Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Воспалительные формы рака молочной железы и их лечение

На правах рукописи

Зернов Константин Юрьевич

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ФОРМЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

И ИХ ЛЕЧЕНИЕ

Специальность-14.00.14.-онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2006

003067659

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова Федеральное Агентство по Здравоохранению и Социальному Развитию Российской Федерации

Научный руководитель:

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

В.Ф. Семиглазов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

В.Г. Лемехов

Доктор медицинских наук, профессор

С.Я. Максимов

Ведущее научное учреждение: Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова

заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан «_» декабря 2006г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук Р.В. Орлова

Защита диссертации состоится «_»

2007г. в часов на

Актуальность темы

Лечение больных воспалительной формой ража молочной железы (ВФРМЖ) представляет собой одну из важных и сложных проблем современной клинической онкологии. Воспалительные или инфламаторные формы РМЖ занимают особое место в классификации РМЖ, по клинической международной классификации ТИМ - Т4с1. Среди них выделяют следующие формы заболевания: маститоподобный рак, рожистоподобный рак, панцирный рак. Особенностью этих форм является острое начало заболевания, быстрый рост, специфическая клиническая картина, бурное регионарное и отдаленное метастазирование в краткие сроки от начала заболевания, развитие заболевания преимущественно у молодых больных. Выраженное местное распространение и все выше перечисленные особенности являются причинами того, что данное заболевание к моменту начала лечения является первично неоперабельным. Ранее в 50-70-х годах воспалительные формы РМЖ считались неоперабельными, так как применение одного хирургического метода лечения только ухудшало прогноз, повышая опасность диссеминации опухолевых клеток по раневой поверхности, приводящей к возникновению местных рецидивов (С.А. Холдин с соавторами, 1971 г).

Воспалительная форма РМЖ представляет собой трудности для врачей клиницистов в диагностическом плане. Приходится дифференцировать воспалительную форму РМЖ с воспалительными заболеваниями молочной железы (маститом, рожистым воспалением), которые характеризуются сходной клинической картиной: гиперемией кожи, отёком железы, болью, локальным повышением температуры тела, ранним вовлечением в процесс регионарных лимфатических узлов. Поэтому часто такие больные попадают к общим хирургам, которые производят вскрытие предполагаемых абсцессов, при этом не получая гноя, либо назначают физиотерапевтическое лечение при рожистоподобном раке. Не всегда возможно установить диагноз при

помощи физикального обследования, маммографии и данных УЗИ молочных желез. До сих пор не существует неинвазивной методики, способной точно установить диагноз воспалительной формы рака.

Воспалительные формы РМЖ не всегда относятся к категории далеко зашедших, но часто являются высоко злокачественными и быстро прогрессирующими, что диктует необходимость как можно более быстрой диагностики и необходимости скорейшего назначения комплексного лечения. Основными методами диагностики в настоящее время являются следующие: трепан-биопсия пораженной молочной железы с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Пункционная биопсия не всегда является диагностически ценной методикой, так как позволяет выполнить лишь цитологическое исследование, а полученный при аспирации материал может быть недостоверным, так как расположенные диффузно опухолевые клетки могут не попасть в препарат. Наиболее предпочтительной методикой считается трепан-биопсия, с помощью которой можно подтвердить клинический диагноз воспалительной формы РМЖ, выявляя опухолевые эмболы в лимфатических и кровеносных сосудах кожи и подкожной клетчатки и дополнительно предоставить информацию о гистологическом строении опухоли, морфологической степени злокачественности. Кроме того, иммуногистохимическое исследование материала биопсии позволяет оценить экспрессию в опухолевой ткани рецепторов эстрогенов и прогестерона (ЭР/ПР), а также НЕЯ-2/пеи статус. Подобная информация позволяет наметить тактику лечения у больного воспалительной формой РМЖ в кратчайшие сроки.

Значительная часть больных воспалительной формой РМЖ, даже при отсутствии регионарных метастазов погибает в дальнейшем от отдаленных метастазов опухоли, что диктует необходимость назначения в первую очередь системного лечения, с использованием полихимиотерапии, как в неоадъювантном, так и в адъювантном режимах.

По данным литературы (Low, 2004) одна лучевая терапия или гормонотерапия оказались малоэффективными в первичном лечении воспалительных форм РМЖ. Поэтому с 1970-х годов в лечении больных местно-распространенной формой рака молочной железы (МРРМЖ) используются различные схемы полихимиотерапии такие как CMF, CAF, ЕС, FEC. При их применении наблюдался объективный клинический ответ у 5080% больных, однако при этом, как правило, не увеличивались показатели общей выживаемости. В настоящее время появились новые комбинации препаратов, которые постоянно проходят клинические испытания: GET (гемцитабин, эпирубицин, паклитаксел), ТАС (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид), антрациклины + паклитаксел, АС (доксорубицин, циклофосфамид) + паклитаксел. Новые химиопрепараты использовались в различных дозировках, схемах и режимах, однако воспроизводимых данных по результатам лечения в настоящее время пока не получено (Anderson, 2004; Cristofanilli, 2003,2001; Henderson, 1998).

Актуальность проблемы обусловлена тем, что воспалительная форма РМЖ является высокозлокачественным и быстропрогрессирующим заболеванием, характеризующееся трудностью в диагностике, нередкой резистентностью к лечению, плохим прогнозом и все еще неудовлетворительными отдаленными результатами лечения.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных ВФРМЖ с помощью системной первичной и адъювантной терапии и адекватного местного лечения.

Задачи исследования

1. Оценить влияние признаков, характеризующих организм больной (возраст и репродуктивный статус) на прогноз заболевания и эффективность лечения больных ВФРМЖ.

2. Изучить влияние биологических характеристик опухоли (гистологическое строение, гистологическая степень злокачественности, уровень НЕЯ2/пеи и рецепторов эстрогенов и прогестерона) на прогноз заболевания и эффективность химиотерапии у больных местно-распространенной формой рака молочной железы (МРРМЖ), в том числе и ВФРМЖ.

