Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:ВОСПАЛИТЕЛЬНО-ДЕСТРУКТИВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У МУЖЧИН ЗАПАДНО-СИБИРСКОГО РЕГИОНА И ИХ АССОЦИАЦИИ С РЕЗУЛЬТАТАМИ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА

ЦЫМБАЛ СВЕТЛАНА ЮРЬЕВНА

«ВОСПАЛИТЕЛЬНО-ДЕСТРУКТИВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У МУЖЧИН ЗАПАДНО-СИБИРСКОГО РЕГИОНА И ИХ АССОЦИАЦИИ С РЕЗУЛЬТАТАМИ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА»

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005058601

1 Р. МАЙ

2013

Новосибирск - 2013

005058601

ЦЫМБАЛ СВЕТЛАНА ЮРЬЕВНА

«ВОСПАЛИТЕЛЬНО-ДЕСТРУКТИВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У МУЖЧИН ЗАПАДНО-СИБИРСКОГО РЕГИОНА И ИХ АССОЦИАЦИИ С РЕЗУЛЬТАТАМИ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА»

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск — 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт терапии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН) и в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е. Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения и социального развития России (ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е. Н. Мешалкина» Минздравсоц-развития России) Научный руководитель:

Рагино Юлия Игоревна Доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Чернявский Александр Михайлович Доктор медицинских наук, профессор

Барбараш Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты:

Верещагина Галина Николаевна Доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, заведующая отделом мультифокального атеросклероза ФГБУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских-наук (ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН) Защита состоитсяХЖ&^г^&о-^ЛР/^' в 14-00 часов на заседании Диссертационного Совета <Ц 001.029.01 при ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН по адресу: г. Новосибирск, 630089, ул. Бориса Богаткова, д. 175/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН , /7

Автореферат разослан^-^-^*^*^^? 2013 года Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук Кузнецов А. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Результаты исследований в рамках многоцентровых международных программ «MONICA» и «HAPIEE» показали, что заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротическо-го генеза в Сибири находятся на высоких уровнях без тенденций к снижению [Никитин Ю. П. и соавт., 2002; Nikitin Yu., Malyutina S. et al., 2003], что обуславливает актуальность поиска и исследования новых биомаркеров коронарного атеросклероза, в том числе с учетом их особенностей для Западно-Сибирского региона. В этом аспекте к настоящему моменту хорошо изучены липидные биомаркеры [Никитин Ю. П. и соавт., 2005; Воевода М. И. и соавт., 2005; Рагино Ю. И., Чернявский А. М. и соавт., 2009].

С другой стороны, в патогенезе атеросклероза значительную роль играют воспалительно-деструктивные изменения в атеросклеротических очагах коронарных артерий, потенцирующие его осложнения (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) [Puddu G. M. et al., 2005; Shah P. K. et al., 2006; Рагино Ю. И., Чернявский A. M., 2010]. В связи с этим, в последние годы активно изучается большой перечень неспецифических воспалительных биомаркеров в крови при ишемической болезни сердца (ИБС) и коронарном атеросклерозе. Особое место в ряду воспалительных биомаркеров занимает С-реактивный протеин, который после разработки высокочувствительных специфичных имму-ноферментных тест-систем его определения получил название высокочувствительный (вчСРП) [Bucova M. et al., 2008; Koenig W. et al., 2002; Pearson T. A. et al., 2003]. Кроме вчСРП, по результатам многих исследований, ассоциированными с атеросклерозом воспалительными маркерами являются интерлейкины ИЛ-6 [Sukhija R. et al., 2007], ИЛ-8 [Boekholdt S.M. et al., 2004], ИЛ-1-бета, a также фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) [Рагино Ю. И., Чернявский А. М., 2007; Bucova M. et al., 2008; Pearson T. A. et al., 2003] и деструктивные матриксные металлопротеиназы (ММП-3, ММП-7, ММП-9) [Adachi T. et al., 2007; Armstrong Е. J. et al., 2006; White A. J. et al., 2007]. Оценка реальной связи воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови с наличием коронарного атеросклероза в популяциях, где весьма выражена его распространенность, является крайне важной научной и практической задачей.

В последние десятилетия в кардиологии большее внимание уделяется широкому внедрению в клиническую практику прямых методов реваскуляриза-ции ишемизированного миокарда, позволяющих улучшить прогноз заболевания и повысить качество жизни пациентов [Беленков Ю. Н., Оганов Р. Г., 2007;

Бокерия Л. А. и соавт., 2007; Чернявский А. М. и соавт., 2003,2008; КшокУ. Б. е1 а1., 2001]. Однако, хирургические методы лечения и, в частности, коронарное шунтирование, не устраняют основные причины развития стенозирующего атеросклероза коронарных артерий и в дальнейшем требуется патогенетически обоснованная медикаментозная коррекция и эффективная вторичная профилактика осложнений заболевания [Бокерия Л. А. и соавт., 2007; Беленков Ю. Н., Оганов Р. Г., 2007; Чернявский А. М. и соавт., 2003; 2008]. Вопрос о влиянии воспалительно-деструктивной активности атеросклеротического процесса на темп и прогноз развития заболевания в случае использования хирургического метода лечения - коронарного шунтирования (КШ) - изучен недостаточно. Поэтому определение модифицируемых воспалительно-деструктивных биомаркеров, оказывающих наиболее значимое влияние на неблагоприятное течение коронарного атеросклероза, может позволить существенно улучшить результаты хирургического лечения и отдаленный прогноз развития заболевания.

Цель исследования

Изучение уровней воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом Западно-Сибирского региона и их связь с отдаленными результатами операции коронарного шунтирования.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-функциональные и коронароангиографические показатели у мужчин с коронароангиографически верифицированным коронарным атеросклерозом-жителей Западной Сибири.

2. Изучить уровни воспалительных биомаркеров и хемоаттрактантов (вчСРП, ИЛ-1-бета, ФНО-альфа, ИЛ-б, ИЛ-8, эндотелиоцитарные молекулы адгезии 1 типа, зУСАМ-1, лиганд рецептора СБ40, 8СЭ40Ц в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом.

3. Изучить уровни деструктивных биомаркеров (ММП-3, ММП-9 и тканевой ингибитор металлопротеиназ,ТИМП-1) в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом.

4. Оценить связь дооперационных уровней воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови с результатами реваскуляризации миокарда в отдаленном послеоперационном периоде (1, 2 и 5 лет) по клиническим, объективным данным и результатам коронароангиографии.

Научная новизна работы

Получены данные о клинико-функциональных характеристиках кар-диохирургических пациентов мужского пола Западно-Сибирского региона с коронарноангиографически (КАГ) верифицированным коронарным

атеросклерозом и ИБС, свидетельствующие о выраженной клинической тяжести этих пациентов, предопределяющей высокий риск хирургического вмешательства. Тяжесть клинического течения коронарного атеросклероза и ИБС у обследованных мужчин Западно-Сибирского региона обусловлена, в том числе, выраженностью и распространенностью коронарного атеросклероза, поскольку по данным КАГ, гемодинамически значимые многососудистые атеросклеротические поражения коронарных артерий наблюдаются более чем у половины пациентов.

Учитывая важную роль воспалительно-деструктивной активности в развитии и прогрессии атеросклероза в сосудистой стенке, впервые у мужчин с КАГ верифицированным неосложненным коронарным атеросклерозом проведена оценка концентраций в крови спектра воспалительно-деструктивных биомаркеров и хемоаттрактантов с ориентиром на их известные пограничные («условно-нормальные», критические) значения в отношении риска развития осложнений коронарного атеросклероза. Показано, что у более 60% мужчин с коронарным атеросклерозом кардиохирургического профиля в крови повышены уровни таких воспалительно-деструктивных биомаркеров и хемоаттрактантов как вчСРП, ИЛ-6, ИЛ-8, бУСАМ-1, йС040Ь, ММП-3 и ММП-9.

Впервые установлены ассоциации выраженности и распространенности атеросклероза в коронарных артериях у мужчин Западно-Сибирского региона с изменениями уровней воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови. Продемонстрировано, что повышенные уровни в крови вчСРП и деструктивной ММП-3 наблюдаются у мужчин с атеросклеротическим поражением всех трех магистральных коронарных артерий (КА), причем преимущественно их средних и дисталь-ных сегментов, а также у мужчин с преобладанием слабо выраженных стенозов (<50% просвета КА в области атеросклеротических бляшек).

