Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Внутритканевая аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенных форм рака молочной железы

На правах рукописи

Сукач Максим Витальевич

ВНУТРИТКАНЕВАЯ АУТОПЛАЗМОХИМИОТ^ЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗОьиооч

г Ростов-на-Дону 2007 г

003060884

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА - АКАДЕМИК РАН И РАМН, ПРОФЕССОР Ю С СИДОРЕНКО)

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация:

— доктор медицинских наук, профессор Г.К. Максимов

— доктор медицинских наук, профессор Л.Н. Ващенко

— кандидат медицинских наук, Э.А. Шурыгина

- Волгоградский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится^У» ^ 2007 г в /¿^асов на заседании диссертационного совета Д 208 083 01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии»

Автореферат разослан » ^^ 2007 г.

Ученый секретарь л

диссертационного совета, /

доктор медицинских наук, профессор / Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Несмотря на определенные успехи в ранней диагностике рака молочной железы, от 30 до 50% больных на момент обращения за медицинской помощью имеют местно-распространенные формы опухоли (Аксель Е М , 2006, Чиссов В И , 2006)

Использование неоадъювантной химиотерапии впоследствии позволяет провести радикальное хирургическое лечение, а также увеличивает продолжительность жизни и отдаляет сроки появления рецидивов и метастазов при мест-но-распространенном раке молочной железы (Возный Э К и соавт , 2005)

В связи с внедрением неоадъювантной химиотерапии фактор чувствительности опухоли молочной железы к проводимой терапии приобретает особо важное значение В большинстве публикаций фактор частичной или полной резорбции опухоли рассматривается как один из основных критериев непосредственного эффекта того или иного режима химиотерапии

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте разработаны и широко применяются в лечении злокачественных опухолей различных локализаций методы химиотерапии на основе естественных биологических сред организма (крови, лимфы, плазмы) В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что данные методы являются низкотоксичными, обеспечивают прямое цитотоксическое действие на опухоль, а также положительно влияют на компоненты противоопухолевой системы (Сидоренко Ю С, 2005, Франциянц Е М , 2005)

В клинике используется метод неоадъювантной модифицированной ауто-гемохимиотерапии и локального введения рихлокаина паратуморально и в мягкие ткани на пути лимфооттока, что позволило значительно ускорить резорбцию опухоли у больных с первично нерезектабельным процессом (Сидоренко Ю.С и соавт, 2002 )

Интратуморальное введение винкристина в дозе 2 мг было использовано в комбинации с системной полихимиотерапией (антрациклинсодержащие схемы) для неоадъювантного лечения больных раком молочной железы с распа-

\ \

V \

дом опухоли, что позволило достичь более высокой концентрации цитостатика в опухоли, снижения резистентности ее к химиотерапии, достигнуть частичного регресса опухоли и перевода в резектабельное состояние 36,3% пациентов (Плохов В Н и соавт , 2005)

Таким образом, среди возможных путей повышения эффективности нео-адъювантного лечения местно-распространенного рака молочной железы, снижения токсического и миелодепрессивного действия химиотерапии представляется наиболее перспективными применение биологически оправданных способов введения цитостатиков Можно предположить, что локальная внутритканевая химиотерапия на естественных средах позволит достичь максимальной концентрации цитостатика в опухоли при меньших токсических проявлениях и улучшит непосредственные и ближайшие результаты лечения

Цель исследования. Улучшение непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения местно-распространенных форм рака молочной железы с помощью методики неоадьювантной внутритканевой аутоплазмохи-миотерапии

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1 Разработать методику неоадьювантной внутритканевой аутоплазмохи-миотерапии при комплексном лечении местно-распространенных узловых форм рака молочной железы

2 Провести сравнительный анализ непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения больных местно-распространенными формами рака молочной железы с применением неоадьювантной внутритканевой ауто-плазмохимиотерапии и системной полихимиотерапии

3 Изучить характер и выраженность побочных реакций и осложнений при различных методиках химиотерапии,

4 Изучить лечебный патоморфоз опухоли после применения различных методик неоадьювантной полихимиотерапии

5 Изучить концентрацию и объем распределения цитостатика в тканях экспериментальных животных при его внутритканевом введении на аутоплазме

Научная новизна исследования

• Впервые разработан и применен в лечении местно-распространенных узловых форм рака молочной железы метод неоадъювантной внутритканевой аутоплазмохимиотерапии («Способ лечения местно-распространенного рака молочной железы», приоритетная справка от 29 03 2007 г по заявке на изобретение №2007111691 (012701)