3. Определить сроки, частоту и локализацию отдаленных метастазов и местнорегиональных рецидивов у больных ВФРМЖ.

4. Изучить кинетику регресса опухоли по данным клинического обследования и динамическим рентгено-маммографическим данным после неоадъювантной химиотерапии у больных МРРМЖ.

5. Изучить непосредственные результаты лечения больных МРРМЖ с положительным НЕЯ2 статусом с помощью современной схемы химиотерапии, включающей паклитаксел и трастузумаб.

Научная новизна

1. Впервые проведено исследование, оценивающее комплексное лечение воспалительных форм РМЖ, включая современную неоадъювантную и адъювантную терапию, назначенную с учетом биологических особенностей опухоли (гистологическое строение, степень злокачественности, уровень экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, НЕ11-2/пеи).

2. В исследовании оценена кинетика регрессии опухоли в зависимости от схемы предоперационного лечения (по клиническим данным и данным маммографии) перед началом лечения (исходный статус) и после окончания первичной терапии. Оценены предсказательные факторы эффективности различных схем химиотерапии.

Научно-практическая значимость

1. Изучены новые схемы неоадъювантной химиотерапии (включающие таксаны) и биологически направленной (таргетной) терапии (трастузумаб) в лечении больных ВФРМЖ, увеличивающие частоту полных

6

патоморфологических ответов и 5-и летнюю общую и безрецидивную выживаемость.

2. Выявлены часто встречающиеся при ВФРМЖ неблагоприятные признаки опухоли, такие как повышенная экспрессия НЕК2 и низкий уровень или отсутствие рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР).

Апробация диссертации

Результаты работы представлялись на 3-й Международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, июнь 2006г).

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, в Городском онкологическом диспансере г. Санкт-Петербурга, Областном онкологическом диспансере Ленинградской обл., в учебном процессе кафедры онкологии МАЛО Санкт-Петербурга, Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И. И. Мечникова.

Положения, выносимые на защиту

1. Определение основных признаков, характеризующих биологические особенности опухоли (гистологическое строение, степень злокачественности, уровень экспрессии стероидных рецепторов, НЕК2/пеи статус, клиническая стадия) и организма больной (возраст, менопаузальный статус) облегчает выбор адекватного лечения больных ВФРМЖ.

2. Включение таксанов в схемы первичной и адъювантной химиотерапии улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения больных ВФРМЖ.

3. Применение биологически направленной (таргетной) терапии препаратом трастузумаб (герцептин®) вместе с химиотерапией увеличивает частоту

7

полных патоморфологических ответов у больных с HER2 позитивными опухолями.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 118 страницах машинописи, включает 32 таблицы и 30 рисунков. Список литературы состоит из 144 источников, в том числе 39 отечественных и 105 иностранных авторов.

Содержание работы

Материалы и методы

В работе использовались данные о 279 больных местнораспространенной формой рака молочной железы (МРРМЖ), включая ВФРМЖ. Работа разделена на две части.

В первой части проводилась оценка выживаемости больных ВФРМЖ, основываясь на ретроспективном анализе. В нее включены данные о 201 больной, проходившей лечение в НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова с 1985г. по 2002г. Рандомизация в данной части работы не проводилась. Все больные до начала лечения имели клиническую стадию T4dN0-2M0. Проводилась сравнительная оценка непосредственных и отдаленных результатов лечения этих больных по ряду признаков. Больные распределялись в группы в зависимости от клинической стадии (T4dN0, T4dNl, T4dN2), от вида неоадъювантного лечения (больные, получавшие химиотерапию и лучевую терапию; больные, получавшие гормонотерапию и лучевую терапию; больные, получавшие одну химиотерапию), от схемы неоадъвантной химиотерапии (CMF, FAC и схема, включавшая таксаны). Также больные распределялись в группы в зависимости от биологических признаков, характеризующих организм больной. По возрасту сформировались группы: до 35лет, 35-45 лет, 45-50 лет, старше 50 лет. По

8

менструальной функции были выделены следующие группы больных: в пременопаузе, в перименопаузе и постменопузе. Кроме того, больные распределялись в группы в зависимости от биологических характеристик опухоли, определенных по результатам гистологического и иммуногитохимического исследований (по послеоперационному материалу и/или по материалу, полученному при трепан-биопсии до начала лечения). По гистологическому строению опухоли больные распределились в группы протокового рака и долькового рака. По степени злокачественности по Eiston и Ellis больные распределились в группы высокой (G3), умеренной (G2) и низкой (Gl) степени злокачественности. По уровню экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона (ЭР/ПР) в опухоли выделялись группы больных с ЭР/ПР позитивной опухолью и ЭР/ПР негативной опухолью. Клинический и маммографический ответ опухоли на неоадъювантное лечение оценивался после проведения контрольного физикального осмотра и контрольной маммографии по окончанию неоадьювантной терапии. Выделялись группы полного ответа (100% исчезновение опухоли), частичного ответа (уменьшение объема опухоли на 50% и более), стабилизации опухолевого процесса (уменьшение объема опухоли меньше 50%, но не менее 25%) и прогрессирования заболевания (увеличение объема опухоли или уменьшение ее на 25%). После выполнения хирургического лечения оценивался патоморфологический ответ опухоли на неоадъювантное лечение (по результатам патоморфологического исследования). Выделялись группы полного ответа (100% исчезновение опухоли) и иных видов ответа.

