Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Новые подходы к лечению бесплодия с использованием программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности

ДИССЕРТАЦИЯ
Новые подходы к лечению бесплодия с использованием программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Новые подходы к лечению бесплодия с использованием программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности - тема автореферата по медицине
Слесаренко, Ольга Юрьевна Москва 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.01
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Новые подходы к лечению бесплодия с использованием программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности

На правах рукописи 4856613

СЛЕСАРЕНКО ОЛЬГА ЮРЬЕВНА

Новые подходы к лечению бесплодия с использованием программ, рассчитанных на восстановление естественной

фертильности

14.01.01 -Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2011

о 3 [.].:. Р 2077

4856613

Работа выполнена в отделении репродукции ГУЗ «Московский областной научно- исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Краснопольская Ксения Владиславовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Игорь Олегович Макаров Доктор медицинских наук Нина Викторовна Зароченцева

Ведущее учреждение: Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится С¿'АСО&К 1 года в ^ часов

/

на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно- исследовательский институт акушерства и гинекологии» (101000, Москва, ул. Покровка, Д.22А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ.

Автореферат разослан « / » С**- 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Я.З.Зайдиева

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. По данным официальной отечественной статистики на рубеже ХХ-ХХ1 веков частота бесплодных браков в России составляла примерно 12-15% и имела устойчивую тенденцию к дальнейшему росту [Кулаков В.И. и др., 2006]. В абсолютных цифрах это означает наличие в настоящее время в нашей стране не менее 3-4 миллионов инфертильных пациенток репродуктивного возраста. Очевидно, что сложившаяся ситуация с состоянием репродуктивного здоровья населения диктует необходимость проведения исследований, направленных на совершенствование терапевтических мероприятий, обеспечивающих возможность реализации репродуктивной функции при самых разных формах бесплодия.

Современные программы лечения, рассчитанные на восстановление естественной фертильности (ВЕФ), включают различные консервативные и хирургические средства, что определяется многообразием причинных факторов бесплодия [Корнеева В.А., 2003; Краснопольский В.И. и др., 2007]. Значимость программ ВЕФ состоит в том, что при их успешном выполнении предоставляется возможность не прибегать к использованию методов ВРТ (ЭКО), которые по причине их достаточно высокой стоимости оказываются попросту недоступными для основной массы инфертильных пациенток. Именно поэтому во всем мире продолжаются исследования, ставящие целью повышение как терапевтической, так и экономической эффективности программ ВЕФ.

Важным подходом к уменьшению материальных затрат при реализации программ ВЕФ является разработка универсального и при этом достаточно простого диагностического и лечебного алгоритма, не включающего те процедуры, которые с позиции сегодняшних знаний представляются весьма «сомнительными» по критерию их значимости для результатов лечения. Здесь следует указать, что к настоящему времени накоплено много фактического материала, который позволяет поставить под сомнение целесообразность

применения в рамках программ ВЕФ целого ряда диагностических и лечебных процедур, например: гистеросальпингографии [Дубницкая Л.В. и др, 2006; Краснопольекая К.В., 2003], посткоитального теста, определения женских антиспермальных антител [Перминова С.Г. и др., 2006] или назначение эстрогенсупрессивной терапии после хирургического лечения эндометриоза [Горский С.Л., 2009; Kennedy S., 2005; Lin К.С. et al. 2001; Loverro G. et al, 2001].

Весьма актуальным представляется и совершенствование тактики контролируемой стимуляции овуляции при преодолении эндокринного бесплодия, составляющего значительную долю (от 20 до 40%) в структуре причинных факторов инфертильности у женщин, включаемых в программу ВЕФ [Корнеева И.Е. и др., 2006; Назаренко Т.А. и др., 2006; Яворовская К.А. и др., 2005]. Предложенные для этого контингента больных новые протоколы индукции овуляции с шаговым повышением ("step up") низкой стартовой дозы гонадотропинов или их комбинации с кломифенцитратом рассматриваются сегодня как перспективный подход к уменьшению в стимулируемых циклах курсовой дозы препаратов ФСГ [Christin-Maitre S. et al, 2003; Homburg R., 2010; Niboe-Andersen A. et al, 2008]. Не вызывает сомнения, что обеспечиваемое таким путем снижение расходуемого количества гонадотропинов является наилучшей профилактикой осложнений, наблюдаемых при применении более высоких доз любых ФСГ-содержащих препаратов, в частности СПЯ. На фоне применения таких протоколов можно ожидать и уменьшения общих затрат на лечение как за счет использования относительно небольшого количества гонадотропинов (обладающих, как известно, достаточно высокой стоимостью), так и за счет предупреждения расходов, которые неизбежны при лечении всех случаев среднетяжелого и тяжелого СГЯ.

Решение обозначенных вопросов вполне очевидно могло бы способствовать повышению реального терапевтического потенциала и экономической эффективности программ ВЕФ, что предопределило необходимость выполнения настоящего исследования.

Цель исследования: Повышение эффективности и снижение затратности при лечении бесплодия методами восстановления естественной фертильности.

Задачи исследования:

1. Провести анализ эффективности упрощенного алгоритма обследования и лечения в программах ВЕФ у инфертильных пациенток с учетом наличия или отсутствия эндокринного бесплодия.

2. Уточнить целесообразность дополнительного использования индукторов овуляции после подтверждения неэффективности попытки преодоления бесплодия с помощью эндохирургических методов у пациенток с неэндокринными факторами бесплодия.

3. Изучить параметры стимулированных циклов при использовании комбинации КЦ+рФСГ и низкодозового повышающего "step up" протокола с рФСГ, у кломифенрезистентных пациенток при лечении ановуляторного бесплодия.

4. Оценить кумулятивную эффективность (по критерию ЧНБ) алгоритма индукции овуляции с последовательным применением комбинации КЦ+рФСГ и низкодозового повышающего "step up" протокола с рФСГ у кломифенрезистентных пациенток на этапах до и после использования эндохирургических методов лечения.

5. Уточнить востребованность метода ЭКО в общем контингенте инфертильных пациенток по данным исходного обследования и по результатам использования программ, ставивших целью восстановление естественной фертильности.

6. Проанализировать распространенность причинных факторов, предопределяющих исходное показание к безальтернативному использованию ЭКО в общем контингенте больных, обращающихся по поводу бесплодия.

Научная новизна

На достаточно большом материале продемонстрированы преимущества использования упрощенного алгоритма обследования и лечения в программах

ВЕФ инфертильных пациенток с наличием и отсутствием признаков ановуляторного бесплодия.

Впервые предложено использование в программах ВЕФ у больных с ановуляторным бесплодием комбинации КЦ+рФСГ для обеспечения адекватного фолликулогенеза в «стартовой» попытке индукции овуляции при раннем выявлении признаков кломифенрезистентности.

Получены новые данные об эффективности последовательного использования комбинации рФСГ+КЦ и низкодозового повышающего протокола с рФСГ, позволяющие рассматривать эти две схемы как оправданную альтернативу протоколу с традиционной дозировкой гонадотропинов, назначаемому кломифенрезистентным пациенткам в повторных циклах индукции овуляции.

В приложении к контингенту пациенток с исходным показанием к безальтернативному применению ЭКО получены новые данные, подтверждающие значимость подготовительного лечения как фактора, обеспечивающего возможность «непрогнозируемой» спонтанной реализации репродуктивной функции в периоде ожидания выполнения процедуры ЭКО.

Практическая значимость

Разработан, проверен на практике и предложен к широкому клиническому применению оптимизированный упрощенный алгоритм ведения пациенток с бесплодием при реализации программ ВЕФ, обеспечивающий снижение экономических затрат при сохранении терапевтической эффективности комплекса мероприятий, ставящих целью возможность естественной реализации репродуктивной функции.

Предложены к практическому использованию новые схемы индукции овуляции у кломифенрезистентных пациенток с применением препаратов рФСГ, используемых в комбинации с КЦ и в низкодозовом повышающем режиме. Применение этих протоколов индуцируемого фолликулогенеза обеспечивает снижение риска СГЯ и многоплодной беременности (и связанных с ними дополнительных материальных затрат), а также способствует снижению

общих расходов на лечение за счет сокращения курсовой дозы гонадотропинов в стимулируемых циклах у кломифенрезистентных пациенток.

Уточненные показания к применению гистеро- и лапароскопии у пациенток с эндокринным бесплодием позволяют сократить потребность в дорогостоящих инвазивных эндоскопических процедурах до действительно необходимого уровня, что также вносит свой вклад в сокращение общих материальных затрат при реализации программ ВЕФ.

Внедрение в практическое здравоохранение.

Результаты исследования были доложены на семинарах и научно-практических конференциях МОНИИАГ, IV Региональном научном форуме «Мать и дитя» (2010., г.Екатеринбург), внедрены в работу кафедры МОНИИАГ и женской консультации Городской больницы №3 г.Красногорска Московской области.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета МОНИИАГ 18 ноября 2010 года.

Положения, выносимые на защиту.

1. Назначение индукторов овуляции пациенткам без признаков эндокринного бесплодия с констатированной неэффективностью эндохирургических методов лечения обеспечивает увеличение вероятности наступления спонтанной беременности.

2. Использованный в выполненной работе упрощенной алгоритм обследования и лечения больных с бесплодием обеспечивает сокращение затрат на восстановление естественной фертильности при полном сохранении их терапевтического потенциала.

3. Применение у кломифенрезистентных пациенток с ановуляторным бесплодием для стимуляции овуляции комбинации КЦ+рФСГ обладает несомненным преимуществом перед протоколом с традиционной дозировкой гонадотропинов по критериям безопасности (снижение риска СГЯ),

физиологичности (увеличение частоты монофолликулярного ответа, предупреждающего возможность многоплодной беременности) и себестоимости (уменьшение расходуемой курсовой дозы дорогостоящих препаратов гонадотропинов).