Оценены отдаленные 5-летние результаты операции КШ у мужчин с коронарным атеросклерозом. Показана высокая выживаемость, свобода от инфаркта миокарда (ИМ) и от повторных операций реваскуляризации у этих пациентов.

Впервые показано, что у мужчин с неблагоприятным течением коронарного атеросклероза в отдаленном периоде, исходно до операции КШ выявлены более высокие уровни в крови вчСРП и ФНО-альфа в сравнении с пациентами с благоприятным течением заболевания. Впервые установлено, что неблагоприятное в целом течение коронарного атеросклероза (смерть, ИМ, повторная операция, утяжеление функционального класса стенокардии напряжения) после операции КШ в

отдаленном 5-летнем послеоперационном периоде ассоциировано с повышенным уровнем в крови до операции вчСРП. Выявлены значимые ассоциации уровней вчСРП и ИЛ-8 со случаями смерти и уровня ИЛ-6 со случаями развития ИМ в отдаленном послеоперационном периоде.

Практическая значимость

Полученные результаты исследования особенностей воспалительно-деструктивных биомаркеров коронарного атеросклероза вне его осложнений носят фундаментальный характер, поскольку подтверждают важную роль воспалительно-деструктивного процесса в этиопатогенетических механизмах развития и прогрессии коронарного атеросклероза.

Выявленные особенности концентраций в крови воспалительно-деструктивных биомаркеров ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа, яУСАМ-1, вСБДОЬ, ММП-3, ММП-9 и вчСРП, ассоциированных с выраженностью, распространенностью и прогрессией коронарного атеросклероза в Западной Сибири могут служить базисом для разработки мер по оптимизации его диагностики, первичной и вторичной профилактики и являются важной составляющей при определении показаний к хирургическому лечению коронарного атеросклероза и ИБС, к оценке прогноза заболевания.

Обнаружение в крови до операции прямой реваскуляризации миокарда повышенных уровней таких воспалительных биомаркеров, как ИЛ-6, ИЛ-8 и, особенно вчСРП, у мужчин Западно-Сибирского региона дает возможность на дооперационном этапе выявлять группы лиц с повышенным риском прогрессии коронарного атеросклероза и его неблагоприятного течения после карди-охирургического лечения и, в целом, совершенствовать программы послеоперационной реабилитации и профилактики развития осложнений заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для кардиохирургических пациентов с коронарным атеросклерозом мужского пола - жителей Западно-Сибирского региона - характерно наличие средне продолжительного ишемического анамнеза, в большинстве случаев одного или нескольких ИМ в анамнезе, высоких функциональных классов (ФК) стенокардии напряжения, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сопутствующих артериальной ги-пертензии (АГ), гиперхолестеринемии (ГХС), за счет в большинстве случаев выраженного,распространенного много сосудистого атеросклероза коронарных артерий.

2. У более 60% мужчин с коронарным атеросклерозом кардиохирургического профиля в крови повышены уровни таких воспалительно-деструктивных биомаркеров и хемоаттрактантов как вчСРП, ИЛ-6, ИЛ-8, 5УСАМ-1, 5СБ40Ь, ММП-3 и ММП-9.

3. Выраженность и распространенность коронарного атеросклероза в КА у мужчин ассоциируется с изменениями уровней воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови. Высокие уровни вчСРП и деструктивной ММП-3 наблюдаются у мужчин с атеросклеротическим поражением всех трех магистральных КА, причем преимущественно их средних и дис-тальных сегментов, а также у мужчин с преобладанием слабо выраженных стенозов (<50% просвета КА в области атеросклеротических бляшек).

4. Неблагоприятное течение отдаленного 5-летнего послеоперационного периода после прямой реваскуляризацпи миокарда при коронарном атеросклерозе, которое проявилось в случаях смерти и развитии ИМ, ассоциировано с повышенным уровнем в крови вчСРП при первоначальном дооперацион-ном обследовании.

Личный вклад автора

Автором проводилось анкетирование, клиническое обследование и сбор биологического материала для биохимических исследований у всех пациентов. Автор лично курировала пациентов перед операцией, в ближайшем послеоперационном периоде и при контрольном обследовании через 1-5 лет, изучала медицинскую документацию, провела статистическую обработку материала; провела статистическую обработку, анализ и научную интерпретацию полученных результатов. В соавторстве написала и опубликовала все печатные работы в журналах, рекомендованных Перечнем ВАК, в которых отражены полученные результаты.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации представлены на Российском национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2008); Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии России в XXI веке» (Москва, 2009); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009); Российской научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний» (Санкт-Петербург, 2010); Международном Конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010); 78 Конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (Германия, Гамбург, 2010).

Апробация диссертационной работы проведена на межлабораторном семинаре НИИ терапии СО РАМН и ФГУ «ННИИПК им. акад. Е. Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России 24 мая 2012 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 статьи в центральных российских журналах, рекомендованных Перечнем ВАК РФ.

Структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 112 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список цитируемой литературы включает 185 источников. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика пациентов и методы исследования

Исследование было проведено в период 2005-2011 гг. в рамках Программы совместных научно-исследовательских работ ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН и ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е. Н. Мешалкина» Минздравсоцраз-вития России. Проведение исследования было одобрено Этическими комитетами учреждений (протоколы № 1 от 14.09.2005 г. и № 4 от 28.09.2005 г).

В исследование было включено 96 мужчин в возрасте 42-70 лет (в среднем 56,1±1,2 лет) со стенозирующим коронарным атеросклерозом, верифицированным при проведении селективной коронароангиографии (КАГ) на ангиографической установке «Advantex LC/LP» (General Electric, США), без острого коронарного синдрома (ОКС) со стабильной стенокардией напряжения II-IV ФК - жителей Западной Сибири (г. Новосибирск, г. Омск, г. Тюмень, г. Барнаул, г. Томск, г. Красноярск, г. Кемерово), поступивших в Клинику на операцию КШ. Всеми пациентами заполнялась форма Информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения пациентов из исследования были ИМ давностью менее 6 месяцев, острые воспалительные заболевания, обострение хронических воспалительных заболеваний, активные заболевания печени, почечная недостаточность, онкологические заболевания.

Программа и протоколы исследования (общий протокол, протокол анамнеза заболевания и оценки факторов риска, клинический протокол с данными инструментальных обследований, включая селективную КАГ, протокол биохимических исследований крови) были разработаны на основе стандартизованных международных и российских критериев.

Протокол анамнеза заболевания и оценки факторов риска включал данные

о наличии ССЗ и других хронических неинфекционных заболеваний, данные о факторах риска (нарушения липидного обмена, в том числе ГХС, дисли-пидемия, ДЛП, АГ, сахарный диабет II типа, СД, курение, избыточная масса тела, алкоголь, сниженная физическая активность, данные о вышеперечисленных заболеваниях родственников первой и второй степени родства) и другие.

Клинический протокол с данными инструментальных обследований включал данные объективного статуса, клинические данные о патологии сердечно-сосудистой системы, классификацию заболеваний, в том числе, ФК стенокардии по классификации Канадского кардиологического общества, уровень артериального давления, АД по классификации ВОЗ 1999 г., с указанием критерия стратификации риска, развернутый диагноз ИБС по классификации МКБ X и МКБ IX, ХСН по классификации Нью-йоркской ассоциации сердца 2002 г. и другие. Протокол содержал подробные данные исследования ЭКГ в покое (в положении лежа) в 12 стандартных отведениях с последующим кодированием по Минессотскому коду, велоэргометрии, Холтеровского мони-торирования ЭКГ, Доплер-эхокардиографии, коронароангиографии с учетом классификации АСС/АНА (Coronary angiography guidelines, 1999 г.), США.

Селективная коронароангиография выполнялась на ангиографической установке «Advantex LC/LP» фирмы General Electric (США) всем 96 пациентам до операции КШ, а также 3 пациентам через 1 год после КШ, 4 пациентам через 2 года и 13 пациентам через 5 лет после КШ. Исследование по общепринятой методике проводилось путем пункции бедренной артерии по Сельдин-геру (трансфеморальный доступ), либо лучевой артерии (трансрадиальный доступ). В качестве рентгеноконтрастного вещества применяли «Ультравист» или «Омнипак». Поражение коронарного русла оценивали по числу стенози-рованных коронарных артерий и по степени стеноза. Значимым коронарным поражением было принято наличие у пациента ангиографически подтвержденного стеноза основного ствола левой коронарной артерии 50% и более или/и стеноза не менее 70% диаметра сосуда, хотя бы одной из основных КА.