Во второй части работы использовались данные о 78 больной местнораспространенной формой РМЖ. Проводилась сравнительная оценка частот клинических и патоморфологических ответов в группах больных РМЖ различных клинических стадий (IIIA, IIIB невоспалительная форма, IIIB воспалительная форма) в зависимости от вида неоадъювантного лечения и HER2 статуса опухоли. Исследование являлось рандомизированным. Всем больным до начала лечения выполнялась трепан-биопсия с определением

гистологического строения опухоли, степени злокачественности по Elston и Ellis, уровня экспрессии ЭР/ПР и HER2neu. HER2 позитивный статус опухоли определялся иммуногистохимическим методом (повышенная экспрессия HER2- 2+ или 3+) и/или методом флуоресцентной гибридизации in situ, FISH-тест (амплификация с-егЬВ2/ HER2). Больные с положительным HER2 статусом рандомизировались в 2 лечебные группы. В первой группе использовалась схема доксорубицин + паклитаксел«АТ» —► паклитаксел «Т» —> «CMF» + трастузумаб и включала следующие препараты: 3 курса внутривенных инфузий с интервалом 3 недели -доксорубицин 60 мг/м2, паклитаксел 150 мг/м2, трастузумаб (ударная доза 8 мг/кг, затем поддерживающая доза 6 мг/кг при следующих курсах), далее 4 курса внутривенных инфузий с интервалом 3 недели- паклитаксел 175 мг/м2, трастузумаб 6 мг/кг на каждом курсе, далее 3 курса внутривенных инфузий с интервалом 3 недели- циклофосфамид 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, 5-фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, трастузумаб 6 мг в 1-й день на каждом курсе, далее с интервалом 3 недели вводился трастузумаб бмг/кг. Перед каждым введением паклитаксела назначалась премедикация: преднизолон 25мг п/о вечером накануне терапии, гидрокортизон 250 мг в/в, циметидин 300 мг в/в, димедрол 10 мг в/в за 30 минут до химиотерапии. Во второй группе проводилась аналогичная схема полихимиотерапии, но без трастузумаба. Больные с отрицательным HER2 статусом включались в параллельную третью группу наблюдения и получили ту же схему химиотерапии без трастузумаба.

Проводилась сравнительная оценка частоты клинических и патоморфологических ответов в зависимости от биологических характеристик опухоли. Оценка проводилась по тем же параметрам, как и в первой части работы.

Все математические подсчеты проводились в программе STATISTICA с использованием метода Каплан-Мейера, log-rank теста, метода

регрессионного анализа. Статистическая достоверность изучалась с использованием критериев Хи-квадрата, Фишера, Tay Кендалла.

Результаты работы

Произведена оценка влияния признаков, характеризующих организм больной (возраст и репродуктивный статус) на прогноз заболевания и эффективность лечения больных ВФРМЖ. Установлено, что достоверных отличий в частоте полных патоморфологических ответов (т.е. полного исчезновения опухоли) в различных возрастных группах нет. Однако, при подсчете и оценке отдаленных результатов лечения в разных возрастных группах наихудшие результаты наблюдались в группе больных до 35 лет. В этой группе показатель 10-и летней общей выживаемости равнялся лишь 13%, а до 15-и летней отметки не дожила ни одна больная. Имеется тенденция более высоких показателей безрецидивной и общей выживаемости в группе больных 35-45 лет (44% и 45%, соответственно). При распределении больных на группы по менструальной функции существенных статистически достоверных отличий непосредственных и отдаленных результатов лечения не выявлено.

В зависимости от клинической стадии и состояния регионарных лимфоузлов (cTNM) больные распределились на 3 группы (T4N0, T4N1, T4N2). Достоверных отличий в частоте полных патоморфологических ответов не выявлено. Однако, как и следовало ожидать, в группах больных с опухолями (c)T4N0 и (c)T4Nl общая и безрецидивная выживаемость через 3, 5 и 10 лет практически в 2 раза выше, чем в группе больных с опухолями (c)T4N2 (см. рис. 1). 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость в группе больных с опухолями (c)T4N0 равнялась 50% и 33%, соответственно, в группе больных с опухолями (c)T4Nl 46% и 44% и в группе больных с опухолями (c)T4N2 лишь 24% и 23%, соответственно (р—0.01 для безрецидивной выживаемости, р=0.02 для общей выживаемости).

04

03

, -г-

01

00'-------'————■*■—--————

о & ю 15 го

Врвмл (П5А«)

Рис. 1. Общая выживаемость в группах больных ВФРМЖ с разной клинической стадией (с)ТИМ. (А) Общая выживаемость, Р-0.02.

При распределении больных на группы по виду неоадъювантного лечения достоверных отличий в непосредственных и отдаленных результатах лечения между группами, получавших одну химиотерапию и химиотерапию в комбинации с лучевой терапией не наблюдалось. Таким образом, дополнение химиотерапии лучевой терапией не улучшило результатов лечения. См. рис. 2

Врем

Рис.2 Отдаленные (А) и непосредственные (В) результаты лечения больных ВФРМЖ в зависимости от вида неоадъювантного лечения. Больные, получавшие неоадъювантную химиотерапию, были распределены в группы в зависимости от схемы проведенной химиотерапии (ГАС, СМБ и таксаны). При оценке непосредственных и отдаленных результатов лечения

достоверных отличий при сравнении схем РАС и СМИ не выявлено. В группе больных, получавших таксаны, частота полных патоморфологических ответов (рСЯ) была выше (29%) по сравнению с группами больных, получавших химиотерапию по схеме РАС и СМР (15% и 18%, соответственно). Как и следовало ожидать, 5-летняя выживаемость была выше в группе больных, получавших химиотерапию, включавшую таксаны (76 % против

47 % и 53% в группах РАС и СМБ, соответственно). См. рис.3.

Рис. 3 Общая (А) , Р>0.05 и безрецидивная (В) , Р>0.05 выживаемость в группах больных с разными схемами первичной химиотерапии.

Проведена оценка влияния биологических характеристик опухоли (гистологическое строение опухоли, степень злокачественности, ЭР/ПР статус опухоли, НЕ 112 статус опухоли) на прогноз заболевания и эффективность лечения у больных ВФРМЖ.