4. Тщательно проводимое подготовительное лечение инфертильных пациенток с исходным показанием к безальтернативному применению ЭКО обеспечивает не только возможность для более эффективной реализации его терапевтического потенциала, но и уменьшает число нуждающихся в этой дорогостоящей процедуре за счет возможности наступления спонтанной беременности.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Клиническая характеристика обследованных больных», двух глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст работы иллюстрирован 24 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 164 литературных источника, в том числе 82 на русском и 82 на английском языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Настоящая работа была выполнена на базе городской больницы №3 г.Красногорска Московской области в 2007-2009 годах. Проведенные исследования предусматривали оценку результатов лечения бесплодия с использованием методов ВЕФ у 173 женщин (группа А) и выполнение необходимой подготовительной терапии к ЭКО у 56 женщин, исходно не отвечавших критериям включения в программу ВЕФ (группа Б). Отбор «профильных» пациенток для включения в группы А и Б был произведен из общего числа 229 женщин, обратившихся с жалобой на бесплодие в указанный период времени.

При лечении бесплодия в группе А оценивали эффективность использованных нами алгоритмов ведения пациенток с учетом наличия/отсутствия признаков эндокринного (ановуляторного) бесплодия. С этой целью 173 пациентки группы А были распределены в две отдельные группы: 1) группа А1 - 109 женщин без признаков ановуляторного бесплодия; 2) группа А2 - 64 женщины с признаками ановуляторного бесплодия.

У пациенток группы Б проводившееся обследование и лечение ставило задачей выявление и устранение причинных факторов, способных оказывать негативный эффект на терапевтический потенциал ЭКО.

Клиническое обследование пациенток включало сбор анамнеза по схеме, рекомендуемой ВОЗ для пациенток с бесплодием, первичный осмотр, стандартные гинекологическое и терапевтическое обследования, инфекционный скрининг и УЗ-исследование органов малого таза. Подтверждение овуляции проводили с использованием теста «Клиаплан», в стимулируемых циклах - по данным УЗИ.

Обследование мужчины предусматривало 2-кратный (с интервалом в 2-3 недели) анализ спермограммы и постановку МАЯ-теста.

Гормональные исследования. У больных с нормальным 2-фазным циклом и подтвержденной овуляцией определяли уровень прогестерона на 20-22 день цикла. При отсутствии данных, свидетельствующих о НЛФ, пациентки включались в группу А1, при наличии НЛФ - в группу А2. В последующем у пациенток группы А1 определяли только ФСГ и Е2 для выбора типа индуктора овуляции в случаях сохранения инфертильности после эндохирургического лечения. В группах А2 и Б исходно проводили полный гормональный скрининг, предусматривавший определение уровней ФСГ, ЛГ, Е2 пролактина, ДЭА-С, тестостерона и гормонов тиреоидной системы ( Т4 свободный, ТТГ). В группе Б при подготовке к ЭКО, помимо стандартного гормонального обследования, исследовались маркеры овариального резерва - АМГ и ингибин В.

Методы лечения (табл.1): На этапе до применения эндоскопических процедур и индукторов овуляции по показаниям проводили терапию, направленную на: 1) редукцию избыточной массы (при ИМТ>30); 2) коррекцию гормональных нарушений (повышения пролактина, гиперандрогении, гипотиреоза, прогестероновой недостаточности); 3) устранение цервикальных факторов бесплодия; 4) восстановление нормального биоценоза влагалища.

Эндоскопические методы обследования и лечения являлись основными при реализации программы ВЕФ в группе А1 и при подготовительной терапии к ЭКО в группе Б. Пациенткам группы А2 гистеро- и лапароскопию назначали только после констатации неэффективности преодоления бесплодия с помощью индукторов овуляции.

Терапия с использованием индукторов овуляции являлась основой лечения при реализации программы ВЕФ в группе А2, т.е. у больных с эндокринным бесплодием. Группа А2 нами была разделена на пациенток без гипоталамо-гипофизарной недостаточности (п=52) и с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью (п =12). В указанной группе стимуляторы фолликулогенеза (КЦ или гонадотропины) применяли в трех последовательных циклах в периодах до и (при сохранении бесплодия) после использования эндоскопических лечебно-диагностических процедур. При этом проводили «прицельное» изучение терапевтической эффективности двух новых экономичных протоколов контролируемой стимуляции: 1) комбинации кломифенцитрата с препаратами рФСГ; 2) схемы с низкодозовым применением рФСГ в повышающем шаговом ("step up") режиме. Данные протоколы были использованы в качестве альтернативы «традиционной» схеме с гонадотропинами, назначаемой при повторной индукции овуляции кломифенрезистентным пациенткам. В группе А1 индукторы фолликулогенеза (КЦ в трех последовательных циклах) использовали только в случаях сохранения бесплодия в течение 6 месяцев после эндоскопического лечения. Препараты чМГ, в которых помимо ФСГ

содержался ЛГ, назначали для стимуляции овуляции пациенткам с ановуляторным (эндокринным) бесплодием с признаками гипоталамо-гипофизарной недостаточности.

Методы статистического анализа Полученные результаты обрабатывали с использованием методов вариационной статистики, применяя компьютерную программу «Биостат». Количественные показатели представляли в форме средних величин с их стандартной ошибкой (М±ш). При сравнительном анализе достоверность различий между сопоставляемыми средними значениями подтверждали при критических значениях р < 0,05.

Таблица 1

Характер и частота использованных методов лечения при реализации программ ВЕФ (группы AI и А2) и при исходной подготовке к процедуре ЭКО (группа Б).

Методы лечения Группа AI n=109 Группа А2 п=64 Группа Б п=56

Нормализация вагинального биоценоза 31,2% 29,7% 28,6%

Коррекция цервикальных факторов 4,6% 7,8% 8,9%

Коррекция массы тела 8,4% 17,2% 14,3%

Коррекция гормональных отклонений - 81,3% 39,3%

Оперативная лапароскопия 95,4% 65,2% 85,7%

Оперативная гистероскопия 31,2% 37,5% 42,9%

Применение индукторов овуляции до использования эндоскопических процедур - 93,8% -

после использования эндоскопических процедур 55% 59,4% -

Характеризуя использованный в нашей работе «упрощенный» алгоритм реализации программ ВЕФ, необходимо отметить, что его главной отличительной особенностью, определявшей подбор и последовательность применения необходимых терапевтических процедур, был учет наличия или отсутствия у инфертильных пациенток признаков эндокринного (ановуляторного) бесплодия.

Для женщин без признаков эндокринного бесплодия (группа А1) ведущим методом диагностики и лечения при реализации программы ВЕФ были лапаро- и гистероскопия. Применению эндоскопических методов при необходимости предшествовала подготовительная терапия, включавшая терапию ожирения, коррекцию вагинального дисбиоза и цервикальных факторов бесплодия в случаях выявления такого рода нарушений при исходном стандартном обследовании. Использованные после этого эндоскопические процедуры позволяли проводить коррекцию трубно-перитонеальных и внутриматочных факторов бесплодия, связанных с последствиями воспалительного процесса и/или с гинекологическими заболеваниями (эндометриозом, миомой, врожденными аномалиями матки, патологией яичников).

Важно отметить, что в случаях сохранения инфертильности в 6-месячном периоде после эндохирургического лечения мы назначали индукторы овуляции (КЦ). Использование КЦ у пациенток без признаков эндокринного бесплодия служило повышению фертильности овуляторных циклов и обеспечению гарантированной овуляции. Наши наблюдения показали, что если применение только эндоскопических методов привело к наступлению беременности у 25,7% больных, то после использования в послеоперационном периоде индукторов овуляции показатель ЧНБ в группе А1 возрос до 32,1%. Полученные результаты подтверждают мнение специалистов, считающих целесообразным обязательное применение контролируемой стимуляции яичников после констатации неэффективности попытки преодоления бесплодия с помощью эндохирургического лечения у пациенток без признаков ановуляторного бесплодия [Корнеева И.Е., 2003; Кулаков В.И. и др., 2001].

У пациенток с эндокринным бесплодием (группа А2), центральным методом лечения в программе ВЕФ было применение индукторов фолликулогенеза, которые использовали как до, так и после эндоскопических методов (соответственно первая и вторая серия контролируемой стимуляции овуляции - КСО). Перед проведением первой серии КСО, включавшей

максимум 3 цикла, при необходимости предусматривалась подготовительная терапия, включавшая коррекцию вагинального биоценоза, ожирения, цервикальных факторов и выявленных гормональных нарушений. Уже на этом этапе лечения спонтанная беременность наступила у 6,3% пациенток. После первой серии КСО показатель ЧНБ возрос до 32,9%. Далее у всех женщин с сохранявшейся инфертильностью было проведено исследование с применением лапаро- и гистероскопии, сопровождавшееся коррекцией выявленной патологии, после чего в послеоперационном периоде (через 1-2 цикла после эндохирургического лечения) была использована вторая серия КСО, также включавшая 3 цикла. Проведение повторной серии КСО сопровождалось возрастанием показателя ЧНБ до 40,6%.

Как видно из описания примененного нами алгоритма реализации программ ВЕФ у больных с отсутствием и наличием признаков эндокринного бесплодия, на диагностическом этапе мы обходились без использования методов подтверждения женского иммунологического бесплодия, оценок иммунологического статуса и ГСГ. После эндохирургичеких операций мы не использовали каких-либо «ранних» и «поздних» восстановительных методов (эфферентной терапии и разного рода физиотерапевтических процедур), применяя в раннем послеоперационном периоде лишь стандартное противовоспалительное (антибактериальное) лечение и анальгетики. Также в нашей работе не применяли гормональную эстрогенсупрессивную терапию после эндохирургического лечения эндометриоза и контрольные отсроченные лапароскопии.

Первой линией КИО была схема с кломифенцитратом (КЦ) (рис.1). В группе А1 КЦ использовали только в случаях сохранения бесплодия в течение 6 месяцев после выполнения эндоскопического лечения. В группе А2 в качестве первого этапа лечения бесплодия КЦ назначали пациенткам без признаков гипоталамо- гипофизарной недостаточности. В обеих группах КЦ назначали в трех последовательных циклах в течение 5 дней (со 2-3 по 6-7 д.м.ц.) в дозе 100 мг/сут., проводился УЗ-мониторинг, при котором оценивался

диаметр лидирующего фолликула. При достижении лидирующим фолликулом диаметра 21 1В мм вводили чХГ в дозе 5-10 тыс. МЕ.