Биохимические методы исследования крови включали, наряду с традиционным спектром биохимических показателей, оценку воспалительных биомаркеров, хемоатграктантов и деструктивных биомаркеров. У всех мужчин до операции однократно забирали кровь из локтевой вены утром натощак через 12 ч после приема пищи.

Концентрации воспалительных биомаркеров, хемоатграктантов и деструктивных биомаркеров в сыворотке крови определяли методом иммунофермент-ного анализа (ИФА) на ИФА анализаторе Multiscan EX (ThermoFisher, Финляндия) с использованием наборов ELISAs: ФНО - альфа, ИЛ-1 -бета - Biosource наборы, ИЛ-6, mi-8,-Cytimmune наборы, лиганд рецептора CD40-Bender

MedSystems наборы, вчСРП, sVCAM-1-Biosource наборы, ММП-3, ММП-9, ТИМП-1-ВСМ Diagnostics наборы.

Методы хирургической реваскуляризации миокарда. Всем 96 мужчинам была выполнена операция КШ. При осуществлении реваскуляризации миокарда были применены следующие методы: наложение маммакоронар-ного анастомоза, аортокоронарное аутовенозное шунтирование в сочетании с эндартерэктомией из коронарных артерий [Бокерия JL А., 1999]. В случае наличия показаний к эндартерэктомии, таких как полная окклюзия сосуда с контрастированием его дистальных отделов через коллатерали, окклюзия сосуда с резко измененными дистальными отделами из-за ате-росклеротических бляшек, диффузные изменения с резким сужением просвета до концевых отделов сосуда-операция шунтирования коронарных артерий дополнялась эндартерэктомией артерии. При выполнении реваскуляризации миокарда применяли фармакохолодовую кардиоплегию. Хирургическое лечение проводилось хирургами Центра хирургии аорты и коронарных артерий (руководитель Центра д. м. н., профессор Чернявский А. М.).

Методы эндоваскулярной реваскуляризации миокарда в отдаленном послеоперационном периоде.

В отдаленном периоде после операции КШ 3 пациентам через 1 год, 3 пациентам через 2 года и 7 пациентам через 5 лет после операции выполнялась чрескожная транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика (ТЛБА) со стентированием. Хорошим КАГ результатом считалось достижение степени остаточного стеноза менее 20%.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ SPSS (версия 11.5). Использовали критерии оценки статистических гипотез: независимый t критерий Стьюдента, критерий Стьюдента для альтернатив, х2 - Пирсона, F - Фишера. Применяли корреляционный, линейно регрессионный и логистический регрессионный анализы, One - Way ANO VA анализ с использованием критерия Даннета для множественного межгруппового сравнения. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Дооперационная оценка клинико-функциональных и коронароангио-

графических характеристик у мужчин с коронарным атеросклерозом Западно-Сибирского региона

У 72 мужчин с коронарным атеросклерозом (75,0%) в анамнезе с давностью не менее 6 месяцев был перенесенный ИМ, причем у 29 из них (30,2%) было

несколько перенесенных ИМ. У 24 мужчин (25,0%) в анамнезе не было ИМ, но была нестабильная стенокардия: у 10 (10,4%) - впервые возникшая стенокардия, у 14 (14,6%) - прогрессирующая стенокардия. Длительность ИБС у пациентов была от 1 до 40 лет, в среднем 7,1±1,3 лет. Перед операцией ЮЛ у всех 96 мужчин (100%) была стабильная стенокардия напряжения: у 14 пациентов (14,5%) II ФК, у 67 (69,8%) - III ФК и у 15 мужчин (15,5%) - IV ФК. Таким образом, перед операцией КШ у большинства мужчин был III ФК стенокардии напряжения. Распределение пациентов в зависимости от стадии ХСН показало, что более чем у половины из них - у 55 (57,3%) определялась IIA стадия, у 29 мужчин (30,2%) - I стадия и у 12 (12,5%) - ПБ стадия ХСН. В зависимости от функционального класса ХСН распределение обследованных пациентов было следующим: I ФК определялся у 9 человек (9,4%), II ФК - у 19 человек (19,8%), III ФК - у 55 человек (57,3%) и IV ФК - у 13 мужчин (13,5%).

При оценке наличия факторов риска ИБС у обследуемых мужчин оказалось, что у 84 из них (87,5%) была АГ. Уровень общего ХС крови был повышенным (<5 ммоль/л согласно Рекомендациям ВНОК, 2009 г.) у 70 мужчин (72,9%), уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП-ХС) выше 3 ммоль/л был у 75 обследованных (78,1%). У 21 мужчины (21,9%) был СД II типа. Средний индекс массы тела (ИМТ) в целом у всех обследованных пациентов был 30,2±2,5 кг/ м2. Из 96 мужчин курили 41 (42,7%) и не курили 55 (57,3%). У 42 (43,75%) обследованных пациентов перед операцией выявлены аритмии: экстрасистолия - у 22 пациентов (22,9%), пароксизмальная форма мерцательной аритмии - у 5 пациентов (5,2%), нарушение функции проводимости - у 15 пациентов (15,6%).

По данным селективной КАГ (Таблица 1), в соответствии с классификацией АСС/АНА Guidelines for coronary angiography (1999), у 17 мужчин (17,7%) имелось атеросклеротическое гемодинамически значимое поражение одной из трех магистральных ветвей КА (передняя нисходящая КА или правая КА или левая огибающая КА), у 30 мужчин (31,2%) - двух и у 49 мужчин (51,0%) - всех трех ветвей КА. Наибольшая частота случаев атеросклероти-ческого поражения отмечалась в следующих КА: у 79 мужчин (82,3%) выявлен стенозирующий атеросклероз в передней нисходящей КА, у 83 мужчин (86,4%) - в правой КА, у 62 мужчин (64,6%) - в левой огибающей КА.

У 14 пациентов (14,6%) преимущественная степень стеноза стволов магистральных КА была 25-50% диаметра,у 36 пациентов (37,5%)-60-80% диаметра (субокклюзия КА) и у 46 пациентов (47,9%) - 90-100% диаметра артерии (субокклюзия или окклюзия КА). У 25 пациентов (26,0%) преимущественная локализация атеросклеротических очагов была в проксимальных сегментах (первые сегменты) магистральных стволов коронарных артерий, у 27 пациентов (28,1%) в средних сегментах (вторые сегменты), у 17 пациентов (17,7%) - в дистальных сегментах (третьи сегменты) и у 27 пациентов (28,1%) - не было преимущественной локализации атеросклеротических очагов (тотальная локализация).

Таблица 1

Коронароангиографическая характеристика атеросклеротического поражения коронарных артерий у мужчин с коронарным атеросклерозом (п=96)

Частота поражения

Коронарные артерии коронарных артерий

количество %

мужчин

Количество пораженных коронарных артерий: 17

одно-сосудистое 17,7

2-х сосудистое 30 31,2

3-х сосудистое 49 51,0

Поражение передней нисходящей КА 79 82,3

Поражение правой КА 83 86,4

Поражение левой огибающей КА 62 64,6

Степень поражения просвета коронарных артерий:

стенозы (25-50%) 14 14,6

субокклюзия (60-80%) 36 37,5

окклюзии (90-100%) 46 47,9

Преимущественная локализация поражения:

проксимальные (первые) сегменты КА 25 26,0

средние (вторые) сегменты КА 27 28,1

дистальные (третьи) сегменты КА 17 17,7

тотальное поражение КА 27 28,1

Таким образом, для мужчин с коронарным атеросклерозом и ИБС кар-диохирургического профиля - жителей Западно-Сибирского региона - характерны средняя продолжительность ишемического анамнеза 7,1±1,3 года, в 75% случаев наличие в анамнезе ИМ, причем в 30,2% случаев - нескольких инфарктов, преобладание высоких функциональных классов стенокардии (111-1V ФК в 85,3% случаев), ХСН, причем в 70% случаев II стадии и ПЫУ ФК, сопутствующие в 87,5% случаев АГ и в более чем 70% случаев ГХС. Все перечисленное в совокупности свидетельствует о выраженной клинической тяжести пациентов, предопределяющей высокий риск хирургического вмешательства. Тяжесть клинического течения ИБС у обследованных мужчин Западно-Сибирского региона была обусловлена также выраженностью и распространенностью коронарного атеросклероза, поскольку гемодинамически значимые много сосудистые атеросклеротические поражения коронарных артерий встретились более чем у половины пациентов.

