Воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Орлова, Наталья Васильевна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Орлова, Наталья Васильевна Москва 2008 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

На правах рукописи

ОРЛОВА НАТАЛЬЯ ВАСИЛЬЕВНА

□□3453495

ВОСПАЛЕНИЕ И ФАКТОРЫ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 1 КОЯ 2008

Москва-2008

003453495

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Люсов Виктор Алексеевич

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

доктор медицинских наук, профессор Чазова Ирина Евгеньевна

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава

доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович

Московский государственный медико - стоматологический университет

Ведущая организация: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Защита состоится « $¡1 » <^г. в 14.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.^8 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава ПО адресу 117997, М0СКня VII Пстппвитднпвя ним 1

Автореферат разослан

Ученый секретарь, диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

А.К.Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Внимание к этим факторам, как повышающим риск ССЗ, основано, в первую очередь, на данных многоцентровых клинических исследований [PROGRESS, НОРЕ, EUROPA UKPDS], результаты которых либо указывают на повышение заболеваемости сердечно-сосудистой системы у лиц с наличием данных факторов риска, либо свидетельствуют о том, что продолжительный тщательный контроль над этими факторами приводит к значительному снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений [Арутюнов Г.П.1999].

При оценке влияния факторов риска на развитие сердечно-сосудистой патологии необходимо учитывать, что многие из них взаимосвязаны между собой и взаимно усиливают негативное влияние на поражение сосудов. Повышение артериального давления является одним из наиболее значимых факторов риска ССЗ. Доказано, что контроль над уровнем АД, может снизить риск инсульта на 40-50% [Чазова И.Е.,2007; Шальнова С.А.,2001].

В настоящее время под пристальным вниманием медиков находится метаболический синдром, включающий в себя большинство факторов риска ССЗ. В основе его развития находятся инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и абдоминальное ожирение [Кисляк O.A., Сторожаков Г.И., 2005; Шостак H.A.,2002].

Согласно современной теории развития атеросклероза, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний приводят к эндотелиальной дисфункции и инициируют воспалительную реакцию [Шевченко О.П., Мишнев О.Д., 2005]. Субклиническое воспаление обусловлено последовательным каскадом взаиморегулируемых факторов, включающих клеточный, гуморальный иммунитет, первичные (интерферон, интерлейкины, факторы роста) и вторичные (белки острой фазы воспаления (БОФ), компоненты системы комплемента) медиаторы воспаления [Назаров П.Г., 2001].

Сахарный диабет 2 типа (СД) и синдром инсулинорезистентности так же приводят к развитию реакции воспаления через увеличение цитокинов (IL-6 и др.), поступающих из жировой ткани и гепатоцитов. В то же время существует теория, согласно которой увеличение цитокинов и БОФ являются противодействующим фактором гипергликемии и инсулинорезистентности.

Нарушения ренин - ангиотензиновой системы и окислительный стресс при артериальной гипертонии активируют факторы воспаления, что в свою очередь, замыкая порочный круг, усугубляет ее течение.

Многие факторы риска ССЗ (нарушения липидного метаболизма, нарушения углеводного обмена, функция тромбоцитов и др.) генетически обусловлены. Таким образом, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний тесно взаимосвязаны и могут иметь между собой взаимные воспалительную и генетическую основы. Можно предположить, что сердечно-сосудистые заболевания являются конечной точкой, общей для метаболических и воспалительных процессов.

Цель исследования:

Изучить патогенетическую роль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в развитии воспаления, формировании поражения коронарных сосудов и течении сердечно-сосудистой патологии.

Задачи исследования:

1. Оценить зависимость атеросклеротического поражения сосудов сердца от нарушений липидного обмена и проанализировать взаимосвязь воспалительных процессов с дислипидемией у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).

2. Определить уровни белков острой фазы воспаления, относящихся к различным функциональным группам (СРБ, церулоплазмина, СЗ-компонента комплемента, а1-антитрипсина, гаптоглобина, орозомукоида) и цитокинов (ТОР-а, ЮТ-у, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10) у больных ИБС и сопоставить полученные результаты с течением заболевания и степенью выраженности атеросклеротического поражения артерий сердца, используя данные коронарографии.

3. Оценить влияние факторов риска - СД 2 типа и ожирения на уровни белков острой фазы воспаления и цитокинов у больных ИБС, сопоставить полученные результаты с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца и объемом поражения коронарных артерий.

4. Определить зависимость уровней маркеров воспаления (СРБ, фибриногена, ЮТ-ос, ЮТ-у, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10, ТСБ-Р) у больных ССЗ от наличия артериальной гипертонии и сопоставить полученные данные с клиническими проявлениями и биохимическими маркерами.

5. Определить взаимосвязь воспалительных показателей у больных ССЗ с нарушениями углеводного и жирового обменов.

6. Определить динамику белков острой фазы воспаления (СРБ, церулоплазмина, СЗ-компонента комплемента, а 1-антитрипсина, гаптоглобина, орозомукоида) и цитокинов (ЮТ-а, 1№-у, 1Ь-4,1Ь-6,1Ь-8,1Ь-10,1Ь-12, ТСР-Р)

у больных острым инфарктом миокарда и выявить взаимосвязь течения и исхода заболевания с воспалительными показателями.

7. Оценить зависимость выраженности воспалительных показателей у больных острым инфарктом миокарда от величины размеров некроза миокарда.

8. Оценить особенности динамики острофазовых белков и цитокинов у больных ОИМ при наличии СД 2 типа и ожирения, выявить влияние факторов риска на течение и исход заболевания.

9. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена АРОЕ, гена АРОА1, гена АСЕ, гена 11181, гена 1Ь-10, гена ТЫБ-а) у больных ИБС и оценить их связь с поражением коронарных артерий и течением заболевания.

10. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена АРОЕ, гена АРОА1, гена АСЕ, гена 11181, гена 1Ь-10, гена ТОТ-а) у больных ССЗ с сопутствующими факторами риска — дислипидемией, артериальной гипертонией, СД 2 типа и ожирением. Изучить ассоциацию сопряжения разных полиморфных вариантов генов с факторами риска ССЗ.

11. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена АРОЕ, гена АРОА1, гена АСЕ, гена 11181, гена 1Ь-10, гена ТЫБ-а) у больных ССЗ с выраженностью воспалительных реакций.

12. Провести анализ генетических полиморфизмов у больных ОИМ и оценить их связь с течением и исходом заболевания; с наличием сопутствующих факторов риска - сахарного диабета 2 типа и ожирения; с выраженностью воспалительных реакций.

Научная новизна

Впервые у больных с сердечно-сосудистой патологией проведен анализ содержания в плазме крови четырнадцати воспалительных маркеров, представителей острофазовых белков и цитокинов, каждый из которых является многофункциональным, задействован в различных звеньях воспаления и в комплексе наиболее полно отражают течение воспалительного процесса.

Полученные результаты выявляют активную роль воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Впервые сопоставлен широкий спектр воспалительных показателей у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с особенностями клинического течения и прогнозом. Выявленные изменения воспалительных показателей позволяют оценить роль факторов воспаления в развитии осложненного течения заболевания и патогенетические предпосылки неблагоприятного исхода.

Впервые сопоставлены уровни цитокинов и белков острой фазы воспаления с данными коронарографии у больных ИБС и установлена зависимость поражения коронарных артерий от цитокиновой активности и показателей острофазового ответа. Результаты наших исследований подтверждают участие воспаления в атеросклеротическом поражении сосудов сердца, активность факторов воспаления в плазме крови больных коррелирует с атероскперотическим поражением сосудов. При наличии признаков нестабильности атеросклеротической бляшки определяется высокая активность воспалительных показателей. Впервые выявлены маркеры, являющиеся косвенными признаками множественного поражения артерий и нестабильности атеросклеротической бляшки.

Впервые у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями сопоставлены клиническое течение и прогноз заболеваний с факторами риска и маркерами воспаления. Выявлены особенности течения воспалительных процессов при наличии артериальной гипертонии, сопутствующих сахарного диабета 2 типа и ожирения, обуславливающие негативное влияние факторов риска ССЗ на клинические последствия. Выявлена взаимосвязь факторов воспаления с показателями углеводного и жирового обменов. Полученные результаты раскрывают механизмы воздействия факторов риска на развитие ССЗ через воспалительные процессы.

Впервые у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с сопутствующими факторами риска изучены полиморфизмы шести генов,

этиологически связанные с липидным и углеводным обменами, ренин -ангиотензиновой системой и воспалением. Проведена оценка степени взаимосвязи полиморфизмов каждого гена с развитием кардиоваскулярной патологии и ее течением. Проведен анализ сочетания разных полиморфных вариантов генов с факторами риска ССЗ и выявлено сопряжение генотипов гена АСЕ и воспалительного гена IL-10. Выявлена генетическая предрасположенность к развитию сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сопутствующими артериальной гипертонией, ожирением и сахарным диабетом 2 типа, обусловленная полиморфизмами воспалительных генов и гена АРОА1.

Практическая значимость

Выявление связи полиморфизмов генов аполипопротеинов , IL-10 и TNF- а с течением ишемической болезни сердца и факторами риска ССЗ, позволяет определять на ранних этапах больных с риском развития данной патологии и своевременно проводить профилактические мероприятия.

Выявленная взаимосвязь выраженности воспалительных показателей с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и признаками нестабильности атеросклеротической бляшки может быть использована для выявления пациентов с риском множественного поражения коронарных сосудов и острых коронарных событий с дальнейшей профилактикой осложнений, своевременного терапевтического и хирургического лечения.

Выявленные изменения воспалительных показателей у больных с сердечнососудистыми заболеваниями могут служить маркерами для определения пациентов с повышенным риском развития осложнений ССЗ и неблагоприятным прогнозом острых коронарных событий. Использование воспалительных маркеров в практической медицине позволит индивидуализировать программу лечения и реабилитации больных ССЗ с учетом риска неблагоприятного течения.

Взаимосвязь маркеров воспаления с течением и прогнозом ССЗ говорит о необходимости принимать во внимание при назначении сердечно-сосудистых

препаратов возможность их воздействия на воспалительные процессы, влияя тем самым на течение и исход заболевания.

Раннее развитие ССЗ с тяжелыми клиническими последствиями в группе больных с сахарным диабетом 2 типа и ожирением коррелировало с повышением активности воспалительных процессов у этих пациентов, что должно учитываться при составлении схем лечения этих больных.

Положения, выдвигаемые на защиту

1 .Генетическая предрасположенность лежит в основе влияния факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и воспаления на развитие атеросклероза и его клинические последствия и обусловлена полиморфизмами генов, ответственных за обмен липопротеидов, ангиотензинпревращающего фермента, а так же воспалительных генов 1Ь-10 и ТОТ-а.

2. Развитие воспалительной реакции лежит в основе патогенетического воздействия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний - сахарного диабета 2 типа, ожирения, артериальной гипертонии и дислипидемии на атеросклеротическое поражение сосудов, активность которой, определяемая по уровням острофазовых белков, компонентов системы комплемента, про- и противовоспалительных цитокинов, имеет свои особенности при каждом факторе риска.

3. Выраженность воспалительной реакции у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, оцениваемая по уровням маркеров воспаления, отражает степень атеросклеротического поражения коронарных артерий и обуславливает клинику, течение и прогноз заболеваний.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 62 научные работы, из них 17 статей в центральных рецензируемых журналах, 2 - в зарубежных изданиях, 1 -авторское изобретение.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 3 июля 2008 года на межкафедральной научно-практической конференции кафедр поликлинической терапии Московского факультета, госпитальной терапии Московского факультета, факультетской терапии Педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры клинической фармакологии РМАПО, ФГМУ Медицинский центр при Спецстрое России, отделений кардиологии и кардиореанимации 13 ГКБ.

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены: на всероссийских конгрессах Российского научного общества кардиологов (2006, 2007, 2008 гг), «Человек и лекарство» ( 2005, 2006, 2007, 2008 гг), I Национальном конгрессе терапевтов (2006), международной конференции «Здоровье и образование XXI в веке» ( 2006, 2007 гг), Всероссийском научном форуме «КАРДИОЛОГИЯ» (2006, 2008 гг), Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома — взгляд в будущее» (2006), Всероссийской ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2007 г), Съезде кардиологов и терапевтов центра России (Рязань, 2008 г), межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008 г), конгрессе International Congress Inflammation (Vena, Austria, 1993).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов исследования), содержит выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 428 ссылки на 88 отечественных и 340 зарубежных источников. Работа изложена на 290 страницах машинописного текста, иллюстрирована 95 таблицами и 90 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование были включены пациенты Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии г. Москва, консультативно-диагностической поликлиники центра кардиоангиологии, кардиореанимации и отделения кардиологии 13 ГКБ; кардиореанимации 15 ГКБ, эндокринологического центра ГП№22 ЮЗАО, ФГМУ Медицинскиого центра при Спецстрое России, в контрольную группу включены добровольцы, наблюдавшиеся в Медицинском центре гражданской авиации.

Обследованы 521 пациент с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В исследование были включены 424 пациента: 150 больных с верифицированным диагнозом ИБС, стабильная стенокардия; 188 больных острым инфарктом миокарда; 86 больных артериальной гипертонией. Контрольную группу составили 40 практически здоровых добровольцев, мужчины (40%) и женщины (60%), 34-52 лет, без сопутствующих ССЗ, с нормальным АД (3-6 мес.), без нарушений липидного обмена.

В исследование не включались лица моложе 20 лет, беременные, пациенты с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, аутоиммунными, инфекционными, онкологическими заболеваниями; с заболеваниями, приводящими к вторичной артериальной гипертонии, эндокринными формами ожирения.

Характеристика групп пациентов с диагнозом ИБС, стабильная стенокардия. Пациенты были разделены на 4 группы. Первая группа -больные с верифицированным диагнозом ИБС без наличия сопутствующих сахарного диабета 2 типа и ожирения (49); 2 группа - больные ИБС на фоне ожирения (32); 3 группа - больные ИБС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа (35); 4 группа - больные ИБС с сопутствующими ожирением и сахарным диабетом 2 типа (34).

Характеристика пациентов с диагнозом артериальная гипертония: эссенциальная гипертония 1-2 степени, длительность заболевания до 15 лет,

без наличия ишемической болезни сердца, все мужского пола, возраст: 27 - 58 лет. Больные с артериальной гипертонией были разделены на 2 группы: 1 группа - пациенты с СД 2 типа и нарушениями толерантности к углеводам (31), 2 группа — без нарушений углеводного обмена (55). Обе группы были сопоставимы по проводимой гипотензивной и гиполипидемической терапии.

Характеристика пациентов с инфарктом миокарда: в исследование включены больные с острым Q - образующим инфарктом миокарда. Пациенты были разделены на 3 группы: 1 - больные без сопутствующих сахарного диабета и ожирения (124), 2 - больные с сопутствующим ожирением (23) и 3 -больные с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа (41).

У больных ОИМ имели место следующие осложнения: отек легких, аневризма сердца, рецидив ИМ, эпистенокардитический перикардит, коллапс, рецидивирующие стенокардитические боли, клиническая смерть, ОНМК с отеком мозга. У больных с инфарктом миокарда, осложнившимся нарушениями ритма и проводимости, наблюдались частая желудочковая экстрасистолия, частая предсердная экстрасистолия, нарушения атриовентрикулярной проводимости II-III степени, пароксизм мерцательной аритмии. В госпитальном периоде умерли - 21 пациент. Смерть наступила от следующих причин: у 7 больных - острая левожелудочковая недостаточность, у 5 больных -кардиогенный шок, у 4 летальный исход был связан с разрывом миокарда, у 1 больного — фибрилляция желудочков, 1 больного - тромбоз мезентериальных сосудов, гангрена тонкой кишки, у 6 из этих больных инфаркт осложнился рецидивом, у 11 из погибших больных наблюдались нарушения ритма и проводимости. Диагноз инфаркта миокарда подтвержден на аутопсии.

Для определения динамики воспалительных показателей больные ОИМ обследовались на 1,7,14,21, 28 сутки заболевания.

Материалы и методы исследования Общее клиническое обследование больного: сбор анамнеза и жалоб. Контроль биохимических показателей крови (тропонин, КФК, МВ-КФК, AJIT, ACT, ЛДГ, мочевина, креатинин, билирубин, общий холестерин, фракции р-

липопротеидов (ЛПНП, ЛПВП), триглицериды, гликированный гемоглобин, С-пептид, исследование гликемии натощак, глкжозотолерантный тест, электролитные показатели крови), определение инсулинорезистентности: пероральный тест толерантности к глюкозе с одновременным определением иммунореактивного инсулина и глюкозы в плазме крови натощак, через 30, 60, 90,120 минут, так же рассчитывали индекс Саго, индексе НОМА, общий анализ крови и мочи; контроль АД, ЧСС, антропометрическое исследование[рост (м), масса тела (кг), измерение окружности талии (см), бедер (см), индекс массы тела (ИМТ в кг/м2)]. На медицинском анализаторе жировой массы TANITA ВС-532 определяли процентное содержание общего и висцерального жира в организме. Проводилось офтальмологическое обследование, ЭКГ в 12 отведениях, ЭхоКГ, шестиминутный тест ходьбы, суточное мониторирование АД.

Оценка годового прогноза ИМ проводилась при повторном обследовании больного через 12 месяцев после развития ИМ и учитывала: количество повторных госпитализаций, повторных ИМ, развитие и прогрессирование НК; в случае летального исхода - причина смерти больного уточнялась изучением медицинской документации и при опросе родственников.

Определение острофазовых белков (орозомукоида, церулоплазмина, al-антитрипсина, С-реактивного белка, гаптоглобина и С3 компонента комплемента) проводилась методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (НИИ эпидемиологи и микробиологии им. Г.Н.Габричевского -директор - д.м.н., профессор В.А.Алешкин). Метод основан на образовании радиальной иммунопреципитации в смеси агаровый гель - антисыворотка к определенному белку с испытуемой сывороткой. Содержание белка определяли по отношению к стандартной сыворотке с известной концентрацией белка. Использовали стандартные сыворотки Standart-HumanSerum «Behring», моноспецифические сыворотки к БОФ: орозомукоид, al-антитрипсин, С3 компонент комплемента, С-реактивный белок, полученные в институте микробиологии и эпидемиологии им.Габричевского; церулоплазмин

(Human-Coeruloplasmin «Behring», так же использовались антисыворотки к орозомукоиду и а2-макроглобулину производства фирмы «Sigma» (США) и калибратор белков плазмы крови производства фирмы «Sentinel» (Италия), СРБ стандарт «Human» (Германия).

Исследование уровня СРБ в клинике проводилось иммунотурбодиметрическим методом с помощью тест-карт фирмы BioSistem (Испания), нижняя граница обнаружения - 0,25 мг/л.

Определение цитокинов (IL-4, IL-6, IL- 8, IL-10, IL-12, TGF-ß, TNF-a, INF-y) проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа (лаборатория иммуногенетики РАМН — завлабораторией — д.м.н А.Л.Пухальский). Использовались наборы реактивов для иммуноферментного анализа цитокинов человека фирмы «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург).

Определение полиморфизмов генов АРОА -75 G/A, АРОЕ PI-22M/22Q, АСЕ ID, IRS1 Gly972Arg, IL 10 - 627 А/С и TNF-a -308 TNF1/TNF2 (кафедра общей и медицинской генетики МБФ ГОУ ВПО РГМУ - завкафедрой - д.м.н, профессор В.Ф.Ситников). Определение полиморфных фрагментов ДНК исследуемых генов проводили с помощью электрофоретического метода. При выполнении указанной схемы проводили следующие процедуры: выделение ДНК из образцов крови пациентов; амплификацию фрагментов ДНК, содержащих нужные полиморфные варианты изучаемых генов; электрофоретический анализ продуктов амплификации.

Расчет зоны некроза миокарда проводился по данным мониторирования КФК. В основу методики расчета массы некроза по активности КФК положена работа А.В.Виноградова, Арутюнова Г.П, Серова P.A. и соавторов, в которой масса некроза рассчитывалась по данным серийного определения MB КФК в периферической крови.

Определение поражения коронарных артерий методом коронароангиографии. (Научно-практический Центр интервенционной кардиологии - директор - д.м.н., профессор Д.Г.Иоселиани). Коронарография

проводилась в условиях рентген - операционной на ангиографической установке фирмы «Siemens» (Германия) по методике Judkins. Запись изображения производилась на жесткие диски установки «Hicor» фирмы «Siemens» (Германия). Анализ коронарограмм проводили в программе того же компьютера.

По данным коронарографии были рассчитаны индексы, характеризующие выраженность коронарных поражений (Sallivan D.R. и соавт., 1990; Bigi R. и соавт., 2003). Для наиболее полной оценки поражения коронарных артерий использовались 3 индекса, характеризующие количество коронарных артерий и их сегменты, пораженные атеросклерозом, а так же протяженность поражения эндотелия:

1. Сосудистый индекс (СИ). Учитывали количество коронарных артерий со стенозом более 50%. Пораженной артерии присваивался 1 балл. Стеноз ОС JIKA расценивался, как 1 балл. Суммарная оценка от 0 до 3 баллов.

2. Индекс стенозирования (ИС). Суммировали степени максимального стеноза (от до 100%) 8 проксимальных сегментов наиболее крупных артерий: основной ствол J1KA, ПМЖВ ЛКА, крупная диагональная ветвь ЛКА, 1 септальная ветвь ЛКА, OB ЛКА, левожелудочковая ветвь, ПКА, задняя нисходящая ветвь. В зависимости от % окклюзии, определялись коэффициенты от 0 до 4: 0% = 0; 149% = 1; 50- 72 % = 2,12- 99% = 3, 100% = 4. Суммарное значение ИС составляло от 0 до 32.

3. Индекс распространенности (ИР). Учитывалась протяженность поражения

8 проксимальных сегментов коронарных артерий, которая умножалась на соответствующие коэффициенты: основной ствол и 1 септальная ветвь ЛКА - 5; крупная диагональная ветвь ЛКА, левожелудочковая ветвь и задняя нисходящая ветвь - 10; ЛКА, ПМЖВ ЛКА, огибающая ветвь ЛКА и ПКА -20. В сумме ИР составлял от 0 до 100%. Статистическая обработка.

Полученные данные обработаны на персональном компьютере на базе Intel Celeron в программной среде Microsoft Excel с использованием встроенного

«Пакета анализа», предназначенного для решения статистических задач. Сравнение средних показателей производили с помощью стандартных методов вариационной статистики медико-биологического профиля. Для сравнения двух групп применяли критерий Стьюдента - частный случай дисперсионного анализа. Числовые данные приведены в виде средних со стандартным отклонением для показателей с распределением, близким к нормальному. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Для оценки достоверности различий количественных показателей использовались непараметрические критерии Манна - Уитни для сравнения двух выборок.

Зависимость между различными показателями определяли путем регрессионного и корреляционного анализа. Сила связей оценивалась по величине коэффициента корреляции Пирсона, критерия ранговой корреляции Спирмена: сильная - при г = 0,7 и более, средняя при г = 0,3 - 0,7, слабая - при г = 0,3 и менее. Направленность связей оценивалась по знаку коэффициентов корреляций.