В случае раннего выявления кломифенрезистентности нами использовалась комбинация КЦ+рФСГ (рис.2). При этом начало применения рФСГ приходилось либо на 1-е сутки после отмены приема КЦ - вариант А (при отсутствии хотя бы 1-го фолликула диаметром 9-10 мм), либо на 3-й сутки после отмены КЦ - вариант Б (при приросте в диаметре лидирующего фолликула на величину <2мм в периоде между 1-м и 3-м днями после прекращения приема КЦ).

Стартовыми дозами рФСГ были 50-75 МЕ/сут. После начала применения рФСГ при необходимости проводили коррекцию его суточной дозы с учетом результатов УЗ-мониторинга индуцируемого фолликулогенеза. Введение чХГ (5-10 тыс. МЕ) предусматривалось при достижении лидирующим фолликулом диаметра 18 мм.

Введение чХГ 5-! О тыс.ME (при диаметре лидирующего фолликула > 18 мм)

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1« 17 18 19

Дни менструального цикла

рФСГ (стартовая доза-50-75 МЕ/сут) ..... | |

Введение чХГ 5-10 тыс.ME | (при диаметре лидирующего фолликула > 18 мм) - \

■ . • - : , - " ' .. , j

5 6 7 8 9 10 И 12 13 14 15 16 17 18 19

Рис.2. Использовавшиеся протоколы кломифенрезистентных пациенток

стимуляции

Низкодозовый повышающий «step up» протокол с рФСГ назначали пациенткам с ановуляторным бесплодием (без признаков ГГН) в случаях подтверждения резистентности к стартовой стимуляции КЦ+рФСГ (рис. 3). При этом рФСГ в постоянной суточной дозе 50-75 МЕ/сут назначали со 2- 3-го дня цикла в течение 1 недели. При наличии к концу этого срока хотя бы 1-го фолликула диаметром >=10 мм суточную дозу препарата не меняли. В случаях отсутствия диаметра фолликула >=10 мм проводилось увеличение стартовой дозы в 1,5 или в 2 раза с недельным интервалом. При достижении лидирующим фолликулом диаметра 18 мм вводили овуляторную дозу чХГ (510 тыс. ME).

УЗ-оцеика диаметра лидирующего фолликула

(при отсутствии фолликула диаметром > 10 мм — увеличение

суточной дозы рФС'Г)

Введение чХГ 5-10 тыс.ME (при диаметре лидирующего фолликула >18 мм),

рФСГ стартовая доза увеличенная в 1/5 раза

рФСГ стартовая доза, увеличеи-ная в 2 раза

. . ______^ilXJUXU

12 ¿4,6 И 20 «

i-Jlto'P'Vi^'V'V^ Ч-'ЫЮ! <1 пик la

___

Рис.3. Использовавшиеся протоколы стимуляции у кломифенрезистентных пациенток: низкодозовый повышающий «step up» протокол с рФСГ.

Препараты чМГ назначали для стимуляции овуляции пациенткам с ановуляторным (эндокринным) бесплодием с признаками гипоталамо-гипофизарной недостаточности (рис. 4). Стартовая доза менотропинов подбиралась с учетом базального уровня эстрадиола и назначалась на неделю, затем на основании УЗ-мониторинга и оценки диаметра лидирующего фолликула проводилась (при необходимости ) коррекция суточной дозы. После достижения лидирующим фолликулом диаметра 18 мм вводили чХГ в дозе 510 тыс МЕ. Описанный протокол применяли не более 3 раз до эндоскопического и не более 3 раз после эндоскопического лечения.

Следует подчеркнуть, что примененный в нашей работе «упрощенный» алгоритм обследования и лечения при реализации программ ВЕФ обеспечил наступление беременности у 32,1% пациенток без признаков эндокринного бесплодия и 40,6% больных с эндокринным бесплодием, сочетавшимся или нет с другими причинными факторами инфертильности (рис.5).

чМГ

(СТАРТОВАЯ ДОЗА: баз.Е2 50-100 п моль/л -150 ME баз.Е2<50 пллоль/л

УЗИ — оценка диаметра лидирующего фолликула

Сохранение или коррекция дозы мМГс учетом УЗ-пзра/иетров

-

Введение чХГ 5-1 О

тыс.МН

(при диаметре

лидирующего

фолликула > 18 мм)

■ IK«

113 4 5 6 7 8 9 1« II 12 13 14 15 16 17 IS 19 2в

Дни менструального цикла

Рис.4.Схема стимуляции овуляции с использованием препаратов чМГ

Из этих данных можно заключить, что обеспеченная нами эффективность программ ВЕФ по критерию ЧНБ ничуть не уступала лучшим результатам, достигнутым другими специалистами [Корнеева И.Е., 2003; Крутова В.А. и др. 2009], применявшими программы ВЕФ, включавшие многочисленные дополнительные (в том числе весьма «спорные» по критерию их необходимости) диагностические и лечебные процедуры.

При этом следует принять во внимание, что предложенный нами «упрощенный» алгоритм ведения пациенток в программах ВЕФ явно обеспечивал снижение материальной затратности лечения, которое всегда находится в прямой зависимости от числа включаемых в него диагностических и терапевтических методик.

Не вызывает сомнения, что при сопоставлении программ ВЕФ, не имеющих очевидного преимущества друг перед другом по критерию терапевтической эффективности (по показателю ЧНБ), предпочтение всегда должно отдаваться той из них, которая характеризуется наименьшей материальной затратностью. Если исходить из этой точки зрения, то

преимущество предложенного нами «упрощенного» алгоритма реализации программ ВЕФ является вполне очевидным.

признаков эндокринного (ановуляторного) бесплодия.

Еще одним использованным в нашей работе подходом к снижению общей затратности программ ВЕФ было уменьшение расходов на этапе контролируемой стимуляции у пациенток с ановуляторным бесплодием. На практике, в случаях резистентности к кломифену (наиболее дешевому из индукторов фолликулогенеза), приходится применять дорогостоящие препараты гонадотропинов (ГТ), что приводит к резкому удорожанию лечения за счет высокой курсовой дозы расходуемых гонадотропинов (от 1,5 до 3 тыс. МЕ и более). При этом нередко отмечается множественный рост фолликулов, что имеет своим последствием возрастание частоты случаев среднего и тяжелого СГЯ (требующих дополнительных затрат на его купирование), а

также многоплодной беременности (всегда увеличивающей перинатальные расходы) [Назаренко Т.А., 2001].

Для решения задачи снижения курсовой дозы гонадотропинов в стимулируемых циклах у кломифенрезистентных пациенток мы использовали две последовательно применявшиеся новые схемы индуцируемого фолликулогенеза.

Важно отметить, что применение модифицированных схем КСО обеспечивало более физиологичный ответ яичников, наступление беременности у 2/3 кломифенрезистентных пациенток, в сравнении с «традиционной» схемой с более высокой стартовой дозой гонадотропинов. Это проявлялось в 2-3 раза большей частоте монофолликулярного ответа (37-41,7% против 17,4%) и в 2-2,5 раза меньшем среднем числе созревших фолликулов к моменту введения триггера овуляции чХГ (1,9-2,3+0,5 против 3,5+0,6) (табл.2). Осложнения в виде среднетяжелого СГЯ и многоплодной беременности при применении всех вариантов схем индуцируемого фолликулогенеза имели место лишь в единичных случаях, но при этом чаще регистрировались при использовании «традиционного» протокола с чМГ. К этому необходимо добавить, что использование комбинации КЦ+рФСГ и схемы с рФСГ в режиме "step up" в сравнении с традиционным протоколом с чМГ обеспечило выраженное снижение расходуемой курсовой дозы ФСГ - соответственно 385+75 и 975+110 ME ФСГ против 1580+225 ME ФСГ (р<0,05).

Перечисленные факты позволяют заключить, что протоколы индукции овуляции с использованием комбинации КЦ+рФСГ и рФСГ в "step ир"-режиме по критериям физиологичности и безопасности превосходят «традиционный» протокол с чМГ и при этом позволяют обеспечить существенное (2-3-кратное) снижение расходуемой курсовой дозы гонадотропинов в индуцируемых циклах у кломифенрезистентных больных.

Доля пациенток получивших рекомендацию к использованию ЭКО по данным исходного стандартного клинико-лабораторного обследования, обратившихся в период выполнения нашей работы, составила 24,5%.

Таблица 2

Результаты индукции овуляции у пациенток с эндокринным бесплодием

Применявшиеся индукторы овуляции

Определявшиеся показатели Только кц КЦ+рФСГ рФСГ в режиме 'Ыер ир" чМГ

Число СЦ 170 12 27 46

Курсовая доза ФСГ (М+т, МЕ) - 385+75 975+110 1580+225

Число созревших фолликулов к моменту введения чХГ (М+т) 1,4+0,4 1,9+0,5 2,3+0,5 3,5+0,6

% монофолликулярного ответа в СЦ 51,8 41,7 37,0 17,4

СГЯ средней абс. 1 - - 2

степени % от СЦ 0,6 - - 4,3

Маточная беременность абс. 10 4 4 5

ЧНБ на СЦ,% 5,9 33,3 14,8 10,9

ЧНБ на пациентку,% 27,7 33,3 50,0 41,7

Эктопическая беременность абс. 1 - - 1

% от всех беременностей 9,1 - - 16,7

абс. 1 - - 1

Многоплодие % от числа маточных беременностей 10,0 - - 20,0

Наиболее часто (у 67,9% женщин) показание к безотлагательному использованию ЭКО было связано с возрастным фактором (возраст >38 лет). Другие причины для исходного направления на ЭКО были обусловлены абсолютным трубным бесплодием (у 32,1% женщин), синдромом истощения яичников в репродуктивном возрасте (у 21,4% женщин), мужским фактором (у 30,6% женщин) и переменопаузой (у 10,7% женщин) (рис.6).

В результате обследования женщин с исходным показанием к «безальтернативному использованию» ЭКО мы выявили, что (91,1% пациенток) нуждались в проведении подготовительной терапии включавшей коррекции: гормонального дисбаланса, ожирения, нарушений вагинального биоценоза, гинекологических заболеваний с поражением матки и яичников, что потребовало соответствующего лечения, в том числе с применением лапароскопии и гистероскопии.

¡J Ж

Причины исходного назначения методов ВРТ (группа Б: п=56)

Рис. 6. Причины исходного назначения методов ВРТ (группа Б: п=56).