Оценка уровнен воспалительных биомаркеров и хемоаттрактантов в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом

Анализ результатов по уровням воспалительных биомаркеров и хемоаттрактантов в крови проводился с ориентиром на разные литературные источники. Так, для оценки критического в отношении высокого риска развития ИБС или ОКС уровня вчСРП в крови использовались Российские рекомендации ВНОК 2009 г. (вчСРП >2 мг/л) [Диагностика и коррекция нарушений липид-ного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. IV пересмотр]. Для аналогичной оценки критических значений других воспалительных биомаркеров и хемоаттрактантов ориентиром были результаты законченных немногочисленных, но крупных исследований в Европе или в США. При этом учитывался весьма предварительный, требующий дальнейших многолетних исследований, характер этих значений. Тем не менее, ориентиром для оценки повышенных уровней в крови для ИЛ-6 был уровень >5 пг/мл [Boekholdt S. М. et al., 2004; Koenig W. et al., 2006], для ИЛ-8 - >10 пг/мл [Boekholdt S. M. et al., 2004; Sukhija R. et al., 2007], для ИЛ-1-бета и ФНО-альфа - >2,0 пг/мл [Armstrong Е. J. et al., 2006; Sukhija R. et al., 2007], для sVCAM-1 - >650,0 нг/мл [Yip H. K. et al., 2005; Guray U. et al., 2004; Postadzhiyan A. S. et al., 2008], для sCD40L - >1,57 нг/мл [Varo N. et al., 2003]. Характеристика уровней указанных биомаркеров в крови у обследованных мужчин представлена в таблице 2.

Уровень вчСРП в крови оказался повышенным не у всех пациентов, а только у 74%. Однако, в целом в группе средний уровень вчСРП оказался высоким—6,1 мг/л. У 15 мужчин (16%) уровень вчСРП был выше 10,0 мг/л.

Уровень ИЛ-6 крови оказался повышенным также у 74% обследованных мужчин с коронарным атеросклерозом, а у 26% он был условно нормальным. Средний уровень ИЛ-6 в группе был высоким-10,8 пг/мл. Уровень ИЛ-8 крови был повышенным у 71 % мужчин с коронарным атеросклерозом, у 29% он был условнонормальным. Средний уровеньИЛ-8вгруппе был высоким-29,0пг/мл.

Относительно уровней в крови ИЛ-1-бета и ФНО-альфа нами были получены отличающиеся от других воспалительных маркеров результаты. А именно, у большинства пациентов с коронарным атеросклерозом (у 60% против 40%, р<0,004) уровни этих провоспалительных цитокинов были не повышены. Средний уровень ФИО - альфа в группе был незначительно повышен - 3,1 пг/мл, а средний уровень ИЛ-1-бета был <2 пг/мл. Эти данные соответствуют полученным ранее результатам при изучении изменений содержания провоспалительных цитокинов в динамике развития атеросклеро-тического очага [Рагино Ю. И., Чернявский А. М. и соавт., 2007]. Так было отмечено повышенное содержание ИЛ-1-бета и ФНО-альфа на ранних стадиях его развития - стадиях липидного пятна и молодой стабильной атеросклеро—

тической бляшки, когда еще нет выраженных клинических проявлений коронарного атеросклероза или его осложнений.

Концентрация яУСАМ-1 в крови была повышенной у 65% мужчин с коронарным атеросклерозом. В целом в группе средний уровень б УСАМ-1 был высоким-798,2 нг/мл, а у 21 мужчины (22%) этот показатель был выше 1000,0 нг/мл.

Таблица 2

Характеристика воспалительных биомаркеров и хемоаттрактантов в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом

Показатели Минимум, Квартили м, Мужчины с Мужчины с

(п=96) Максимум, 25 т, нормальным повышенным

Медиана 75 а уровнем (абс. уровнем (абс.

число, %) число, %)

вчСРП, мг/л 0,5 1,8 6,1 п=25 п=71

(условно норма <2,0, 20,5 8,7 0,4 26% 74%

повышение >2,0) 5,7 3,4 р<0,0000

ИЛ-6, пг/мл 1,0 4,8 10,8 п=25 11=71

(условно норма <5,0, 65,5 14,0 0,7 26% 74%

повышение >5,0) 9,0 8,2 р<0,0000

ИЛ-8, пг/мл 0,5 7,8 29,0 п=28 п=68

(условно норма <10,0, 227,0 25,2 3,0 29% 71%

повышение > 10,0) 14,3 22,9 р<0,0000

ИЛ-1-бета, пг/мл 0,0 0,0 1,9 п=58 п=38

(условно норма <2,0, 14,3 2,8 0,2 60% 40%

повышение >2,0) 1,4 1,6 р<0,004

ФНО-альфа, пг/мл 0,1 0,4 3,1 п=58 п=38

(условно норма <2,0, 18,5 4,0 0,3 60% 40%

повышение >2,0) 0,9 2,5 р<0,004

зУСАМ-1, нг/мл 310,9 563,3 798,2 п=34 п=62

(условно норма <650,0, 2152,5 1022,5 31,1 35% 65%

повышение >650,0) 741,15 122,5 р<0,004

вС040Ь, нг/мл 0,14 1,56 3,5 п=23 п=73

(условно норма <1,57, 13,8 4,5 0,3 24% 76%

повышение >1,57) 2,5 1,9 р<0,0000

Концентрация sCD40L в крови была повышенной у 76% обследованных мужчин, в том числе у 20 человек она была выше 5,0 нг/мл, а у 24% условно нормальной. Средний уровень sCD40L в группе был 3,5 нг/мл.

Проведенный корреляционный анализ выявил значимые связи между некоторыми исследуемыми биомаркерами. Наиболее выраженные корреляции (р<0,001) оказались между концентрациями ФНО-альфа и ИЛ-8 (непараметрическое распределение признаков, г Спирмена =0,546), вчСРП и ИЛ-6 (г Спирмена =0,689).

При анализе изменений уровней воспалительных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в зависимости от числа пораженных коронарных артерий (таблица 3) обнаружены следующие значимые тенденции. С увеличением числа атеросклеротически пораженных артерий от одной (правой или передней нисходящей или огибающей) ко всем трем артериям снижаются в крови концентрации ИЛ-1-бета в 1,3 раза, ФНО-альфа в 2,4 раза, ИЛ-8 в 2,4 раза. В отношении вчСРП замечена обратная тенденция: его концентрация в крови возрастает с увеличением количества пораженных КА в 1,9 раза.

Сходные тенденции обнаружены при анализе изменений уровней воспалительных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в зависимости от преимущественной локализации окклюзивных атеросклеротических очагов КА (таблица 4). Так, у пациентов с преимущественной локализацией бляшек в проксимальных сегментах магистральных КА концентрации в крови ФНО-альфа и ИЛ-8 оказались выше, чем у мужчин с преимущественной локализацией бляшек в дистальных сегментах в 1,4 и 2,4 раза, соответственно.

Таблица 3

Уровни воспалительных биомаркеров и хемоагграктантов в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в зависимости от количества пораженных КА (правая, передняя нисходящая, огибающая) по данным коронароангиографии, М±т

Показатели Количество пораженных коронарных артерий р<0,05

1 (п=17) 2 (п=30) 3 (п=49)

ИЛ-1-бета, пг/мл 2,4±0,2 2,1±0,2 1,8±0,1 3-1

ФНО-альфа, пг/мл 6,4±0,2 5,2±0,3 2,7±0,2 3-1,2

ИЛ-6, пг/мл 9,3±1,0 11,4±1,3 9,3±1,1 р>0,05

ИЛ-8, пг/мл 59,4±5,2 34,4±3,0 25,2±3,0 1-2,3

вчСРП, мкг/мл 5,9±0,3 7,3±0,5 11,4±0,7 3-1,2

sVCAM-1, нг/мл 881,3±47,7 788,0±42,1 773,9±42,5 р>0,05

sCD40L, нг/мл 3,4±0,3 3,4±0,3 3,4±0,3 р>0,05

Таблица 4

Уровни воспалительных биомаркеров и хемоаттрактантов в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в зависимости от преимущественной локализации окклюзивных атеросклеротических очагов КА по данным коронароангиографии, М±т