При изучении непосредственных результатов лечения больных ВФРМЖ на ретроспективном материале доля полных патоморфологических ответов была больше в группе с высокой степенью злокачественности (26% против 10%, р>0.05). Во второй проспективной части работы также наблюдалась очевидная тенденция к увеличению частоты полных патоморфологических ответов (рСЯ) в ответ на первичную химиотерапию у больных МРРМЖ с высокой степенью гистологической злокачественности. Ни у одного больного с низкой степенью злокачественности опухоли не

наблюдался полный патоморфологический ответ. Таким образом, данный признак является биологическим маркером опухоли, предсказывающим чувствительность опухоли к химиотерапии. Не смотря на обнадеживающие непосредственные результаты лечения, при изучении отдаленных результатов лечения статистически достоверных отличий выявлено не было.

При оценке непосредственных результатов лечения у больных с различным гистологическим строением (протоковый или дольковый рак) не выявлено отличий в частоте полных патоморфологических ответов. При оценке отдаленных результатов лечения у больных с различным гистологическим строением (протоковый или дольковый рак) была выявлена тенденция к более высокой 3-х, 5-и и 10-летней выживаемости в группе больных дольковым раком. К 10 годам 52% больных были живы в группе больных с дольковым строением рака, тогда как в группе с протоковым РМЖ только 32%. Таким образом, можно говорить, что гистологическое строение опухоли является фактором прогноза в отношении выживаемости больных ВФРМЖ.

При оценке непосредственных результатов лечения в ретроспективной части работы частота полных патоморфологических ответов (рСЯ) была выше в группе больных с отрицательным уровнем ЭР/ ПР, 29% против 6% с позитивным уровнем ЭР/ ПР (см. рис. 4).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

-

Щ

в

— - в

Г

□ Полный ответ 0 Иные эиды ответов

Положительный Отрицательный ЭР, ПР статус

Рис. 4 Частота полных патоморфологических ответов у больных ВФРМЖ в зависимости от уровня экспрессии ЭР, ПР.

В проспективной части исследования при стратификации больных в зависимости от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона была отмечена следующая зависимость: частота полных патоморфологических ответов в каждой из групп была выше у больных ЭР, ПР негативными опухолями. Так в группе больных ВФРМЖ полный патоморфологический ответ на химиотерапию, включавшую таксаны, наблюдался у 38% больных с ЭР/ПР негативными опухолями и у 25% больных с ЭР/ПР позитивными опухолями. В других группах больных МРРМЖ наблюдалась такая же картина. Таким образом, ЭР/ПР статус опухоли можно назвать признаком, предсказывающим чувствительность опухоли к химиотерапии. Кроме того, в проспективной части исследования выявлена еще одна закономерность: в группе больных ВФРМЖ рецептор-негативные опухоли встречаются в 2 раза чаще, чем рецептор-положительные (67% против 33%). В группах ШВ НФРМЖ и ША наблюдается обратная картина (37% ЭР/ПР(-) против 63% ЭР/ПР(+) и 29% ЭР/ПР(-) против 71% ЭР/ПР(+), соответственно). То есть ЭР/ПР негативный статус опухоли является характерным для больных ВФРМЖ, а значит в данной фуппе больных высока вероятность полного регресса опухоли в ответ на химиотерапию. Тем не менее при оценке общей 3-х, 5-и, 10-и и 15-летней выживаемости лучшие результаты наблюдались в группе с положительным статусом ЭР и ПР. Кроме того, медиана продолжительности жизни до прогрессирования и до смерти были выше на 3,3 года и на 3,7года, соответственно, в группе больных с положительным уровнем ЭР/ ПР, в сравнении с группой больных с отрицательным уровнем ЭР/ПР. Это означает, что ЭР/ПР статус опухоли является фактором прогноза больных ВФРМЖ.

В проспективном разделе исследования проводилась оценка непосредственных результатов лечения в зависимости от уровня экспрессии НЕ112/пеи и схемы неоадъювантного лечения. Больные МРРМЖ были стратифицированы на 3 группы: 1. больные с позитивным НЕЯ2 статусом

опухоли, получавшие схему химиотерапии «ЗАТ —> 4Т —+ 3CMF» в сочетании с трастузумабом на каждом курсе (3 курса внутривенных инфузий с интервалом 3 недели -доксорубицин 60 мг/м2, паклитаксел 150 мг/м2, герцептин® (ударная доза 8 мг/кг, затем поддерживающая доза 6 мг/кг при следующих курсах), далее 4 курса внутривенных инфузий с интервалом 3 недели- паклитаксел 175 мг/м2, трастузумаб 6 мг/кг на каждом курсе, далее 3 курса внутривенных инфузий с интервалом 3 недели- циклофосфамид 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, 5- фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, трастузумаб 6 мг в 1-й день на каждом курсе, далее с интервалом 3 недели вводился трастузумаб бмг/кг. Перед каждым введением паклитаксела назначалась премедикация: преднизолон 25мг п/о вечером накануне терапии, гидрокортизон 250 мг в/в, циметидин 300 мг в/в, димедрол 10 мг в/в за 30 минут до химиотерапии, 2. больные с позитивным HER2 статусом опухоли, получавшие схему химиотерапии «ЗАТ —> 4Т —* 3CMF» без трастузумаба и 3. больные с негативным HER2 статусом опухоли, получавшие схему химиотерапии «ЗАТ 4Т —> 3CMF» без трастузумаба. Было выявлено отчетливое увеличение частоты полных патоморфологических ответов в первой группе- 38%, в то время как во второй и третьей группах частота была примерно одинаковой- 21% и 22%, соответственно (см. рис.5). Таким образом, можно говорить об улучшении непосредственных результатов лечения у больных HER2 положительными опухолями, которым к неоадъювантной химиотерапии добавлялась таргетная терапия иммунопрепаратом трастузумаб (герцептин®). То есть, HER2 статус можно назвать признаком, предсказывающим чувствительность опухоли к биологически направленной терапии (трастузумаб). Кроме того, наблюдалась особенность распределения HER2 признака в разных клинических группах. В группе больных ВФРМЖ HER2 позитивные опухоли встречались в два раза чаще чем отрицательные опухоли (67% иЗЗ%, соответственно), а в группах больных ШВ НФРМЖ (48% и 52%, соответственно) и IIIA (53% и 47%, соответственно), HER2 позитивные и негативные опухоли встречались

примерно с одинаковой частотой. То есть, НЕЮ позитивный статус опухоли является характерным, но необязательным признаком ВФРМЖ и, соответственно,.в этой группе больных высока вероятность полного регресса опухоли в ответ на химиотерапию в сочетании с трастузумабом.