Интересно отметить, что в процессе ожидания выполнения ЭКО у 4 из 56 (т.е. у 7,1%) пациенток с исходным «безальтернативным» показанием к этой процедуре наступила спонтанная беременность. При этом у трех на фоне проведения подготовительной терапии и у одной с мужским фактором бесплодия в процессе ожидания ЭКО. Поскольку группа женщин с чисто мужским фактором бесплодия состояла всего из 5 пациенток, нетрудно подсчитать, что возможность наступления «исходно не прогнозируемой» спонтанной беременности в периоде ожидания выполнения ЭКО реализовалась фактически у 20% больных с такой формой бесплодия в браке, причем без проведения какого-либо лечения.

Перечисленные наблюдения подтверждают мнение специалистов [Eijkemans M.J.C. et al, 2008], справедливо полагающих, что само по себе «безальтернативное» показание к ЭКО отнюдь не всегда требует безотлагательного выполнения данной процедуры, поскольку тщательно проводимая подготовительная терапия в отдельных случаях может сопровождаться возникновением спонтанной беременности. Полученные

данные указывают на очевидную значимость подготовительного лечения у пациенток с исходно планируемым ЭКО, поскольку результаты такой терапии служат не только улучшению условий для последующего успешного использования ЭКО, но и обеспечивают сокращение числа нуждающихся в этой дорогостоящей процедуре за счет «исходно не прогнозировавшихся» случаев наступления спонтанной беременности.

Таким образом, представленные в работе результаты указывают вполне конкретные новые подходы, обеспечивающие дальнейший прогресс в решении проблемы снижения общей затратности программ ВЕФ и уменьшения потребности в выполнении дорогостоящей процедуры ЭКО до действительно оправданного уровня.

ВЫВОДЫ

1. Использование предложенного упрощенного алгоритма реализации программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности, обеспечивает наступление маточной беременности у 40,6% пациенток с эндокринным бесплодием и 32,1% пациенток с неэндокринными причинными факторами инфертильности.

2. У пациенток с неэндокринным бесплодием использование только эндоскопических методов лечения (гистеро- и лапароскопии) сопровождается наступлением беременности у 25,7%. В случаях сохранения бесплодия после эндохирургического лечения в течение полугода последующее применение стимуляторов овуляции обеспечивает возрастание показателя ЧНБ в этой группе еще на 6,4%, что доказывает пользу назначения индукторов фолликулогенеза инфертильным пациенткам без признаков ановуляторного бесплодия в послеоперационном периоде.

3. В стартовом цикле индукции овуляции с применением КЦ назначение препаратов рФСГ с момента выявления ранних признаков кломифенрезистентности обеспечивает адекватный фолликулярный рост и овуляцию у 83,3% пациенток, наступление беременности у 33,3%.

4. Последовательное использование комбинации КЦ+рФСГ и рФСГ в низкодозовом повышающем «step-up» режиме обеспечивают наступление беременности у 2/3 кломифенрезистентных пациенток, что позволяет рассматривать эти схемы как оправданную альтернативу традиционному протоколу с «общепринятой» стартовой дозой гонадотропинов.

5. Применение для индукции овуляции у кломифенрезистентных пациенток вместо «традиционного» протокола с гонадотропинами новых схем, предусматривающих комбинирование КЦ с рФСГ и назначение рФСГ в повышающим режиме, обеспечивает достоверное снижение необходимой курсовой дозы ФСГ и увеличение частоты монофолликулярного ответа, что способствует снижению затратности этапа контролируемой стимуляции и уменьшает риск осложнений (СГЯ и многоплодной беременности).

6. В общем контингенте пациенток с бесплодием доля больных с исходным показанием к использованию ЭКО составляет 24,5%. Наиболее часто (в 67,9%) исходное решение о целесообразности безальтернативного применения ЭКО принимается по причине возрастного фактора, трубно-перитонеального бесплодия, мужского фактора.

7. Необходимое подготовительное лечение у женщин с исходным показанием к ЭКО служит не только улучшению условий для его последующего успешного использования, но и обеспечивает сокращение на 5,9% числа нуждающихся в этой дорогостоящей процедуре за счет наступления спонтанной беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для инфертильных пациенток без признаков эндокринного бесплодия первую линию лечения при реализации программы ВЕФ должны составлять эндоскопические методы. Пациенткам с эндокринным бесплодием гистеро- и лапароскопию необходимо назначать только в случаях подтверждения неэффективности преодоления бесплодия с помощью индукторов овуляции. Следование этому принципу позволяет сократить потребность в дорогостоящих

инвазивных эндоскопических процедурах в общем контингенте больных с бесплодием.

2. У больных без признаков эндокринного бесплодия сохранение инфертильности в течение 6 месяцев после выполненного эндохирургического лечения следует рассматривать как показание к применению индукторов овуляции (в течение 3 последовательных циклах). Всем пациенткам с ФСГ в интервале от 3 до 12 ME и Ег > 100 пмоль/л вполне оправдано назначение только КЦ по общепринятой схеме.

3. При проведении индукции овуляции с использованием КЦ целесообразно проводить УЗ-мониторинг ответа яичников на первый и третий день после последнего приема КЦ. В случаях констатации ослабленной реакции на КЦ (отсутствие хотя бы одного фолликула >9 мм на первый день после отмены КЦ или прирост диаметра лидирующего фолликула на величину менее 2 мм в периоде между 1-м и 3-м днями после отмены КЦ) рекомендуется продолжить стимуляцию с применением рФСГ (стартовая доза рФСГ - 50-75 МЕ/сут с ее последующей корректировкой в зависимости от активности фолликулярного роста, продолжительность стимуляции - 5-7 дней).

4. У пациенток с подтвержденной ослабленной реакцией на КЦ в «стартовой» попытке индукции овуляции при проведении повторных стимулируемых циклов целесообразно использовать низкодозовый повышающий "step up" протокол с рФСГ, характеризующийся следующими параметрами: начальная доза рФСГ - 50-75 ME; продолжительность одного «шага» - 7 суток; количество «шагов» - не более трех; «шаговые подъемы» суточной дозы рФСГ -сначала 1,5- и затем 2-кратное увеличение стартовой дозы.

«Шаговые подъемы» применяемой дозы рФСГ следует проводить только в случаях констатации недостаточного стимулирующего эффекта исходной дозы препарата (суточный прирост диаметра лидирующего фолликула на величину менее 2 мм), применявшейся не менее одной недели (продолжительность одного «шага»).

5. У всех пациенток с исходным показанием к безальтернативному использованию ЭКО в случаях наличия эндокринно-метаболических нарушений и/или гинекологической патологии, потенциально препятствующей успешному использованию ЭКО и последующему нормальному течению беременности, необходимо обязательное подготовительное лечение, направленное на полное устранение такого рода факторов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Краснопольская К.В., Кабанова Д.И., Горская О.С., Панков A.B., Н.Г.Митюшина, Слесаренко О.Ю. Первый опыт применения препарата рекомбинантного хорионического гонадотропина овитрель в качестве триггера овуляции в программе ЭКО. //Проблемы репродукции.- 2008-Т14.- №2.-C33-35.

2. Краснопольская К.В., Кабанова Д.И., Горская О.С., Слесаренко О.Ю. Эффективность комбинированного использования кломифенцитрата и рФСГ, назначаемых для восстановления естественной фертильности при ановуляторном бесплодии. // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя.-Екатеринбург - 2010.-С 161-162.

3. Краснопольская К.В., Кабанова Д.И., Горская О.С., Слесаренко О.Ю. Новые подходы к индукции овуляции у кломифенрезистентных пациенток при реализации программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности. // Российский вестник акушера-гинеколога,-2010.-Т10.-№6.-С 45-50.

4. Краснопольская К.В., Кабанова Д.И., Горская О.С., Слесаренко О.Ю. Эффективность упрощенного алгоритма реализации программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности.-// Российский вестник акушера-гинеколога.-2011.-Т11.-№1.-С48-51.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 420. Тираж 100 экз.

 
 

Оглавление диссертации Слесаренко, Ольга Юрьевна :: 2011 :: Москва

Введение.

ГЛАВА 1 Современные аспекты диагностики и лечения бесплодия при реализации программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности (обзор литературы).

1.1. Значимость программ восстановления естественной фертильности в современных условиях

1.2. Спорные вопросы диагностики и тактики преодоления бесплодия при реализации программ восстановления естественной фертильности

1.3. Применение индукторов овуляции в программах восстановления естественной фертильности.

ГЛАВА 2 Материал и методы исследования.

2.1. Критерии включения, характер и объем выполненных исследований.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы лечения.

2.4. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3 Клиническая характеристика обследованных больных.

ГЛАВА 4 Систематизация, алгоритм применения и оценка эффективности лечения, использованного для восстановления естественной фертильности.

4. 1. Результаты применения программы ВЕФ у пациенток без признаков эндокринного бесплодия.

4.2. Результаты применения программы ВЕФ у пациенток с признаками эндокринного бесплодия.

4.3. Анализ эффективности протоколов контролируемой стимуляции овуляции, использованных при лечении эндокринного бесплодия.

4.4. Сравнительный анализ частоты использования различных методов лечения и их эффективности при реализации программ ВЕФ у больных с отсутствием и наличием признаков эндокринного бесплодия.

ГЛАВА 5 Характеристика лечения, использованного для подготовки к ЭКО у женщин, исходно не отвечавших критериям включения в программу восстановления естественной фертильности.

5.1. Оценка доли женщин, нуждающихся в лечении бесплодия с применением ЭКО, в общем контингенте инфертильных пациенток.

5.2. Анализ распространенности причинных факторов, исходно определяющих показание к безальтернативному использованию ЭКО.

5.3. Анализ востребованности и характера необходимой подготовительной терапии у инфертильных пациенток с исходным показанием к безальтернативному использованию ЭКО.

Обсуждение результатов исследований.

Выводы.

 
 

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Слесаренко, Ольга Юрьевна, автореферат

Актуальность.