Показатели участки (1/3) длины коронарных артерий 4 тотально (п=27) р<0,05

1 проксимальные (п=25) 2 средние (п=27) 3 дистальные (п=17)

ИЛ-1-бета, пг/мл 1,7±0,1 1,9±0,2 2,0±0,2 1,8±0,1 р>0,05

ФНО-альфа, пг/мл 4,8±0,3 4,6±0,3 3,5±0,2 3,7±0,3 1-3

ИЛ-6, пг/мл 8,3±0,7 9,9±0,8 9,8±0,8 9,9±0,9 р>0,05

ИЛ-8, пг/мл 57,9±4,3 26,9±2,2 24,0±2,0 26,9±2,0 1-2,3,4

вчСРП, мкг/мл 4,2±0,3 8,0±0,5 8,1±0,5 6,1±0,5 1-2,3

sVCAM-1, нг/мл 774,5±40,0 821,1±45,5 936,6±48,9 799,9±47,6 1-3

SCD40L, нг/мл 2,2±0,2 3,9±0,3 5,2±0,4 3,5±0,3 1-2,3,4

В отношении вчСРП выявлена противоположная зависимость: его уровень в крови выл выше при преимущественном поражении средних (в 1,9 раза) и дистальных сегментов КА в 2 раза. Концентрация в крови иУСАМ-1 также оказалась выше у мужчин с преимущественным поражением дистальных сегментов артерий в 1,2 раза. Эти результаты можно объяснить стимулирующей действием вчСРП в отношении экспрессии эндотелио-цитарных адгезивных молекул бУСАМ-1 на поверхности эндотелиоцитов фазиса ЬМ., 2004]. Концентрация в крови бСБ40Ь также была максимальной при преимущественном поражении дистальных сегментов коронарных артерий. Концентрация этого хемоатграктанта была выше у мужчин с преимущественным поражением средних, дистальных сегментов и при тотальном поражении КА в сравнении с мужчинами с преимущественным поражением проксимальных сегментов в 1,8, 2,4 и 1,6 раза, соответственно.

При анализе уровней воспалительных биомаркеров нестабильности атеросклеротических бляшек в крови в зависимости от преимущественной степени стеноза/окклюзии пораженных КА (таблица 5) были выявлены в целом их однонаправленные изменения. Так, у пациентов с преимущественно небольшой степенью (25-50%) стеноза пораженных КА концентрации воспалительных цитокинов и вчСРП в крови были выше, чем у лиц с преимущественно выраженным стенозом (90-100%) коронарных артерий - ИЛ-1-бета в 1,3 раза,

16

ФНО-альфа в 1,7 раз, ИЛ-8 в 1,5 раз, вчСРП в 1,3 раза, соответственно. Исключением оказался только уровень в крови sVCAM-1, который был выше при большой степени (60-80%) стеноза и окклюзии (90-100%) пораженных КА в 1,3 раза в сравнении с пациентами с небольшой степенью (25-50%) стеноза.

Таблица 5

Уровни воспалительных биомаркеров и хемоаттрактантов в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в зависимости от преимущественной степени стеноза/окклюзии пораженных КА по данным коронароангиографии, М±ш

степень стеноза/окклюзии коронарных артерий

Показатели 1 2 3 р<0,05

25-50% (п=14) 60-80% (п=36) 90-100% (п=46)

ИЛ-1-бета, пг/мл 2,4±0,2 1,8±0,1 1,8±0,1 1-2,3

ФНО-альфа, пг/мл 5,0±0,3 3,1±0,3 3,0±0,2 1-3

ИЛ-6, пг/мл 9,9±0,9 9,5±0,9 10,0±1,0 р>0,05

ИЛ-8, пг/мл 41,9±4,0 28,8±2,0 28,1±2,1 1-2,3

вчСРП, мкг/мл 6,8±0,3 5,6±0,3 5,2±0,2 1-2,3

sVCAM-1, нг/мл 623,8±38,2 812,2±40,5 809,4±42,4 1-2,3

SCD40L, нг/мл 3,2±0,3 3,4±0,3 3,5±0,3 р>0,05

Таким образом, у мужчин Западно-Сибирского региона с КАГ документированным коронарным атеросклерозом кардиохирургического профиля из изученного спектра воспалительных биомаркеров и хемоаттрактантов в крови повышены у большинства (у более 60% мужчин) уровни вчСРП, ИЛ-6, ИЛ-8, $УСАМ-1 и 8С040Ь. Выявлены некоторые зависимости изменений уровней воспалительных биомаркеров в крови от разной степени выраженности и распространенности коронарного атеросклероза. Высокие уровни вчСРП обнаружены у мужчин с атеросклеротическим поражением всех трех магистральных коронарных артерий, причем преимущественно их средних и дистальных сегментов, а также у мужчин с преобладанием слабо выраженных стенозов (<50% просвета коронарных артерий в области атеросклеротических бляшек).

Оценка уровней деструктивных бномаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом

Для оценки критического в отношении высокого риска развития ИБС или ОКС уровней деструктивных биомаркеров в крови также были результаты

17

законченных немногочисленных, крупных исследований в Европе или в США. При этом также учитывался предварительный характер этих результатов. Ориентиром для оценки повышенных уровней в крови для ММП-3 был уровень >8,0 нг/мл [Armstrong Е. J. et al., 2006; White A. J. et al., 2007], для ММП-9->48,0 нг/мл [Adachi Т. et al., 2007; Bucova M. et al., 2008], для ТИМП-1 >675,0 нг/мл [Lubos E. et al., 2006]. Характеристика уровней указанных биомаркеров в крови у обследованных мужчин представлена в таблице 6.

Таблица 6

Характеристика деструктивных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом

Минимум, Квартили м, Мужчины с Мужчины с

Показатели Макси- 25 т, нормальным повышенным

(п=96) мум, 75 а уровнем (абс. уровнем (абс.

Медиана число, %) число, %)

ММП-3, нг/мл 4,2 7,0 9,9 п=38 п=58

(условно норма <8,0, 50,1 11,1 0,5 40% 60%

повышение >8,0) 8,4 4,8 р<0,004

ММП-9, нг/мл 134,0 261,2 463,1 п=0 п=96

(условно норма <48,0, 1125,0 508,7 48,4 0% 100%

повышение >48,0) 412,5 209,1

ТИМП-1, нг/мл 144,0 359,0 428,9 п=96 п=0

(условно норма <675,0, 660,0 510,0 11,3 100% 0%

повышение >675,0) 433,1 57,1

Деструктивная активность, присутствующая в атеросклеротических очагах и являющаяся одним из проявлений воспалительного процесса, обусловлена секрецией активированными воспалительными (макрофагами, Т-лим-фоцитами) и пенистыми клетками деструктивных ММП [Armstrong Е. J. et al., 2006; Bucova М. et al., 2008], повышенные уровни которых (ММП-1, ММП-3, ММП-9) выявлены в крови при атеросклерозе и некоторыми авторами считаются его новыми биомаркерами [Adachi Т. et al., 2007; White A. J. et al., 2007].

В настоящем исследовании уровень ММП-3 в крови оказался повышенным у 60% обследованных мужчин с коронарным атеросклерозом, а у 40% он был условно нормальным. Средний уровень ММП-3 в группе был повышен-9,9 нг/мл. Что же касается уровня ММП-9, то он оказался повышенным, причем значительно, у всех 96 мужчин (100%).

Значительно повышен был и средний уровень ММП-9 в группе в це-лом-463,1 нг/мл. Концентрация ТИМП-1 в крови не была повышена ни у одного пациента и не достигала критического значения 675,0 нг/мл, которое по данным исследования AtheroGene [Lubos Е. et al., 2006] является независимым предиктором для развития ОКС и ИМ в последующие 2,5 года.

Проведенный корреляционный анализ выявил значимую (р<0,001) связь между уровнем в крови ММП-3 и ИЛ-6 (г Спирмена =0,539).

При анализе изменений уровней деструктивных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в зависимости от числа пораженных КА (таблица 7) обнаружена следующая тенденция. С увеличением числа ате-росклеротически пораженных артерий от одной (правой или передней нисходящей или огибающей) ко всем трем артериям повышается в крови концентрация стромолизина ММП-3 в 1,6 раза.