Рис. 5 Частота патоморфологических ответов в группах больных МРРМЖ с разным НЕЯ2 статусом в зависимости от схемы лечения, Р>0.05

В зависимости от величины клинического ответа проводилась оценка отдаленных результатов лечения. В результате, в группе больных с полным клиническим ответом 3-х, 5-и, 10-и и 15-летняя общая и безрецидивная выживаемость была достоверно выше, чем в остальных группах. Через 15 лет 55% больных с полным регрессом были живы, тогда как в группе частичного клинического ответа только 28%. Наблюдалась низкая частота полных клинических ответов (всего у 7% больных). В то время как при патоморфологическом исследовании полная регрессия опухоли наблюдалась у 18% (в 2,5 раза чаще). Обычно бывает наоборот. По-видимому, при воспалительных формах РМЖ, когда после первичной химиотерапии или комбинации ее с лучевой терапией остается воспалительный инфильтрат, а иногда, рубцовая ткань, которые клиницист принимает за остаток опухоли. Таким образом, степень клинического ответа опухоли на неоадъювантную терапию влияет на отдаленные показатели лечения. У больных с маркерным очагом степень маммографической регрессии опухоли совпадала с данными, полученными при клинической оценке регрессии опухоли.

При патоморфологическом исследовании операционных препаратов полная регрессия опухоли (pCR) отмечена в 33 из 184 исследованных препаратов (18% случаев). Как и следовало ожидать показатели 5-и и 10-летней выживаемости были выше, чем при меньшей степени патоморфологического регресса. К 15 годам показатели выравниваются. Однако медиана продолжительности жизни до прогрессирования и до смерти в группе полных патоморфологических ответов равнялась 11,7 и 12,2 года, соответственно, тогда как, в группе иных видов патоморфологического ответа равнялась 3,4 и 5,7 лет, соответственно. Таким образом, степень патоморфологического ответа влияет на отдаленные показатели лечения (см. рис.6). Возникает определенное противоречие. С одной стороны полный патоморфологический регресс чаще наблюдается при рецептор-отрицательных опухолях, высокой экспрессии или амплификации HER2, высокой степени злокачественности, то есть признаках свидетельствующих о неблагоприятном прогнозе. С другой стороны наилучшие отдаленные результаты лечения, в частности показатели выживаемости, наблюдаются именно в группе больных с полным регрессом опухоли (pCR). Объяснение здесь простое. Более высокие показатели выживаемости при достижении полного регресса опухоли (pCR) наблюдаются в рамках своей биологической группы, то есть среди больных с ЭР/ПР(-), HER2(+), G3 опухолями. Но при сравнении всей группы больных с рецептор-отрицательными опухолями с группой с высокой экспрессией ЭР/ПР, выживаемость естественно выше у больных с положительными гормональными рецепторами.

10 15 20

8Р—!.«») ее».!™«

Рис. 6 Общая (А) , Р>0.05 и безрецидивная (В) , Р>0.05 выживаемость в группах больных с разным патоморфологическим ответом на неоадъювантную терапию.

При достижении полного или частичного клинического ответа больным ВФРМЖ выполнялась мастэктомия в модификации Пэйти (57%), или Холстеда (43%). При оценке отдаленных результатов лечения достоверных отличий в этих группах выявлено не было. В группе больных, которым была выполнена мастэктомия в модификации Холстеда, местно-региональных рецидивов не отмечалось. Местнорегиональный рецидив наблюдался у 7 больных, которым была выполнена мастэктомия в модификации Пэйти (из них у 4-х больных наблюдался системный характер прогрессирования), то есть только у 3-х больных наблюдался изолированный местнорегиональный рецидив. Эти больные живы с медианой наблюдения 7,5 лет. Таким образом, можно считать объем мастэктомии по Пэйти достаточным и более выигрышным в сравнении с мастэктомией по Холстеду, в связи с меньшим развитием послеоперационных осложнений.

Воспалительная форма рака молочной железы является заболеванием с агрессивным течением и быстрым отдаленным метастазированием. Из 201 больной ВФРМЖ (с медианой наблюдения за больными, равной 9 годам) смерть наступила у 123 больных (61%), причем у 110 больных (89%) от основного заболевания и у 13 больных (11%) от неустановленной причины. К

моменту оценки у 120 больных (60%) наблюдалось прогрессирование заболевания. Прогрессирование заболевания расценивалось, как появление отдаленных метастазов (113 больных), так и местнорегионального рецидива (3 больных). У 4-х больных наблюдалось синхронное развитие местнорегионального рецидива и отдаленных метастазов (для оценки они были включены в группу с отдаленными метастазами). Средняя продолжительность жизни до прогрессирования равнялась 2,34 года, после прогрессирования 1,23 года В группе больных с местнорегиональным рецидивом средняя продолжительность жизни до и после прогрессирования была самой высокой 3,11 лет и 4,35 лет, причем все больные в этой группе живы. Из 117 больных с отдаленными метастазами 110 умерло, и средняя продолжительность жизни до и после прогрессирования равнялась 2,32 и 1,14 года, соответственно. В группе больных с отдаленными метастазами половина больных имела метастазы в одном органе и половина в 2-х и более органах. Средняя продолжительность жизни в первой группе была выше и равнялась 1,42 года, тогда как во второй 0,85 года. Наиболее частой локализацией отдаленных метастазов являлись легкие (20,8%), кости (13,3%) и печень (6%). Наиболее благоприятный прогноз имеют больные с метастазами в кости, их средняя продолжительность жизни равнялась на момент оценки 2,12 года, причем 5 больных живы.