По данным официальной отечественной статистики на рубеже ХХ-ХХ1 веков частота бесплодных браков в России составляла примерно 12-15% и имела устойчивую тенденцию к дальнейшему росту [51]. В абсолютных цифрах это означает наличие в настоящее время в нашей стране не менее 3-4 миллионов инфертильных пациенток репродуктивного возраста. Очевидно, что сложившаяся ситуация с состоянием репродуктивного здоровья женской популяции диктует необходимость активизации исследований, направленных на совершенствования терапевтических мероприятий, обеспечивающих возможность реализации репродуктивной функции при самых разных формах бесплодия.

Современные программы лечения, рассчитанные на восстановление естественной фертильности (ВЕФ), включают достаточно различные консервативные и хирургические средства, что определяется многообразием причинных факторов бесплодия [30, 40, 50]. Значимость программ ВЕФ состоит в том, что при их успешном выполнении предоставляется возможность не прибегать к использованию дорогостоящих методов ВРТ (ЭКО), которые по причине их достаточно высокой себестоимости оказываются попросту недоступными для основной массы инфертильных пациенток. Именно поэтому во всем мире продолжаются исследования, ставящие целью повышение как терапевтической, так и экономической эффективности программ ВЕФ.

Важным подходом к уменьшению материальных затрат при реализации программ ВЕФ является разработка универсального и при этом достаточно простого диагностического и лечебного алгоритма, который не включал бы те процедуры, которые с позиции сегодняшних знаний представляются весьма «сомнительными» по критерию их значимости для результатов лечения. Здесь следует указать, что к настоящему времени накоплено много фактического материала, который позволяет поставить под сомнение вопрос целесообразности применения в рамках программ ВЕФ целого ряда диагностических и лечебных процедур, например, гистеросальпингографии [21, 38, 57], посткоитального теста, определения женских антиспермальных антител [50, 65] или назначение эстрогенсупрессивной терапии после хирургического лечения эндометриоза [19, 121, 123, 124, 154].

Весьма актуальным представляется и совершенствование тактики контролируемой стимуляции овуляции при попытках преодоления эндокринного бесплодия, составляющего значительную долю (от 20 до 40%) в структуре причинных факторов инфертильности у женщин, включаемых в программу ВЕФ [33, 50, 63, 82]. Предложенные для этого контингента больных новые протоколы индукции овуляции с шаговым повышением ("step up") низкой стартовой дозы гонадотропинов или их комбинации с кломифенцитратом рассматриваются сегодня как перспективный подход к уменьшению в стимулируемых циклах курсовой дозы препаратов ФСГ [96, 112, 113, 114, 132, 142]. Не вызывает сомнения, что обеспечиваемое таким путем снижение расходуемого количества гонадотропинов является наилучшей профилактикой осложнений, наблюдаемых при применении более высоких доз любых ФСГ-содержащих препаратов, в частности СГЯ. На фоне применения таких протоколов можно ожидать и уменьшения общих затрат на лечение как за счет использования относительно небольшого количества гонадотропинов (обладающих, как известно, достаточно высокой стоимостью), так и за счет предупреждения расходов, которые неизбежно приходится нести из-за необходимости лечения всех случаев средне-тяжелого и тяжелого СГЯ.

Решение обозначенных вопросов вполне очевидно могло бы способствовать повышению реального терапевтического потенциала и экономической эффективности программ ВЕФ, что предопределило необходимость выполнения настоящего исследования.

Цель исследования.

Повышение эффективности и снижение затратности при лечении бесплодия методами восстановления естественной фертильности.

Задачи исследования:

1. Провести анализ эффективности упрощенного алгоритма обследования и лечения в программах ВЕФ у инфертильных пациенток с учетом наличия или отсутствия эндокринного бесплодия.

2. Уточнить целесообразность дополнительного использования индукторов овуляции после подтверждения неэффективности попытки преодоления бесплодия с помощью эндохирургических методов у пациенток с неэндокринными факторами бесплодия.

3. Изучить параметры стимулированных циклов при использовании комбинации КЦ+рФСГ и низкодозового повышающего "step up" протокола с рФСГ, у кломифенрезистентных пациенткок при лечении ановуляторного бесплодия.

4. Оценить кумулятивную эффективность (по критерию ЧНБ) алгоритма индукции овуляции с последовательным применением комбинации КЦ+рФСГ и низкодозового повышающего "step up" протокола с рФСГ у кломифенрезистентных пациенток на этапах до- и после использования эндохирургических методов лечения.

5. Уточнить востребованность метода ЭКО в общем контингенте инфертильных пациенток по данным исходного обследования и по результатам использования программ, ставивших целью восстановление естественной фертильности.

6. Проанализировать распространенность причинных факторов, предопределяющих исходное показание к безальтернативному использованию ЭКО в общем контингенте больных, обращающихся по поводу бесплодия.

Научная новизна.

На достаточно большом материале продемонстрированы преимущества использования упрощенного алгоритма обследования и лечения в программах ВЕФ инфертильных пациенток с наличием и отсутствием признаков ановуляторного бесплодия.

Впервые предложено использование в программах ВЕФ у больных с ановуляторным бесплодием комбинации КЦ+рФСГ для обеспечения адекватного фолликулогенеза в «стартовой» попытке индукции овуляции при раннем выявлении признаков кломифенрезистентности.

Получены новые данные об эффективности последовательного использования комбинации рФСГ+КЦ и низкодозового повышающего протокола с рФСГ, позволяющие рассматривать эти две схемы как оправданную альтернативу протоколу с традиционной дозировкой гонадотропинов, назначаемому кломифенрезистентным пациенткам в повторных циклах индукции овуляции.

В приложении к контингенту пациенток с исходным показанием к безальтернативному применению ЭКО получены новые данные, подтверждающие значимость подготовительного лечения как фактора, обеспечивающего возможность «не прогнозируемой» спонтанной реализации репродуктивной функции в периоде ожидания выполнения процедуры ЭКО.

Практическая значимость.

Разработан, проверен на практике и предложен к широкому клиническому применению оптимизированный упрощенный алгоритм ведения пациенток с бесплодием при реализации программ ВЕФ, обеспечивающий снижение экономических затрат при сохранении терапевтической эффективности комплекса мероприятий, ставящих целью возможность естественной реализации репродуктивной функции.

Предложены к практическому использованию новые схемы индукции овуляции у кломифенрезистентных пациенток с применением препаратов рФСГ, используемых в комбинации с КЦ и в низкодозовом повышающем режиме. Применение этих протоколов индуцируемого фолликулогенеза обеспечивает снижение риска СГЯ и многоплодной беременности (и связанных с ними дополнительных материальных затрат), а также способствует снижению общих расходов на лечение за счет сокращения курсовой дозы гонадотропинов в стимулируемых циклах у кломифенрезистентных пациенток.

Уточненные показания к применению гистеро- и лапароскопии у пациенток с эндокринным бесплодием позволяют сократить потребность в дорогостоящих инвазивных эндоскопических процедурах до действительно необходимого уровня, что также вносит свой вклад в сокращение общих материальных затрат при реализации программ ВЕФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Назначение индукторов овуляции пациенткам без признаков эндокринного бесплодия с констатированной неэффективностью эндохирургических методов лечения обеспечивает увеличение вероятности наступления спонтанной беременности.

2. Использованный в выполненной работе упрощенный алгоритм обследования и лечения больных с бесплодием обеспечивает сокращение затрат на восстановление естественной фертильности при полном сохранении их терапевтического потенциала.

3. Применение у кломифенрезистентных пациенток с ановуляторным бесплодием для стимуляции овуляции комбинации КЦ+рФСГ обладает несомненным преимуществом перед протоколом с традиционной дозировкой гонадотропинов по критериям безопасности (снижение риска СГЯ), физиологичности (увеличение частоты монофолликулярного ответа, предупреждающего возможность многоплодной беременности) и себестоимости (уменьшение расходуемой курсовой дозы дорогостоящих препаратов гонадотропинов).

4. Тщательно проводимое подготовительное лечение инфертильных пациенток с исходным показанием к безальтернативному применению ЭКО обеспечивает не только возможность для более эффективной реализации его терапевтического потенциала, но и уменьшает число нуждающихся в этой дорогостоящей процедуре за счет возможности наступления спонтанной беременности.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Новые подходы к лечению бесплодия с использованием программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности"

ВЫВОДЫ

1. Использование предложенного упрощенного алгоритма реализации программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности, обеспечивает наступление маточной беременности у 40,6% пациенток с эндокринным бесплодием и 32,1% пациенток с неэндокринными причинными факторами инфертильности.

2. У пациенток с неэндокринным бесплодием использование только эндоскопических методов лечения (гистеро- и лапароскопии) сопровождается наступлением беременности у 25,7%. В случаях сохранения бесплодия после эндохирургического лечения в течение полугода последующее применение стимуляторов овуляции обеспечивает возрастание показателя ЧНБ в этой группе еще на 6,4%, что доказывает пользу назначения индукторов фолликулогенеза инфертильным пациенткам без признаков ановуляторного бесплодия в послеоперационном периоде.

3. В стартовом цикле индукции овуляции с применением КЦ назначение препаратов рФСГ с момента выявления ранних признаков кломифенрезистентности обеспечивает адекватный фолликулярный рост и овуляцию у 83,3% пациенток, наступление беременности у 33,3%.

4. Последовательное использование комбинации КЦ+рФСГ и рФСГ в низкодозовом повышающем «step-up» режиме обеспечивают наступление беременности у 2/3 кломифенрезистентных пациенток, что позволяет рассматривать эти схемы как оправданную альтернативу традиционному протоколу с «общепринятой» стартовой дозой гонадотропинов.

5. Применение для индукции овуляции у кломифенрезистентных пациенток вместо «традиционного» протокола с гонадотропинами новых схем, предусматривающих комбинирование КЦ с рФСГ и назначение рФСГ в повышающим режиме, обеспечивает достоверное снижение необходимой курсовой дозы ФСГ и увеличение частоты монофолликулярного ответа, что способствует снижению затратности этапа контролируемой стимуляции и уменьшает риск осложнений (СГЯ и многоплодной беременности).

6. В общем контингенте пациенток с бесплодием доля больных с исходным показанием к использованию ЭКО составляет 24,5%. Наиболее часто (в 67,9%) исходное решение о целесообразности безальтернативного применения ЭКО принимается по причине возрастного фактора, трубно-перитонеального бесплодия, мужского фактора.