В основе статистического анализа результатов генетических полиморфизмов был анализ Х2-анализ четырехпольных таблиц распределения гено- и гаплотипов в норме и контроле. В качестве порога уровня значимости был выбран стандартный уровень Р=0,05 (5%). Критическим коэффициентом X2 для данного Р служит значение 3,84. При превышении вычисленным значением критического уровня, гипотеза Но , предполагающая, что различия между эмпирическими и ожидаемыми частотами распределения (в данном случае полиморфных аллелей) являются не закономерными, а случайными, отбрасывается, в противном случае, принимается. В противных случаях использовали точный критерий Фишера.

Вычисляли отношение шансов (Ж, характеризующее риск заболевания. Абсолютные частоты полиморфных аллелей конкретного полиморфизма распределялись в четырехпольную таблицу (1) вида:

Распределение полиморфных аллелей

■—-—-^___гшлели группы исследуемых ~------ А В

больные а (б) Ь(б)

контроль а (к) Ь(к)

Где А и В - полиморфные аллели, а (б), Ь (б), а (к), Ь (к) - абсолютные частоты встречаемости этих аллелей у больных и контрольных лиц соответственно. Тогда СЖ определяется уравнением: ОЯ= а (б) х Ь (к)

а (к) х Ь (б)

Ассоциацию полиморфного варианта с риском заболевания оценивали следующим образом: при СЖ < 1 - нет риска; 1,1 - 1,5 - низкий риск; 1,5 - 2 -средний риск; 2 — 2, 5 —повышенный риск; > 2,5 -высокий риск.

Результаты исследований Изучение воспалительных процессов при ИБС и влияние на эти показатели сопутствующих факторов риска.

Проведенный корреляционный анализ между различными методами оценки поражения коронарных артерий выявил сильную корреляционную связь: коэффициент корреляции (Ж между индексами СИ и ИС составил 0,895 , между СИ и ИР - 0,839, между ИС и ИР - 0,852, что позволило в дальнейшем проводить анализ выраженности показателей воспаления относительно СИ. Корреляция между индексами поражения коронарных артерий позволяет говорить о системных причинах развития атеросклеротического поражения коронарных сосудов, приводящих не к избирательной локализации атеросклеротических бляшек, а множественном характере поражения.

Нами была оценена зависимость поражения коронарных артерий от уровня биохимических показателей, отражающих липидный обмен. Наибольшие коэффициенты корреляции выявлены для ЛПНП (рис.1).

Рисунок 1. Корреляционный анализ СИ с показателями липидного спектра

(р < 0,05).

При изучении воспалительных показателей у больных ИБС в группах больных с нормальным уровнем холестерина крови и с гиперхолестеринемией, были выявлены достоверно более высокие уровни Нр, а1-АТ и С-РБ у больных с повышенным холестерином и более низкие уровни СЗ, ОР, ЮТ-у и 1Ь-8. Воспалительные показатели сильнее зависели от уровня ЛПНП, чем от холестерина. Сопоставление уровней БОФ с ЛПНП выявило достоверно более высокие уровни Нр, СЗ, ЦП, ОР, СРБ, 1№-у, 1Ь-б, 1Ь-8 у больных с ЛПНП выше 3,0 моль/л (рис. 2, 3).

ш< 3,0 в >3,0

Рисунок 2. Уровни БОФ у больных ИБС с различным уровнем

ЛПНП (* - р < 0,05).

Рисунок 3. Уровни цитокинов у больных ИБС с различным уровнем ЛПНП (* - р < 0,05).

а1-АТ СЗ ЦП ОР СРБ

мкг/м;

I ■ < з.о ш > з,о I

При изучении уровней БОФ и цитокинов у больных ИБС и сопоставлении полученных данных со степенью поражения коронарных артерий были получены следующие результаты. Была выявлена зависимость выраженности воспалительных показателей от числа пораженных артерий и нестабильности атеросклеротических бляшек. Наибольшие показатели БОФ и провоспалительных цитокинов определялись у больных ИБС с поражением 3 и более коронарных артерий и у больных, имеющих признаки на коронарографии нестабильности бляшек (рис. 4, 5).

Рисунок 4. Уровни БОФ у больных ИБС в зависимости от поражения коронарных артерий (* - р < 0,05 в сравнении с предыдущими группами с меньшим объемом поражения сосудов).

Патогенетическая роль СРБ на начальных этапах атеросклероза определяется, как наиболее значимая в схеме преобразования макрофагов в пенистые клетки, с последующим формированием липидного пятна. ОР отводят роль усиления роста фибробластов, которые в свою очередь синтезируют и секретируют белки межклеточного матрикса (коллаген, эластин), приводя к увеличению атеросклеротической бляшки. Повышение уровня а1-АТ у больных с признаками нестабильности бляшки, возможно, связано с его участием в свертывании крови и фибринолизе, т.к. именно на этом этапе, повреждения бляшки, запускается процесс формирования пристеночных тромбов.

Рисунок 5. Уровни провоспалительных цитокинов у больных ИБС в зависимости от поражения коронарных артерий (* - р < 0,05).

Активность провоспалительных цитокинов соответствует их роли

стимуляторов и регуляторов воспалительных реакций, подтверждает их значение в повреждении сосудистого эндотелия и в образовании атеросклеротических бляшек. В ответ на токсическое раздражение окисленных липопротеидов, поврежденные клетки эндотелия начинают продуцировать 1Ь-6, который в настоящее время обнаружен в составе атеросклеротической бляшки. Наиболее тесная корреляция индексов поражения коронарных сосудов и цитокинов выявлена для 1Ь-8. В синтезе данного цитокина участвуют макрофаги и эндотелиальные клетки, в свою очередь 1Ь-8 усиливает адгезию нейтрофилов к эндотелию, возможно именно данными свойствами обусловлена его корреляционная зависимость от поражения артерий сердца. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют об ингибирующем влиянии ЮТ-у на выработку коллагена гладкомышечными клетками, что постепенно нарушает стабильность фиброзной покрышки. Интерферон воздействует на макрофаги, усиливая экспрессию ими молекул МНС класса II, продукцию цитокинов. При этом активированные макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих тканей, особенно сосудов.

Значения противовоспалительных цитокинов (1Ь-4, 1Ь-10) имели обратную зависимость. По мере возрастания количества стенозированных коронарных артерий у пациента значения активности 1Ь-4 и 1Ь-10 уменьшались, однако различия не были статистически достоверными.

При анализе воспалительных показателей у больных с разными функциональными классами ИБС, рост показателя с увеличением функционального класса отмечен для Нр, СЗ , ОР, СРБ, 1Ь-8, ЮТ-у.

Анализ взаимосвязи степени поражения коронарных артерий с наличием сопутствующих ОЖ и СД 2 типа выявил у больных с нарушениями углеводного и жирового обменов преимущественно множественное поражение коронарных артерий (табл. 2).

Таблица 2

Зависимость поражения коронарных сосудов от наличия у больного сопутствующих ожирения и сахарного диабета 2 типа (% больных)

Данные поражение 1 поражение поражение Нестабиль-

коронареграфии сосуда 2 сосудов 3 и более ная бляшка

факторы рисЬа^ (%) (%) сосудов (%) (%)

Без ОЖ и СД 52% 28% 20% 0%

Ожирение 24% 43 % 33 % 20%

СД 2 типа 19% 33% 48% 60%

ОЖ и СД 2 типа 26% 33% 41% 20%

Основное патогенетическое воздействие ожирения и СД 2 типа на развитие атеросклероза связывают с нарушениями липидного обмена, нарушениями функции эндотелия и окислительной инактивации оксида азота. Учитывая полученные данные по преимущественно множественному поражению коронарных артерий на фоне СД 2 типа и ожирения, нами были проанализированы воспалительные показатели в данных группах пациентов. Наличие сопутствующего ожирения сопровождалось увеличением БОФ и провоспалительных цитокинов 1Ь-8, ЮТ-у в сыворотке крови больных ИБС. Более выраженное влияние на уровень БОФ и провоспалительные цитокины оказывал сопутствующий сахарный диабет 2 типа и максимальные значения БОФ наблюдались у больных ИБС с наличием двух факторов риска - ожирения и сахарного диабета 2 типа (табл. 3,4).

Уровень БОФ у больных ИБС с сопутствующими факторами риска

^Факторы риска БОФ ИБС ИБС + ОЖ ИБС + СД ИБС + ОЖ + СД

Нр (мг/дл) 61 ± 1,08 83,62 ±2,7* 115,47 ±1,17* 142,93 ±0,32*

а1-АТ(мг/дл) 111,14+0,67 133,54+1,13* 139,87+0,87* 136+0,1

СЗ (мг/дл) 118,86+0,24 126,08+1,26* 133,2 ±0,18* 147,5 ±0,2*

ЦП (мг/дл) 30,43 ±0,51 31,62 ±0,7 35,67 ±1,26* 38,43 ±2,09

ОР(мг/дл) 82,43 ±0,54 85,54 ±1,01 92,33 ±0,97* 95,57 ±0,72*

СРБ (мкг/мл) 63,86 ±0,16 65,15 ±0,9 70,8 ±0,6* 73,07 ±0,7*

* - р < 0,05 в сравнении с предыдущей группой.

Полученные данные подтверждают выявленные другими авторами

взаимосвязи между нарушениями углеводного обмена и БОФ. Ожирение посредством цитокинов, синтезируемых в сальнике адипоцитами и СД 2 типа через инсулинорезистентность способны усиливать продукцию БОФ печенью. В ответ на различные стимулирующие факторы, цитокины воздействуют на гепатоциты приводя к экспрессии острофазовых белков.

Таблица 4

Уровни цитокинов у пациентов ИБС в зависимости от факторов риска

^жгор риска Показатель^^\ ИБС без факторов риска ИБС + ОЖ ИБС + СД ИБС + ОЖ + СД

1№-у пг/мл 13,43 ±0,17 18,74 ±0,45* 47,06 ±2,09* 65,91 ±2,33*

1Ь-4 пг/мл 1,8 ±2,13 1,55 ±0,98 1,43 ±0,59 1,05 ±0,33

1Ь-6 пг/мл 2,84 ±1,09 4,03 ±1,09 7,83 ±2,13* 18,14 + 2,75*

1Ь-8 пг/мл 51,04 ± 1,04 64,63 ± 1,86* 92,82 ±1,18* 145,49 ±0,95*

1Ь-10 пг/мл 1,61 ± 1,94 1,6 ±1,25 1,34 ±3,56 0,71 ± 0,78

*- р < 0,05 в сравнении с контролем.

Уровни противовоспалительных цитокинов имели противоположную тенденцию - минимальные показатели БОФ наблюдались у больных ИБС с двумя сопутствующими факторами риска (табл.3).

Изучение воспалительных показателей у больных артериальной гипертонией

У больных ИБС с сопутствующей АГ отмечались более высокие значения воспалительных показателей (табл. 5).

Таблица 5

Уровни БОФ у больных с ИБС при наличии сопутствующей АГ

\ЮФ групгГа^ ГП (мг/дл) сс1-АТ (мг/дл) сз (мг/дл) цп (мг/дл) ОР (мг/дл) СРБ (мкг/мл)

Без АГ 87,1 ± 0,8 91,9 ± 0,6 119,1 + 0,5 27,1 + 1,7 83,8 ±0,6 57,8 ±0,1

С АГ 107,4 + 0,3* 131,7 + 0,3* 128,4 + 0,1* 33,9 ± 2,1* 84,3 + 0,3 67,9 ± 0,5*

*- р < 0,05.

Наличие у больных ИБС сопутствующей артериальной гипертонии

приводило к повышению уровня 1Ь-8 и снижению ШБ-у (таблица 6).

Таблица б

Уровни цитокинов у больных ИБС с сопутствующей АГ

^"Цитокины группы"....... ^ 1№-у (пг/мл) 1Ь-4 (пг/мл) 1Ь-6 (пг/мл) 1Ь-8 (пг/мл) 1Ь-10 (пг/мл)

Без АГ 54,2±1,97* 1,8+1,2 10,6+1,9 61,7 + 0,1 4,0 ± 1,9

САГ 33,9 ±3,5 1,4 ±2,3 6,7 ±5,3 89,5+1,6* 1,0 ±2,3

* - р<0,05

Проведенный корреляционный анализ воспалительных показателей с показателями, отражающими жировой и углеводный обмены, у больных артериальной гипертонией выявили взаимосвязь цитокинов с объемом висцеральной жировой ткани, зависимость выраженности воспалительных показателей от уровня С-пептида, глюкозы, инсулина и индекса Саго, отражающего инсулинорезистентность. Так же была выявлена взаимосвязь

САД с углеводным обменом и воспалением (рис. 6,7, 8).

Рисунок 6. Индексы корреляции показателей воспаления с показателями жирового обмен (* - р < 0,05).

САД-ТЫР-а

слд-с-

пептид

САД-глюкоза

САД-ВЖТ

О 0,2 0,4 О.б 0,8

Рисунок 7. Индексы корреляции САД с показателями углеводного, жирового обменов и воспаления (* - р < 0,05).

' "А < "аго- Г® -ч

■ 1РЯ ' < :!1111 ~Сгп о [Г ' иирмиии -

* [ < \-|ГО-||П1( ">р. инсулин-СРБ глюкоза-1Ь-4 I ; цокоча - I X1 г-сс 1 * 1 * ш *

-1 -О, 5 0,5 1

Рисунок 8. Индексы корреляции показателей углеводного обмена с воспалительными показателями (* - р < 0,05).

Достоверно значимые индексы корреляции средней и умеренной силы выявлены между индексом атерогенности и СРБ (0,56), ЛПНП и 1Ь-4 (0,47), ЛПНП и 1Ь-8 (0,45). При сопутствующем ожирении у больных АГ статистически достоверно повышался уровень Т№-а и снижались уровни 1Ь-8, 1Ь-4,1Ь-10.

Изучение воспалительных процессов при остром инфаркте миокарда и влияние на эти процессы сопутствующих факторов риска

С первых суток ОИМ отмечалось достоверное (р<0,05) повышение уровней БОФ: СЗ, ОР, а1-АТ, Нр, С-РБ с максимальными значениями к 7 дню инфаркта миокарда и нормализацией к 21-28 суткам, максимальный уровень ЦП отмечался к 14 суткам и нормализацией к 28 дню (рис. 9).

сутки

Рис.9.Динамика острофазовых показателей у больных ОИМ (*-р<0,05).

При ОИМ с первых суток наблюдается рост уровня цитокинов, достоверно значимые отличия (р < 0,05) от уровня цитокинов у больных ИБС для 1Ь-6,1Ь-12, №N-7, с максимальными уровнями для 1Ь-12 и ЮТ-у на 7 сутки, для 1Ь-6, ТвР-р - на 14 сутки инфаркта миокарда. Для цитокинов 1Ь-б, 1Ь-12, 1ЫБ-у снижение уровней происходило к 21 суткам инфаркта миокарда. Нормализации цитокинов 1Ь-8, ТОР-Р к концу госпитального периода не наступало (рис.10). Для 1Ь-10,1Ь-4 достоверно значимых различий выявлено не было.

—«-

-L8

-Л— L6

»|_12

—ж—ТЭР-р »

-1.4

1 сут

^^суткиин140^

21 сут

Рис.10. Динамика цитокинов у больных ОИМ.

Для изучения динамики воспалительных показателей при госпитальных осложнениях ОИМ нами учитывались следующие факторы - рецидивирующее течение инфаркта миокарда, недостаточность кровообращения, нарушения ритма и проводимости. При осложненном течении ОИМ отмечались более высокие значения уровней БОФ и замедление нормализации их значений.

Наиболее выраженные изменения динамики БОФ выявлены у больных ОИМ с развившейся недостаточностью кровообращения (НК) (табл.7).

Таблица 7

Значения БОФ у больных ОИМ с сопутствующей НК _

сутки 1 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки 28 сутки

БОФ без НК без НК без НК без НК без НК

НК НК НК НК НК

СЗ 85,4+ 145, 104,9+ 191, 90,5+ 162,5+ 64,1+ 100,7+ 49,9 72,5+

мг/дл 11,6 1+ 14,8 5+12 12,4 10,2* 9,4 7,0* ±6,0 5,9*

9,5* ,8*

ОР 78,6+ 86,6 114,2+ 135, 87,9+ 102,7+ 74,9+ 90,4+ 69,5 78,6+

мг/дл 3,8 ±2,6 8,6 0+ 2,6 4,7* 3,1 5,3* ±2,9 2,6*

5,7*

«1-АТ 192,1+ 220, 222,7+ 278, 193,2+ 234,4+ 204,2+ 233,8+ 199, 230,0+

мг/дл 11,6 03+ 9,3 2+13 10,1 8,5* 14,4 10,7 9+11 12,1

13,4 ,0* ,9

ЦП 65,6± 88,5 135,7+ 92,5 108,3+ 110,3+ 90,0+ 96,7+ 58,1 68,3+

мг/дл 7,6 + 11,9* +11, 7,5 19,0 18,1 13,6 +6,4 7,6

35,1 3

С-РБ 14,72+ 26,8 107,73 224, 22,23+ 42,9± 15,6+ 20,6+ 11,9 15,0+

мкг/м 0,62 2+ +18,2 4+20 3,9 4,9* 1,0 2,1 ±0,6 1,2

л 11,8 ,4*

* - р < 0,05.

Уровень цитокинов при осложненном течении ОИМ имел сходную динамику

с БОФ, наиболее выраженную для прововоспалительных цитокинов (табл.8).

Таблица 8

Значения цитокинов у больных с осложненным течением РИМ

сутки циток ины 1 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки

неосл. Осл. Неосл. Осл. Неосл. Осл. Неосл Осл.

ШР-у пг/мл 41,91 +2,39 49,86 +2,95* 38,42 ±2,4 90,70 +3** 35,84 ±2,93 76,83 +2,9** 20,5 ±1.1 25,17 ±1,62**

1Ь-6 пг/мл 80,95 +4,48 109,71 ±3,4** 145,99 +3,43 131,76 ±3,44** 178,49 ±2,25 118,54 ±3,76** 2,5 +0,12 63,17 ±1,71**

1Ь- 8 пг/мл 20,28 ±2,42 40,25 ±2,26** 19,11 +1,97 46,06 ±1,97** 22,62 ±3,87 57,62 ±2,02** 20,84 ±1,7 49,77 ±0,45**

1Ь-12 пг/мл 76,96+ 1,09 111,73+ 1,74** 129,89+ 0,23 128,93+ 1,35 144,1+0,5 6 102,57+ 1,27** - -

1Ь- 4 пг/мл 2,0+1, 9 5,50+5,4 1 4,41+1,1 1 7,77+4,9 3,18+0,44 9,04+5,0 7 1,07+0 ,12 1,96+0,2 2

10 пг/мл 1,09+1 ,79 11,82+5, 56* 1,73+3,4 4 13,53+4, 98* 0,50+4,43 6,05+3,1 4 9,56+5 ,65 3,4+1,27

ТСР-р пг/мл 29,68+ 1,04 28,49+0, 66 36,95±0, 75 34,41+1, 55 34,42+0,4 8 60,98+0, 5* - -

*-р<0,05, **-р<0,001.

Показатели изучаемых воспалительных факторов у больных с летальным исходом имели обратную тенденцию. Отмечалась супрессия воспалительного ответа в 1 сутки ОИМ с достоверно значимыми значениями для а1-АТ, ЦП, ЮТ-у, 1Ь-6 (рис.11). Возможное объяснение прогностической значимости низких показателей а 1-антитрипсина и церулоплазмина мы видим в нарушении репаративных процессов, т.к. известно, что БОФ, и а 1-антитрипсин особенно, являются регуляторами протеолиза, и их дефицит может вести к нарушениям процессов замещения некротизированной ткани грануляционной.

ез благоприят ный исход ш летальный исход

Рисунок 11. Уровень воспалительных показателей у больных с летальным исходом ОИМ (* - р < 0,05).

При изучении взаимосвязи динамики БОФ в остром периоде ИМ и отдаленных последствий острого инфаркта миокарда нами учитывались следующие осложнения в течение года наблюдения - развитие нестабильной стенокардии, недостаточности кровообращения, нарушений ритма и проводимости, повторного инфаркта миокарда, летальный исход.

У больных с летальным исходом от сердечно-сосудистых заболеваний в течение года наблюдения в остром периоде ИМ определялся достоверно более высокий уровень ОР, 1Ь-4, 1Ь-8. У больных с развившейся недостаточностью кровообращения в течение года наблюдения после перенесенного ОИМ, в остром периоде отмечались достоверно более высокие уровни ОР на 14 сутки и а1- АТ на 7 сутки заболевания, с нестабильной стенокардией в течение года наблюдения - СЗ, СРБ и с повторным ИМ - ГЫР-у, 1Ь-4,1Ь- 6,1Ь-8,1Ь-10 - на 7 сутки заболевания.

У больных инфарктом миокарда зона некроза миокарда, определяемая по уровню КФК составила 311,35+ 24,64 г.экв.КФК. Зона некроза имела более высокие значения при осложненном течении ОИМ, с достоверными отличиями (р<0,05) при летальных исходах, у больных с нарушениями ритма и проводимости. Наиболее сильные корреляционные связи размера зоны некроза с уровнями БОФ определялись на 7 сутки заболевания (табл. 9), что свидетельствует о развернутом воспалительном ответе к этому периоду с вовлечением всех реактантов воспаления.

Таблица 9

Зависимость уровней БОФ от размера зоны некроза у больных ИМ в 7

тки заболевания (индексы корреляции)

"^^бЗт-ки 1 7 14 21 28

СЗ 0,567* 0,601* 0,59* 0,587* 0,617*

ОР 0,484 0,67* 0,324 0,13 0,261

<х1-АТ 0,233 0,6* 0,479 0,251 0,373

СРБ 0,004 0,742* 0,527* 0,176 0,312

* - р < 0,05.

При сравнении влияния ожирения и сахарного диабета на течение ОИМ среди больных с сахарным диабетом 2 типа в 1,5 раза возрастало количество больных с нарушением ритма и проводимости, в 3,5 раза чаще развивался кардиогенный шок, в 2 раза чаще - рецидивирующее течение и летальные исходы. Наличие сопутствующих ОЖ и СД 2 типа у больных инфарктом миокарда приводило к повышению уровней острофазных белков и замедлению их нормализации. Достоверно более высокая активность реактантов воспаления (р<0,05) отмечалась: в 1 сутки ОИМ с ОЖ - Нр, ОР, а1-АТ, 1№-у, 1Ь -4,1Ь-6 ; на 7 сутки ОИМ с ОЖ- Нр, ЦП, СРБ, ТвР-Р, 1Ь-4,1Ь-6; на 14 сутки ОИМ - Нр, СРБ, 1Ь-12, 1Ь-4, 11-6, 1№-у. При ОИМ с сопутствующим СД 2 типа наблюдалось достоверно более выраженное повышение (р<0,05) БОФ, 1Ь-8,1Ь-12, ТвР-р, чем при ОЖ. На фоне факторов риска у больных ОИМ наблюдалось снижение 1Ь-10 в госпитальном периоде. Пример: график динамики ЦП и 1Ь-8 (рис. 12,13).

Рисунок 12. Динамика IL-8 у Рисунок 13. Динамика ЦП у больных ОИМ с факторами больных ОИМ с факторами

риска (* - р < 0,05). риска (* - р < 0,05).