Выводы

1. Показатели общей выживаемости больных ВФРМЖ зависят от клинической стадии поражения регионарных лимфатических узлов: 10-летняя общая выживаемость при Т4М) -50%, при Т4Ш- 46%, при Т4№-24% (р= 0,02).

2. Включение в схемы первичной химиотерапии таксанов, улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения больных ВФРМЖ, в сравнении со схемами химиотерапии БАС и СМР: частота полных патоморфологических ответов достигла 29% против 15% и 18%, 5-летняя

общая выживаемость 76% против 47% и 53%, 5-летняя безрецидивная выживаемость 60% против 39% и 44%, соответственно. Отличия, однако не достигают достоверных значений (р>0.05) из-за малочисленности групп.

3. Сочетание химиотерапии с биологически направленной терапией (трастузумаб) улучшает непосредственные результаты лечения больных МРРМЖ, в том числе и ВФРМЖ с HER2 позитивными опухолями. Частота полных патоморфологических ответов в группе больных, получавших трастузумаб равнялась 38%, а в группе

больных, получавших одну химиотерапию «AT—»Т—> CMF» 22%.

4. Показатели 5-и и 10-летней выживаемости выше в группах больных ВФРМЖ с полным клиническим и патоморфологическим ответом (pCR) на неоадъювантную терапию. В группе больных с полным клиническим ответом 15-летняя общая выживаемость равнялась 55% и 28% в группе больных с частичным, клиническим ответом (р=0,023). Как и следовало ожидать показатели 10- летней выживаемости в группе с полным патоморфологическим ответом (pCR) были выше, чем при меньшей степени патоморфологического регресса (58% против 35%).

5. Важным прогностическим фактором течения заболевания, а также предсказывающим фактором эффективности химиотерапии является ЭР/ПР статус опухоли. Наблюдалась более высокая частота полных патоморфологических ответов (pCR) в группах больных с ЭР/ПР негативными опухолями, по сравнению с ЭР/ПР позитивными опухолями (29% против 6%, соответственно).

6. Эффективность химиотерапии у больных ВФРМЖ зависит от гистологической степени злокачественности по Eiston и Ellis. Частота полных патоморфологических ответов (pCR) на химиотерапию выше в группе больных с высокой степенью злокачественности 26% против 10% в группе с низкой степенью.

7. Отсутствие рецепторов стероидных гормонов (ЭР-/ПР-) и высокая (+++) экспрессия HER2 встречается значительно чаще у больных ВФРМЖ, в сравнении с другими группами МРРМЖ. У больных ВФРМЖ ЭР/ПР отрицательные опухоли встречаются в 2 раза чаще, чем положительные (67% и 33%, соответственно). У больных МРРМЖ наблюдается обратная картина (37% против 63%).

Практические рекомендации

1. Обследование больного ВФРМЖ должно обязательно включать до начала лечения трепан-биопсию из ткани опухоли с определением биологических маркеров, предсказывающих чувствительность опухоли к химиотерапии и биологически направленной терапии (ЭР/ПР статус, HER2 статус, степень злокачественности опухоли по Elston и Ellis, гистологическое строение опухоли).

2. Лечение больных ВФРМЖ целесообразно начинать с первичной химиотерапии, содержащей антрациклины и таксаны. У больных с HER2 позитивной опухолью к химиотерапии рационально добавлять трастузумаб (герцептин®). При достижении полного или частичного клинического ответа выполняется мастэктомия в модификации Пэйти. В послеоперационном периоде следует рекомендовать продолжение адъювантной химиотерапии и гормонотерапию (у больных с ЭР/ПР позитивными опухолями), а также лучевой терапии на грудную стенку и зоны регионарного лимфооттока.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Зернов К.Ю.. Семиглазов В.Ф., Божок А.А. Особенности клиники и морфологического строения опухоли у больных воспалительной формой рака молочной железы. //Материалы третьей международной ежегодной онкологической конференции: «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». СПб., 2006. - С.65-66.

2. Семиглазов В.Ф., Божок А.А., ... Зернов К.Ю. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы. //Материалы третьей международной ежегодной онкологической конференции: «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». СПб., 2006. - С.99-103.

3. Семиглазов В.Ф., Жильцова Е.К., ... Зернов К.Ю. Неоадъювантная эндокринотерапия. //Материалы третьей международной ежегодной онкологической конференции: «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». СПб., 2006. - С. 110-114.

4. Зернов К.Ю.. Семиглазов В.Ф., Божок А.А. Особенности клиники и морфологического строения опухоли больных воспалительной формой рака молочной железы. // Маммология.-2006.-№4.-С.59.

5. Топузов Э.Э., Иванов В.Г., ... Зернов К.Ю. Оценка эффективности различных режимов неоадъювантной химиотерапии при местно-распространенном раке молочной железы. // Маммология.-2006.-№4,-С.52.

6. Семиглазов В.Ф., Зернов К.Ю.. Божок А.А. Воспалительная форма рака молочной железы (предсказывающие и прогностические факторы эффективности первичной химиотерапии).// Вопросы онкологии.-2006.-№6. Принято к печати.

7. Semiglazov V., Zhiltzova Е.,... Zernov К. Breast-conserving surgery (BSC) following neoadjuvant endocrine therapy: exemestane (E) vs tamoxifene (T) in postmenopausal (PM) women with ER-positive breast cancer (T2N1, T3N0-1, T4NOMO). // European Journal of Surgical 0ncology.-2006.- Vol 32,- p. 83.