Таблица 7

Уровни деструктивных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в зависимости от количества пораженных КА (правая, передняя нисходящая, огибающая) по данным коронароангиографии,

М±ш

Показатели Количество пораженных коронарных артерий р<0,05

1(п=17) 2 (п=30) 3 (п=49)

ТИМП-1, нг/мл 490,6±27,7 464,0±25,2 430,1±18,2 р>0,05

ММП-3, нг/мл 15,7±1,2 21,8±2,0 24,8±2,1 3-1

ММП-9, нг/мл 430,0±15,5 428,2±21,2 424,1±32,4 р>0,05

При анализе изменений уровней деструктивных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в зависимости от преимущественной локализации окклюзивных атеросклеротических очагов коронарных артерий (таблица 8) выявлено, что концентрация стромолизина ММП-3 в крови выше при преимущественном поражении средних (в 1,9 раза) и дистальных сегментов артерий в 1,8 раза.

Таблица 8

Уровни деструктивных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным

атеросклерозом в зависимости от преимущественной локализации окклюзивных атеросклеротических очагов КА по данным коронароан-

гиографии, М±ш

Показатели участки (1/3) длины коронарных артерий 4 тотально (п=27) р<0,05

1 проксимальные (п=25) 2 средние (п=27) 3 дистальные (п=17)

ТИМП-1нг/мл 468,9±37,4 463,2±30,6 449,7±39,5 441,1 ±29,6 р>0,05

ММП-3, нг/мл 14,8±1,1 8,0±2,1 27,5±2,2 28,1±2,0 1-2,3,4

ММП-9, нг/мл 487,5±32,4 387,9±31,2 398,5±27,5 421,0±28,6 р>0,05

Таблица 9

Уровни деструктивных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в зависимости от преимущественной степени стеноза/ окклюзии пораженных КА по данным коронароангиографии, М±ш

Показатели степень стеноза/окклюзии коронарных артерий р<0,05

1 25-50% (п=14) 2 60-80% (п=36) 3 90-100% (п=46)

ТИМП-1, нг/мл 441,0±35,5 448,9±29,8 450,6±28,4 р>0,05

ММП-3, нг/мл 24,3±2,2 22,2±2,1 17,1±1,5 1-3

ММП-9, нг/мл 470,2±24,0 401,4±22,9 316,0±22,5 3-1,2

Результаты анализа уровней деструктивных биомаркеров нестабильности атеросклеротических бляшек в крови в зависимости от преимущественной степени стеноза/окклюзии пораженных КА представлены в таблице 9. У пациентов с преимущественно небольшой степенью (25-50%) стеноза пораженных КА концентрации деструктивных ММП в крови были выше, чем у лиц с преимущественно выраженным стенозом (90-100%) КА-ММП-3 и ММП-9-в 1,4 и 1,5 раза, соответственно.

Полученные данные свидетельствуют о более высоком уровне в крови деструктивных биомаркеров нестабильности атеросклеротических бляшек при менее выраженных стенозах КА в области атеросклеротических очагов. Эти результаты согласуются с подобными, более ранними наблюдениями и заключениями, о том, что чем больше просвет сосуда над атеросклеротиче-ской бляшкой, чем активнее кровоток и больше площадь его соприкосновения с поверхностью фиброзной покрышки бляшки, тем выше риск ее надрыва/разрыва [Goldstein J. A. et al., 2000; Katritsis D. G. et al., 2007; Naghavi M. et al., 2006]. По мнению Shah P. K. [Shah P. K., 2005; Shah P. K., Sharifi В., 2006] этот «клинико-ангиографический парадокс» может быть обусловлен несколькими факторами: 1) бляшек, слабо стенозирующих просвет артерии, по численности больше, чем бляшек, значительно стенозирующих просвет артерии, 2) область миокарда вокруг бляшки, значительно стенозирующей просвет артерии, богата сетью коллатеральных сосудов, что защищает ее от развития клинических проявлений острой окклюзии, 3) покрышка бляшки, менее стенозирующей просвет артерии, может быть более уязвима для трещины/надрыва/разрыва за счет большей площади ее соприкосновения с факторами активного кровотока.

Обнаруженные при межгрупповом сравнительном анализе зависимости изменений уровней в крови биомаркеров нестабильности атеросклеротических бляшек от разной степени стеноза, распространенности и доминирующей локализации атеросклеротических очагов коронарных артерий были подтверждены далее выявленными корреляционными связями между уровнями вчСРП, ММП-3 и ММП-9 и коронароангиографическими характеристиками атеросклеротического поражения КА (преимущественно значимые коэффициенты непараметрического распределения - г Спирмена и г Кендал-ла, р<0,01). Обсуждая полученные результаты следует отметить, что в исследованиях последних лет, посвященных изучению проблемы нестабильности атеросклеротических бляшек и ОКС, неоднократно была отмечена тесная взаимосвязь между уровнями вчСРП и деструктивных ММП-3 и ММП-9 [Armstrong Е. J. et al., 2006; Naghavi М. et al., 2006].

Таким образом, у мужчин Западно-Сибирского региона с КАГ документированным коронарным атеросклерозом кардиохирургического профиля из изученного спектра деструктивных биомаркеров в крови повышены у 60% мужчин уровень ММП-3 и у 100%-уровень ММП-9. Наиболее высокие уровни деструктивной ММП-3 обнаружены у мужчин с атеросклеротиче-ским поражением всех трех магистральных КА, причем преимущественно их средних и дистальных сегментов, а также у мужчин с преобладанием слабо выраженных стенозов (<50% просвета коронарных артерий в области атеросклеротических бляшек).

Клиническая оценка отдаленных результатов реваскуляризации миокарда у мужчин с коронарным атеросклерозом

Всем 96 пациентам (100%) с коронарным атеросклерозом кардиохирурги-ческого профиля было выполнено хирургическое вмешательство по реваскуляризации миокарда - коронарное шунтирование.

Отдаленные результаты реваскуляризации миокарда изучены через 1 год после операции КШ у 71 мужчины (74%), через 2 года-у 62 мужчин (65%), через 5 лет-у 53 мужчин (55,2%). Эффективность реваскуляризации миокарда оценивалась по следующим основным показателям: выживаемость, частота возникновения ИМ, частота утяжеления дооперационного ФК стенокардии, частота повторных операций ТЛБА со стентированием (таблица 10). Оценивалась также прогрессия коронарного атеросклероза (тромбоз, стеноз или окклюзия одной, двух или трех ветвей КА) по данным повторной КАГ. Для анализа отдаленных результатов использовали выписки из историй болезни оперированных пациентов, находившихся на обследовании и лечении в стационарах и поликлиниках по месту жительства, данные обследования при повторном обращении в Клинику или Поликлинику ФГУ «ННИИПК им. акад. Е. Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России. Использовался также метод направленного интервью пациентов по телефону.

Таблица 10

Отдаленные результаты реваскуляризации миокарда после операции КШ

Отдаленные результаты Количество мужчин (абс. число, %)

Через 1 год Через 2 года Через 5 лет

Получена информация 71 (100%) 62 (100%) 53 (100%)

Сердечно-сосудистая смерть 1 (1,4%) 2 (3,2%) 4 (7,6%)

Обследовано 70(98,6%) 60 (96,8%) 49 (92,4%)

Инфаркт миокарда 1 (1,4%) 2 (3,2%) 2 (3,8%)

Рецидив/утяжеление стенокардии . 3 (4,2%) 5 (8,1%) 8(15,1%)

Повторная операция 3 (4,2%) 3 (4,8%) 7 (13,2%)

Через 1 год после КШ была получена информация о 71 пациенте, в том числе об одном умершем от фатального ИМ. Выживаемость в течение 1 года составила 98,6%-70 человек из 71 прооперированных пациентов, о которых была получена информация. У 1 пациента в течение 1 года развился не фатальный ИМ. Троим пациентам была проведена реоперация ТЛБА со стен-тированием по поводу утяжеления ФК стенокардии напряжения. В ходе обследования через 1 год, троим пациентам была выполнена повторная КАГ, выявившая новые гемодинамически значимые стенозы в одной из ранее ин-тактных КА.

Через 2 года после КШ была получена информация о 62 пациентах, в том числе о 2-х умерших от фатального ИМ. Выживаемость в течение 2 лет составила 95,2% -60 человек из 63 прооперированных пациентов, о которых была получена информация (62 пациента через 2 года после КШ и 1 пациент, умерший в течение первого года после КШ). У 2 пациентов в течение 2-го года после КШ развился не фатальный ИМ. Троим пациентам была проведена реоперация ТЛБА со стентированием по поводу утяжеления ФК стенокардии напряжения. В ходе обследования через 2 года четверым пациентам была выполнена повторная КАГ. У 2-х пациентов выявлены новые гемодинамически значимые стенозы в одной из ранее интактных КА, у 1 пациента - тромбоз и у 1 мужчины - окклюзия 2-х ветвей КА.