При анализе корреляционных взаимосвязей воспалительных показателей у больных ОИМ, выявляется сильная положительная связь (р < 0,01) в 1 сутки ILIO и IL-8, al-AT и СРВ; на 7 сутки IL-4 и IL-6, INF-y и IL-10, IL-8 и IL-10, а так же всех изучаемых нами БОФ между собой, на 14 сутки - al-AT и СЗ, al-AT и ОР, al-AT и СРБ, СРБ и СЗ, СРБ и IL-10 Корреляционные показатели выявляют синергичность взаимодействия БОФ и цитокинов начиная с 1 суток ОИМ и нарастание взаимосвязей к 7 суткам ОИМ, что отражает развернутость воспалительных механизмов к данному периоду ИМ.

Изучение ассоциации полиморфизмов генов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

При изучении полиморфизмов генов АРОА1, АРОЕ, ACE, IRS1, IL-10, TNF-a у больных ишемической болезнью сердца, выявлена ассоциация заболевания с генотипами А/А гена АРОА1, DD гена ACE, TNF2/ TNF2 гена TNF-a, протективный эффект генотипа С/С гена IL-10. Преобладание генотипа А/А гена АРОА1 прослеживалось у больных с сопутствующими ожирением, сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией. Носительство генотипа DD гена АСЕ было ассоциировано с сопутствующей артериальной гипертонией и развитием инфаркта миокарда. Генотип TNF2/TNF2 гена TNF-a был ассоциирован с сопутствующим ожирением и артериальной гипертонией у больных ИБС. Протективный эффект генотипа С/С гена IL-10 сохранялся у

больных с артериальной гипертонией, в то же время носительство генотипа А/А гена 1Ь-10 преобладало у больных с ожирением (табл.10).

Таблица 10

Зависимость полиморфизмов генов от наличия ИМ в анамнезе и

факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний

OR в группах ген/ генотип OR

ИБС ИБС без ИМ в анамнезе ИБС с ИМ в анамнезе ИБС+СД ИБС+ОЖ ИБС + АГ

G/A 1,11+0,45 0,82+ 0,55 1,5+ 0,56 0,29+0,86 1 ± 0,77 1,06+ 0,46

< О а. < G/G 0,39+0,5 0,58± 0,58 0,24+0,7 0,39±0,86 0,46 ±0,88 0,34± 0,53

А/А 4,11+0,7* 4,11 ±0,79 4,11 ±0,79 15,42+0,9* 4,11+1,0* 4,93±0,71*

ш О 0 M/M 0,65+0,47 0,9± 0,56 0,45+ 0,61 0,2± 1,11 0,19+ 1,12 0,62± 0,48

M/Q 1,36+0,45 1,23 ±0,55 1,5+ 0,55 1,88 ±0,74 1,5 ±0,78 1,42+ 0,47

< Q/Q 1,18+0,57 0,83± 0,75 1,57+ 0,66 2,36±0,82 2,83+ 0,84 1,18 ±0,59

АСЕ I/I 0,14+0,81 0,14 ±1,09 0,14+1,09 - - 0,16±0,81

I/D 0,8 ±0,48 1 ± 0,57 0,62 +0,61 0,93± 0,78 0,62 ±0,88 0,85± 0,49

D/D 3,1+ 0,47* 2,5 ± 0,56 3,89 ±0,6* 3,33± 0,78 5±0,88 2,82±0,48*

IRS1 Arg/Gly 0,74± 0,45 0,44 ±0,57 1,23 ±0,56 1,02+ 0,74 0,82± 0,78 0,77± 0,46

Arg/Arg 1,_15±0,53 1,48+ 0,62 0,86+0,68 0,43± 1,13 0,49 ±1,13 1,19+ 0,54

Gly/Gly 1,31± 0,52 1,85+0,6 0,86+0,68 1,72+0,8 2,07 ±0,82 1,19 ±0,54

IL-10 A/C 3,1±0,46 3,89+0,6* 2,5+0,56 3,33 0,78 1 ±0,8 2,82 ±0,48

A/A 2,25± 0,66 1,59+0,82 3±0,74 4,5± 0,88 3 ±0,97* 2,25± 0,68

C/C 0,16±0,5* 0,16+0,7 0,16+0,7 - 0,54 ±0,79 0,19+0,55*

TNF-a TNF1/ TNF1 0,6±0,51 0,52±0,65 0,69±0,62 1,04 ±0,78 0,69± 0,88 0,52± 0,54

TNF1/ TNF2 1,0 ±0,45 0,32±0,58 1,37+0,57 1,48±0,78 0,74± 0,78 1,25+ 0,47

TNF2/ TNF2 4,75+ 0,83* 19+0,85* 2,11+1,04 - 6,33+ 1,09* 3,93 ±0,85*

* - р< 0,05

При сопоставлении (Ж генотипов изучаемых генов с уровнями холестерина и ЛПНП выявлена взаимосвязь нарушений липидного обмена не только с полиморфизмами генов АРОА1, но и с воспалительным геном 1Ь-10 (таблица 11).

Значения OR у больных ИБС с различным уровнем ХС и ЛПНП

OR в группах больных ген/ генотип OR

ИБС без ГХ ИБС с ГХ ЛПНП< 3,0 ммоль/л ЛПНП > 3,0 ммоль/л

АРОА1 G/A 0,89+0,58 1,3 +0,53 1,1 ±0,54 0,75 ± 0,63

G/G 0,42+0,66 0,38 ±0,59 0,42 ± 0,6 0,37 ± 0,73

A/A 5,14 +0,8 3,43+ 0,78 3,85 ±0,79 6,85 ±0,82*

АРОЕ M/M 0,42 ±0,66 0,87+ 0,53 0,54 ± 0,58 1,01 ±0,63

M/Q 1,33+ 0,58 1,38+0,53 1,13 ±0,55 1,5 ±0,62

Q/Q 1,96 ±0,68 0,71+0,76 1,89 ±0,64 0,36 ±1,12

АСЕ I/I - 0,25 +0,82 - 3,0 ±0,65

I/D 0,77+ 0,63 0,81 ±0,56 0,58 ±0,61 3,6 ± 0,79

D/D 4+0,62 2,59 ±0,54 5,33 ±0,61 0,07 ±1,08

IRS1 Arg/Gly 1,17+0,59 0,53 ±0,53 1,09 ±0,54 0,44 ±0,84

Arg/Arg 0,74+0,74 1,51+ 0,59 1,38 ±0,61 1,39 ±0,63

Gly/Gly 1,06 ±0,69 1,51+ 0,59 0,57 ±0,73 1,25 ± 0,63

IL-10 A/C 1,88+0,59 4,72+0,58* 2,71 ±0,56* 0,61 ±0,63

A/A 1,93+ 0,83 2,5+0,73 1,5 ±0,82 0,94 ± 0,75

C/C 0,38± 0,62 0,04± 1,07 0,28 ± 0,6 1,91 ±0,67

TNF-a TNF 1/TNF 1 0,87+ 0,63 0,44 ±0,65 0,65 + 0,61 0,57 ±0,73

TNF1/TNF2 0,23+ 0,66 1,39+ 0,54 0,99 ± 0,54 0,37 ± 0,54

TNF2/ TNF2 16,89 ±0,87 4± 0,91* 4,47 ±0,91 5,18 ±0,97

* - р< 0,05

Генотипирование проводилось у пациентов ишемической болезнью сердца с преобладанием стенокардии II и III функционального класса. При сравнении полиморфизмов генов АРОА1 и АРОЕ у больных 2 данных функциональных классов была выявлена достоверно более высокая ассоциация генотипа А/А гена АРОА1 у пациентов со стенокардией III функционального класса, OR составило 4,48 ± 0,84 (у больных со II функциональным классом - 2,47 ± 0,87). Достоверных отличий и ассоциации с генотипами других изучаемых генов выявлено не было (рис. 14).

II ф. класс

III ф. класс

ш G/A м G/G □ А/А

Рисунок 14. Полиморфизмы гена АРОА1 у больных ИБС с различным функциональным классом стенокардии (* - р < 0,05).

При сопоставлении полиморфизма генов со степенью поражения коронарных артерий сохранялся высокий показатель отношения шансов для гентипа А/А гена АРОА1. Максимальные, отличающиеся от других групп, значения выявлены в группе больных с коронарографическими признаками нестабильности бляшки (OR=12,33 + 1,53), однако значения не были статистически достоверными. Анализ зависимости уровней индексов, характеризующих поражение коронарных артерий, от полиморфизмов изучаемых генов выявил, что наибольшие значения индексов поражения коронарных сосудов ИС, ИР соответствовали генотипу G/A гена АРОА1, генотипу М/М гена АРОЕ, аллелю A IL-10, генотипу Arg/Gly гена 1RS 1.

Полученные нами о взаимосвязи уровней БОФ с полиморфизмами изучаемых генов у больных ИБС отражают зависимость уровней БОФ не только от воспалительных генов, но так же генов компонентов системы плазматических липидов, АСЕ и 1RS 1, что свидетельствует в пользу генетической обусловленности воспалительных механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний (табл.12).

Таблица 12

Уровни БОФ у больных ИБС в зависимости от полиморфизма гена

\БОФ ген генотип\ Гапто глобин мг/дл al-анти трипсин мг/дл СЗ мг/дл Церуло плазмин мг/дл Орозо мукоид мг/дл СРБ мкг/мл

G/A 111,1+0,35 111,7+0,61 132,5±0,97 31+1,22 90,6+1,21 70,1±0,45

< О о. G/G 119,33+ 1,18* 115,67+0,02 129,83+0,78 28,33+ 1,53 92,17+ 0,08 67,17±0,3 7

< А/А 96,29 +0,18 140,71 ±1,03* 128 ±0,64 37,57 ±0,07* 86,86 ±0,13 68 ±0,44

АРОЕ М/М 123,33 +0,65 120,78 ±0,08 132,33 ±0,54 35,33 ±0,71 101,78 ±0,76* 68,89 ±0,29

Q/M 98,73 +0,29 133,91 ±0,13* 134,91 ±0,72* 34,73 +0,64 89,18 ±0,27 69,64 ±0,77

Q/Q 130,2 +1,66* 116,6 ±0,66 128,6 +0,31 24,4 +0,99 78,0 ±0,5 66,4 +1,18

I/I п=1 136 109 141 22 102 68

АСЕ I/D 133,38 ±0,6 124,63 ±0,34 135,38 ±0,26 33,63 ±1,09 101,5 ±1,03 69 ±0,95

D/D 86,25±0,47 130,58+0,1 120,92+0,17 32,17 +0,66 81,83 ±0,06 68,67 ±0,29

Arg/Gly 97,38 ±0,09 116,77 ±0,25 131,15 ±0,12 33,69 ±0,81 92,62 ±0,96 69,69 +0,43

IRS1 Arg/Arg 121,6 ±0,21 124,2 +0,63 131,4 ±1,49 31,4 ±1,79 80,8 ±0,1 66,4 ±1,18

Gly/Gly 139 ±0,84* 143,43 ±0,7* 136,57 ±0,37* 32,43 ±0,93 97,0 ±0,61* 68,57 ±0,47

А/С 119,2 ±1,06* 124,33 ±0,05 132,6 ±0,6 33,4 +0,76 94,73 ±0,85* 69,67 ±0,54*

IL-10 А/А 110,5 ±0,23 139 +0,52* 134,17 +0,82 32,33 +1,07 90,5 ±0,7 68,17 ±0,28

С/С 99 ±0,54 111 ±0,63 131 ±1,92 31,75 +1,95 80,75 +0,11 66 +1,33

н TNF1/ TNF1 126,94 ±1,04* 119,18 ±0,1 136,71 ±0,78* 31 ±1,08 90,24 ±0,99 69,94 ±0,06

TNF - TNF1 / TNF2 76,4 ±1,17 144,8 ±1,22* 122 ±0,93 37,2 ±0,69 102,4 ±0,45* 65,6 ±0,97

TNF2 / TNF2 102,33 ±0,88 131 ±0,07 128 ±0,27 36,33 ±1,59 80,33 ±0,59 67 ±1,68

* - р < 0,05 ( между группами полиморфизмов одного гена).

При сопоставлении полиморфизмов генов с уровнями цитокинов была выявлена более выраженная взаимосвязь провоспалительных цитокинов ЮТ-у, 1Ь-6 и 11,-8 с изучаемыми генами. Достоверных различий взаимосвязи противовоспалительных цитокинов получено не было (табл. 13).

Уровни цитокинов у больных ИБС в зависимости от полиморфизмов генов

цхжины ЮТ-у 11А 1Ь6 1Ь8 ИЛ0

ген/ генотип\^ пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл

г в/А 28,93+2,3* 1,56+0,64 6,52+2,6* 97,9+0,03* 1,11+0,28

в/о 9,63+2 1,4+1,53 2,93+0,48 34,46+1,07 0,07+2

< А/А 12,28+0,66 0,85+2,07 3,84+0,28 25,48+0,26 1,42+2,24

ш М/М 24,51+1,65 1,37+0,94 17,1+1,22* 125,74+1,53* 0,92+1,53

2 (2/М 10,59+1,15* 1,18+0,22 6,2+2,57 44,83+2,44 0,31+1,85

< 0/0 22,13+1,02 1,26+1,11 4,58+0,1 67,14+0,64 2,4+1,37

АСЕ 1/1 (п=1) 0 1,7 4,54 154,92 0,26

1/0 4,38+2 1,58+0,56 28,05+1,99 154,98+1,51 1,24+0,01

О/О 15,75+0,26 1,16+1,01 5,2+2,72 55,99+1,59 1,07+2,59

Аг^'С1у 23,64+2,26* 1,6+0,34 6,26+2,84 67,51+0,54 0,89+0,68

2 Аг§/А^ 8+1,73 1,16+0,78 2,29+1,73 31,35+1,66 0

Иу/Иу 14,07+0,25 0,77+0,73 19,69+2,41* 123,03+1,65* 1,6+2,01

О А/С 21,49+2,39 1,18+1,25 13,24+2,98 70,93+2,85 0,72+0,93

А/А 12,59+0,02 1,44+1,11 5,3+1,09 101,81+0,57 1,47+2,23

г* С/С (п=1) 12 1,34 1,1 73,58 1,23

а тот1/ тт 25,08+2,23* 1,12+0,66 14,01+2,98* 86,24+2,45* 1,32+2,36

ь Т№1/ ТЫР2 3,24+2 1,26+1,11 2,68+0,24 73,93+1,75 0,07+2

Т№2/ т№2 10,33+1,37 1,86+1,73 2,93+0,07 58,94+1,44 0,82+1,73

* р < 0,05 ( между группами полиморфизмов одного гена).

Изучение сочетаний полиморфизмов генов с факторами риска ССЗ выявило сопряжение генотипа ОО гена АСЕ и генотипа АС гена 1Ь-10 при всех изучаемых нами факторах риска ССЗ (табл.14 ). Так же отмечалось сопряжение генотипов АСЕ (БЭ) - ТОТ-а (ШР2/ТЫР1) при ИБС с сопутствующей гиперхолестеринемией и ИМ в анамнезе и генотипов АРОА(АО) - 1Ь-10(АС) при ИБС с гиперхолестеринемией и у пациентов с сопутствующими СД 2 типа и ожирением. Анализ других сочетаний полиморфизмов генов достоверно значимых результатов не выявил. Таким образом, взаимосвязь воспаления с факторами риска в этиопатогенезе ССЗ определяется наличием в генотипическом профиле сопряженности иммунных генов с геном АСЕ и АРОА.

Частоты распределения сочетаний генотипов полиморфных вариантов генов АСЕ, АРОА1,1Ь-10, Т^-а у больных ИБС

генотип факторы рискгГ"\^ ACE(D/D)-IL-10(A/C) APOAl(A/G)-IL-10(A/C) ACE(D/D)-TNF-a (TNF2/TNF1) TNF-a (TNF2/TNF1)-IL-10(A/C)

ИБС 11,16 + 0,68* 2,29 ± 0,5 1,93 ±0,49 2,09 ± 0,52

ИБС+АГ 10,39 + 0,69* 2,3 ±0,51 2,18 ±0,5 2,29 ± 0,53

ИБС+СД 10,28 ±0,74* 2,38 ±0,58 2,01 ±0,57 3,23 ±0,58

ИБС+СД+ОЖ 7,71 ±0,83* 5,51 ±0,68* 1,29 ±0,7 1,72 ±0,72

ИБС+ИМ (в анамнезе) 8,54 ±0,74* 1,85 ±0,5 2,9 ±0,56* 2,38 ±0,51

ИБС+ дислипидемия 20,04 ±0,75* 3,03 ±0,58 2,18 ±0,57 3,52 ±0,59

ИБС+ГХ 13,45 ±0,73* 2,56 ± 0,57* 2,23 ± 0,56* 3,55 ±0,58

* - р < 0,05

С развитием острого инфаркта миокарда ассоциировано носительство генотипа А/А гена АРОА1 (OR=8,39 ± 0,68), генотипа D/D гена ACE (OR=2,92 ± 0,55), генотипа А/А гена IL-10 (OR=4,5 ± 0,62) (р < 0,05).

Развитие ОИМ в возрасте до 50 лет было ассоциировано (р<0,05) с генотипами, обуславливающими наличие факторов риска: нарушений липидного обмена (генотип Q/Q гена АРОЕ (OR=3,14 ± 0,77)), артериальной гипертонии (генотип D/D гена ACE (OR=6,67 + 0,86)), инсулинорезистентности (генотип Gly/Gly гена IRS1 (OR=3,44 ± 0,69)).

Развитие ОИМ без наличия длительной предшествующей стенокардии (менее 5 лет) статистически достоверно (р<0,05) ассоциировано с генотипами А/А гена АРОА1( OR=9,87 ± 0,69), генотипа D/D гена ACE (OR=3,61 ± 0,59), генотипа А/С гена IL-10 (OR=5,09 ± 0,63).

При оценке взаимосвязи полиморфизмов изучаемых генов с наличием осложнений острого инфаркта миокарда в госпитальном периоде, выявлена ассоциация (р < 0,05) генотипа АА гена АРОА1 (OR= 10,79 ± 0,7) и генотипа АА гена IL-10 (QR=6,0 ± 0,65) (рис. 15,16).

0 А/С и А/А □ ас

ОИ М без ОИМ с

осложнений осложнениями

Рисунок 15. Полиморфизмы гена Рисунок 16 .Полиморфизмы гена АРОА1 у больных с осложненным 1Ь-10 у больных осложненным течением ОИМ (* - р < 0,05). течением ОИМ (* - р < 0,05).

При изучении ассоциации полиморфизмов генов с клиническими последствиями инфаркта миокарда, нами были изучены данные годового наблюдения за пациентами, перенесших ОИМ. Учитывались развившаяся стенокардия, недостаточность кровообращения, нарушения ритма и проводимости. Среди обследованной группы летальных исходов не было.

Достоверно значимые результаты были получены для связи генотипа АА гена АРОА1 с развитием нарушений ритма и проводимости в течение года наблюдения после перенесенного ОИМ и генотипа А/А гена 1Ь-10 по развитию недостаточности кровообращения в течение года после ОИМ.

Таким образом, анализ взаимосвязи воспаления с факторами риска ССЗ выявил усиление выраженности субклинического воспаления на фоне сопутствующих дислипидемии, СД 2 типа, ожирения и артериальной гипертонии, которое приводит к многососудистому поражению коронарных артерий, нестабильности атеросклеротических бляшек, обуславливает тяжесть течения ИБС и развитие ИМ с его осложнениями. Изучение роли генетических факторов в развитии атеросклероза выявили по изучаемым генам АРОА1, АСЕ, 1Ь-10, ТОТ-ос не только предрасположенность к развитию атеросклероза, но и генетическую обусловленность воспалительных процессов (рис.17).

ФАКТОРЫ РИСКА СЕРДЕЧНО - СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

генетические факторы дислипи демия ожирение сахарный диабет 2 типа артериальная гипертония

Гены АРОА1, ЛИ1Ш АСЕ, IL-10, ГХ TiNK-c

ИМТ тощ.г.иокоза, ИР, САД,

С-нешнд,инсулин д.ппсльносп. АГ

SI-MI £

Д XI и

ИР

индекс

Саго,

[loma

Рисунок 17

Схема взаимосвязи факторов риска, воспаления и атеросклероза.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС атеросклеротическое поражение коронарных сосудов наиболее взаимосвязано с повышением ЛПНП (индекс корреляции ЛПНП с СИ = 0,59). Повышение ЛПНП у больных ИБС сопровождается достоверным повышением острофазовых белков Нр, СЗ, ОР, ЦП, СРВ и провоспалительных цитокинов ЮТ-у, 1Ь-6, 1Ь-8, что свидетельствует о взаимно обусловленном воздействии нарушений липидного обмена и воспаления на развитие атеросклероза. Гиперхолестеринемия у больных ССЗ сопровождается повышением Нр, СРВ , а1-АТ и снижением ОР, СЗ компонента комплемента, 1№-у и 1Ь-8.

2. У больных ишемической болезнью сердца уровень воспалительных маркеров взаимосвязан с поражением коронарных сосудов. Уровни Нр, СЗ-компонента комплемента, ОР, INF-y, IL-6, IL-8 достоверно повышаются при повышении значения сосудистого индекса (СИ). Достоверно более высокие значения Нр, al-AT, СЗ-компонента комплемента, ОР, INF-y, IL-8 соответствуют коронарографическим признакам нестабильности атеросклеротической бляшки. Уровни активности воспалительных показателей ОР, СЗ компонента комплемента, Нр, INF-y, IL-8 достоверно выше у больных III функционального класса стенокардии, в сравнении со II функциональным классом.

3. Множественное поражение коронарных сосудов преобладает в группе больных с сопутствующим СД 2 типа и ожирением. Нестабильность атеросклеротических бляшек чаще выявлялась у больных СД 2 типа. Уровни БОФ и провоспалительных цитокинов у больных ИБС повышаются при сопутствующих ОЖ и СД 2 типа, с достоверно максимальными значениями Нр, СЗ, ОР, СРБ, INF-y, IL-б, IL-8 при наличии двух факторов риска.

4. Наличие сопутствующей АГ у больных ССЗ сопровождается повышением уровней маркеров воспаления: достоверно более высокие уровни Нр, al-AT, СЗ, ЦП, СРБ, IL-8. Уровни САД коррелируют с уровнями тощаковой глюкозы и TNF-a.

5. Взаимосвязь липидного обмена, углеводного обмена и воспаления подтверждается корреляционными связями: индекс атерогенности коррелирует с СРБ и IL-8; ЛПНП - с IL-4, IL-8. Взаимосвязь ОЖ с воспалением подтверждает корреляция средней силы ИМТ - IL-4, процент висцеральной жировой ткани - фибриноген. Ожирение у больных АГ приводит к повышению уровня TNF-a и снижению уровней IL-8, IL-4, IL-10. На взаимосвязь воспаления с нарушениями углеводного обмена указывают высокие индексы корреляции уровня стимулированной глюкозы с TNF-a, IL-4, инсулина натощак - с СРБ, индекс Саго - фибриноген, СРБ, TNF-a, IL-6.