Благодарности

Выражаю искреннюю признательность и огромную благодарность научному руководителю диссертационной работы - Заслуженному деятелю науки РФ, член-корр. РАМН., профессору В.Ф. Семиглазову.

Выражаю глубокую благодарность всем сотрудникам 1 хирургического отделения за помощь в работе.

Выражаю огромную благодарность сотрудникам

патологоанатомической лаборатории НИИ Онкологии им. проф. H.H. Петрова (руководитель - проф. Д.Е. Мацко) за помощь в гистологическом и иммуногистохимическом изучении патоморфологического материала.

Приношу большую благодарность сотрудникам лаборатории эндокринологии (руководитель - проф. JIM. Берштейн) за помощь в биохимическом изучении послеоперационного материала.

Актуачьность темы

Лечение больных воспалительной формой рака молочной железы (ВФРМЖ) представляет собой одну из важных и сложных проблем современной клинической онкологии. Воспалительные нлн инфламаторные формы РМЖ занимают особое место в классификации РМЖ, по клинической международной классификации TNM • T4d, Среди них выделяют следующие формы заболевания: маститоподобный рак, рожистоподобиый рак, панцирный рак. Особенностью этих форм является острое качало заболевания, быстрый рост, специфическая клиническая картина, бурное ретонарное н отдаленное метастазнро ванне ь краткие срокн от начала заболевания, развитие заболевания преимущественно у молодых больных. Выраженное местное распространение и все выше перечисленные особенности являются причинами того, что данное заболевание к моменту начала лечения является, как правило, первично неоперабельным. Ранее в 5070-х годах воспалительные формы РМЖ считались неоперабельными, так как применение одного хирургического метода лечения только ухудшает протон, повышая опасность днсссмннацни опухолевых клеток по раневой поверхности, приводящей к возникновению местных рецидивов (С.А. Холдин с соавторами, 1971 г).

Воспалительная форма РМЖ представляет собой трудности для врачей клиницистов в диагностическом плане. Приходится дифференцировать воспалительную форму РМЖ с воспалительными заболеваниями молочной железы (маститом), которые характеризуются сходной клинической картиной: гиперемией кожи, отеком железы, болью, локальным повышением температуры тела, ранннм вовлечением в процесс регионарных лимфатических узлов. Поэтому часто такие больные попадают к общим хирургам, которые производят вскрытие предполагаемых абсцессов, при этом не получая гноя. Не всегда возможно установить диагноз при помощи фискального обследования, маммографии н данных УЗИ молочных желез. До снх пор не существует неинвазнаной методики, способной точно установить диагноз воспалительной формы рака,

Воспалительные формы РМЖ не всегда относятся к категории далеко зашедших, но часто являются высоко злокачественными и быстро прогрессирующими, что диктует необходимость как можно более быстрой диагностики и необходимости скорейшего назначения комплексного лечения. Основными методами диагностики в настоящее время являются следующие: пункиноиная биопсия, трепан-биопсия пораженной молочной железы с последующим гистологическим исследованием. Пункиионная биопсия не всегда является диагностически ценной методикой, так как позволяет выполнить лишь цитологическое исследование, а полученный при аспирации материал может быть недостоверным, так как расположенные днффузно опухолевые ЮИТКИ могут не попасть в препарат. Наиболее предпочтительной методикой считается трепан-биопсия, с помощью которой можно подтвердить клинический диагноз воспалительной формы РМЖ, выявляя опухолевые эмбояы в лимфатических и кровеносных сосудах кожи и подкожной клетчатки и дополнительно предоставить информацию о гистологическом строении опухоли. морфологической степени злокачественности. Кроме того, нммуногистохнмнчсское исследование материала биопсии позволяет оценить экспрессию а опухолевой ткани рецепторов эстрогенов и прогестерона (ЭРЛТР), а также HER-2/neu статус. Подобная информация позволяет наметить тактику лечения у больного воспалительной формой РМЖ в кратчайшие сроки.

Значительная часть больных воспалительной формой РМЖ, даже при отсутствии регионарных метастазов погибает в дальнейшем от отдаленных метастазов опухали, что диктует необходимость назначения в первую очередь системного лечения, с использованием полнхнмнотерапни, как в неоадъювантном, так и в адъювангном режимах.

По данным литературы одна лучевая терапия или гормонотерапия оказались малоэффективными в первичном лечении воспалительных форм РМЖ. Поэтому с 1970-х годов используются различные схемы полихимиотерапнн такие как CMF, CAF, ЕС, FEC. При их применении наблюдался объективный клинический ответ у 50-80% больных, однако при этом, как правило, не продлевалась общая выживаемость. В настоящее время появились новые комбинации препаратов, которые постоянно проходят клинические испытания: GET (гемиитабнн, эгшрубицин, паклнтахссл), ТАС (доцетакссл. доксорубнцин, циклофосфамнд), антраикклины + паклнтаксел, АС (доксорубнцин, цнклофосфамил) + паклнтаксел. Новые химиопрепараты использовались в различных дозировках, схемах и режимах, однако воспроизводимых данных по результатам лечения в настоящее время пока не получено.

Актуальность проблемы обусловлена тем, что воспалительная форма РМЖ является высокозлокачсствснным и быстропрогрсссируюшнм заболеванием, характеризующееся трудностью в диагностике, нередкой резистентностью к лечению, плохим прогнозом и все еще неудовлетворительными отдаленными результатами лечения.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных ВФРМЖ с помощью системной первичной и адъювалтной терапии и адекватного местного лечения,

Задачи исследования

Оценить влияние признаков, характеризующих организм больной (возраст и репродуктивный статус) на прогноз заболевания и эффективность лечения больных ВФРМЖ.