Через 5 лет после реваскуляризации миокарда была получена информация о 53 пациентах, в том числе о 4-х умерших от фатального ИМ. Таким образом, выживаемость в течение 5 лет после КШ составила 87,5% -49 человек из 56 прооперированных пациентов, о которых была получена информация (53 человека через 5 лет после КШ и 3 пациента, умершие в течение 2-х лет после КШ). У 2 пациентов в течение 5 лет после КШ развился нефатальный ИМ. Семи пациентам была проведена повторная операция: ТЛБА со стентированием по поводу утяжеления ФК стенокардии напряжения-па-циентам, КШ к правой КА-1 пациенту. В ходе обследования через 5 лет 13 пациентам была выполнена повторная КАГ. У 8 пациентов выявлены новые гемодинамически значимые стенозы ранее интактных одной (4 человека), двух (2 человека) или трех (2 человека) КА, у 2 пациентов одно- и двух-сосудистая окклюзия КА.

Из 49 пациентов, обследованных в отдаленные сроки (через 5 лет после КШ) не было стенокардии напряжения у 10 человек (20,4%), I ФК был у 18 человек (36,7%), II ФК стенокардии напряжения-у 13 (26,5%), III ФК выявлен у 7 (14,3%) и IV ФК-у 1 пациента (2,0%). Свободными от ИМ к 5 годам после КТТТ были 47 человек из 56 прооперированных пациентов, о которых была получена информация (83,9%).

Связь отдаленных результатов хирургической реваскуляризации миокарда с уровнями воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом

Все 56 пациентов, для которых были получены результаты 5-летнего течения коронарного атеросклероза после реваскуляризации миокарда были разделены на две группы с неосложненным течением и осложненным, в которую вошли умершие 7 человек, 5 пациентов, у которых развился ИМ, 7 прооперированных по поводу утяжеления дооперацион-ного ФК стенокардии и 1 не прооперированный пациент (таблица 11).

Таблица 11

Характеристика атеросклеротического поражения КА у кардиохирурги-

ческих пациентов с коронарным атеросклерозом до операции в зависимости от отдаленных результатов реваскуляризации миокарда

Показатели КАГ до операции КШ Благоприятное течение (п=36)* Неблагоприятное течение (п=20)*

Одно-сосудистое поражение КА 4; 11% 1; 5%

Двух-сосудистое поражение КА 10; 28% 7; 35%

Трех-сосудистое поражение КА 22; 61% 12; 60%

Стенозы 25-50% просвета КА 6; 17% 1; 5%

Субокклюзии 60-80% просвета КА 20; 55% 12; 60%

Окклюзии 90-100% просвета КА 10; 28% 7; 35%

Поражение проксимальных (первых) сегментов КА 5; 14% 6; 30%

Поражение средних (вторых) сегментов КА 11; 30,5% 4; 20%

Поражение дистальных (третьих) сегментов КА 3; 8,5% 1; 5%

Тотальное поражение КА 17; 47% 9; 45%

Примечание: * результаты представлены как абсолютное количество пациентов; %

При анализе отдаленных результатов реваскуляризации миокарда не обнаружено ассоциации неблагоприятного течения коронарного атеросклероза с такими факторами как курение, наличие СД, ИМ .в анамнезе, ФК стенокардии. Не обнаружено ассоциаций неблагоприятного течения коронарного атеросклероза со всеми параметрами КАГ характеристик (степень поражения КА, количество атеросклеротически пораженных КА, преимущественная локализация поражения в них) до операции КШ (таблица 11).

При сравнении 2-х групп, различающихся результатами реваскуляризации миокарда в отдаленный послеоперационный период, статистически достоверные различия средних значений обнаружены в случае уровней воспалительных биомаркеров в крови (таблица 12). Так, у мужчин группы с неблагоприятным течением заболевания в отдаленном периоде, исходно (до операции КШ) выявлены более высокие уровни в крови вчСРП (в 1,7 раза), ФНО-альфа (в 3 раза) и более низкая концентрация йС040Ь (в 2 раза), чем у пациентов с благоприятным течением заболевания в отдаленном периоде.

Таблица 12

Уровни воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови у кардиохирурги-ческих пациентов с коронарным атеросклерозом до операции в зависимости от отдаленных результатов реваскуляризации миокарда

Показатели до операции КШ Благоприятное течение (п=36) Неблагоприятное течение (п=20)

вчСРП, мг/л 4,3±0,7 7,4±1,1 *

ИЛ-6, пг/мл 12,0±2,0 12,6±2,5

ИЛ-8, пг/мл 26,8±6,5 26,9±5,8

ИЛ-1-бета, пг/мл 1,6±0,4 2,1±0,7

ФНО-альфа, пг/мл 1,5±0,6 4,5±0,5 *

5УСАМ-1, нг/мл 802,1±73,1 899,8±72,7

бС040Ь, нг/мл 4,7±0,6 2,3±0,4 *

ММП-3, нг/мл 10,1 ±0,7 9,1 ±0,8

ММП-9, нг/мл 467,3±68,2 462,3±61,2

ТИМП-1, нг/мл 439,6±22,6 418,6±27,9

Примечание: * - различие между группами при р<0,05

Обнаружены корреляционные связи между случаями развития ИМ в отдаленном периоде и уровнем в крови ИЛ-6 до операции КШ (здесь и далее г Спирмена =0,325, р<0,05), между случаями смерти в отдаленном периоде и уровнями в крови ИЛ-8 и вчСРП до операции КШ (г=0,331 и г=0,356, р<0,05, соответственно), между случаями стенозов КА по данным КАГ в отдаленном периоде и уровнями в крови зУСАМ-1 и вчСРП до операции КШ (г=0,399 и г=0,359, р<0,05, соответственно).

Оценка отдаленных результатов проведена также с использованием линейного регрессионного анализа и логистической регрессии. В обоих случаях в модель в качестве независимых переменных были включены параметры характеристики атеросклеротического поражения КА и уровни воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови, перечисленные в таблицах 11 и 12, а в качестве зависимой переменной - случаи смерти или ИМ или неблагоприятное течение отдаленного периода в целом.

По данным линейного регрессионного анализа и логистической регрессии выявлены значимые ассоциации уровней вчСРП (р=0,01, отношение шансов =1,33) и ИЛ-8 (р=0,02, отношение шансов =1,02) со случаями смерти в отдаленном послеоперационном периоде. Полученные результаты указывают, что у мужчин с коронарным атеросклерозом кардиохирур-гического профиля при увеличении уровней в крови вчСРП (на 1 мг/л) и ИЛ-8 (на 1 пг/мл) относительный риск развития смерти в течение 5 лет после операции КШ увеличивается на 33% и 2%, соответственно.

Выявлена значимая ассоциация уровня ИЛ-6 (р=0,01, отношение шансов =1,02) со случаями развития ИМ в отдаленном послеоперационном периоде, то есть у мужчин с коронарным атеросклерозом кардиохирургического профиля при увеличении уровня в крови ИЛ-6 на 1 пг/мл относительный риск развития ИМ в течение 5 лет после операции КШ увеличивается на 2%.

Наконец, выявлена значимая ассоциация уровня вчСРП (р=0,02, отношение шансов =1,24) со случаями неблагоприятного течения отдаленного периода в целом (смерть, развитие ИМ, реоперация, утяжеление ФК стенокардии напряжения). Это свидетельствует, что у мужчин с коронарным атеросклерозом кардиохирургического профиля при увеличении уровня в крови вчСРП на 1 мг/л относительный риск неблагоприятного течения 5-летнего периода после КШ увеличивается на 24%.

ВЫВОДЫ

1. Для мужчин Западно-Сибирского региона с коронарным атеросклерозом кардиохирургического профиля характерны средняя продолжительность ише-мического анамнеза (7,1±1,3 года), наличие в анамнезе одного (75% случаев)

или нескольких (30,2% случаев) инфарктов миокарда, преобладание высоких функциональных классов стенокардии напряжения (85,3% случаев), хроническая сердечная недостаточность II стадии и Ш-1У функционального класса (70% случаев), сопутствующие артериальная гипертензия (87,5% случаев) и гиперхолестеринемия (более 70% случаев). Тяжесть клинического течения ИБС у этих пациентов обусловлена также выраженностью и распространенностью коронарного атеросклероза (гемодинамически значимые много сосудистые атеросклеротические поражения коронарных артерий в более 50% случаев).