6. У больных ОИМ с первых суток заболевания отмечается подъем уровня воспалительных показателей. На 1 и 7 сутки ОИМ наблюдалось достоверное повышение уровней СЗ, а1-АТ, Нр, ОР, СРБ, 1№-у, 1Ь-6, 11,-12, на 7 сутки -ЦП. Нормализация показателей отмечалась к 21- 28 суткам заболевания. У больных осложненное течение ОИМ (НК и рецидивирующее течение) сопровождалось более выраженной активностью воспалительного процесса. У больных с осложненным течением ОИМ отмечались достоверно более высокие уровни: в 1 сутки - ЮТ-у, 1Ь-6,1Ь-8, 1Ь-10, 1Ь-12; на 7 сутки - ОР, СЗ, а1-АТ, СРБ, ЮТ-у, 1Ь-8,1Ь-10. У больных с осложненным течением ОИМ отмечалась задержка нормализации показателей к 21-28 суткам. У больных с летальным исходом ОИМ отмечена супрессия воспаления с достоверно более низкими значениями в 1 сутки уровней ЦП, а1-АТ, ЮТ-у, 1Ь-б.

7. Выраженность уровней воспалительных маркеров при ОИМ коррелирует с величиной размера некроза. На 7 сутки ОИМ сильная корреляционная зависимость от величины размера некроза отмечается для ОР, а1-АТ, СЗ компонента комплемента, СРБ. К 7 суткам ОИМ наиболее выражены корреляционные связи между воспалительными показателями.

8. Наличие у больных ОИМ сопутствующих ОЖ и СД 2 типа чаще приводит к развитию осложненного течения — нарушениям ритма и проводимости, развитию недостаточности кровообращения, рецидивам ИМ. Наиболее неблагоприятно на течение ОИМ влияет наличие сопутствующего СД 2 типа, на фоне которого у больных ОИМ возрастает летальность. Неблагоприятное течение ОИМ на фоне ОЖ сопровождается достоверно более высокой активностью реактантов воспаления: в 1 сутки ИМ — Нр, ОР, а1-АТ, ЮТ-у, 1Ь -6,1Ь-4, на 7 сутки ОИМ - Нр, ЦП, СРБ, 1Ь-4,1Ь-6, ТвР-р, на 14 сутки ОИМ - Нр, СРБ, 1Ь-4,1Ь-6, ЮТ-у, ТОБ-р. При СД 2 типа ОР, ЦП, СЗ, СРБ, 1Ь-8, 1Ь-12, ТвИ-Р были достоверно более высокие чем без СД 2 типа на протяжении 14 суток. На фоне факторов риска наблюдалась задержка нормализации уровней воспалительных показателей.

9. С ИБС ассоциированы генотип А/А гена АРОА1, генотип D/D гена АСЕ, генотип TNF2/ TNF2 гена TNF-a, аллель А гена IL-10. Генотип А/А гена АРОА1 ассоциированы с повышением у больных ИБС уровня ЛПНП, с гиперхолестеринемией ассоциирован генотип А/С гена IL-10. С наличием у больных ИБС в анамнезе ИМ ассоциирован генотип D/D гена АСЕ. Генотип А/А гена АРОА1 ассоциирован с более высоким функциональным классом стенокардии. Наибольшие значения индексов поражения коронарных сосудов ИС, ИР соответствуют генотипу G/A гена АРОА1, генотипу М/М гена АРОЕ, аллелю A IL-10, генотипу Arg/Gly гена 1RS 1.

10. С сахарным диабетом 2 типа у больных ССЗ ассоциированы генотип А/А гена АРОА1. С ожирением у больных ИБС ассоциированы генотип А/А гена АРОА1, генотип А/А гена IL-10. С артериальной гипертонией у больных ИБС ассоциированы генотип А/А гена АРОА1, генотип D/D гена АСЕ, аллель А гена IL-10. Сопряжение генотипа D/D гена АСЕ и генотипа А/С гена IL-10 является предрасполагающим к наличию сахарного диабета 2 типа, ожирения, дислипидемии, артериальной гипертонии и развитию ИБС.

11. Достоверно более высокие уровни воспалительных показателей у больных ИБС определяются при следующих полиморфизмах: при генотипе А/А гена АРОА1 - al-AT, ЦП; при генотипе G/A гена АРОА1 - INF-y, IL-6, IL-8; при генотипе М/М гена АРОЕ - ОР, IL-6, IL-8; при генотипе Q/M гена АРОЕ - al-АТ, СЗ; при генотипе Q/Q гена АРОЕ - Нр; при генотипе Gly/Gly гена IRS1 -Нр, al-AT, СЗ, ОР, IL-6, IL-8; при генотипе Arg/Gly гена IRS1 - INF-y ; при генотипе А/С гена IL-10- Нр, ОР, СРБ; при генотип TNF1/TNF 1 гена TNF-a -Нр, СЗ, INF-y, IL-6, IL-8.

12. Развитие ОИМ ассоциировано с носительством генотипа А/А гена АРОА1, генотипа D/D гена АСЕ, генотипа А/А гена IL-10. Развитие ОИМ без длительно предшествующей стенокардии ассоциировано с генотипом А/А гена АРОА1, генотипом D/D гена АСЕ, генотипом А/А гена IL-10. Ранний инфаркт миокарда (до 50 лет) развивается у пациентов с носительством генотипа Q/Q

гена АРОЕ, D/D гена ACE, Gly/Gly гена 1RS1. Осложненное течение ОИМ ассоциировано с генотипами А/А гена АРОА1, генотипом А/А гена IL-10.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Формирование групп пациентов с высоким риском развития сердечнососудистых заболеваний должно учитывать наличие сопутствующих нарушений липидного обмена, АГ, СД 2 типа и ожирения, а так же выраженность воспалительных показателей.

2. Повышение воспалительных показателей у больных ИБС коррелирует с объемом атеросклеротического поражения коронарных артерий и наличием нестабильных атеросклеротических бляшек, что может быть использовано для выявления пациентов с риском множественного поражения коронарных сосудов и острых коронарных событий и должно учитываться для профилактики осложнений ИБС, своевременного терапевтического и хирургического лечения.

3. Повышение воспалительных показателей в 1 - 7 сутки ОИМ могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики острого коронарного события.

4. При лечении и реабилитации больных ОИМ необходимо учитывать наличие сопутствующих артериальной гипертонии, СД 2 типа и ожирения, в качестве факторов отягощающих течение и прогноз ОИМ. Развитие осложнений ИМ на фоне сопутствующих факторов риска связано с особенностями течения воспалительных процессов при ОИМ. Маркеры воспаления могут быть использованы в качестве прогностических показателей инфаркта миокарда. При выборе схемы лечения, необходимо принимать во внимание возможность влияния кардиологических препаратов на воспаление.

5. Низкие значения в 1 сутки ОИМ церулоплазмина, al-AT, INF-у, IL-6 могут служить предикторами высокого риска летального исхода.

6. Взаимосвязь уровня артериального давления, показателей углеводного и жирового обменов с маркерами воспаления, определяют необходимость

коррекции факторов риска с целью воздействия на воспалительное звено патогенеза ССЗ.

7. Генотипирование населения по выявлению полиморфизмов генов АРОЕ, гена АРОА1, гена АСЕ, гена 11181, гена 1Ь-10, гена ТОТ-а, ассоциированных с риском развития ССЗ необходимо для раннего включения пациентов в программу профилактических мероприятий и динамического контроля.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Корочкин И.М., Иоселиани Д.Г., Капустина Г.М., Беркинбаев С.Ф., Смолина Н.В. Лечение острого инфаркта миокарда гелий-неоновым лазером / Советская медицина, - 1988. -№4. -С.14- 18.

2. Чукаева И.И., Литвинова С.Н., Смолина Н.В. Прогностическое значение показателей иммунологической резистентности у больных инфарктом миокарда / Материалы II съезда кардиологов Узбекистана. - Ташкент. - 1988. - С. 282.

3. Разработка методики клинического применения гелий-неонового лазера внутривенным облучением крови у больных инфарктом миокарда и стенокардией / в соавт. с Корочкиным И.М., Чукаевой И.И., Капустной Г.М. и др./ Отчет о научно-исследовательской работе. - УДК 6167 127-005.8:615.84006.14 М.- 1988.- 76 С.

4. Чукаева И.И., Литвинова С.Н., Смолина Н.В. и соавт. Определение циркулирующих иммунных комплексов при инфаркте миокарда различными методами, диагностическая и прогностическая ценность / Сборник научных трудов «Диагностика и лечение в клинике внутренних болезней 2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова, М., 1988, с.83 - 89.

5. Литвинова С.Н., Чукаева И.И., Корочкин И.М., Смолина Н.В. Способ прогнозирования исхода инфаркта миокарда / 1989. - Авторское свидетельство № 1497572.

6. Орлова Н.В., Ишмухаметов A.A., Розина М.Н. Значение отдельных показателей иммунного статуса в краткосрочном прогнозе инфаркта миокарда / 2 МОЛГМИ Республиканский сборник научных трудов «Молекулярные аспекты клинической иммунологии». - М. - 1989. - С.153 - 155.

7. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Орлова Н.В. и соавт. Влияние лазеротерапии на уровень белков острой фазы и циркулирующих иммунных комплексов при инфаркте миокарда / Материалы международной конференции «Лазер и медицина» ч.З. Проблемы и достижения лазерной медицины. Ташкент,- 1989. -С.94.

8. Корочкин И.М, Орлова Н.В., Чукаева И.И. Клинико-прогностическая значимость мониторирования белков острой фазы у больных инфарктом миокарда / Кардиология - 1990.- т.ЗО - №12 - С.20 - 23.

9. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Корочкин И.М., Алешкин В.А. Ближний и отдаленный прогнозы по данным острофазового и иммунного ответов / Сборник научных трудов «Современные методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов». - 1990. - ч.П. — С. 77- 84.

10. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Корочкин И.М., Иоселиани Д.Г., Арутюнов Г.П. Зависимость острофазового ответа при инфаркте миокарда от размеров зоны некроза / Лабараторное дело - 1991. - №20. - С.426.

11. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. Влияние бета-блокаторов на показатели острофазного ответа и уровень циркулирующих иммунных комплексов при инфаркте миокарда / Советская медицина. - 1991. -№6.-С. 12 - 16.

12. Чукаева И.И., Корочкин И.М., Орлова Н.В. и соавт. Прогностическое значение определения уровней острофазовых реактантов при инфаркте миокарда / Материалы Симпозиума «Новые методы прогноза патологического процесса» - Курск. - 1991. - С.87.

13. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. Маркеры воспалительного ответа и размеры инфаркта миокарда / Кардиология - 1993. -№1. - С.18 - 23.

14.1.Chukaeva, I. Korochkin, N. Orlova Acute Phase Proteins and Their Role in Prognosis of Myocardial Infarction./ International Congress Inflammation. -Vena, Austria. - October 10- 15.- 1993.

15. I.Chukaeva, I. Korochkin, N. Orlova Propranolol and Acute Phase Protein in Myocardial Infarction./ International Congress Inflammation. - Vena, Austria. -October 10 - 15. - 1993.

16. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Орлова H.B. и соавт. К вопросу о механизмах действия низкоэнергитического лазерного излучения/ Сборник материалов конференции «Здоровье населения России». - Москва. - 1994. - С.64.

17. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Орлова Н.В. и соавт. Лазеротерапия и острофазовый ответ./ Сборник материалов конференции «Здоровье населения России». - Москва - 1994. - С. 68.

18. Чукаева И.И., Литвинова С.Н., Орлова Н.В. и соавт. Сопоставление антагониста рецепторов ангиотензина II и ингибитора АПФ в формировании прогноза после инфаркта миокарда по влиянию на воспаление / Сборник материалов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва- 2005.- С.593.

19. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Зависимость острофазового и иммунного ответа у больных инфарктом миокарда от размера зоны некроза / Сборник материалов VI Международной конференции «Здоровье и образование XXI в веке». - Москва. - 2006. - С.366.

20. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Зависимость острофазовой и иммунной реакции при инфаркте миокарда от применения различных групп лекарственных препаратов / Сборник материалов VI Международной конференции «Здоровье и образование XXI в веке». - Москва. -2006.-С.367.

21. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Динамика острофазового ответа у больных инфарктом миокарда на фоне нарушений углеводного обмена / Сборник материалов VI Международной конференции «Здоровье и образование XXI в веке». - Москва. - 2006. - С.367.

22. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Некроз и воспаление при инфаркте миокарда, влияние на прогноз заболевания./ Сборник материалов VIII Всероссийского научного форума «КАРДИОЛОГИЯ». - Москва - 2006. - С.105.

23. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Выраженность острофазового воспаления у больных инфарктом миокарда с нарушениями углеводного обмена, влияние на течение и прогноз заболевания. / Сборник материалов VIII Всероссийского научного форума «КАРДИОЛОГИЯ». -Москва- 2006.-С. 106.

24. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт. Сопоставление лекарственной терапии инфаркта миокарда, прогноза заболевания и выраженности иммуновоспалительной реакции./ Сборник материалов VIII Всероссийского научного форума «КАРДИОЛОГИЯ». - Москва - 2006. -С.153.

25. Власова О.О., Орлова Н.В., Алексеева Е.Г. и соавт. Анализ динамики острофазовой воспалительной реакции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа./ Вестник РГМУ. -2006.-№2(49) - С.14.

26. Спирякина Я.Г., Власова О.О. Орлова Н.В. и соавт. Изучение влияния бета-блокаторов на показатели острой фазы воспаления у больных инфарктом миокарда / Вестник РГМУ. - 2006. - №2 (49) - с.62.

27. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Сопоставление острофазового и иммунного ответа у больных инфарктом миокарда с размерами зоны некроза / Сборник материалов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва - 2006.-С.238.

28. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Влияние нарушений углеводного обмена у больных инфарктом миокарда на острофазовый ответ./ Сборник материалов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва - 2006.-С.238.

29. Чукаева И.И., Орлова Н.В..Алешкин В.А. и соавт. Влияние различных групп лекарственных препаратов на острофазовую и иммунную реакцию. / Сборник материалов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва - 2006.- С.327.

30. Евдокимов Ф.А., Чукаева И.И., Орлова Н.В. и соавт. Изучение влияния эналаприла на процессы перекисного окисления липидов при остром инфаркте миокарда / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т.5. - №6 (приложение). - С.133.

31. Чукаева И.И., Евдокимов Ф.А., Орлова Н.В. и соавт. Влияние ингибиторов АПФ на острофазовый ответ у больных инфарктом миокарда/ Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. — Т.5. - №6 (приложение). -С.416.

32. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. и соавт. Роль воспаления и окислительного стресса в течение инфаркта миокарда / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т.5. - №6 (приложение). - С.417.

33. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Острофазовый ответ у больных острым инфарктом миокарда с сопутствующими нарушениями углеводного обмена / Клиницист. - 2007. - № 5. - С. 71.

34. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. и соавт. Влияние окислительного стресса и острофазового ответа на краткосрочный прогноз инфаркта миокарда / Клиницист - 2007. - № 5. - С. 72.

35. Евдокимов Ф.А., Чукаева И.И., Орлова Н.В. и соавт. Влияние эналаприла на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда / Сборник материалов I Национального конгресса терапевтов. - Москва. - 2006. - С. 60.

36. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. и соавт. Течение инфаркта миокарда в зависимости от выраженности острофазового ответа и окислительного стресса / Сборник материалов I Национального конгресса терапевтов. - Москва. - 2006. - С.238.

37. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. и соавт. Инфаркт миокарда — стрессовый стимул воспалительных процессов / Сборник материалов VIII Международной научно - практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - Москва. — 2007. - С.691.

38. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. и соавт. Уровни показателей острофазового ответа и окислительного стресса у больных острым инфарктом миокарда и их значение в течение заболевания / Вестник РГМУ. -2007. - № 4. -С.18-22.

39. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт. Особенности развития острофазового ответа у больных инфарктом миокарда с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа./ Вестник РГМУ. - 2007. - №5. - С. 8 - 12.

40. Чукаева И.И., Евдокимов Ф.А., Орлова Н.В. и соавт. Изменение острофазового ответа у больных инфарктом миокарда под действием ингибиторов АПФ / Вестник РГМУ. - 2007. - №6. - С. 9 -12.

41. Чукаева И.И., Алешкин В.А., Александров A.A., Орлова Н.В. Роль воспалительных процессов у больных с неинфекционными заболеваниями / Инфекционные болезни. - 2007. - Т.5. - № 2. - С.62 - 71.

42. Спирякина Я.Г., Нелюбина М.В., Карпов A.M., Гигинешвили Д.Н., Орлова Н.В. Изучение острофазового воспалительного ответа у больных инфарктом миокарда / Вестник РГМУ. - 2007. - №2(55) - С. 51.

43. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт. Взаимосвязь воспалительных процессов и перекисного окисления липидов у коронарных больных / Сборник материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2007. - С.246.

44. Хавка H.H., Орлова Н.В. Значение инсулинорезистентности и ожирения в развитии артериальной гипертонии / Военно-медицинский журнал. - 2007. -№ 3. - С.70 - 71.

45. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка H.H. Влияние лекарственной терапии инфаркта миокарда на течение воспалительных процессов / Военно-медицинский журнал. — 2007. - № 7. - С.38 - 40.

46. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Определение цитокиновой активности и С-реактивеного белка у больных ИБС с сопутствующим ожирением / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2007. - Т.5. - №6 (приложение). - С.228.

47. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Выявление зависимости поражения коронарных артерий от активности показателей воспаления./ Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. — Т.5. - №6 (приложение). -С.228.

48. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт. Влияние сахарного диабета 2 типа на воспалительные показатели больных ИБС./ Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т.5. - №6 (приложение). -С.336.

49. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт. Влияние факторов риска на течение воспалительных реакций и развитие атеросклероза / Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2007. - № 13. -С.45 - 50.

50. Орлова Н.В. Влияние сахарного диабета и ожирения на воспаление и поражение коронарных сосудов./ Сборник материалов VIII Всероссийской ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы военной и практической медицины». - Оренбург. - 2007. - Т.1. - №1. - С.123 -124.

51. Орлова Н.В. Анализ полиморфизмов генов у больных ИБС / Сборник материалов X юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология». -Москва. - 2008. - С.75.

52. Орлова Н.В. Влияние факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на цитокиновую активность / Сборник материалов X юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология». - Москва. — 2008. - С.124.

53. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Пухальский А.Л. и соавт. Влияние сахарного диабета 2 типа на цитокиновый профиль у коронарных больных / Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва.-2007. - С.253.

54. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Пухальский А.Л. и соавт. Изучение цитокиновой активности у коронарных больных с сопутствующим ожирением./ Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва.-2007. - С.254.

55. Орлова Н.В. Изменение активности интерлейкинов у больных сердечнососудистыми заболеваниями на фоне ожирения и сахарного диабета 2 типа / Сборник материалов Съезда кардиологов и терапевтов центра России. -Рязань, - 2008,- С.240.

56. Орлова Н.В. Изучение полиморфизмов генов у коронарных больных / Сборник материалов Съезда кардиологов и терапевтов центра России. — Рязань. - 2008. - С. 241.

57. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт. Воспалительные реакции у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующими ожирением и сахарным диабетом 2 типа / Клиническая медицина. -2008. - №1. - С.27-30.

58. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Хавка H.H. Выявление взаимосвязи уровней интерлейкинов и острофазных белков с углеводными нарушениями у больных артериальной гипертонией и ожирением / Сборник материалов II межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике». - Иркутск. - 2008. - С.14.

59. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Власова О.О. Взаимосвязь острофазового ответа с развитием атеросклероза / Сборник материалов II межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике». — Иркутск. — 2008. - С.24 - 25.

60. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Ситников В.Ф. и соавт. Зависимость течения ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа от полиморфизмов генов АРОА1 и АРОЕ / Сборник материалов II межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике». - Иркутск. - 2008. - С.65 - 66.

61. Хавка H.H., Турлай М.В., Орлова Н.В. Особенности взаимосвязей маркеров воспаления и нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией / Военно-медицинский журнал, 2008. - №8. — С. 57 -58.

62. Орлова Н.В. Генетическая обусловленность воспаления при атеросклеротическом поражении сосудов сердца / Сердечная недостаточность, 2008. - т.9. - № 4 - С. 180- 183.

Список сокращений

АГ артериальная гипертония

АЛТ аланин-аминотрансфераза

АСТ аспартат-аминотрансфераза

А^ аргинин

а1АТ а1 антитрипсин

БОФ белки острой фазы воспаления

вжт висцеральная жировая ткань

гх гиперхолестеринемия

в1и глутамин

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

1Ь интерлейкин

ЮТ-у интерферон -у

Индекс ИР индекс распространенности

ИР инсулинорезистентность

ШБ субстрат инсулинового рецептора

ИС индекс склерозирования

КФК креатинфосфокиназа

лдг лактатдегидрогеназа

ЛКА левая коронарная артерия

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

нк недостаточность кровообращения

Нр гаптоглобин

ОВ ЛКА огибающая ветвь левой коронарной артерии

ОЖ ожирение

ожт общая жировая ткань

ОР орозомукоид

оим острый инфаркт миокарда

сж отношение шансов

ПКА правая коронарная артерия

ПМЖВ ЛКА передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии

САД систолическое артериальное давление

сд сахарный диабет

СИ сосудистый индекс

СЗ СЗ компонент комплемента

СРБ С-реактивный белок

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ТГ триглицериды

твр-р трансформирующий фактор роста р

тар-а фактор некроза опухоли а

хс холестерин

ЦП церулоплазмин

Отпечатано в типографии ООО «Гипрософт» г. Москва, Ленинский пр-т, Д.37А Тираж 100 экз. 2008 год.

Оглавление диссертации Орлова, Наталья Васильевна :: 2008 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

1.1.1.Влияние сахарного диабета 2 типа на развитие сердечнососудистых заболеваний.

1.1.2.Влияние ожирения на развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

1.1.3 .Метаболический синдром и инсулинорезистентность.

1.1.4.Факторы риска инфаркта миокарда и их влияние на прогноз заболевания.

1.2.Воспалени е.

1.2.1.Белки острой фазы воспаления и их роль в патогенезе заболеваний.

1.2.2. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний.

1.2.3. Роль воспаления в развитии атеросклероза.

1.2.4. Воспаление и артериальная гипертония.

1.2.5. Воспаление и ожирение.

1.2.6. Воспаление и сахарный диабет 2 типа.

1.2.7. Воспаление и инсулинорезистентность.

1.2.8. Воспаление и инфаркт миокарда.

1.3. Генетическая обусловленность сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска.

1.3.1.Полиморфизмы генов при сердечно-сосудистых заболеваниях.

1.3.2. Полиморфизмы генов при сахарном диабете 2 типа.

1.3.3. Полиморфизмы генов при ожирении.

1.3.4. Взаимосвязь полиморфизмов генов.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Орлова, Наталья Васильевна, автореферат

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания, несмотря на современные технологии диагностики и лечения, продолжают лидировать по распространенности, инвалидизации и смертности населения(50, 62). В Европейских рекомендациях 2007 года главной целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний обозначено снижение развития впервые возникших или повторных клинических событий, профилактика инвалидности и смертности при сердечно-сосудистой патологии, являющихся наиболее актуальной проблемой медицины во всем мире (47).

В настоящее время, медицинское сообщество пришло к мнению об идентичности причин развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта и заболеваний периферических артерий. Патогенетической основой сердечно-сосудистых заболеваний, как правило, является атеросклероз. В связи с этим, особое значение приобретает продолжение изучения наиболее значимых факторов риска, коррекция которых может повлиять на снижение поражения сосудов (70).