Изучить влияние биологических характеристик опухоли {гистологическое строение, гистологическая степень злокачественности, уровень HER2/neu и рецепторов эстрогенов и прогестерона) на прогноз заболевания и эффективность химиотерапии у больных местно-распространенной формой рака молочной железы (МРРМЖ), в том числе и ВФРМЖ

Определить сроки, частоту и локализацию отдаленных мстзстагов и местнорегиональных рецидивов у больных ВФРМЖ.

Изучить кинетику регресса опухоли по данным клинического обследования н динамическим рентгено-маммографичсским данным после иеоадъювантноЙ химиотерапии у больных МРРМЖ.

Изучить непосредственные результаты лечения больных МРРМЖ с положительным HER2 статусом с помощью современной схемы химиотерапии, включающей паклтаксел и герце птни®.

Научная новизна

Впервые проведено исследование, оценивающее комплексное лечение воспалительных форм РМЖ, включая современную нсоадьювантную и адъювантную терапию, назначенную с учетом биологических особенностей опухоли (гистологическое строение, степень злокачественности, уровень экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, HER-2/ncu).

В исследовании оценена кинетика регрессии опухоли в зависимости от схемы предоперационного лечения (по клиническим данным и данным маммографии) перед началом лечения (исходный статус) и после окончания первичной терапии. Оценены предсказательные факторы эффективности различных схем химиотерапии.

Научно-практическая значимость

Испытаны новые схемы неоадъювантной химиотерапии (включающие таксаны) и биологически направленной терапии (герцептин®) в лечении больных ВФРМЖ, увеличивающим частоту полных патоморфологических ответов и 5-и летнюю общую и безрециднвную выживаемость.

Выявлены часто встречающиеся при ВФРМЖ неблагоприятные признаки опухоли, такие как повышенная экспрессия HER2 и низкий уровень или отсутствие рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ТТР),

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н-Н-Петрова, в Городском онкологическом диспансере г. Санкт-Петербурга,, Областном онкологическом диспансере Ленинградской обл., в учебном процессе кафедры онкологии МАЛО Санкт-Петербурга, Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова. Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И. И. Мечникова.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения. 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописи, включает 32 таблицы и 30 рисунков. Список литературы состоит из 144 источников, в том числе 39 отечественных и 105 иностранных авторов.

Выводы

1. Показатели обшей выживаемости больных ВФРМЖ зависят от клинической стадии поражения регионарных лимфатических углов: 10-летняя общая выживаемость при T4N0 -50%, при T4N3- 46%, прн T4N2-24% (р= 0,02).

2. Включение и схемы первичной химиотерапии таксанов, улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения больных ВФРМЖ, в сравнении со схемами химиотерапии РАС и CMF: частота полных патоморфологнческнх ответов достигла 29% против 15% и 3 8%, 5-летняя общая выживаемость 76% против 47% н 53%, 5-летняя безрецндинная выживаемость 60% против 39% и 44%, соответственно. Отличия, однако не достигают достоверных значений (р>0.05) из-за малочисленности групп,

3. Сочетание химиотерапии с биологически направленной терапией {трастузумаб) улучшает непосредственные результаты лечения больных МРРМЖ. в том числе н ВФРМЖ с HER2 позитивными опухолями. Частота полных патоморфологических ответов в группе больных, получавших трастузумаб равнялась 38%, а в группе больных, получавших одну химиотерапию «АТ-» Т-* CMF» 22%,

4. Показатели 5-и и 10-летней выживаемости выше в группах больных ВФРМЖ с полным клиническим и патоморфологичеекнм ответом (pCR) на неоадъювантную терапию. В группе больных с полным клиническим ответом 15-летняя общая выживаемость равнялась 55% н 28% в группе больных с частичным, клиническим ответом (р=0,023). Как н следовало ожидать показатели 10- летней выживаемости в группе с полным патоморфологическнм ответом (pCR) были выше, чем при меньшей степени патоморфологнческого регресса {58% против 35%).

5. Важным прогностическим фактором течения заболевания, а также предсказывающим фактором эффективности химиотерапии является ЭРТТР статус опухолн. Наблюдалась более высокая частота полных патоморфологических ответов (pCR) в группах больных с ЭР/ПР негативными опухолями, по сравнению с ЭР/ПР позитивными опухолями (29% против 6%, соответственно),

6. Эффективность химиотерапии у больных ВФРМЖ зависит от гистологической степени злокачественности no Hlsion и Ellis. Частота полных патоморфологических ответов (pCR) на химиотерапию выше в группе больных с высокой степенью хпокачественности 26% против 10% в группе с низкой степенью.

7. Отсутствие рецепторов стероидных гормонов (ЭР-/ПР-) и высокая {+++) экспрессия HER2 встречается значительно чаще у больных ВФРМЖ, в сравнении с другими группами МРРМЖ- У больных ВФРМЖ ЭР/ПР отрицательные опухоли встречаются в 2 раза чаще, чем положительные <67% и 33%, соответственно), У больных МРРМЖ наблюдается обратная картина (37% против 63%),

Практические рекомендации

1. Обследование больного ВФРМЖ должно обязательно включать до начала лечения трепан-биопсию из ткани опухоли с определением биологических маркеров, предсказывающих чувствительность опухоли к химиотерапии и биологически направленной терапии (ЭР/ПР статус, HER2 статус, степень злокачественности опухоли по ЕЫоп и Ellis, гистологическое строение опухоли),

2, Лечение больных ВФРМЖ, как правило, должно начинаться с первичной химиотерапии, содержащей антрацнклины и таксаны. У больных с HER2 позитивной опухолью к химиотерапии следует добавлять трастузумаб (герцептин®)- При достижении полного или частичного клинического ответа выполняется мастэктомня в модификации Пэйти, В послеоперационном периоде следует рекомендовать продолжение адьювантной химиотерапии и гормонотерапию (у больных с ЭР/ПР позитивными опухолями), а также лучевой терапии на грудную стенку и зоны регионарного лимфоогтока.