2. У более 60% мужчин Западно-Сибирского региона с коронарным атеросклерозом кардиохирургического профиля в крови повышены уровни таких воспалительных биомаркеров и хемоаттрактантов как вчСРП, ИЛ-6, ИЛ-8, бУСАМ-1 и яС040Ь. Выявлены зависимости изменений уровней воспалительных биомаркеров в крови от разной степени выраженности и распространенности коронарного атеросклероза. Высокие уровни вчСРП обнаружены у мужчин с атеросклеротическим поражением всех трех магистральных коронарных артерий, причем преимущественно их средних и дистальных сегментов, а также у мужчин с преобладанием слабо выраженных стенозов (<50% просвета коронарных артерий в области атеросклеротических бляшек).

3. У мужчин Западно-Сибирского региона с коронарным атеросклерозом кардиохирургического профиля в крови повышены уровни таких деструктивных биомаркеров как ММП-3 (в 60% случаев) и ММП-9 (в 100% случаев). Наиболее высокие уровни деструктивной ММП-3 обнаружены у мужчин с атеросклеротическим поражением всех трех магистральных коронарных артерий, причем преимущественно их средних и дистальных сегментов, а также у мужчин с преобладанием слабо выраженных стенозов (<50% просвета коронарных артерий в области атеросклеротических бляшек).

4. Неблагоприятное в целом течение коронарного атеросклероза (смерть, инфаркт миокарда, повторная операция, утяжеление функционального класса стенокардии напряжения) после операции прямой реваскуляризации миокарда в отдаленном 5-летнем послеоперационном периоде ассоциировано с повышенным уровнем в крови до операции вчСРП (р=0,02, отношение шансов =1,24). Выявлены значимые ассоциации уровней вчСРП (р=0,01, отношение шансов =1,33) и ИЛ-8 (р=0,02, отношение шансов =1,02) со случаями смерти и уровня ИЛ-6 (р=0,01, отношение шансов =1,02) со случаями развития ИМ в отдаленном послеоперационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании и осуществлении мероприятий по первичной и вторичной профилактике коронарного атеросклероза у жителей Западно-Сибирского региона и при выявлении показаний к хирургическому лечению коронарного атеросклероза и ИБС необходимо в комплекс обследования включать биохимические исследования крови с определением воспалительно-деструктивных биомаркеров ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа, бУСАМ-1, яСВ40Ь, ММП-3, ММП-9 и, особенно вчСРП, ассоциированных с выраженностью, распространенностью, прогрессией и развитием осложнений коронарного атеросклероза.

2. Исследование в крови таких воспалительных биомаркеров, как ИЛ-6, ИЛ-8 и, особенно вчСРП, у мужчин Западно-Сибирского региона позволит выявить группы мужчин с повышенным риском прогрессии коронарного атеросклероза и его неблагоприятного течения после кардиохирургического лечения коронарного атеросклероза и ИБС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рагино Ю. И. Уровни воспалительных цитокинов и хемоаттрактантов в крови и в сосудистой стенке при коронарном атеросклерозе. / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, Я. В. Полонская, А. М. Волков, С. Ю. Цымбал, Е.В. Семаева, М.И. Воевода // Мат-лы Росс, национ. Конгресса кардиологов,-2008. Москва. Кардио-васк. терапия и профилактика (прил.).-7(6).-С. 307.

2. Рагино Ю. И. Уровни липидных и нелипидных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в Новосибирске. / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, А. В. Тихонов, С. Ю. Цымбал, Я. В. Полонская, Е. В. Семаева, М. В. Иванова, М. И. Воевода // Российский кардиологический журнал,-2009.-№ 2 (76).-С. 31-36.

3. Рагино Ю. И. Ключевые липидные и нелипидные биомаркеры коронарного атеросклероза в Сибири. / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, С. Ю. Цымбал, Я. В. Полонская, Е. В. Семаева, А. В. Тихонов, М. В. Иванова, М. И. Воевода // Тезисы докл. всеросс. научн-практич. конф. «Перспективы кардиологии России в XXI веке»,-Москва, РКНПК МЗ и СР РФ.-2009, 8-9 июня.-С. 29-30,

4. Полонская Я. В. Уровни воспалительных цитокинов, хемоаттрактантов и металлопротеиназ в крови и в сосудистой стенке при коронарном атеросклерозе. / Я. В. Полонская, А. М. Чернявский, Ю. И. Рагино, А. М. Волков, С. Ю. Цымбал, Е. В. Семаева, М. И. Воевода // Мат-лы Четвертой Всероссийской научн.-практич. конф. с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов».-2009.-Новосибирск, 27-29 октября.-С. 186-187.

28

5. Рагино Ю. И. Уровни воспалительных и деструктивных биомаркеров в крови при коронарном атеросклерозе разной степени выраженности. / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, Я. В. Полонская, С. Ю. Цымбал, Д. А. Редькин, Е. В. Семаева, Е. В. Каштанова, М. И. Воевода // Бюлл. экспериментальной биол. и мед.-2010.-Т. 148.-№ 5.-С. 520-524.

6. Полонская Я. В. Маркеры эндотелиальной дисфункции у мужчин с коронарным атеросклерозом. / Я. В. Полонская, Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, А. М. Волков, Е. В. Каштанова, Е. М. Стахнева, С. Ю. Цымбал, Е. В. Семаева // Тез докл. Росс, научн.-практич. конф. «Современные подходы к диагностике и лечению сердечно-сосуд. заболеваний». Санкт-Петербург, 29-30 апреля. Вестник российской военно-мед. академии,-2010,-Прил. № 2(30).-С. 252-253.

7. Полонская Я. В. Уровни хемоаттрактантов и воспалительных цито-кинов в крови и в сосудистой стенке при коронарном атеросклерозе. / Я. В. Полонская, Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, А. М. Волков, С. Ю. Цымбал, Е. В. Семаева, М. И. Воевода // Тез. докл. Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук».-2010.-Тюмень, 19-21 мая.-С. 217-218.

8.Ragino Yu. Key laboratory diagnostic biomarkers of coronary atherosclerosis in Siberia. / Yu. Ragino, A. Chernyavski, E. Schahtshneider, Ya. Polonskaya, S. Tcimbal, M. Ivanova, M. Voevoda // Abstracts of 78th EAS Congress, 20-23 june. -Hamburg.- Germany.-2010.-P. 901.

9. Рагино Ю. И. Ключевые лабораторно-диагностические биомаркеры коронарного атеросклероза. / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, Н. В. Еременко, Е. В. Шахтшнейдер, Я. В. Полонская, С. Ю. Цымбал, М. В. Иванова, М. И. Воевода // Кардиология.-2011.-Т. 51.-№ 3.- С. 42-47.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ АД

вчСРП

ГХС

ДЛП

ИБС

ИЛ

им имт

ИФА КА КАГ КШ

ЛНП-ХС ММП

оке

ОХС САД СД ссз

ТЛБА ТГ

ТИМП-1 ФК ФНО ХС

хен

8СБ40Ь бУСАМ-1

— артериальная гипертензия

— артериальное давление

— высокочувствительный С-реактивный протеин

— гиперхолестеринемия

— дислипидемия

— ишемическая болезнь сердца

— интерлейкин

— инфаркт миокарда

— индекс массы тела

— иммуноферментный анализ

— коронарные артерии

— коронароангиография

— коронарное шунтирование

— липопротеины низкой плотности

— матриксная металлопротеиназа

— острый коронарный синдром

— общий холестерин

— систолическое артериальное давление

— сахарный диабет

— сердечно-сосудистые заболевания

— транслюминальная баллонная ангиопластика

— триглицериды

— тканевой ингибитор маталлопротеиназ 1 типа

— функциональный класс

— фактор некроза опухоли альфа

— холестерин

— хроническая сердечная недостаточность

— лиганд рецептора СБ40

— эндотелиоцитарные молекулы адгезии 1 типа

Соискатель

Отпечатанно в ЗАО « Бердская типография», г. Бердск, ул. Линейная, 5. Заказ № 459, тираж 100 экз.