Приоритетной группой для проведения специфических профилактических мер по предупреждению сосудистых событий являются пациенты не только с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ), но и имеющие высокий риск их развития. Существующая в настоящее время система оценки риска ССЗ [Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE)] включает такие факторы, как пол, возраст, курение, систолическое АД, уровень общего холестерина (или соотношение ХС/ХС ЛПВП). Таблица SCORE, учитывающая вышеперечисленные факторы риска, позволяет определить общий риск ССЗ. В то же время, отдельно отмечается важность факторов, приводящих к повышению общего риска ССЗ. Так повышение риска может быть выше у лиц с семейной предрасположенностью, низким уровнем ХС ЛПВП, повышенным уровнем триглицеридов, со сниженной толерантностью к глюкозе, с повышенным уровнем С-реактивного белка и фибриногена, а так же у тучных лиц (27). Внимание к этим факторам основано, в первую очередь, на данных многоцентровых клинических исследований (PROGRESS, HOPE, EUROPA UKPDS) (400), результаты которых либо указывают на повышение заболеваемости сердечно-сосудистой системы у лиц с наличием данных факторов риска, либо свидетельствуют о том, что продолжительный тщательный контроль над этими факторами приводит к значительному снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений (10).

Повышение АД является одним из наиболее значимых факторов риска ССЗ. Доказано, что контроль над уровнем АД, может снизить риск инсульта на 40-50% (53, 72, 83). В то же время эффективность контроля АД в профилактике ИБС и развитии инфаркта миокарда (ИМ) выражена в меньшей степени. В настоящее время данный феномен является предметом дискуссии, предполагающей дальнейшее изучение патогенетических звеньев артериальной гипертонии (АГ), как одного из факторов риска ССЗ.

Наличие сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) повышает риск развития ССЗ в 2-4 раза в сравнении с риском среди общей популяции (24). Если у лиц европеоидной расы ИБС встречается в 25%, то при СД эта цифра повышается до 45%. Программы по ведению пациентов с ожирением (ОЖ) и СД 2 типа, как правило, предусматривают контроль над снижением массы тела, нарушениями углеводного и липидного обменов(41, 54). Однако механизмы, за счет которых ОЖ и СД 2 типа утяжеляют течение ССЗ и негативно влияют на прогноз заболеваний, остаются не доконца изученными. Возможно, коррекция именно этих процессов могла бы предотвратить развитие осложнений и исход данной патологии (31, 57).

При оценке влияния факторов риска на развитие сердечно-сосудистой патологии необходимо учитывать, что многие из них взаимосвязаны между собой и взаимно усиливают негативное влияние на поражение сосудов (52). В настоящее время под пристальным вниманием врачей и исследователей находится метаболический синдром (МС), включающий в себя болыиенство факторов риска ССЗ. В основе его развития находятся инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и абдоминальное ожирение (37, 86). Артериальная гипертония, являющаяся одним из компонентов МС, наиболее выражено усугубляет негативное воздействие на сердечнососудистую систему других факторов риска (25).

Среди факторов риска развтития ССЗ в Европейских рекомендациях (27) отмечается наличие семейной предрасположенности к данной патологии. Оценка наследственности предусматривает наличие ССЗ у родителей пациента. С учетом работ в области клинической генетики по изучению взаимосвязи различных заболеваний с полиморфизмами генов, целесообразно выявление генетических полиморфизмов, обуславливающих развитие ССЗ и генетическую предрасположенность к влиянию АГ, липидных нарушений, СД 2 типа и ОЖ на развитие сердечно-сосудистой патологии.

Отдельное внимание исследователей привлекает выявленная взаимосвязь повышения воспалительных показателей, таких как С-реактивного белка и фибриногена, с риском развитияосложнений ССЗ. В настоящее время активно изучаются патогенетические механизмы развития ССЗ, включающие участие воспаления в их развитии. Выявлен воспалительный механизм развития атеросклеротического поражения сосудов (84). Доказана прогностическая роль С-реактивного белка для развития АГ. Изучение воспаления, кроме СРБ, выявило участие многих других реактантов воспалительных реакций в патогенезе ССЗ. В то же время, современное изучение развития СД 2 типа и ОЖ так же обнаруживает все больше свидетельств роли воспаления в развитии этих заболеваний (2, 69, 85).

Имеющиеся данные об участии воспалительных процессов в развитии ССЗ, не предполагают целенаправленной противовоспалительной терапии или контроля эффективности профилактических мероприятий с учетом маркеров воспаления, что может быть связано с недостаточной изученностью проблемы или недооценкой значимости роли воспаления (8, 61).

Для проведения профилактических мероприятий ССЗ и риска сосудистых событий, включающих наряду с изменением стиля жизни, использование медикаментозных препаратов, необходимо дальнейшее изучение патогенетических механизмов влияния таких факторов, как АГ, СД 2 типа и ОЖ на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и их клинические последствия.

Цель исследования:

Задачи исследования:

2. Определить уровни белков острой фазы воспаления, относящихся к различным функциональным группам (СРБ, церулоплазмина, СЗ-компонента комплемента, а 1-антитрипсина, гаптоглобина, орозомукоида) и цитокинов (ТМ^-а, РЫБ-у, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10) у больных ИБС и сопоставить полученные результаты с течением заболевания и степенью выраженности атеросклеротического поражения артерий сердца, используя данные коронарографиии.

4. Определить взаимосвязь воспалительных показателей у больных ССЗ с нарушениями углеводного и жирового обменов.

5. Определить зависимость уровней маркеров воспаления (СРБ, фибриногена, ЮТ-а, ШБ-у, 1Ь-4,1Ь-6,1Ь-8, 1Ь-10, ТОР-(3) у больных ССЗ от наличия артериальной гипертонии и сопоставить полученные данные с клиническими проявлениями и биохимическими маркерами.

6. Определить динамику белков острой фазы воспаления (СРБ, церулоплазмина, СЗ-компонента комплемента, а 1-антитрипсина, гаптоглобина, орозомукоида) и цитокинов (ТИБ-а, ШБ-у, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10, 1Ь-12, ТвР-Р) у больных острым инфарктом миокарда и выявить взаимосвязь течения и исхода заболевания с воспалительными показателями.

9. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена АРОЕ, гена АРОА1, гена АСЕ, гена ГО51, гена 1Ь-10, гена ТМ^-а) у больных ИБС и оценить их связь с поражением коронарных артерий и течением заболевания.

10. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена АРОЕ, гена АРОА1, гена АСЕ, гена Ш.81, гена 1Ь-10, гена ЮТ-а) у больных ССЗ с сопутствующими факторами риска - дислипидемией, артериальной гипертонией, СД 2 типа и ожирением. Изучить ассоциацию сопряжения разных полиморфных вариантов генов с факторами риска ССЗ.

11. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена АРОЕ, гена АРОА1, гена АСЕ, гена Ш.81, гена 1Ь-10, гена ЮТ-а) у больных ССЗ с выраженностью воспалительных реакций.

Научная новизна

Впервые сопоставлены уровни цитокинов и белков острой фазы воспаления с данными коронарографии у больных ИБС и установлена зависимость поражения коронарных артерий от цитокиновой активности и показателей острофазового ответа. Результаты наших исследований подтверждают участие воспаления в атеросклеротическом поражении сосудов сердца, активность факторов воспаления в плазме крови больных коррелирует с атеросклеротическим поражением сосудов. При наличии признаков нестабильности атеросклеротической бляшки определяется высокая активность воспалительных показателей. Впервые выявлены маркеры, являющиеся косвенными признаками множественного поражения коронарных артерий и нестабильности атеросклеротической бляшки.

Впервые у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с сопутствующими факторами риска изучены полиморфизмы шести генов, этиологически связанные с липидным и углеводным обменами, ренин -ангиотензиновой системой и воспалением. Проведена оценка степени взаимосвязи полиморфизмов каждого гена с развитием кардиоваскулярной патологии и ее течением. Проведен анализ сочетания разных полиморфных вариантов генов с факторами риска ССЗ и выявлено сопряжение генотипов гена АСЕ и воспалительного гена IL-10. Выявлена генетическая предрасположенность к развитию сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сопутствующими артериальной гипертонией, ожирением и сахарным диабетом 2 типа, обусловленная полиморфизмами воспалительных генов.

Практическая значимость

Выявление связи полиморфизмов генов аполипопротеинов, IL-10 и TNF- а с течением ишемической болезни сердца и факторами риска ССЗ, позволяет определять на ранних этапах больных с риском развития данной патологии и своевременно проводить профилактические мероприятия.

Выявленные изменения воспалительных показателей у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями могут служить маркерами для определения пациентов с повышенным риском развития осложнений ССЗ и неблагоприятным прогнозом острых коронарных событий. Использование воспалительных маркеров в практической медицине позволит индивидуализировать программу лечения и реабилитации больных ССЗ с учетом риска неблагоприятного течения.

Взаимосвязь маркеров воспаления с течением и прогнозом ССЗ говорит о необходимости принимать во внимание при назначении сердечно-сосудистых препаратов возможность их воздействия на h воспалительные процессы, влияя тем самым на течение и исход заболевания.

Положения, выдвигаемые на защипгу ¡.Генетическая предрасположенность лежит в основе влияния факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и воспаления на развитие атеросклероза и его клинические последствия и обусловлена полиморфизмами генов, ответственных за обмен липопротеидов, ангиотензинпревращающего фермента, а так же воспалительных генов ILIO и TNF-a.

3. Выраженность воспалительной реакции у больных сердечнососудистыми заболеваниями, оцениваемая по уровням маркеров воспаления, отражает степень атеросклеротического поражения коронарных артерий и обуславливает клинику, течение и прогноз заболеваний.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 62 научные работы, из них 17 статей в центральных рецензируемых журналах, 2 - в зарубежных изданиях, 1 — авторское изобретение.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 3 июля 2008 года на межкафедральной научно-практической конференции кафедр поликлинической терапии ? Московского факультета, госпитальной терапии Московского факультета, факультетской терапии Педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ , Росздрава, кафедры клинической фармакологии РМАПО, ФГМУ Медицинский центр при Спецстрое России, отделений кардиологии и кардиореанимации 13 ГКБ.

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены: на всероссийских конгрессах Российского научного общества кардиологов (2006, 2007, 2008 гг), «Человек и лекарство» ( 2005, 2006, 2007, 2008 гг), I Национальном конгрессе терапевтов (2006), международной конференции «Здоровье и образование XXI в веке» ( 2006, 2007 гг), Всероссийском научном форуме «КАРДИОЛОГИЯ» (2006, 2008 гг), Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома - взгляд в будущее» (2006), Всероссийской ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2007 г), Съезде кардиологов и терапевтов центра России (Рязань, 2008 г), межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008 г), конгрессе International Congress Inflammation (Vena, Austria,1993).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу кардиологического отделения ГКБ № 13 г. Москвы, Центра интервенционной кардиоангиологии г. Москвы, ФМГУ Медицинского диагностического Центра при Спецстрое России, кардиологического отделения Калужской областной больницы.

Конкретное личное участие автора в получении научных результатов

Автором разработаны тема и план научного исследования, проводился набор пациентов и формирование групп больных, определялись необходимые исследования для решения научной задачи, проводилась организация исследований в научно-исследовательских центрах, самостоятельно проводилось определение белков острой фазы воспаления, проведение статистической обработки полученного материала.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний"

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС атеросклеротическое поражение коронарных сосудов наиболее взаимосвязано с повышением ЛПНП (индекс корреляции ЛИНИ с СИ = 0,59). Повышение ЛПНП у больных ИБС сопровождается достоверным повышением острофазовых белков Нр, СЗ, ОР, ЦП, СРБ и провоспалительных цитокинов ШБ-у, 1Ь-6, 1Ь-8, что свидетельствует о взаимно обусловленном воздействии нарушений липидного обмена и воспаления на развитие атеросклероза. Гиперхолестеринемия у больных ССЗ сопровождается повышением Нр, СРБ, а1-АТ и снижением ОР, СЗ компонента комплемента, ГМБ-у и 1Ь-8.

2. У больных ишемической болезнью сердца уровень воспалительных маркеров взаимосвязан с поражением коронарных сосудов. Уровни Нр, СЗ-компонента комплемента, ОР, ШБ-у, 1Ь-6,1Ь-8 достоверно повышаются при повышении значения сосудистого индекса (СИ). Достоверно более высокие значения Нр, а1-АТ, СЗ-компонента комплемента, ОР, ШБ-у, 1Ь-8 соответствуют коронарографическим признакам нестабильности атеросклеротической бляшки. Уровни активности воспалительных показателей ОР, СЗ компонента комплемента, Нр, ШБ-у, 1Ь-8 достоверно выше у больных III функционального класса стенокардии, в сравнении со II функциональным классом.

3. Множественное поражение коронарных сосудов преобладает в группе больных с сопутствующим СД 2 типа и ожирением. Нестабильность атеросклеротических бляшек чаще выявлялась у больных СД 2 типа. Уровни БОФ и провоспалительных цитокинов у больных ИБС повышаются при сопутствующих ОЖ и СД 2 типа, с достоверно максимальными значениями Нр, СЗ, ОР, СРБ, ШБ-у, 1Ь-б, 1Ь-8 при наличии двух факторов риска.

6. У больных ОИМ с первых суток заболевания отмечается подъем уровня воспалительных показателей. На 1 и 7 сутки ОИМ наблюдалось достоверное повышение уровней СЗ, al-AT, Нр, ОР, СРБ, INF-у, IL-6, IL-12, на 7 сутки - ЦП. Нормализация показателей отмечалась к 21- 28 суткам заболевания. У больных осложненное течение ОИМ (НК и рецидивирующее течение) сопровождалось более выраженной активностью воспалительного процесса. У больных с осложненным течением ОИМ отмечались достоверно более высокие уровни: в 1 сутки -INF-y, IL-6,IL-8, IL-10, IL-12; на 7 сутки - ОР, СЗ, al-AT, СРБ, INF-y, IL-8, IL-10. У больных с осложненным течением ОИМ отмечалась задержка нормализации показателей к 21-28 суткам. У больных с летальным исходом ОИМ отмечена супрессия воспаления с достоверно более низкими значениями в 1 сутки уровней ЦП, al-AT, INF-y, IL-6.

OP, al-AT, СЗ компонента комплемента, СРБ. К 7 суткам ОИМ наиболее выражены корреляционные связи между воспалительными показателями.

8. Наличие у больных ОИМ сопутствующих ОЖ и СД 2 типа чаще приводит к развитию осложненного течения - нарушениям ритма и проводимости, развитию недостаточности кровообращения, рецидивам ИМ. Наиболее неблагоприятно на течение ОИМ влияет наличие сопутствующего СД 2 типа, на фоне которого у больных ОИМ возрастает летальность. Неблагоприятное течение ОИМ на фоне ОЖ сопровождается достоверно более высокой активностью реактантов воспаления: в 1 сутки ИМ - Нр, OP, al-AT, INF-y, IL -6, IL-4, на 7 сутки ОИМ - Нр, ЦП, СРБ, IL-4, IL-6, TGF-ß, на 14 сутки ОИМ - Нр, СРБ, IL-4, IL-6, INF-y, TGF-ß. При СД 2 типа ОР, ЦП, СЗ, СРБ, IL-8, IL-12, TGF-ß были достоверно более высокие чем без СД 2 типа на протяжении 14 суток. На фоне факторов риска наблюдалась задержка нормализации уровней воспалительных показателей.

10. С сахарным диабетом 2 типа у больных ССЗ ассоциированы генотип А/А гена АРОА1. С ожирением у больных ИБС ассоциированы генотип А/А гена АРОА1, генотип А/А гена IL-10. С артериальной гипертонией у больных ИБС ассоциированы генотип А/А гена АРОА 1, генотип D/D гена АСЕ, аллель А гена IL-10. Сопряжение генотипа D/D гена АСЕ и генотипа А/С гена IL-10 является предрасполагающим к наличию сахарного диабета 2 типа, ожирения, дислипидемии, артериальной гипертонии и развитию ИБС.

11. Достоверно более высокие уровни воспалительных показателей у больных ИБС определяются при следующих полиморфизмах: при генотипе А/А гена АРОА1 - al-AT, ЦП; при генотипе G/A гена АРОА1 -INF-y, IL-6, IL-8; при генотипе M/M гена АРОЕ - ОР, IL-6, IL-8; при генотипе Q/M гена АРОЕ - al-AT, СЗ; при генотипе Q/Q гена АРОЕ - Нр; при генотипе Gly/Gly гена IRS1 - Нр, al-AT, СЗ, ОР, IL-6, IL-8; при генотипе Arg/Gly гена IRS1 - INF-y ; при генотипе А/С гена IL-10 - Нр, ОР, СРБ; при генотипе TNF1/TNF1 гена TNF-a - Нр, СЗ, INF-y, IL-6,

IL-8.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Формирование групп пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний должно учитывать наличие сопутствующих нарушений липидного обмена, АГ, СД 2 типа и ожирения, а так же выраженность воспалительных показателей.

5. Низкие значения в 1 сутки ОИМ церулоплазмина, а1-АТ, ЮТ-у, 1Ь-6 могут служить предикторами высокого риска летального исхода.

6. Взаимосвязь уровня артериального давления, показателей углеводного и жирового обменов с маркерами воспаления, определяют необходимость коррекции факторов риска с целью воздействия на воспалительное звено патогенеза ССЗ.

7. Генотипирование населения по выявлению полиморфизмов генов АРОЕ, гена АРОА1, гена АСЕ, гена 1Я81, гена 1Ь-10, гена Т№-а, ассоциированных с риском развития ССЗ необходимо для раннего включения пациентов в программу профилактических мероприятий и динамического контроля.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Орлова, Наталья Васильевна

1. А.А.Александров / Инфаркт миокарда и сахарный диабет: "Мюнхенский сговор" // Болезни сердца и сосудов.- 2007. Том. 2. - № 2. - С. 3-14.

2. Александров A.A. / Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся» бляшек // Консилиум медиум. 2001. - №10.- С.464 - 468.

3. Алешин С. / Метаболический синдром X: состояние высокого риска.// Ортомолекулярная медицина. 2003. - С. 26.

4. Алешкин В.А. Вашакмадзе Л.А./ Белки острой фазы и их значение в клинической онкологии.// Советская медицина. 1988. - №7.- С.51-55.

5. Алушков М.В./ Влияние индерала и дигоксина на процесс формирования инфаркта миокарда // Дис.к.м.н. М.- 1984. — 158 с.

6. Аметов A.C./ Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали.//Проблемы эндокринологии. 2002. - т.48. - №33. - С.21-25.

7. Аметов A.C., Смирнова О.М., Шестакова М.В. B-клетка: секреция инсулина в норме и патологии.// М. 2005 г. 23 с.

8. Аронов Д.М. / Современное состояние и перспективы профилактики и лечения атеросклероза // Тер. архив.- 1999. т.71. - №8.- С. 5 - 9.

9. Г.П.Арутюнов / Зависимость острофазового ответа при инфаркте миокарда от размеров зоны некроза. // Лабараторное дело. -М. 1991. -№2.-С. 26-28.

10. Арутюнов Г.П. / Лечение атеросклероза: актуальные вопросы стратегии и тактики // Клин. фарм. и тарапия. 1999. - №8. - С. 34 - 38.

11. Балоболкин М.И. / Диабетология./ -М.2000. 114 С.

12. Богова О.Т., Чукаева И.И. / Инфаркт миокардаю Воспаление и прогноз. // Российский Кардиологический Журнал. 2003. - №4. - С. 95-97.

13. Бутрова С. А. /Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению //Русский медицинский журнал. 2001. -№ 2. - С. 56 - 60.

14. Вавилова Л.М., Голосова Т.В. / Система комплемента. Механизмы активации и регуляции, значение в биологии и медицине //Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер.Иммунология. 1990. - Т.24. - 164 с.

15. Васильев В.Б., Качурин А.М.,Сорока Н.В./ Дисмутирование супероксидных радикалов церулоплазмином детали механизма // Биохимия. - 1988. - Т.53. - №12. - С. 2051 - 2058.

16. Васильев А.Ю. / Симвастатин снижает уровень С-реактивного белка за 14 дней.// Русский медицинский журнал. 2003. - 1382-4368. - С. 3 - 7.

17. А.В.Виноградов, В.М.Дмитриев, Г.П.Арутюнов / Определение массы некроза миокарда биохимическим методом в реальном масштабе времени // Кардиология. 1988. - №9. - С. 48 - 52.

18. Галкина Е.В. / Взаимодействия между С реактивным белком, сывороточным амилоидом Р и интерлейкином-8 и их роль в регуляции функций нейтрофилов: Дис.канд. биол. наук. СПб., - 1998. - 18 с.

19. Гинзбург М. М., Крюков Н. Н./ Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение // 2002. С. 39 - 47.

20. Голиков П.П., Голиков А.П. / Роль оксида азота в патологии.// ТОП-медицина. 1999. - № 5. - с.24-27

21. Диденко В.А. / Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенеза. // Лабораторная мдицина. 1999. - №2. - С. 49 - 57.

22. Доценко В.Л. / Белки плазмы крови в острой фазе воспаления // ЦОЛИ ус. Врачей, лекция. 1985. - 27 с.

23. Закирова А.Н.,Мингазетдинов Л.Н., Камилов Ф.К. и др. / Антиоксидант церулоплазмин: влияние на перекисное окисление липидов, гемореологию и течение стенокардии // Терапевт. Архив. 1994. - Т.66, - № 9. - С. 24-28.

24. Зимин Ю. В. / Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения (обзор) // Терапевтический архив. -1998.-№10.-С. 15-20.25. «ИБС: воспаление и липиды», Конгрессе.// ТОП-Медицина. 2000. -№9. - С. 3.

25. Иргашев Ш.Б. / Особенности синтеза белка в сердце и печени при экспериментальном инфаркте миокарда // в кн. Актуальные вопросы кардиологии Ташкент. - 1980. - С. 34 - 35.

26. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева O.A./ Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы // Сердце. -2004. Т.2. - №4.-С.190-192.

27. Кетленский С.А. Калинина Н.М./ Иммунология -1995. №3. - С.З - 44.

28. Кисляк O.A., Сторожаков Г.И., Петрова Е.В. и др. / Толщина комплекса интима-медиа у подростков и лиц молодого возраста // Российский кардиологический журнал. 2005. - № 4. - С. Г 9-23.

29. Кобалава Ж. Д. /Основы превентивной терапии заболеваний, обусловленных атеросклерозом// Практич. врач. 1996. - №7. - С. 10-12.

30. Кобалава Ж. Д., Толкачева В. В., Игнатьев И. В. И др. / Клинико-генетические аспекты нарушений углеводного обмена и эффективность их коррекции моксонидином и метформином у больных артериальной гипертонией // Терапевтический архив 2005. №1 - С. 46.

31. Комелькова JI.B./ Соотношение белков острой фазы и показателей гуморального иммунитета у больных цереброваскулярной патологией и в эксперементе // Автореф. Дис. кан. Мед. Наук М., 1988. - 22 с.

32. Люсов В.А./ Инфаркт миокарда (вчера, сегодня, завтра) // Российский кардиологический журнал. 1999. - № 1. - С. 6-15.

33. Люсов В.А., Евсиков Е.М., Ошнокова A.A. и др. / Современные данные о клинике и патогенезе артериальной гипертонии тяжелого и злокачественного течения // Российский кардиологический журнал. 2005. - № 4. - С.6-17.

34. Липсон В.В. / Фармакологические средства воздействия на инсулинорезистентность // Химический фармакологический журнал. 1999. -№33.- С.7.