7. Необходимое подготовительное лечение у женщин с исходным показанием к ЭКО служит не только улучшению условий для его последующего успешного использования, но и обеспечивает сокращение на 5,9% числа нуждающихся в этой дорогостоящей процедуре за счет наступления спонтанной беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для инфертильных пациенток без признаков эндокринного бесплодия первую линию лечения при реализации программы ВЕФ должны составлять эндоскопические методы. Пациенткам с эндокринным бесплодием гистеро- и лапароскопию необходимо назначать только в случаях подтверждения неэффективности преодоления бесплодия с помощью индукторов овуляции. Следование этому принципу позволяет сократить потребность в дорогостоящих инвазивных эндоскопических процедурах в общем контингенте больных с бесплодием.

2. У больных без признаков эндокринного бесплодия сохранение инфертильности в течение 6 месяцев после выполненного эндохирургического лечения следует рассматривать как показание к применению индукторов овуляции (в течение 3 последовательных циклов). Всем пациенткам с ФСГ в интервале от 3 до 12 МЕ и Е2 > 100 пмоль/л вполне оправдано назначение только КЦ по общепринятой схеме.

3. При проведении индукции овуляции с использованием КЦ целесообразно проводить УЗ-мониторинг ответа яичников на первый и третий день после последнего приема КЦ. В случаях констатации ослабленной реакции на КЦ (отсутствие хотя бы одного фолликула >9 мм на первый день после отмены КЦ или прирост диаметра лидирующего фолликула на величину менее 2 мм в периоде между 1-ми 3-м днями после отмены КЦ) рекомендуется продолжить стимуляцию с применением рФСГ (стартовая доза рФСГ - 50-75 МЕ/сут с ее последующей корректировкой в зависимости от активности фолликулярного роста, продолжительность стимуляции — 5-7 дней).

4. У пациенток с подтвержденной ослабленной реакцией на КЦ в «стартовой» попытке индукции овуляции при проведении повторных стимулируемых циклов целесообразно использовать низкодозовый повышающий "step up" протокол с рФСГ, характеризующийся следующими параметрами: начальная доза рФСГ - 50-75 ME; продолжительность одного «шага» - 7 суток; количество «шагов» - не более трех; «шаговые подъемы» суточной дозы рФСГ - сначала 1,5- и затем 2-кратное увеличение стартовой дозы.

Шаговые подъемы» применяемой дозы рФСГ следует проводить только в случаях констатации недостаточного стимулирующего эффекта исходной дозы препарата (суточный прирост диаметра лидирующего фолликула на величину менее 2 мм), применявшейся не менее одной недели (продолжительность одного «шага»).

5. У всех пациенток с исходным показанием к безальтернативному использованию ЭКО в случаях наличия эндокринно-метаболических нарушений и/или гинекологической патологии, потенциально препятствующей успешному использованию ЭКО и последующему нормальному течению беременности, необходимо обязательное подготовительное лечение, направленное на полное устранение такого рода факторов.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Слесаренко, Ольга Юрьевна

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева E.H. Эндометриозы: руководство для врачей. —Изд. 2-е, перераб. и доп. -М.: ОАО Изд-ство Медицина, 2006. -416 с.

2. Адамян Л.В., Осипова A.A., Сонова H.H. Эволюция гормональной терапии эндометриоза (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -2006. -т. 12. -№5. -с.11-16.

3. Андреева E.H., Болдакова И.А., Пономарева Т.А., Деркач Д.А. Хирургические методы лечения синдрома поликистозных яичников (обзор литературы). //Проблемы репродукции. 2005. - т.11. -№6. -с.21-25.

4. Андреева E.H., Карпова Е.А. Репродуктивная функция женщин и ожирение. //В кн.: Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. /Ред.: И.И. Дедов, Г.А.Мельниченко. -М.: Московское информационное агенство, 2004. -с. 159-184.

5. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. //С-Пб: Изд-во Н-Л, 2002. -452 с.

6. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клинические рекомендации. //М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -171с.

7. Булычева Е.С. Новые подходы при использовании методов восстановления естественной фертильности и ЭКО у пациенток с синдромом поликистозных яичников. //Дис. канд. мед. наук. -М, 2008. -127 с.

8. Буравченко Н.Б., Здановский В.М. Оптимизация условий имплантации эмбрионов при лечении бесплодия с помощью ВРТ. //Проблемы репродукции. —2009. -т. 15. -№3. -с. 49-53.

9. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. //Л.: Медицина, 1989. -463с.

10. Вихляева Е.М. Синдром поликистозных яичников. //В кн: Руководство по эндокринной гинекологии. /Под ред. Е.М.Вихляевой. -М.: Медицинское информационное агентство,2002. с.360-394.

11. Вихляева Е.М. Железное Б.И. Эндометриоз. //В кн: Руководство по эндокринной гинекологии. /Под ред. Е.М.Вихляевой. -М.: Медицинское информационное агентство,2002. с.487-570 с.

12. Волков Н.И., Жердев Д.В. Эндометриоз как причина бесплодия. //В кн: Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению. //Под ред.В.И.Кулакова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 - с. 112-125.

13. Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья женщин с синдромом поликистозных яичников. //Дис. .д-ра. мед. наук. -М., 2001. -292 с.

14. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Царькова М.А. с соавт. Восстановление фертильности после оперативной лапароскопии у женщин с синдромом поликистозных яичников. //Проблемы репродукции. -2000. -т.6. -№2. -с. 19-22.

15. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. //М.: Изд-во Адамантъ, 2002. -180 с.

16. Горский С.Л. Реализация репродуктивной функции при синдроме поликистозных яичников и перитонеальном эндометриозе с использованием оперативной лапароскопии и экстракорпорального оплодотворения. //Дис. д-ра мед. наук. -М., 2009. -250 с.

17. Деркач Д.А., Пономарева Т.А., Карпова Е.А., Андреева E.H. Хирургическое лечение ановуляции (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -2009. —т. 15. -№2. с.67-72.

18. Дубницкая JI.В., Куземина C.B. Трубно-пернитонеальное бесплодие. //В кн.: Бесплодный брак. Руководство для врачей. /Под ред. В.И.Кулакова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -с.94-112.

19. Дуринян Э.Р. Гиперандрогения в клинике бесплодия. //В кн. Бесплодный брак. Руководство для врачей. /Под ред. В.И.Кулакова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -с.214-230.

20. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение. //М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. -104 с.

21. Калинина Е. А. Программа оптимизации экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки у пациенток с синдромом поликистозных яичников (клинические и эмбриологисеские аспекты). //Автореф. дис. д-ра мед наук. -М., 2002. -42 с.

22. Калугина A.C. ЭКО и ПЭ у пациенток с предшествующими оперативными вмешательствами на яичниках. //Дис.канд мед наук. -М., 2001.-145 с.

23. Ковалева Ю.В. Эффективность лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом. //Проблемы репродукции. -2009. -Специальный выпуск: Тезисы III Международного конгресса по репродуктивной медицине. —М., 2009. -с.280-281.

24. Koninckx P.R., Barlow D. Хирургическое лечение эндометриоза. //В сб.: Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. /Под ред. В.И.Кулакова, Л.В.Адамян. -М,1998. с.201-224.

25. Корнеева И.Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке. // Дис. д-ра мед. наук. -М. —2003. -279 с.

26. Корнеева И.Е. Синдром гиперстимуляции яичников. //В кн.: Бесплодный брак. Руководство для врачей. /Под ред. В.И.Кулакова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -с.449-496.

27. Корнеева И.Е., Лопатина Т.В. Общая концепция диагностики и классификация форм бесплодия. //В кн.: Бесплодный брак. Руководство для врачей. /Под ред. В.И.Кулакова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -с.19-50.

28. Корсак B.C., Забелкина О.В., Исакова Э.В. Исследование эндометрия у пациенток с трубно-перитональным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО. //Проблемы репродукции. 2005. -т.11.-№2. -с.39-42.

29. Корсак B.C. Эндометриоз и ВРТ. //Проблемы репродукции, 2006. -т.12.-№3.-с. 41-46.

30. Краснопольская К.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия. //Дис. д-ра мед. наук. -М. — 2003. -304 с.

31. Краснопольская К.В., Калугина A.C. Диагностика и терапия гиперандрогенных состояний в программах ЭКО. //Проблемы репродукции. 2004. -т.Ю. -№5. - с. 25 - 30.

32. Крутова В.А., Галустян С.А., Белкиина Н.В., Лешинская С.Г. Оптимизация лечения женщин с эндометриозассоциированным бесплодием. //Проблемы репродукции. -2009. -Специальный выпуск:

33. Тезисы III Международного конгресса по репродуктивной медицине. -М., 2009. -с.283-284.

34. Крутова В.А., Ермошенко Б.Г., Галустян С.А. Комплексное лечение пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия. //Проблемы репродукции. -2009. —т.15. -№2. —с. 37-43.

35. Кузьмичев Л.Н., Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение: отбор, подготовка и тактика ведения больных. //М.: Мир, 2001.-165 с.

36. Кулаков В.И. Бесплодный брак. Руководство для врачей. //М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -616 с.

37. Кулаков В.И., Корнеева И.Е. Диагностика и лечение женского бесплодия. //В кн.: Практическая гинекология (клинические лекцуии)/Под. Ред. В.И.Кулакова и В.Н.Прилепской. —М.: МЕДпрессинформ, 2001. -с.298-318.

38. Кулаков В.И., Лопатина Т.В. Репродуктивное здоровье населения России. //В кн.: Бесплодный брак. Руководство для врачей. //Под. ред. В.И.Кулакова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -с. 10-18.

39. Кучеренко В.З. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения. //М: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 192 с.

40. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром иоликистозных яичников. //М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2004. 192с.

41. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Макарищев А.Я. и др. Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников. //Проблемы репродукции. 2007.-т. 13. -№5. -с.74-76.

42. Мачанските О.В. Эндоскопические хирургические методы подготовки пациенток к экстракорпоральному оплодотворению. //Рос Вестн акуш гинекол. -2001. -№2. -с.39-41.

43. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. //15-е издание, переработанное, исправленное, дополненное. -М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. -1200 с.