35. Мазовецкий А.Г., Беликов В.К. /Сахарный диабет .// М. 1987 - С.2.

36. Мамедов М. Н. / Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией. /Дисс. .к. м. н. Москва. - 1997.

37. Маянский А.Н. / Современная эволюция идеи И.И.Мечникова о внутрисосудистом воспалении // Иммунология. 1995. - №4. - С.8-14.

38. Мкртумян A.M. / Кардиоваскулярные осложнения сахарного диабета 2 типа и особенности коррекции углеводного обмена // Сердце. 2003. -2(6) -С. 266-271.

39. В. Б. Мычка / Артериальная гипертония и ожирение// Consilium provisorum. 2002.- №5.- С.18-21.

40. В.Б.Мычка, И.Е.Чазова / Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа // Consilium Medicum.- 2003.- 5.- 9.- 504-509.

41. Назаров П.Г., Петров И.В., Косицкая и др. / Индукция иммунного ответа на липопротеины плазмы С-реактивным белком// Бюл. Эксперим. Биол. 1998. - Т. 126, - №7. - С.767.

42. Назаров П.Г. / Реактанты острой фазы воспаления // 2001.- М. 320 с.

43. Насонов E.JI./ Дилатационная кардиомиопатия, вирусная инфекция и аутоиммунитет. // Клин. Медицина. 1990. - №7. - С.З - 8.

44. Насонов Е.Л. / Интерлейкин 1 и его роль в патологии человека. // Терапевт. Архив. 1987. - №12. - С.112 - 117.

45. Никифоров B.C., Свистов A.C. / Современные напрвления применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в клинической практике.// «ФАРМ индекс- Практик».- 2005.- Выпуск 7.- С. 21-31.

46. Новикова Л.И./ Определение белков острой фазы воспаления в клинике методом радиальной иммунодиффузии. // Научно-методический семинар «Количественное определение белков плазмы человека». НИИ

47. Эпидемиологии и Микробиологии им.Г.Н.Габричевского. Москва.- 1995.- С.20.

48. Оганов Р.Г./ Развитие профилактической кардиологии в России. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - 3(3). - ч.1. - С.10-14.

49. Оганов Р.Г./ Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний // Качество жизни. Медицина. - 2003 - №2. - С. 23-27.

50. Оганов Р. Г., Александров А. А./ Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study.// Русский медицинский журнал. 2002. - 10. -№ 11. -С. 486 - 491.

51. Оганов Р.Г., Масленникова Г .Я. /Проблемы сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и возможности их решения.// Российский кардиологический журнал. 2000. - №4. - С.7-11.

52. Оганов Р. Г., Небиеридзе А. В. / Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II. // Кардиология. 2002. -№ 3;(42). - С. 35-39.

53. Оганов Р.Г., Шальнова С.А., Масленникова Г.Я., Деев А.Д./ Роль здорового образа жизни в стратегии охраны здоровья населения. //Российские медицинские вести. 2001. - №6(3). - С. 34 - 37

54. Орлова Н.В. / Значение острофазовых белков и иммунологических показателей для дианостики и прогноза инфаркта миокарда // Дисс.к.м.н. 1989.

55. Петров И.В. / Иммунологические последствия взаимодействия С-реактивного белка с липопротеинами плазмы : Автореф. Дис.канд. мед. Наук. СПб., 1994. - 20 с.

56. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г./ Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний // Международный медицинский журнал. 2001. - №7(3). - С.6 - 10.

57. Перескокова И.И. Инфаркт миокарда и изменение функционально связанных белков сыворотки крови. //Дис.канд. мед наук.Крымский Государственный мед.университет, 1999. - 18 с.

58. Полевщиков A.B., Назаров П.Г. / Иммуноцитотропные эффекты С-реактивного белка// Иммунология. 1993. - №4. - С.6-10.

59. Потапнев М.П. / Значение иммунорегуляторных цитокинов в формировании реакции воспаления // Здравоохранение. 1996. - №11. -С.50-54.

60. Прекина В. И., Тюряхина Н. А./ Актуальные проблемы современной медицины. 1999. - № 1. -С. 164.

61. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии (Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии(Е81Ч) и Европейского общества кардиологов (ESC))// Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2008. - №1.

62. Рукавишникова С.А., Малышева В.А., Ахмедов Т.А. / Возможности современной лабораторной диагностики инфаркта миокарда // Кардиология . 2006. - №4. -С. 12-17.

63. Симбирцев A.C. / Новые подходы к клиническому применению рекомбинантного интерлейкина lß человека. //Мед.иммунология. 1999. -Т. 1. - № 1-2.-С. 98-122.65 .Соколов Е.И. /Диабетическое сердце / М. Медицина/ С. 202-594.

64. Строков И.А., Аметов A.C., Козлова H.A. / Клиника диабетической невропатии / Р.М.Ж. 1998. - 6(12) - С.797-801.

65. Сусеков A.B., Зубарева М.Ю., Рожкова Т.А. и др. / Лескол и коронарный атеросклероз: по результатам трех контролируемых исследований (LCAS, FLARE, LIPS). // Международный медицинский журнал. 2002 - №5 (3) - С. 225 - 233.

66. Терехова-Уварова H.A. / Аутоаллергические реакции миокарда. // М. -1982.-93 с.

67. Титов В.Н. / Кардинальные вопросы патогенеза атеросклероза: настоящее и перспективы // Тер. архив. 2001. - №12. - С.78-82 70.Чазов Е.И./ История изучения атеросклероза: истины, гипотезы, спекуляции / /Тер.архив. - 1998. - №9. - С.9 - 16.

68. Чазова И.Е., Мычка В.Б. / Метаболический синдром и артериальная гипертония // Артериальная гипертензия. 2002.- Том 8, - №1. - С. 17-22.

69. Чазова И. Е., Мычка В. Б. / Метаболический синдром и артериальная гипертония // Consilium medicum. 2002. № 11. - С. 587 - 590.

70. Чазова И.Е., Мычка В.Б. / Метаболический синдром. М.-Медиа Медика, - 2004. - 168 с.

71. Черноусова JI.H. / Современные тенденции и возможности микробиологической диагностики туберкулеза // Российский мед. журн. -2002. Т. 10, N1.- С. 697-698.

72. Чопяк В.В. / Цитокины и их роль в воспалительных процессах// Медицинские новостию 1997. - №9. - С. 18-19.

73. Чукаева И.И., Бондарева О.Г. / Влияние ингибиторов АПФ на динамику острофазовых белков и ремоделирование миокарда после перенесенного крупноочагового инфаркта миокарда. //Тезисы. 1 Конгресс Ассоциации кардиологов стран СНГ. - М. - 1997. - С.253.

74. Чукаева И.И., Евдокимов Ф.А., Орлова Н.В., и др. / Влияние ингибиторов АПФ на острофазовый ответ у больных инфарктом миокарда// Тезисы ВНОК. 2006. - С.235.

75. И.И.Чукаева, И.М.Корочкин, В.А.Алешкин, Орлова Н.В. / Ближний и отдаленный прогнозы по данным острофазового и иммунного ответов . // Сборник научных трудов «Современные методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов». М., 1990. - С.24.

76. И.И.Чукаева, Орлова Н.В, И.М.Корочкин, Д.Г.Иоселиани, Арутюнов Г.П. / Зависимость острофазового ответа при инфаркте миокарда от размеров зоны некроза // Лабараторное дело 1991. - №20. - С.426.

77. Шавловский М.М., Василец И.М. / Связывание меди в каталитическом центре церулоплазмина. Фотоокисление церулоплазмина человека // Биохимия. 1982. - Т.37, - №3. - С. 507-513.

78. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. / Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. - № 2. - С3-1.

79. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. / Ишемическая болезнь сердца -М.- 2005 -416 С.

80. Шляхто Е.В., Беркович О.А., Моисеева О.М. / Клеточные и молекулярногенетические аспекты эндотелиальной дисфункции // Вестник РАМН. 2004.- №10.- С.50-52.

81. Шостак Н.А., Аничков Д.А. / К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома // Русский медицинский журнал. 2002. -№ 27. - С.1255- 1257.

82. Яськова К.Н., Мычка В.Б., Чазова И.Е. / Внутривенный глюкозо-толерантный тест в диагностике инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом. // Клиническая лабораторная диагностика. -2003.-№ 10.-С. 23 -27.

83. Яськова К.Н., Мычка В.Б., Чазова И.Е. / Инсулинорезистентность и методы ее диагностики // Лабораторная медицина. 2003. - № 6. - С. 18 -24.

84. Aderka D., Engelmann H., Maor Y., Brakebusch C., Wallach D. stabilization of the bioactivity of tumor necrosis factor by its soluble receptors.// J. Exp. Med. 1992. V.175. - P.323-329.

85. Aderka D., Engelmann H., Shemer-Avni Y., Homik V., Galil A, Sarov B, Wallach D. /Variation in serum levels of the soluble TNF receptors among healthy individuals. // Lymphokine Cytokine Res. 1992. V.l 1. - P. 157-159.

86. Aizawa-Abe M., Ogawa Y., Masuzaki H. Et al. / Pathophysiological role of leptin in obesity-related sypertellsion. // J. Clin. Invest. 2000. V.l05.- P. 12431252.

87. Almind K., Bjorbaek C., Vesterfaard H. / Aminoacid polimorphism of insulin receptor substrate-1 in non insulin dependent diabetes mellitus. // Lancet.- 1993. Vol. 342. - P. 828-832.

88. Amer P. / Obesity-a genetic disease of adipose tissue? // Br. J. Nutr. -2000.- Vol.83(suppll). P.9-16.

89. Anzai T.,Yoshikawa T., Shiraki H. / C-reactive protein as a predictor of infarctexpansion and cardiac rupture after a first Q-wave acute myocardial infarction // Circulation. -1997. -Vol.96. N 3.- P.778-784.

90. Arai K., Lee F., Miyajima A.,et al. / Cytokines ¡coordinators of immune and inflammatory responses. // Ann. Rev. Biochem. 1990. - Vol. 59. - P. 783.

91. Arbustini E., Grasso M., Diegoli M., et al. / Expression of tumor necrosis factor in human acute cardiac rejection: an immunohistochemical and immunoblotting study. // Am. J. Pathol. 1991. - Vol.139. - P.709 - 715.

92. Arnalich P., Hernanz A., Lopez-Maderuelo O. et al. / Enhanced acute-phase response and oxidative stress in older adults witll type II diabetes. // Homm. Metab. Res. 2000. Vol.32.- P.407-412.

93. Badenhop R.F., Wang X.L., Wilcken D.E. / Angiotensin-Converting enzyme genotype in children and coronary events in their grandparents // Circulation. 1995. - Vol.91. - P.1655-1658.

94. Baggiolini M., Dewald B., Moser B. / Interleukin-8 and related cytokines -CXC and CC chemokines // Adv. Immunol.- 1994. Vol .55. -P.97-179.

95. Banks R.E., Forbes M.A., Storr M. / The acute phase protein response inpatients receiving subcutaneous IL-6// Clin. Exp. Immunol. 1995. - Vol. 102, N 1. - P. 217-223.

96. Barath P., Fishbein M.C., Cao J. et al. / Detection and localization ofTNF inhuman atheroma. // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol.21. - P. 1241-1251.

97. Baroni M. G.; D'Andrea M. P.; Montali A. et al. / A Common Mutation of the Insulin Receptor Substrate-1 Gene Is A Risk Factor for Coronary Artery Disease // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 1999. Vol.19. -P.2975.

98. Bataineh A., Raij L. / Angiotensin n, nitric oxide, and end-organ damage in hypertension. // Kidney Int Suppl. 1998. Vol. 68. - P. 14-19.

99. Bautista L.E., Vera L.M., Arenas I.A. / Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6 and TNF-alpha) and essential hypertension /J. Hum Hipertens. 2005 19(2)-P. 149-154 .

100. Beamer N.B., Coull B.M., Clare W.M. / Interleukin-6 and interleukin -1 receptor antagonist in acute stroke // Ann. Neurol. 1995. - Vol. 37, N 6. - P. 800-805.

101. Benjafield A. Y., Wang X.L., Morris B. / Tumor necrosis factor receptor 2 gene (TNFR5FIB) in genetic basis of coronary artery disease. // J. Mol. Med 2001.-Vol. 79. -P.109- 115.

102. Bennett C.L., Christie J., Ramsdell F. / The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3 // Nat. Genet. 2001. - Vol.27. - P.20-21.

103. Bermard D.R., Langlois M.R., Delanghe J.R. / Evolution of haptoglabini concentration in serum during the early phase of acute myocardial infarction // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1997. - Vol.35. - P. 85-88.

104. Bermudez E.A., Rifai N., Buring J. et al. / Interrelationships among circulating interleukin-6, C-reactive protein, and traditional cardiovascular risk factors in women. // Arte-rioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol.22. - P. 1668- 1673.

105. Besedovsky H.O., Del Rey A. / Immune-neuro-endocrine inter~,actions. // Endocr. Rev. 1996. - Vol. 17. - P.64-102.

106. Bollen A., Herzog A., Cravador A. / Cloning and expression in Excherichia coli of full-length complementary DNA coding for human alpha 1-antitrypsin // DNA. 1983. - Vol. 2. - P. 255-264.

107. Braun J., Marz W., Winkelmann B.R. et al. / Tumour necrosis factor b alleles and hy-perinsulinaemia in coronary artery disease.// Eur. J. Clin. Invest. 1998. - Vol.28. - P. 538 - 542.

108. Bralld E., Schorr U., Kunz I. et al. /Tllmor necrosis factor a -308 G /A polymorphism in obese Caucasians // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001. -Vol.25.-P.581 -585.

109. Brasier A.R., Li J., Wimbish K.A. / Tumor necrosis factor activates an giotensinogen gene expression by the Rel A transactivator // Hypertension. -1996. Vol.27. - P. 1009 - 1017.

110. Buettner Heinz / Eur. Heart. J. 2007;- advance online publication.

111. Calle E., Thun M.,Petrelli J. Et al. / Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults./ N. Engl. J. Med., 1999. - 341(15).- P. 10971105.

112. Callard R., Gearing A. / Cytokine Facts Book // London, 1994. - 253 p.

113. Cambien F., Poirier O., Lecerf L.et al. / Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction //Nature. 1992. - Vol. 359. - P.641-644.

114. Caro F. / Insulin resistance in obese and nonobese man // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1991. - v.73. -P.691-695.

115. Castellano M., Muiesan M.L., Rizzoni D. et al. / Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and arterial wall thickness in a general population: the Vobarno Study // Circulation. 1995. - Vol.91. - P.2721-2724.

116. Chachaj W., Bartecka Z., Malolepszy J. / Histamine binding proteins separated from human sera by the chromatographic method // Arch. Immunol. Ther. Exp. 1980. - Vol.28, N6. - P.947-951.

117. Charles T.S. Jr., Ibrahim F.B., Saleem A. et al. / Enalapril prevents stroke and kidney dysfunction in salt-loaded stroke-prone spontaneously hypertensive rats. // Hypertension. 1989. - Vol. 13. - P. 115 - 121.

118. Chadhuri Ajay / Circulation 2004. 109:849-54.

119. Collins F.S., Partinos A. New Goals for the U.S. Human Genome Project: 1998-2003 // Scince. 1998. - Vol.282. -P.682-689.

120. Conwey E. M., Rosenberg R. D. Mol. Cel .Biol. -1988. Vol. 8.- P. 55885592.

121. Cooper E.S.,Ramdath D.D., Whyte-Alleng C. / Plasma proteins in children with trichuris dysentery syndrome// J. Clin. Pathol. 1997. Vol. 50, - N 3. - P. 236 - 240.

122. Costelli P., Carbo N., Tessotore L., et al. / Tumor necrosis factor-alfa mediated changes in tissue protein turnover in rat cancer cachexia modek. // J.Clin.Inves. 1993. - Vol.92. - P.2783 - 2789.

123. Costerousse O., Allegrini J., Lopez M. / Angiotensin I-converting enzyme in human circulating mononuclear cells: genetic polymorphism of expression in T-lymphocytes // Biochem J. 1993. - Vol.290. - P.33-40.

124. Curfs J.H.A.J., Meis J.F.G.M. Hoogkamp-Korstanje J.A.A. / A primer on cytokines: saurces, receptors, effects and inducers // Clin. Microbiol. Rev. 1997. -Vol. 10,-N 10,-P. 742-780.

125. Daftarian P.M., Kumar A., Kryworuchko M. / IL-10 producti on is enhanced in human T cells by IL-12 and IL-6 and monocytes by tumor necrosis factor-a // J.Immunol. -1996. Vol. 157. - N.l. - P. 12-20.

126. Dalziel B., Gosby A.K., Richman R.M. et al. / Association of the TNF- a -308 G / A promoter polymorphism with insulin resistance in obesity // Obes. Res. 2002. - Vol.10. - P.401-407.

127. Danser A.H.J., Schalekamp MADH, Bax W.A. et al. / ACE in the human heart: effect of the deletion/insertion polymorphism // Circulation. 1995. -Vol.92(suppl). - P. 1-29.

128. Day C.P., Grove J., Daly A.K. et al. / Tumour necrosis factor-a gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance. // Diabetologia. -1998. — Vol.41. -P.430-434.

129. De Beer F.C.,Soutar A.K.,Baltz M.L. / Low density lipoprotein and very low density lipoprotein are selectively bound by aggregated C-reactive protein // J. Exp. Med. 1982. - Vol. 156, - N1.- P. 230 - 242.

130. Devaux B., Scholz D., Hirche A., et al. / Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure. // Eur. Heart J. 1997. - Vol.18. - P.470 - 479.

131. Devereux R.B., Laragh J.H., Brenner B.M. / Evalution of cardiac structure and function by echocardiography and other noninvasivetechniques/Hypertension:Pathophysiology,Diagnosis,Treatment // New York Raven Press 1990; - P.1479 - 1492

132. Dinarello C. Biologic basis for interleukin-1 in disease. // Blood. 1996. -Vol.87. -P.2095- 2147.

133. Dorffel Y., Uitsch C., Stuhlmuller B.et al. / Preactivated peripheral blood monocytes in patients with essential hypertension // Hypertension. 1999. Vol. 34. - P. 113~• - 117.

134. Drenth J.P., Denecker N.E., Prieur A.M. / Le syndrome hyper-immunoglobine D // Presse Med. 1995. - Vol. 24, - N 26.- P.1211 - 1213.

135. Drenth J.P.,Vandeuren M., Vandervenjongekrijg J. / Cytokine activaton during attacks of the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome // Blood. 1995. Vol. 85, - N 12. - P. 3586 - 3593.

136. Duvillie В., Cordonnier N., Deltour L. / Phenotypic alterations in insulin-deficient mutant mice // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1997. - Vol.94. - P.5137-5140.

137. Duvillard. L., Guiguet M., Casanovas R.O. / Diagnostic value of serum IL-6 level in monoclonal gammopathies // Brit. J. Haematol. 1995. - Vol. 89, - N 2. - P. 243-249.

138. Dzielak D.J. / The immune system and hypertension // Hyper-tension. 1992. - Vol. 19(Suppl). - P.36-44.

139. Dzienis-Straczkowska S., Straczkowski M., Szelachowska M. et al. / Soluble TNF-a receptors in young obese subjects with normal and impaired glucose tolerance // Diabetes. Care. 2003. - Vol.26. - P.875-880.

140. Ebersole J.L., Machen R.L., Steffen M.J. / Systemic acutephase reactats, C-reactive protein and haptoglobin, in adult periodontitis // Clin. Exp. Immunol.1997. Vol. 107, N 2. - P. 347-352.

141. Ebringer A., Doyle A.E. / Raised serum IgG levels in hyperten~,sion // Br. Med. J. 1970. - Vol. 2. - P. 146 - 148.

142. Edgar J.D.M., Wilson D.C., Mcmillan S.A. / Predictive value of soluble immunological mediators in neonatal infection/ / Clin. Sci. 1994. - Vol. 87, N2.- P.165-171.

143. Evans H., Lewis M.J., Shah A. / Interleukin 1 beta modulates myocardial contraction via dexamethasone sensitive production of nitric oxide. // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol.27. - P. 1486 - 1490.

144. Fantuzzi G., Faggioni R. / Leptin in the regulation of immllity, inflammation, and hematopoiesis // J. Letlkoc. Biol. 2000. Vol. 68. - P.437-446.

145. Fernandez-Real J.M., Broch M., Ricart W. / Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2 and insulin resistance. // Diabetes.1998. Vol.47.-P.1757 - 1762.

146. Fernandez-Real J.M., Broch M., Vendrell J. et al. / Interleukin 6 and inslllin sensitivity // Oiabetes. 2000. - Vol.49. - P.517-520.

147. Fernandez-Real J.M., Broch M., Vendrell J. / Tumour necrosis factor-a (TNF- a) -863C/A polymorphism is associated with insulin sensitivity // Diabetologia. 2002. - Vol.45. - P. 149-150.

148. Fernandez-Real J.M., Gutierrez C., Ricart W. et al. / The TNF- a Nco 1 polymorphism influences the relationship among insulin resistance, percent body fat and increased serum leptin levels // Diabetes. 1997. - Vol.46. -P.1468- 1472.

149. Fernandez-Real J.M., Gutierrez C., Ricart W. et al. / The TNF-b gene Nco I polymorphism is not associated with hypertriglyceridemia or insulin resistance in lean and obese subjects // Biochem. Biophys. Res. Comm. -1997. Vol.236. - P.829-832.

150. Fernandez-Real J.M., Lainez B., Vendrell J. et al. / Shedding of tumor necrosis factor-a receptors, blood pressure and insulin sensitivity in type 2 diabetes mellitus // Am. J. Physiol. Endo-crinol. Metab. 2002. - Vol. 282. -P.952-959.

151. Fernandez-Real J.M., Molina A., Broch M. et al. / The TNF system activity is associated with insulin resistance and dyslipi^demia in myotonic dystrophy // Diabetes. 1999. - Vol. 48. - P. 1108-1112.

152. Fernandez-Real J.M., Vayreda M., Richart C. et al. / Circulating interleukin 6 levels, blood pressure and insulin sensitivity in apparently healthy men and women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. - P. 1154 - 1159.

153. Festa A., O' Agostino R., Tmacy R.P. / Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 pre^dict the development of type2 diabetes. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study // Oiabetes 2002. -Vol. 51. - P.l 131-1137.

154. Fidel B. / Interaction of the acute phase reactants a-1-acid glycoprotein, C-reactive protein and serum amyloid P-component with platelets and the coagulation system // Protides of Biological Fluids. Proc. 34th Colloq., Oxford, -1986.-P. 99-124.

155. Finkel M.S., Oddis C.V., Jacob T.D., et al. / Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide // Scoence. 1992. - Vol.257. -P.387 - 389.

156. Fichtlscherer S., Breuer S., Heeschen C., et al. / Interleukin-10 serum levels and systemic endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease // Am.Coll. Cardiol.- 2004. Vol.44. - P.50 - 52.

157. Flex A., Gaetani E., Pola R. et al. The -174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene promoter is associated with peripheral artery occlusive disease // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2002. - Vol.24. - P.264 -268.

158. Fowler M.B., Lasser J.A., Hopkins G.I., et al. / Assesment of the beta adrenergic receptor pathway in the intact failing human heart. // Circulation. -1986. Vol.74.-P.1209- 1299.

159. Franca E., Alves J.G.B., Hutz M.H. / APOA1/C3/A4 gene cluster variability and lipid levels in Brazilian children // Braz. J. Med. Biol. Res. -2005.- Vol. 38(04). -P. 535 541.

160. Francis S.E., Camp N.J., Dewberry R.M. et al. / Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and coronary artery disease // Circulation. -1999.-Vol.99.-P.861 866.

161. Fried S.K., Bunkin D.A., Greenberg A.S. / Omental and subcu~taneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: de-pot difference andregulation by glucocorticoid // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 83. -P.847 - 850.

162. Frossard P.M., Gupta A., Pravica V. et al. / A study of five human cytokine genes in human essential hypertension // Mol. Immunol. 2002. - Vol.38. -P.969-976.

163. Fuchs D, Hausen A, Reibnegger G. et al. / Neopterin as a marker for activated cell-mediated immunity: application in HIV infection // Immunol. Today. 1988.-Vol.9.-P. 150- 155.

164. Fu MLX Do immune system changes have a role in hyper-tension. // J. Hypertens. 1995. Vol. 13. - P.1259-1265.

165. Gainsford T., Willson T.A., Metcalf D. et al. / Leptin can induce proliferation, differentiation, and functional activation of hemopoietic cells // Proc. Nat. 1. Acad. Sci USA 1996. Vol. 93. - P. 14564 - 14568.

166. Gallo 0.,Gori A.M., Attanasio M. / Interleukin-6 and acute-phase proteins in head and neck cancer // Eur. Arch. Oto-Rhino-Laringol. 1995. - Vol. 252, -N3. - P. 159-162.

167. Garasto 1 S., Rosel G., Derangol F. et al. / The Study of APOA1, APOC3 and APOA4 Variability in Healthy Ageing People Reveals Another Paradoxin the Oldest Old Subjects // Annals of Human Genetics. 2003. - Vol. 67 -P.54

168. Gauldie J. / The acute phase response.// Immunol.Today 1994. Vol. 15. -P.74-80.

169. Geurts J.M., Janssen R.G., van Greevenbroek M.M. et al. / Identification of TNFRSF1B as a novel modifier gene in familial combined hyperlipidemia // Genet. 2000. - Vol.9. - P.2067-2074.

170. Giroir B.P., Johnson J.B., Brown T., et al. / The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia // J. Clin. Invest. 1992. -Vol.90. -P.693 -698.

171. Glenn C.L., Wang W.Y., Benjafield A.V. / Linkage and association of tumor necrosis factor receptor 2 locus with hypertension, hypercholesterolemia and plasma shed receptor // Genet. 2000. - Vol.9. - P. 1943-1949.

172. Golabi P., Kchatriya G.K., Kapoor A.K. Association of genetic marcers with coronary heart disease ( miocardial infarction) a case-control study.// J. Indian Med. Assoc.- 1999. - Vol. 97. - №1. - P.6-7.

173. Gonzalez W., Fontaine V., Pueyo M.E. et al. / Molecular plasticity of vascular wall during N(G)-nitro-L-arginine methyl ester-induced hypertension: modulation of proinflammatory sig-nals // Hypertension. 2000. - Vol. 36. -P.103-109.

174. Govan V. A., Carrara H. R.O., Sachs J. A. et al. / Ethnic differences in allelic distribution of IFN-y in South African women but no link with cervical cancer // Journal of Carcinogenesis. 2003. - Vol.2. - P.3 - 12.

175. Granger D. N., Kubes P. J. Leukoc. // Biol. 1994. Vol .53 -P. 662-675.

176. Gregg Stone / Am Heart J. 2006;. 151:168-75.

177. Grunfeld C., Feingold K.R. / Regulation of lipid metabolism by cytokines during host defense // Nutrition. 1996. - Vol. 12. (Suppll) - P.524-526.

178. Grunfeld C., Feingold K.R. / Role of cytokines in inducing hy-perlipidemia // Diabetes. 1992. Vol. 4. (suppl 2) - P.97 - 101.

179. Grunfeld C., Zhao C., Fuller J. et al. /Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamsters. A role for leptin in the anorexia of infection // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P.2152 - 2157.

180. Hamann A., Mantzoros C., Vidal-Puig A. / Genetic variability in the TNF-a promoter is not associated with type II diabetes mellitus (NIDDM) // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol.211. - P.833 - 839.

181. Han S.N., Leka L.S., Lichtenstein A.H. et al. / Effect of hydrogenated and saturated, relative to polyunsaturated, fat on immune and inflammatory responses of adults withmoderate hypercholesterolemi .// J. Lipid. Res.- 2002. -Vol. 43.-P.445 -452.

182. Harris T.B., Ferrucci L.3 Tracy R.P. et al. / Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly // Am. J. Med. 1999. - Vol.106. - P.506 - 512.

183. Hart L.M.,Haeften T.W., Dekker J.M. et al. / Variations in insulin secretion in carriers the E23K variant in the KIR6.2 subunit of the ATP-sensetive K+ channel in the beta-cell // Diabetes. 2002. - Vol.51. - P.3135 - 3138.

184. Hayakawa T., Nagai Y., Taniguchi M. et al. / Tumor necrosis factor-b gene Ncol polymorphism decreases insulin resistance in Japanese men // Metabolism. 2000. - Vol. 49. - P. 1506 - 1509.

185. Hayakawa M., Nakajima F., Tsuji A. / Citokine levels in cystic renal masses associated with renal cell carcinoma // J. Urol. 1998.- Vol. 159, - N5. -P. 1459- 1464.

186. Haynes W.G., Morgan D.A., Walsh S.A. et al. / Receptor-mediated regional sympathetic nerve activation by lep^tin // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 100 - P.270-278.

187. Hegewisch S., Weh H.J., Hossfeld D.K. / TNF-induced cardiomyopathy // Lancet. 1990. -Vol.2.-P.294 - 295.

188. Heinrich P.S., Graeve L., Rose-John S. /Membrane-bound and soluble interleukin-6 receptor: studies on structure, regulation of expression, and signal transduction // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 762. - P. 222-237.

189. Herrmann S.M., Ricard S., Nicaud V. / Polymorphisms of the tumor necrosis factor-a gene, coro^nary heart disease and obesity // Eur. J. Clin. Invest. 1998. - Vol.28. - P.59 - 66.

190. Higashimori K., Zhao Y., Higaki J. et al. /Association analysis of a polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene with essential hypertension in the Japanese population // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1993.-Vol.191.-P.399-404.

191. Hirano T., Abira S., Taga T.,et al. / Biological and clinical aspects of interleukin- 6 // Immunol. Today. 1990. - Vol. 11. - P. 443 - 449.

192. Hladik F., Tratkiewicz J.A., Tilg H. / Biologic activity of low dosage IL-2 treatment in vivo molecular assessment of cytokine network interaction // J.Immunol. - 1994. - Vol. 153, - N 4. - P. 1449 - 1454.

193. Hoffstedt J., Eriksson P., Hellstrom L. et al. / Excessive fat accumulation is associated with the TNFa -308 G/ A promoter polymorphism in women but not in men // Diabe-tologia. 2000. - Vol. 43. - P. 117 - 120.

194. Hosenpud J. D., Campbell S. M., Mendelson D.J. / Interleukin-1-induced myocardial depression in an isolated beating heart preparation // J. Heart. Transpl. 1989. - Vol.8. - P.460 - 464.

195. Hotamisligil G.S., Arner P., Atkinson R.L. et al. /Differential regulation of the p80 tumor necrosis factor receptor in human obesity and insulin resistance // Diabetes 1997. - Vol.46. - P.451-455.

196. Hotamisligil G.S., Budavari A., Munay D., Spiegelman B.M . / Reduced tyrosine kinase activity of the insulin receptor in obesity-'diabetes // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P.1543-1549.

197. Hotamisligil G.S., Peraldi P., Budavari A. et al. / IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF- a and obesity-induced insulin resistance // Science. - 1996. - Vol.271. - P.665 - 668.

198. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. / Adipose ex-pression of tumor necrosis factor-a: direct role in obesity-linked insulin resistance // Science. 1993. - Vol.259. - P.87 - 91.

199. Hribal M.L.,Federici M., Porzio O. / The GlyArg972 amino acid polimorphism in IRS-1 affects glucose metabolism in skeletal muscle cells // J.Clin.Endocrinol. Metab. -2000. Vol.85. - P.2004-2013.

200. Huber C., Batchelor J.R., Fuchs D. et al. / Immune response-associated production of neopterin. Release from macrophages primary under control of interferon-gamma // J. Exp. Med. 1984. - Vol.160. - P.310 - 316.

201. Hubert H.B., Feinleib M., Mc Namara P.M. et al. / Obesety as an independent risk factor for cardiovascular disease : a 26-year follow-up of participants in the Framingham heart study // Circulation. 1983. - 67. - 968977.

202. Humpries S.E. / Genetic regulation of fibrinogen. // Eur. Heart. J. 1995. - Vol.16.-P. 16-20.

203. Hurwitz A.A., Lyman W.D., Berman J.W. / Tumor necrosis factor a and transforming growth factor-P upregulute astrocyte expression of monocyte chemoattractant protein-1 // J.Neuroimmunol. 1995. - Vol. 57. - P. 193-198.

204. Jaffe E. A. Inflamation. / Basic. Principles and Clinical Corelates // Ntw York, 1988. Vol. 9. P. 559 - 576.

205. Jeunemaitre X, Soubrier F, Kotelevtsev Y V, Lifton R P et al 1992. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell 71: 169 -180

206. Jinquan T., Frydenberg J., Mukaida N. / Recombinant human growth-regulated oncogen-a induces T lymphocyte chemotaxis. A process regulated via IL-8 receptors by IFN-y, TND-a, IL-4, IL-10, and IL-13 // J.Immunol. 1995.-Vol.155.- P. 5359 - 5368.

207. Jorde L.B., Williams R.R. / Relation between family history of coronary artery disease and coronary risk variables // Am. J. Cardio.l 1988. Vol. 62. -P.708 - 713.

208. Jorde L.B., Williams R.R. / Relation between family history of coronary artery disease and coronary risk variables //Am. J. Cardiol. 1988. - Vol.62. -P.708 - 713.

209. Juhan-Vague I., Alessi M.C., Morange P.E. / Hypofibrinolysis and increased PAI-1 are linked (o atherothrombosis via insulin resistance and obesity // Ann. Med. 2000. - Vol.32. - P. 78-84.

210. Kaartinen M., Penttila A., Kovanen P. / Mast cells in rupture-prone areas of human coronary atheromas produce and store TNF-a // Circulation. 1996. -Vol.94.-P.2787-2792.

211. Kahaleh M.B., Fan P.S. / Effect of cytokines on the production of endothelin by endothelial cells // Clin. Exp. Rheumatol. -1997. Vol. 15. - P. 163 - 167.

212. Kahraman S, Yilmaz R, Arici M. / IL-10 genotype predicts serum levels of adhesion molecules, inflammation and atherosclerosis in hemodialysis patients // J. Nephrol. 2006. - Vol. 19. - P.50-56.

213. Kamboh M.I, Bunker C.H., Aston C.E. / Genetic association of five apolipoprotein polymorphisms with serum lipoprotein-lipid levels in African blacks // Genet. Epidemiol. 1999. - Vol. 16(2). -P.205-222.

214. Kamizono S., Yamada K., Seki N. et al. / Susceptible locus for obese type 2 diabetes mellitus in the 5' flanking region of the tumor necrosis factor-a gene // Tissue. Antigens. 2000. - Vol.55. - P.449 - 452.

215. Karpati G. / Methods of introducing normal alleles into dystrophic muscle fibers: myoblast transfer versus gene replacement therapy // Acta cardiomiol. -1991. Vol. 3.-P. 303 -312.

216. Keso T., Perola M., Laippala P. et al. / Polymorphisms within the tumor necrosis factor locus and prevalence of coronary artery disease in middle-aged men // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 154. - P.691 - 697.

217. Kiechl S., Lorenz E., Reindl M. et al. / Toll-like receptor 4 poly-TTiorphisms and parthenogenesis // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol.347. -P. 185 - 192.

218. Kinnunen A.H., Surcel H.M., Lehtinen M. J., et al. / HLA DQ alleles and interleukin-10 polymorphism associated with Chlamydia trachomatis-related tubal factor infertility: a case-control study // Human Reproduction. 2002. -Vol. 17.-P.2073 -2078.

219. Kirchgessner T.G., Uysal K.T., Wiesbrock S.M. et al. / Tumor necrosis factor-a contributes to obesity-related hyperleptinemia by regulating leptin release from adipo-cytes // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 100. - P.2777 - 2782.

220. Koch W., Kastrati A., Bottiger C. et al. / Interleukin-10 and tumor necrosis factor gene polymorphisms and risk of coronary artery disease and myocardial infarction//Atherosclerosis. -2001. Vol.159. - P. 137 - 144.

221. Koskela K., Pelliniemi T.T., Remes K. / Serum oncostatin M in multiple myeloma: association with prognostic factors // Brit. J. Haematol. 1997. - Vol. 96.- Nl.-P. 158- 160.

222. Kristensen B.O. / Increased serum levels of immunoglobulins in untreated and treated essential hypertension //Acta. Med. Scand. 1978. Vol. 203. - P.49 -54.

223. Kristensen B.O., Petersen G.B. / Association between coronary heart disease and the C3-F gene in essential hypertension // Circu^latiol. 1978. Vol. 58. - P.622 - 625.

224. Kubaszek A., Pihlajamaki J., Punnonen K. et al. / The C-174G promoter polymorphism of the IL-6 gene affects energy expenditure and insulin sensitivity//Diabetes. -2003. Vol.52. -P.558 - 561.

225. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S., et al. / Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha causes lethal myocarditis in transgenic mice // J. Card. Failure. 1997. - Vol.3. - P.l 17 - 124.

226. Kudo J., Okubo H., Ikuta T. / Immunoregulatory function of human acute phase reactive proteins // Biomed. Res. 1982. - Vol. 3. - N 4. - P. 422 - 428.

227. Kuller L.H., Tracy R.P., Shaten J. et al. / Relationship of C-reactive protein and cor^onary heart disease in the MRFIT nested case-control study // Am. J. Epidemiol. 1996. - Vol.144. -P.537 - 547.

228. Kumar A., Thota V., Dee L., et al. / Tumor necrosis factor and interleukin-1 beta are responsible gor in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum // J. Exp. Med. 1996. - Vol.183. - P.949 - 958.

229. Laakso M., Malkki M., Kekalainen P. et al. / Insulin receptor substrate-1 variants in non-insulin-dependent diabetes //Clin Invest. 1994 - Vol.94(3). - P. 1141-1146.

230. Lacki J.K., Klama K., Mackiewicz S.H. / Circulating interleukin-6 serum levels in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate or gold salts — preliminary report // Inflam . Res. 1995. - Vol. 44, - N 1. - P 24 - 26.

231. Lacki J.K., Leszczynski P.,Kelmen J. / Cytokine concentration! in serum of lupus erythematosus patients: the effect on acute hhase response // J. Med. -1997.- Vol.28, -N1-2.-P. 99- 107.

232. Lacki J.R., Schichat T., Leszczynski P. / IgA-a-1-antitrypsin complex in systemic Lupus erythematosus preliminary report // Lupus. 1995. - Vol. 4, -N3.- P. 221 - 224.

233. Leclercq B., Jaimes E.A., Raij L. / Nitric oxide synthase and hypertension. Currr. Opin. Nephrol // Hypertens. 2002. - Vol. 11. - P. 185 - 189.

234. Leinonen E., Hurt-Camejo E., Wiklund O. et al. / Insulin resistance and adiposity correlate with acute-phase reaction and soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes // Atll.erosclerosis. 2003. - Vol. 166. - P.387 -394.

235. Levine B., Kalman J., Mayer I., et al. / Elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // New. Engl. J. Med. 1090. -Vol. 223. -P.236 - 241.

236. Limas C.J., Goldenberg I.F., Limas C. / Soluble interleukin-2 receptor levels in patients with dilated cardiomyopathy. Correlation with disease severyty and cardiac autoantibodies // Circulation. 1995. - Vol.91. - P.631 - 634.

237. Liu S., Schreur K.D. / G-protein-mediated supression of L-type C++ current by interleukin-1 beta in cultured rat ventricular myocytes // Am. J. Physiol. 1995. - Vol.268. - P.339 - 349.

238. Ledue T.B., Neveux L.M., Palomaki G.E. / The relationship between serum levels of lipoprotein(a) and proteins associated with the acute phase response // Clin. Chim. Acta. 1993. - Vol. 223. - N 1-2.- P. 73-82.

239. Lee H.J., Matsuda T.,Naito Y. / Signals and nuclear factors that regulate the expression of interleukin-4 and interleukin -5 genes in helper T cells // J. Allergy Clin. Immunol. 1994. - Vol. 94.- P. 594 - 598.

240. Lee S.C., Thomas G.N., Lee Z.S. et al. / Tumor necrosis factor a gene G-308A polymorphism in the metabolic syndrome // Metabolism. 2000. - Vol. 49.-P. 1021 —1024.

241. Leinonen E., Hurt-Camejo E., Wiklund O. et al. / Insulin resistance and adiposity correlate with acute-phase reaction and soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes // Atherosclerosis. 2003. - Vol.166. - P.387 -394.

242. Li B., Khanna A., Sharma Y. et al. / TGF-P DNA polymorphisms, protein levels and blood pressure // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P.271 - 275.

243. Li X.A., Hatanka K., Ishibashi-Ueda H. / Characterization of serum amyloid P component from human aortic atherosclerotic lesions // Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 1995. - Vol. 15, - N 2. - P. 252 - 257.

244. Lind P., Hedblad B., Hultberg B. / Risk of myocardial infarction in relation to plasma levels of homocysteine and inflamation-sensitive proteins: a long-term nested case-control study // Angiology. 2003. - Vol. 54. - №4. - P.401 -410.

245. Lindmark E., Diderholm E., Wallentin L. / Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with un-'stable coronary artery disease. Effects of an early invasive or noninvasive strategy // JAMA 2001. -Vol.286. -P.2107 - 2113.

246. Lindsay R.S., Krakoff J., Hanson R.L. et al. / Gamma globulin levels predict type 2 diabetes in the Pima Indian population // Diabetes. 2001. -Vol.50.-P.1598- 1603.

247. Lipinscka L., Izbicki T., Laskowska-Klita T. / Plasma acute phaseproteins and metalloproteins in children with neuroblastoma at diagnosis // Ann. N. Y.Acad. Sci.- 1995. Vol. 762. - P. 443 - 445.

248. Liu S., Song Y., Hu F.B. / A prospective study of the APOA1 XmnI and AP0C3 SstI polymorphisms in the APOA1/C3/A4 gene cluster and risk of incident myocardial infarction in men // Atherosclerosis. 2004. - Vol.177 (1). -P.119- 126.

249. Loetcher P., Seitz M., Clark-Lewis I. / Activation of NK cells by CC chemokines: chemotaxis, Ca mobilization, and enzyme release // J. Immunol. -1996.-Vol. 156.-P. 322-327.

250. Lopes-Virella M. / Citokines modified lipoproteins, and arteriosclerosis in diabetes // Diabetes. 1996. - Vol.45. - P.40 - 44.

251. Loppnow H., Libby P. / Comparative analysis of cytokine in-1 duction in human vascular endothelial and smooth muscle cells // Lymphokine. Res. — 1989. Vol.8.-P.293 -299.

252. Lowe G.O, Rumley A. / Coagulation, fibrinolysis and cardio-1 vasctllar disease // Fibrinolysis. Proteolysis. 1999. - Vol .13. - P.91 - 98.

253. Luft P.C. / Angiotensin, inflammation, hypertension, and cardiovascular disease // Curr. Hypertens. Rep. 2001. - Vol.3. - P.61 - 67.

254. MacRay L., Atkinson J., Fazio S. / Prevention of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficent mice by bone marrow transplantation // Sciense. -1995. Vol. 267, N5200. - P.1034 - 1037.

255. Majewsky W.,Staniszewski R., Slupianek A. / Acute phase proteins and interleukin 6 serum levels in patients with chronic arterial occlusion // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995. - Vol. 762. - P. 493 - 495.

256. Manning Jr. RD., Hu L., Tan D.Y., Meng S. Role of abnormal nitric oxide systems in salt-sensitive hypertension //Am. J. Hypertens. 2001. Vol. 14. -P.685 - 735.

257. Marcellatti J.F., Johnson C.S., Mortensen R.F. / Effect of C-reactive protein on granulocyte-macrophage progenitor cells // J. Clin. Lab. Anal. 1982. -Vol.100,-N 1. - P.70 - 83.

258. Marian A.J., Yu Q.T., Workman R. et al. / Angiotensin-converting enzyme polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death // Lancet. 1993. - Vol.342. - P. 1085 - 1086.

259. Markus H.S., Barley J., Lunt R. et al. / Angiotensin-converting enzyme gene deletion polymorphism: a new risk factor for lacunar stroke but not carotid atheroma// Stroke. 1995. - Vol.26. -P.1329 - 1333.

260. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H., et al. / Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Br. Heart J. -1994. Vol.72. -P.561 -566.

261. Mattehews D.R. Hoscer J.P. Rudenski A.S. / Homeostasis model assessment insulin resistance and {3-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia 1985 - Vol.28 - P.412- 419

262. McGlinchey P.G., Spence M.S., Patterson C.C. et al. / Cytokine gene polymorphisms in ischaemic heart disease: investigation using family-based tests of association // J. Mol .Med. 2004. - Vol.82. - P.756 - 761.

263. McMurray J., Abdulian I.,Dargie H.J., Shapiro D. / Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic" patients with severe chronoc heart failure // Br. Heart J. 1991. - Vol.66. - P.356 - 358.

264. McTiernan C.F., Lemster B.H., Frye C., et al. / Interleukin-l-beta inhibits phospholamban gene expression in cultured cardiomyocytes // Circ. Res. -1997.-Vol.81.-P.493 -503.

265. Mehta J.L., 5aldeen T.G., Rand K. / Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease //J. Am. CoH. Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P.1217 - 1225.

266. Meigs J.B., Mittleman M.A., Nathan D.M. / Hyperinsulinemia, giperglycemia and impaired hemostasis // JAMA 283(2000) P.221 - 228

267. Meydani S.N. / Modulation of cytokine prodtlction by dietary polyunsaturated fatty acids // Proc. 50C Exp. Biol. Med. 1992. - Vol. 200. -P.189- 193.

268. Momiyama Y., Hirano R., Taniguchi H. / Effects of interleukin-1 gene polymorphisms on the development of coronary artery disease associated with Chlamydia pneumoniae // Eur. Heart J. 2001. - Vol.22, Abstr. Suppl. - P.254.

269. Morris B.J., Zee R.Y.L., Schrader A.P. / Different frequencies of angiotensin-converting enzyme genotypes in older hypertensive individuals // J. Clin. Invest. 1994. - Vol.94. - P. 1085 - 1089.

270. Mortensen R.F. / Inhibition of colony formation by macrophage committed stem cells during acute inflammation by purified human C-reactive protein (CRP) // Exp. Hematol.- 1983. Vol. 11, - N 8.- P. 730 - 737.

271. Muller S., Martin S., Koenig W. et al. / Impaired glucose tolerance is associated with increased serum concentra-tions of interleukin 6 and co-regulated acute-phase proteins but not TNF- a or its receptors // Diabetologia. -2002.-Vol.45.-P.805 812.