44. Mendez Lozano D.H., Fanchin R., Basille С. et al. Тактика ведения женщин с плохим ответом яичников на стимуляцию овуляции в программах ВРТ. //Проблемы репродукции. -2008. -т. 14. -№1. -с.37-42.

45. Назаренко Т.А. Методы и схемы индукции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием. //В кн.: Практическая гинекология (клинические лекции). /Под ред. В.И.Кулакова и В.Н.Прилепской. —М., МЕДпрессинформ, 2001. -с.382-395.

46. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия. //М.: МЕДпресс-информ, 2005. -208 с.

47. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г. Методы вспомогательных репродуктивных технологий. //В кн: Бесплодный брак. Руководство для врачей. /Под ред. В.И.Кулакова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 -с. 437-448.

48. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Чечурова Т.Н., Зыряева Т.А. Формы эндокринного бесплодия. //В кн.: Бесплодный брак. Руководство для врачей. /Под. ред. В.И.Кулакова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -с.126-144.

49. Назаренко Т.А., Чечурова Т.Н., Дуринян Э. Р. и др. Обоснование дифференцированного подхода к индукции овуляции при лечении бесплодия у больных с поликистозными яичниками. //Проблемы репродукции. -2002 -т.8 -№3. -с. 52-56.

50. Перминова С.Г., Тер-Ованесов Г.В. Иммунологическое бесплодие. //В кн: Бесплодный брак. Руководство для врачей. /Под ред. В.И.Кулакова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 -с. 360-384.

51. Прилепская В.Н., Кондрикова Н.И., Гогаева Е.В. Патология шейки матки. //В кн.: Практическая гинекология (клинические лекции) /Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Прилепской. -М.: МЕДпрессинформ, 2001. -с.9-39.

52. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство.//М. -Издатель Мокеев. -2000. —196 с.

53. Руководство ВОЗ по стандартизованному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар. //М.: МедПресс. -1997. -91с.

54. Руководство ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью. 4-е издание. //М.: МедПресс, 2001.-144 с.

55. Селезнева Н.Д. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования внутренних половых органов. //В кн.: Оперативная гинекология под ред. В.И.Кулакова. -Н.Новгород: Изд-во НГМАД998. — с. 199-229.

56. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. //М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -304 с.

57. Сметник В.П. Фармакотерапия генитального эндометриоза. //СопвШит-тесНсшп. -2002. -4(10) -с.8-12.

58. Сметник В.П. Постменопаузальный остеопороз. //В кн.: Медицина климактерия. /Под ред. В.П.Сметник. -Ярославль: ООО «Издательство Литера», 2006. -с.656 727.

59. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. //М.: Медицина, 1996. 330 с.

60. Табеева Г.И., Марченко Л.А. Андрогены при физиологическом и патологическом выключении функции яичников. //Проблемы репродукции. -2010. -т. 16. -№2. -с.24-29.

61. Тамазян Г.В. Резервы обеспечения прироста и оптимизации детской популяции в современных социально-экономических условиях региона Московской области. //Дис.д-ра мед. наук. -М., 2010. -289 с.

62. Ткаченко Э.Р., Кохлова Л.Ю. Гистероскопия как этап подготовки к программам ЭКО. //Проблемы репродукции. -2008. -Специальный выпуск: Второй международный конгресс по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». -М.,2008. -с.367.

63. Чернова Н.С., Козаченко A.B. Современные аспекты этиологии и патогенеза эктопической беременности (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -2009. -т. 15. -№5. -с.28-32.

64. Чернуха Г.Е., Купрашвили М.И., Шевцова В.Л. Сравнительная эффективность сибутрамина и метформина при лечении больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и ожирением. //Проблемы репродукции. -2006. -т. 12. -№3. с.25-30.

65. Abbamonte L.H., Ferrero S., Anserini P. et al. Letrosol in endometriosis; efficacy and side effects. //Hum Reprod. -2005. -v.20. -Suppl 1: Abatract Book. -0-186. -p.69.

66. Aflatoonian A., Asgkarnia M., Tayebi N. Comparison of laparoscopic drilling by diathermy and laser for ovulation induction in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome. //IFFS, 2007. —Abstract Book. -FC 3001.-p.121.

67. Al-Mizyen E., Grudzinskas J.G. Unilateral versus bilateral ovarian diathermy in the management of infertile women with polycystic ovarian syndrome. //Hum Reprod. -2000. -v. 15. -Abstract Book 1 (June). -P-262, p. 199.

68. Al-Mizyen E., Grudzinskas J.C. Unilateral ovarian diathermy is effective and longlasting in restoring spontaneous ovulation. //Hum Reprod. -2004. -v.19. -Suppl 1. -Abstract Book. 0-182. -p.64.

69. Amer S., Ledger W.L., Li T.C. Randomized controlled trial of laparoscopic ovarian diathermy vs clomifene as first treatment of anovulatory polycystic ovarian syndrome. //Hum Reprod. -2007. -Suppl. 1: Abstract Book. -0-148. P.59.

70. Bayram N., Van Wely M., Kaaijk E.M. et al. Using electrocautery strategy or recombinant follicle stimulating hormone to induce ovulation in polycystic ovary syndrome. //BMJ. -2004. -328. -pp. 1-4.

71. Bergqwist A., Hooghe T.D. Mini symposium on pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility. //Hum Reprod Update. -2002. —v.8. -№1. -pp.79-83.

72. Bulin S.E., Zeitoun K.M., Sasano H. Molecular basis for treating endometriosis with aromatase inhibitors. //Human Reproduction Update. -2000, -Sep. -6(5). -pp.413-418.

73. Capelo F.O., Kumar A., Steinkamp M.P. et al. Laparoscopic evaluation following failure to atchive pregnancy after ovulation induction with clomiphene citrate. //Fertil Steril. -2003. -v.80. -pp. 1450-1453.

74. Chang M.Y., Chiang C.H., Hou H.C. et al. The antral follicle count in the infertile females in reduced by previous ovarian surgies. //Hum Reprod. -1998. -v. 70. -№.3. -Suppl. 1 (Sept). -S. 473.

75. Choudhury S.R., Knapp L.A. Human reproductive failure I: Immunological factors. //Hum Reprod Update. -2000. —v.7. -№2. pp.113134.

76. Christin-Maitre S., Hugues J. A comparative randomized multicentric study comparing the step-up versus step-down protocol in PCOS. //Hum Reprod. -2003. -v. 18. -pp. 1626-1631.

77. Collins J.A. An overview of medical care issues in unexplained infertility. //In: "Treatment of infertility: the new frontiers", eds. Filicori M., Flamigni C. -Communicatin Media for Education, Princeton Junction, New Jersey, USA, -1998. -pp. 15-28.

78. Delvigne A., Rosenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyper stimulation syndrome (OHSS): a review. //Hum Reprod Update. -2002. -v.8. -№6. -pp.559-577.

79. De Smet I., Geerinckx K. Induction of ovulation with clomiphene resistant polycystic ovary syndrome. //Hum Repro. -2007. -v.22. -Suppl 1: Abstract Book. -P-332. -p. 131-132.

80. Eijkemans M.J.C., Linsten A.M.E., Hunault C.C. et al. Pregnancy chances on an IVF/ICSI waiting list: a national prospective cohort study. //Human Reproduction. -2008. -v.23. -№7. -pp. 1424-1430.

81. El-Toukhy T., Sunkara S.K., Coomarasamy A. et al. Outpatient hysteroscopy and subsequent IVF cycle outcome: a systematic review and meta-analysis. //Reprod Biomed Online. -2008. -16. -pp.712-719.

82. Filicori M. Endocrine basis of reproductive function. //Bologna: Monduzzi Editore, 2000. -605 p.

83. Flavo G., Olivera M., Vicente G. et al. Uterine cavity findings and hysteroscopic interventions in patient undergoing in IVF embrio transfer who rerepitedly cannot conceive. //Fertil Steril. -2003. -v.80. -pp.1371-1375.

84. Fulop I., Szeberreny Z.S., Ujvari A. et al. Results of laparoscopic treatments of ovarian endometriomas: cystectomy vs. fenestration and ablation. //Hum Reprod. -2006. -v.21. -Suppl. 1: Abstract Book. -P-483. -p.185.

85. Geber S., Ferreira D.P. Effects of previous ovarian surgery for endometriosis on the outcome of assisted reproduction treatment. //Reprod Biomed Online. -2002. -v.5. -№2. -pp. 162-166.

86. Gleicher N., Borad D. Unexplaind infertility: does really exist? //Hum reprod. -2006. -v.21. -№8. -pp.1951-1955.

87. Granberg M., Nygren K.G., Wikland M. Cost of IVF in the Nordic countries. //Hum Reprod. -2005. -v.20. -Suppl 1: Abstract Book. -0-269. -p. 100.

88. Hedon B., Serour A., Brunei C. et al. Update of the PCOS classification and screening. //Advances in Fertility Studies and Reproductive Medicine — IFFS 2007. -Juta & Co Ltd. Cape Town, -pp.335-342.

89. Hellberg D., Waldenstromm U., Nilsson S. Defining a poor responder in in vitro fertilization. //Fertil Steril. -2004. -v.82. -№2. -pp.488-490.

90. Hernandez-Guerrero C.A., Tlapanco B.R., Ramos P.C. et al. Endometriosis and discouragement of immunology cytotoxic characteristics. //Ginecol Obstet Mex. -2003. -v.71. -pp.559-574.

91. Homburg R. Optimal protocol for ovulation induction. //Updatee in Infertility Treatment. -2010. -Jan 27-29 -Seville, Spain. -Abstract Book. -pp.32-33.

92. Homburg R., Hendriks M.I., Konig T. et al. Clomiphene or low dose FSH for the first-line treatment of anovulatory PCOS: a prospective randomized multinational study (COFF1). //Hum Reprod. -2009. -v.24. -Suppl 1: Abstract Book, -p.21-22.

93. Howies C., Tredway D., Alam V. et al. Identifying factors related to successful outcome in ovulatory patients undergoing ovulation induction.