272. Munford R.S. / Statins and the acute phase response // N. Engl.J. Med. -2001. Vol. 344. - P.2016 - 2018.

273. Munger M., Johnson B., Amber I.J., et al. / Circulating concentrations odf proinflammatory cytokines in the mild or moderate heart failure secondary to ischemiac or idiopathic dilated cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 1996. -Vol.77.-P.723 -727.

274. Nakai K., Itoh C., Miura Y. / Deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese // Circulation. 1994. - Vol.90. -P.2199 - 2202.

275. Namiki M., Kawashima S., Yamashita T. / Intramuscular gene transfer of interleukin-10 cDNA reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice // Atherosclerosis. 2004. - Vol.172. - P.21 - 29.

276. Neta R., Oppenheim J.J., Durum S.K. / The cytokine concept: historical perspectives and current status of the cloned cytokones. In Cohen S, ed. Lymphokines and the Immune Response // Boca Raton. EL: CRC Press Inc. -1990.-P. 29-42.

277. Nieman O.C., Nehlsen-Cannarella S.L., Fagoaga O.R. et al. / Influence of mode and carbohydrate on the cytokine response to heavy exertion // Med. Sci. Sports. Exemc. 1998. - Vol. 30. - P.671 - 678.

278. Nonogaki K., Fuller G.M., Fuentes N.L. et al. / Interleukin-6 stimulates hepatic triglyceride Be-'cretion in rats // Endocrinology. 1995. Vol. 136. -P.2143 - 2149.

279. Nyui N., Tamura K., Yamaguchi S. et al. / Tissue angiotensinogen gene expression induced by lipo~polysaccharide in hypertensive rats // Hypertension. 1997.- Vol.30. -P.859- 867.

280. Oahlgren J., Nilsson C., Jennische E. et al. / Prenatal cytokine exposure results in obesity and gender-specific program-rning. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 281. - P.326 - 334.

281. Ocamoto H., Yamamura M., Morita Y. / The synovial expression and serum levels of interleukin-6, interleukin-11, leukemia inhibitory factor, andoncostatin M in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1997.- Vol. 40, - N 6.-P. 1096- 1105.

282. Ofei F., Hurel S., Newkirk J. et al. / Effect of an engineered human anti-TNF- a antibody (CDP571) on insulin sensitivity and glycemic control in patients with NIDDM // Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P.881 - 885.

283. Oh S.K., Kim S.H., Walker J/E. / Enerference with immune response at the level of generating effector cells by tumor-associated haptoglobin // J. Natl. Cancer Inst. 1990. - Vol. 82. - P. 934 - 938.

284. Oh S.K., Pavlotsky N., Tauber A.I. / Spesific binding of haptoglobin to humanneutrophils and its functional consequences // J. Leukocyte Biol. 1990. -Vol. 47.-P. 142- 146.

285. Olsen P., Hilden M., Ibsen H. / Raised levels of immunoglobulins in serum of hypertensive patients // Acta. Pathol. Microbiol. Scand. 1973. - Vol. 81. - P.775 - 778.

286. Olsen P., Rasmussen S. / Delayed hypersensitivity and borderline essential hypertension //Acta. Pathol. Microbiol .Scand . 1977. - Vol. 85. - P.196 - 199.

287. Oppenheim J., Rossio J., Gearing A.J.H. / Clinical applications of cytokines: Role in diagnosis, pathogenesis, and therapy // Oxford Unuversity Press. 1993.-Vol.23.-P. 1204- 1213.

288. Orban Z., Remaley A., Sampson M. et al. / The differential effect of food intake and b-adrenergic stim~'ulation on adipose-derived hormones and cytokines in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P.2126 -2133.

289. O'Riordain M.G., Ross J.A., Fearon K.C. et al. / Insulin and counterregulatory honnones influence acute-phase protein production in human hepa-tocytes // Am. J. Physiol .1995. Vol. 269 - P.323 - 330.

290. Packer M. / Is tumor necrosis factor an important neurohormonal mechanism of chronic heart failure? // Circulation. 1995. - Vol.92. - P. 1379 -1382.

291. Padovani J.C., Pazin-Filho A., Simoes M.V. et al. / Gene polymorphisms in the TNF locus and the risk of myocardial infarction // Thromb. Res. 2000. -Vol.100.-P.263 -269.

292. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C., et al. / Left ventricular systolic and dyastolic disfunction after infusion of tumor necrosis factor-alfa in conscious dogs //J. Clin. Invest. 1992. - Vol.90. -P.3 89 - 398.

293. Palmer J.N., Hartogensis W.E., Patten M., et al. / Interleukin-1 beta induces cardiac myocyte growth but inhibits fibroblast proliferation in culture // J. Clin. Invest. 1995. - Vol.95. - P.2555 - 2564.

294. Panek R.B., Benveniste E.N. Class I.I. / MHC gene expression in microglia: regulation by the cytokines IFN-y, TNF-a and TGF-P // J.Immunol. -1995. Vol. 154.- P.2846 - 2850.

295. Papanicolaou D.A., Petrides J.S., Tsigos C. Et al. / Exercise stimulates interleukin-6 secretion: inhibition by glucocorticoids and correlation with catecholamines // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 271. - P.601 - 605.

296. Parillo J.E., Burch C., Shelhamer J.H., et al. / A cyrculating myocardial depressant substance in humans with septic shock // J. Clin. Invest. 1985. -Vol.76.-P.1539- 1553.

297. Parish W.E. / Studies on vasculitis.VII. C-reactive protein as a substance perpetuating chronic vasculitis.Occurrence in lesions and concentrations in sera // Clin. Allergy. 1986. - Vol. 6. - P. 543 - 550.

298. Patten M., Hartogensis W., Long C.S. / Interleukin-1 beta is a negative transcription regulator of alpha 1-adrenergic induced gene expression in cultured cardiac myocytes //J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271. -P.21134 - 21241.

299. Pausova Z., Deslauriers B., Gaudet D. / Role of tumor necrosis factor-a gene locus in obesity and obesity-associated hypertension in French Canadians // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 14 - 19.

300. Pedersen B.K., Nieman O.C. / Exercise immunology: integrationand regulation//Immunol. Today. 1998. Vol. 19. P.204-206.

301. Pedersen B.K., Steensberg A., Schjerling P. / Muscle-derived interleukin-6: possible biological effects //J. Physiol. 2001. Vol. 536. - P.329 - 337.

302. Pelliniemi T.T., Irjala K., Mattila K. / Immunoreactive interIeukin-6 and acute phase proteins as prognostic factor in multiple myeloma // Blood. 1995. -Vol. 85,- N3.-P. 765 -771.

303. Pickup J.C., Crook M.A. / Is type II diabetes a disease ofthe innate immune system //Diabetologia. 1998. - Vol. 41 - P.1241 - 1248.

304. Pickup J.C., Mattock M.B., Chusney G.D. et al. / NIDDM as a disease of the innate immune system: association of the acute-phase reactants and interleHkin 6 with metabolic syndrome X // Diabeto^logia. 1997. Vol. 40. -P.1286- 1292.

305. Prodeus A. /Complement system: new insight on the "old" system // Rus. J. Immunol.- 1999. Vol. 4, - N 3.- P. 243 - 246.

306. Pye M., Rae A.P., Cobbe S.M. /Study of serum C-reactive protein concentration in cardiac failure // Br. Heart. J. 1990. - Vol.63. - P.228 - 230.

307. Qian H., Hausman G .J., Compton M.M. / Leptin regulation of peroxisome prolifeerator-acti^vated receptor-y, tumor necrosis factor, and uncouplingprotein-2 expression in adipose tissues // Biochem. Biophys. Res .Commun. -1998.-Vol.246. P.660 - 667.

308. Raugei G., Bensi G., Oliviero S. / Ctll- and stage-specific expression of cloned human haptoglobin // Protides of boil. Fluids. (Proc. 34 Colloq., 1986). Oxford, 1986. - P. 437 - 440.

309. Raynolds M.V., Bristow M.R., Bush E.W. et al. / Angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy // Lancet. 1993. - Vol.342. - P.1073 - 1075.

310. Renold E., Cahill G.F. / The Metabolic Basis of Inherited Disease // New YorkrMc Graw-Hill Book. Co. Inc. 1979.

311. Richards C., Brown T. / Recombinant oncostatin M stimulates the production of acute phase proteins in HepG2 cells and primary rat hepatocytes in vitro//J. Immunol.- 1992.- Vol.148. P.1731 - 1736.

312. Richard C. Pasternak, Eugene Braunwald, Joseph S. Alpert // Острый инфаркт миокарда. Гл.190.

313. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J. et al. / Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Circulation. 1998. - Vol.98. - P.731 - 733.

314. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. / Plasma concentration ,of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 1767 -1772.

315. Rigat В., Hubert C., Alhenc G.F. et al. / An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for halfthe variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. 1990. - Vol.86. -P.1343 - 1346.

316. Rigat B., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. / PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) //Nucleic. Acids. Res. 1992. -Vol.20.-P.1433.

317. Rippeger J., Fritz S.,Richter K. / Isolation of two interleukin-6 response element binding proteins from acute phase rat liver // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1995.- Vol.762.- P. 252-261.

318. Rogers J., Kalsheker N., Walls S. / The isolation of clone for human a-1-antitrypsin and the detection of a-1-antitrypsin in mRNA from liver and leukocytes//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983. - Vol. 116. - P. 375-382.

319. Rosmolld R., Chagnon Y.C., Holm G., Chagnon M. Hypertension in obesity and the leptin receptor gene loCtls // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. -Vol. 85. P.3126 - 313.

320. Rowe I., Soutar A.K., Tryner I.M. / Circulating human C-reactive protein binds very low density lipoproteins // Clin. Exp. Immunol. 1984. - Vol. 58, - N l.-P. 237-244.

321. Rubin L.A. / The soluble interleukin-2 receptor in rheumatic disease // Arthritis Rheum. 1990. -Vol. 33. - P. 1145 - 1148.

322. Rutherford S., Johnson M.P., Curtain R.P., Griffith L.R . / Chromosome 17 and the inducible nitric oxide synthase gene in human essential hypertension // Hum Genet 2001. - Vol. 109. - P.408 - 415.

323. Sampietro T., Tuoni M., Ferdeghini M. / Plasma cholesterol regulates soluble cell adhesion molecule expression in familial hypercholesterolemia // Circulation. -1997. Vol. 96. - P. 1381 - 1385.

324. Sandler S., Bendtzen K., Eizirik D., Welsh M. / Interleukin-6 affects insulin secretion and glucose metabolism of rat pancreatic islets in vitro // Endocrinology.- 1990. Vol. 126. - P. 1288 - 1294.

325. Sattar N., Scjtt H.R., McMillan D. / Acute-phase reactants and plasma trace element concentrations in non-small cell lung cancer patients and controls // Nutrit. Cancer. 1997. - Vol. 28, - N 3. - P. 308 - 312.

326. Schaadt O., Sorensen H., Krogsgaard A.R. / Association between the C3-P gene and essential hypertension // Clin Sci (Lond). 1981. - Vol. 61. - P.363 -365.

327. Schelling P., Fischer H., Ganten D. / Angiotensin and cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy? // J. Hypertens. 1991. - Vol.9. - P.3 - 15.

328. Schmidt S., van Hoofit I.M.S., Grobbee D.E. et al. / Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene is apparently not related to high blood pressure: Dutch Hypertension and Offspring Study // J Hypertens. 1993. -Vol.11.-P.345-348.

329. Schreyer S.A., Chua S.C., LeBoeuf R.C. Obesity and diabetes in TNF- a receptor-deficient mice // J. Clin. Invest. 1998. - Vol.102. - P.402 -411.

330. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R. et al. / Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol.330. - P.1634 - 1638.

331. Seino Y., Ikeda U., Ikeda M. / Interleukin-6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesions // Cytokine 1994. - .Vol. 6. - P.87 - 91.

332. Sharma P., Carter N.D., Barley J. / Molecular approach to assessing the genetic risk of cerebral infarction: deletion polymorphism in the gene encoding angiotensin 1-converting enzyme // J. Hum. Hypertens. 1994. - Vol.8. - P.645 -648.

333. Shek E.W., Brands M.W., Hall J.E. / Chronic leptin inftlsion increases arterial pressure // Hypertension. 1998. Vol. 31.- P.409 - 414.

334. Shio Т., Matsumori A., Sasayama S. / Persistent expression of cytokine in the chronic stage of viral myocarditis in mice // Circulation. 1996. - Vol.94. -P.2930 - 2937.

335. Shoulders C.C., Jones E.L., Naoumova R.P. / Genetics of familial combined hyperlipidemia and risk of coronary heart disease. // Human. Molecular. Genetics. 2004. - Vol. 13. - P. 149 - 160.

336. Singh P.P., Singh S., Dutta G.P. / C-reactive protein-induced colony-stimulation factors production by macrophages // Eur. Citokine Netw.- 1995. Vol. 6, N 1. P. 37-43.

337. Siwik D.A., Chang D.L.F., Colucci W.S. / Interleukin-lp and tumor necrosis factor-a decrease collagen synthesis and increase matrix metalloproteinase activity in vitro // Circ. Res. 2000. - Vol.86. - P. 1259 -1265.

338. Skoog Т., Eriksson P., Hoffstedt J.et al. / Necrosis factor-Ix (TNF- a) polymorphisms -857C/A alld -863C/A are associated with TNF- a secretion from human adipose tissue // Diabetologia. 2001. - Vol. 44. - P.654 - 655.

339. Smith C.A., Farrah Т., Goodwin R.G. / The TNF receptor super-1 family of cellular and viral proteins: activation, costimulation and death // Cell.- 1994. -Vol. 76. P.959 - 962.

340. Sokolow M., Lyon T.P. / The ventricular complex in left ventricular hypertrophy as obtained by unipolar precordial and limb leads // Am. Heart. J. -1999.-Vol.62.-P.161-186.

341. Spotila L.D., Rodriguez н, Koch M, et al. / Association of a polymorphism in the TNFR2 gene with low bone mineral density // J. Bone Miner. Res. 2000. - Vol. 15. - P.1376 - 1383.

342. Stouthard J.M., Romijn J.A., Van der Poll T. et al. / Endocrinologic and metabolic effects of interleukin-6 in humans // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268. - P.813 - 819.

343. Straczkowski M., Kowalska I., Stepien A. et al. / Increased plasma-solble tumor necrosis factor-a receptor 2 level in lean nondiabetic offspring of type 2 diabetic subjects //Diabetes. Care. 2002. -Vol.25. - P. 1824 - 1828.

344. Straub R.H., Hense H.W., Andus J. et al. / Hormone replacement therapy and interrelation between serum interleukin-6 and body mass index in postmeno-pasual women: a population-based study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85 - P. 1340 - 1344.

345. TakemuralY., Ouchil N., Shibata R. / Adiponectin modulates inflammatory reactions via calreticulin receptor-dependent clearance of early apoptotic bodies // J. Clin. Invest. 2007. - 117. -Vol. 2 - P. 375 - 386 .

346. Takagi M., Egawa T., Motomura T. / Interleukin-6 secreting phaeochromocytoma associated with clinical markers of inflammation // Clin. Endocrinol. 1997. - Vol.46. - N 6. - P. 507 - 509.

347. Takano M., Itoh N., YayaTa K. et al. / Interletlkin 6 as a mediator responsible for inflamrnation-,induced increase in plasma angiotensinogen // Biochem. Pharmacol. 2000. Vol. 45. - P.201 - 206.

348. Targher G., Seidell J.C., Tonoli M. et al. / The white blood cell count: its relationship (o plasma insulin and other cardiovascular risk factors in healthy male individuals // J. intern Med. 1996. - Vol. 239. - P.435 - 441.

349. Tartaglia L.A., Goeddel D.V. / Two TNP receptors // Immunol. Today. -1992.-Vol. 13.-P.151 153.

350. Terry C.F., Loukaci V., Green F.R. / Cooperative influence of genetic polymorphisms on interleukin 6 transcriptional regulation // J. Biol. Chem. -2000.-Vol.275.-P.18138- 1814.

351. Thaik C.M., Calderone A., Takahashi N., Colucci W.S. / Interleukin-1 beta modulates the growth and phenotype of neonatal rat cardiac myocytes // J. Clin. Invest. 1995.-Vol.96.-P. 1093 - 1099.

352. Tiret L, Kee F, Poirier O. et al. / Deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene associated with parental history of myocardial infarction // Lancet. 1993. - Vol.341. - P.991 - 992.

353. Torpy D.J., Papanicolau D.A., Lotsikas AJ.et al. / Pillemer SR Responses of the sympathetic nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis to interleukin-6: a pi~4ot study in fibromyalgia // Arthritis. Rheum. 2000. Vol. 43. - P.872 - 880.

354. Tracey K.J., Beutler B., Lowry S.G., et al. / Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin // Sciency. 1986. - Vol.234. -P.470 - 474.

355. Tracey K.J., Cerami A. / Tumot necrosis factor: a pleiotropic cytokine and therapeutic agent // Ann. Rev. Immunol. 1994. - Vol.45. - P.491 - 503.

356. Trepels T, Zeiher A.M., Fichtlscherer S. / Acute coronary syndrome and inflamation. Biomarkers for diagnostics and risk stratification // Herz. 2004. -Vol. 29.-N8.- P. 769-776.

357. Tseng J., Mortensen R.F. / The effect of human C-reactive protein on the cell-attachment activity of fibronectin // Exp. Cell Res. 1989. - Vol. 180, - N 2. -P. 303 -313.

358. Tsutamoto T., Hisanaga T., Wada A., et al. / Plasma concentration of interleukin-6 as a marker of prognosis in patients with chronic heart failure // Circulation. 1994. - Vol.90. -P.381 - 392.

359. Tucci A., Goldberger G., Whitehead A.S. / Biosynthesis and postsynthetic processing of human C-reactive protein // J.Immunol. 1983. - Vol.131. - P. 2416-2419.

360. Tuominen J.A., Ebeling P., Bourey R. et al. / Post-marathon paradox: insulin resistance in the face of glycogen depletion // Am. J. Physiol. 1996. -Vol. 270 - P.336 - 343.

361. Ueda S., Weir C.J., Inglis G.C. et al. / Lack of association between angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and stroke // J. Hypertens.-1995.-Vol.13.-P.1597- 1601.

362. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macro vascular and microvascular complications in Type 2 diabetes: UKPDS38. Br Med J 1998;317:703-13.

363. Uysal K.T., Wiesbrock S.M.et al. / Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF- a function // Nature. 1997. - Vol. 389. - P.610 -614.

364. Valenti L., Fracanzani A.L., Dongiovanni P. et al. / Tumor necrosis factor a promoter polymorphisms and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2002. - Vol.122. - P.274 - 280.

365. Van Bockxmeer F.M., Mamotte CD.S. / Apolipoprotein e4 ho-mozygosity in young men with coronary disease // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P.879 - 890.

366. Van Boxel Dezaire A.H. / Decreased IL-10 and increased IL-12p40mRNA are associated with disease activity and characterize different disease stages in MS // Ann. Neorol. - 1999. - Vol.45. - P. 695 - 703.

367. Ventre J., Doebber T., Wu M. et al. / Targeted disruption of the tumor leprosies factor-a gene. Metabolic consequences in obese and nono-'bese mice. // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 1526 - 1531.

368. Vogel R.A., Corretti M.C., Gellman J. / Cholesterol, cholesterol lowering, and endothelial function // Prog. Cardiovasc. Dis.- 1998. Vol. 41. - P.117 -136.

369. Vozarova B., Fernandez-Real J.M., Knowler W.C. et al. / The interleukin-6 (-174) G/C promoter poly-morphism is associated with type-2 diabetes mellitus in Native Americans and Caucasians // Hum. Genet. 2003. -Vol. 112. -P.409 - 413.

370. Wallenius V., Wallenius K., Ahren B. et al. / Interlukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity // Nat. Med. 2002. - Vol.8. - P.75-79.

371. Wang X.L., Oosterhof J. / Tumour necrosis factor a G-308-A polymorphism and risk for coronary artery disease //Clin. Sci. (Lond). 2000. -Vol.98.-P.435 -437.

372. Wei C.M., Lerman A., Rodeheffer R.J., et al. / Endothelin in human congestive heart failure // Circulation. 1994. - Vol.89. - P.1580 - 1586.

373. Weisensee D., Bereoter-Hahn J., Schoeppe W., Low-Friedrich I. / Effects of cytokines on the contractility of cultured cardiac myocytes // Int. J. Immunopharmacol. 1993. -Vol.15. -P.581 - 587.

374. Westendorp R.G., Langermans J.A., Huizinga T.W. et al. / Genetic influence on cytokine production and fatal meningococcal disease // Lancet. -1997.-Vol. 349.-P. 170- 173.

375. Wheisler R.L., Proctor V.K., Downs E.C. / Modulation of human monocyte chemotaxis and procogulant activiry by human C-reactive protein (CRP) // Lymphokine Res. 1986. - Vol. 5, - N 3. - P. 223 - 228.

376. Whetehead A.S., Zahedi K., Rits M. / Mose C-reactive protein. Generation of cDNA clones, structural analysis, and induction of mRNA during inflammation // Biochem. J. 1990. - Vol. 226, - N 1.- P. 283 - 290.

377. Wigmore S.J., Fearon K.S., Meingay J.P. / Interleukin-8 mediate acute-phase protein production by isolated human hepatocytes // Am. J. Physiol. -1997.-Vol.273.-P. 720-726.

378. Wilson A.G., Symons J.A., Mc.Dowell T.L. et al. / Effects of a polymorphism in the human tumour necrosis factor a promoter on transcriptional activation // Proc. Natl. Acad. Sci USA 1997. - Vol. 94. -P.3195 - 3199.

379. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E. / Genetics of nflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin 6 // Eur. Heart. J.-2000.-Vol. 21.-P. 1574- 1583.

380. Yamada T., Matsumori A., Sasayama S. / Therapeutic effects of anti-tumor necrosis factor-alpha antibody on the murine model of viral myocarditis induced encephalomyocarditis virus // Circulation. 1994. - Vol.94. - P.2930 - 2937.

381. Yamashita J., Shirakusa T., Fujino N. / Elevations of serum C-reactive protein occur independently of circulating interleukin-6 concentrations in patients with lung cancer // Oncology Rep. 1995. - Vol. 2, - N 2. - P. 215 - 219.

382. Yamauchi-Takihara K., Ihara Y., Ogata A., et al. / Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6 //Circulation. 1995 . - Vol.91. - P. 1520- 1524.

383. Yki-Jarvinen H., Sammalkorpi K., Koivisto^. A., Nikkila E.A. / Severity, duration, and mechanisms of insulin resistance during acute infections // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - Vol. 69. - P.317 - 323.

384. Yokoyama T., Nakano M., Bednerczyk J.L., et al. / Tumor necrosis factor-alfa provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes // Circulation. 1997. - Vol.95. - P. 1247 - 1252.

385. Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E. / Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is inter,leukin-6 the link // Atherosclerosis. 2000. -Vol. 148. -P.209-214.

386. Zakharova E.T., Shavlovski M.M., Bass M.G. Interaction of lactoferrin with ceruloplasmin // Arch. Biochem. Biophys. 2000. - Vol. 374, - N 2. - P. 22 -228.

387. Zee R.Y., Lou Y.K., Griffiths L.R., Morris B.J. / Association of a polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene with essential hypertension // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol.184. - P.9 - 15.