94. Hum Reprod. -2007. -v.22. -Suppl 1: Abstracts Book. -P-347. -pp. 137138.

95. Iborra A., Palacio J.R., Ulcova-Gallova Z. et al. Autoimmune response in women with endometriosis. //Am J Reprod Immunol. -2000. -v.44. -№4. -pp.236-241.

96. Inovay J., Csaba A., G.Szendei. Unilateral ovarian electrocautery for the management polycystic ovarian disease (PCOD). Preliminary results. //Fertil & Steril. -1998. -v.70. -№3. -Suppl. 1. -P-1224. -S.503.

97. Johnson N.P., Mak W., Sowter M.C. Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilization. //Cohrane Debatase Syst Rev. -2004. -(3): CD002125.

98. Karck U., Reister F., Schafer W. et al. PGE2 and PGF2a release by human peritoneal macrophages in endometriosis. //Prostaglandins. -1996. -v.51. -pp. 49-60.

99. Karlstrom P., Ludkvist O. A randomized comparison of two low dose protocols of Gonal-F during ovarian stimulation for IUI. //Hum reprod. -2002. -V.17. -Abstract Book 1. -0-154. -p.20.

100. Kasius J.C., Fatemi H., Timmermans A. et al. Detection and relevance of minor intrauterine abnormalities at office hysteroscopy in asymptomatic patients indicated for IVF. //Hum Reprod. -2009. -v.24. -Suppl 1: Abstract Book. -0-258. -p. 103.

101. Levitas E., Furman B., Shoham-Vardi I. Et al. Is the pregnancy rate different in women undergoing in vitro fertilization/embrio transfer after unilateral ooforectomy? // Hum Reprod. -1999. -v. 14. -Abstract Book 1. -pp.174 175.

102. Lin K.C., Chen H.F., Huang P.T. et al. Effectiveness of postoperative adjuvant therapy in improving reproductive outcome of endometriosis-associated infertility. //J Formos Med Ass. -2001. -v. 100. -№7. -pp.466-470.

103. Loverro G., Santillo V., Pansini M.V. Are GnRH agonists helpful in the therapy of endometriosis after surgical treatment? //Hum Reprod. -2001. -v. 16. -Abstract Book 1. -0-234. -p.96.

104. Maheux R., Marcoux S., Berube S. Should you treat minimal/mild endometriosis? //In: Reproductive Medicine, eds: Kempers R.D., Cohen J., Haney A.F., Younger J.B. -Elsevier Sciense BV. -1998. -359 p.

105. Marcoux S., Maheux R., Berube S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal and mild endometriosis in infertile women. // N Engl J Med. -1997. -337. -pp. 217 222.

106. Metwally M., Ledger W.L., Li T.C. A randomized controlled trial of metformin versus orlistat for obese anovulatory women. //Hum Reprod. -2008. -v.23. -Suppl 1: Abstract Book. -0-223. -pp.90-91.

107. Moghissi K.S. Unexplaned infertility evaluation. //Hum Reprod. -2000. -Abstract Book 1 (June). -0-212. -p.85.

108. Morin-Papunen L. Progress in PCOS: Therapeutic interventions. //Advances in Fertility Studies and Reproductive Medicine IFFS 2007. -Juta & Co Ltd. - Cape Town, -pp.342-351.

109. Muderris I.I. Aromatase inhibitors in the treatment of endometriosis with severe pelvic pain. //Hum Reprod. -2002. -v. 17. -Abstract Bookl. -P-542. -pp.182-183.

110. Navarro J., Garrido N., Remohi J. et al. How does endometriosis affect infertility? //Obstet Gynecol Clin. -2003. -v.30. -pp.181-192.

111. Niboe-Andersen A., Balen A., Platteau P. et al. Predicting the FSH threshold dose in women with WHO Group II anovulatory infertility failing to ovulate or conceive on clomiphene citrate. //Human Reproduction. -2008. -v.23. -№6. -pp. 1424-1430.

112. Olivennes F., Feldberg D., Liu H-C. et al. Endometriosis: a stage by stage analysis the role of in vitro fertilization. //Fertil Steril. -1995. -v.64. -pp.392-398.

113. Ozean S., Gokmen O., Celiccanan M. et al. In vitro fertilization and embrio transfer in patients with one ovary. //Fertil Steril. -1998. -v.70. -№.3. -Suppl.l (Sept). -S. 328.

114. Ozmen B., Diedrich K., Al-Hasani S. Hydrosalpinx and 1VF: assessment of treatments implemented prior 1VF. //Reprod Biomed Online. -2007. -14. — pp.235-241.

115. Pellicer A., Albert C, Garrido N., et al. The pathophysiology of endometriosis-associated infertility: follicular envronment and embryo quality. // J Reprod Fertil 2000. - v.55. -Suppl. - pp. 109-119.

116. Perotti L., Bianchi M.M., Colombo M. et al In vitro fertilisation: poor ovarian response to human gonadotropins in overweight patients and women over 35 years of age. Hum Reprod -1999. -v. 14. -Abstract Book 1. -0-172. -p.56.

117. Polomba S., Falbo A., Russo T., Zullo F. Ovulation induction in anovulatory patients with polycystic ovarian syndrome. //Curr Drug Ther. -2006. -№1. -pp.23-29.

118. Pouget O., Garbin O., Gastaldi C. et al. Reccurent implantation failure: why should we perform an office hysteroscopy? //Hum Reprod. -2009. -v.24. -Suppl 1: Abstract Book. -P-533. -pp.212-213.

119. Rickes D., Nickel I., Kropf S. et al. Increased pregnancy rates after ultralong postoperative therapy with gonadotropin-releasing analogs in patient with endometriosis. //Fertil Steril. -2002. -v.78. №4. -pp.757-762.

120. Saini P. Clomiphene citrate versus recombinant FSH for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovarian syndrome. //Hum Reprod. -2005. -Suppl 1: Abstracts Book. -0-196. -pp.72-73.

121. Saito H. et al Endometriosis and oocyte quality.//Gynecol Obstet Invest. -2002. -v.53. -Suppl. 1. -pp.46-51.

122. Scarpellini F., Sbracia M. Aromatase inhibitors in the treatment of severe endometriosis. //Hum. Reprod. -2000. -v. 15. -Abstract Book 1 (June). -O-197. -p. 38.

123. Schweppe K.W., Hummelshoj L. Recommendations on the use of GnRH analogous in the management of endometriosis. //In: GnRH analogous in human reproduction, /ed by B.Lunenfeld and Fracis group. -London-New York, 2005. -pp.53-66.

124. Shu-Huei Koor, Hsieng-Chiang Huang, Rong-Hong Hsieh. Et al. Oxidative damage and mitochondrial DNA mutations with endometriosis. //Ann NY Acad Sei. -2005. -1042. -pp.186-194 (doi: 10.1196/annals.1338.021).

125. Soliman E.M., El Ebrashy A.N. Laparoscopic ovarian drilling improves ovarian response to gonadotrophins in clomiphene citrate resistant patients with PCOS. //Fertil Steril. -1998. -v.70 -№.3. -Suppl.l (Sept). -P-627. -S.323.

126. Somigliana E., Arnoldi M., Benaglia R. et al. IVF-ICSI outcome in women operated on for bilateral endometriomas. //Hum Reprod. -2008. -v.23. -№.7. -pp. 1526-1531.

127. Somigliana E., Vercellini P., Vigano P. et al. Should endometriomas be treated before IVF-ICSI cycles? //Hum Reprod Update. -2006. -v. 12. №1. -pp.57-64.

128. Soûles M.R. Unexplaned infertility: the treatment dilemma. //Hum Reprod. -2000. -v.15. -Abstract Book 1. -0-213. -pp.85 86.

129. Stein A.F., Levental M.L. Amenorrhoea associated with bilateral polycystic ovaries. //Am J Obstet Gynecool. -1935. -v.29. -№4. -pp. 181191.

130. Sugihara K., Okutsu Y., Nagata F. et al. Hysteroscopic observation is effective to detect the causes of implantation failure in in vitro fertilization and embryo transfer program. //Hum Reprod. -2009. -v.24. -Suppl 1: Abstract Book. -P-579. -p.231.

131. Surrey E.S. The effect of endometriosis on ART outcome. //In: Update in infertility treatment, -ed by M.Filicori. -2004. -pp. 157-164.

132. Szamatowicz M. Endometriosis is the best way of infertility treatment? //IFFS, 2007 - Abstract Book. -FC 1505. -p.80.

133. Toya M., Saito H., Ohta N. et al. Moderate and severe endometriosis is associated with alterations in the cell cycle of granulöse cells in patient undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. //Fertil Steril. -2000. -v.73. -pp.344-350.

134. Tozer A.J., Al-Shawaf T., Zosmer A. et al. Does laparoscopic ovarian diathermy affect the outcome of IVF-embryo transfer in women with polycystic ovarian syndrome? A retrospective comparative study. //Hum Reprod. -2001. -v. 16. -№1. -pp.91-95.

135. Ubaldi F.M., Rienzi L., Ferrero S. et al. Management of poor responders in IVF. //Reprod Biomed Online -2005. -v. 10. -№2. -pp. 235-246.

136. Van Wely M., Bayram N., Bossuyt P.M.M. et al. Laparoscopic electrocoagulation versus treatment with gonadotropins. Impact of patients health-related quality of life. //Hum Reprod -2001. -v. 16. -Abstract Book 1 (July). -0-151.-p.61-62.

137. Vermeulen A. Ageing and fertility. //In: "Treatment of infertility: the new frontiers", eds. Filicori M., Flamigni C. -Communication Media for Education, Princeton Junction, New Jersey, USA. -1998. -pp.53-66.

138. Wang X., Davies M., Norman R.J. Obesity contributes to a higher miscarriage rate following assisted reproductive technology. //Hum Reprod. -2001. -v. 16. -Abstract Book 1. -0-061.

139. Yucebilgin M.S., Aktan E., Bozcurt K. Comparison of hydrosonography and diagnostic hysteroscopy in the evaluation of infertile patients. //Clin Exp Obstet Gynecol. -2004. -v.31. -№1. -pp.55-58.

140. Zhang J., Zhan Q., Okimura T. et al. IVF with clomiphene citrate stimulation produces high pregnancy rates. //Hum Reprod. -2006. -v.21. -Suppl 1: Abstracts Book. -0-178. -pp.70-71.