• Впервые изучены эффективность и токсичность новой локальной методики химиотерапии, показана высокая эффективность ее в отношении первичного опухолевого очага и регионарных лимфогенных метастазов по сравнению с традиционной системной полихимиотерапией

Практическая значимость исследования. Для улучшения результатов комплексного лечения местно-распространенных форм рака молочной железы разработан и применен новый способ локальной неоадъювантной химиотерапии, что в короткие сроки способствует регрессии первичного опухолевого очага и подкрыльцовых метастазов Таким образом, не только облегчается техническое выполнение хирургического этапа лечения, но и последнее проводится на фоне частичной девитализации опухоли

Ближайшие сроки наблюдения характеризуются меньшим числом локальных рецидивов и отдаленных метастазов

Техническая простота разработанной методики, сокращение сроков пребывания больного в стационаре за счет снижения частоты побочных реакций позволяют рекомендовать неоадъювантную локальную внутритканевую аутоплаз-мохимиотерапию в работу онкологических диспансеров страны

Внедрение результатов исследования. Метод неоадъювантной внутритканевой аутоплазмохимиотерапии узловых форм рака молочной железы внедрен в работу ГОУЗ «Онкологический диспансер в г Шахты», в отделении общей онкологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института

Основное положение выносимое на защиту. При комплексном лечении местно-распространенных узловых форм рака молочной железы целесообразно использовать неоадъювантную внутритканевую аутоплазмохимиотерапию

Апробация работы. Диссертация апробирована 10 мая 2007 г на заседании ученого совета ФГУ «Ростовского научно-исследовательского онкологического института»

Материалы работы доложены на совместном заседании обществ онкологов и рентгенологов Ростовской области (июнь 2006 г), конференции молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета (май 2007 г)

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 4 научных работах

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций Указатель литературы включает 94 отечественных и 91 зарубежных источников Работа иллюстрирована 19 таблицами и 26 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

В клиническое исследование по оценке неоадъювантной внутритканевой аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении местно-распространенного рака (узловая форма) молочной железы включены 67 больных, находящихся на лечении в отделении г Каменск-Шахтинский ГОУЗ «Онкологический диспансер в г Шахты» с 2002-2006 гт и отделении химиогормонотерапии ФГУ Ростовского научно-исследовательского онкологического института в период 1996-2001 гг

Основаниями для включения в работу послужили случаи с признаками местно-распространенного злокачественного процесса опухоли больших размеров (более 5 см в диаметре), опухоли с распространением на кожу и вызывающие отек, гиперемию, изъязвление или появление сателлитов, опухоли с распространением на структуры грудной стенки, массивное поражение аксиллярных лимфоузлов (2,5 см и более в наибольшем измерении), фиксация лимфоузлов к коже и/или глубоким структурам аксиллярной области, метастазы в надключичные

лимфатические узлы на стороне поражения Противопоказаниями для включения в работу являлось наличие тяжелой декомпенсированной сопутствующей патологии, резко ограничивающей показания к химиотерапии, подтвержденных данными клинико-лабораторных исследований костных и/или висцеральных метастазов

В соответствии с задачами исследования были сформированы 2 группы наблюдения Основную группу составили 35 больных, которым проведена нео-адъювантная внутритканевая аутоплазмохимиотерапия (АПХТ), с последующей дистанционной ТГТ на молочную железу и подкрыльцовую область

Хирургическое вмешательство выполнено в объеме радикальной мастэк-томии по Холстеду или Пейти

После операции проводилось облучение под-, надключичных и парастер-напьных областей

Контрольную группу составили 32 пациентки, которым выполнена не-оадъювантная системная полихимиотерапия (СПХТ) по схеме СМР, облучение молочной железы и подкрыльцовой области, радикальная мастэктомия по вышеприведенным методикам

Сравнение групп больных производилось по следующим критериям возраст, состояние менструально-овариальной функции, степень распространения опухолевого процесса, клинико-анатомическая форма рака молочной железы, гистологический тип опухоли

По возрасту больные распределены следующим образом (табл 1)

Таблица 1

Распределение больных в сравниваемых группах по возрасту, абс. ч , (%)

Группа наблюдения Возрастные периоды

До 40 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет 70 и больше Всего Средний возраст

Основная 2(5,7) 8 (22,9) 16(45,7) 8 (22,8) 1 (2,9) 35 (100) 52,6

Контрольная 5(15,6) 6(18,8) 13 (40,6) 7(21,9) 1 (3,1) 32(100) 51,2

Итого 7(21 3) 14 (20,9) 29 (43,3) 15 (22,4) 2(2,9) 67 (100) 52,3

Согласно представленным данным большинство пациенток в основной группе находились в возрастной группе 50-59 лет - 45,71%, в контроле - 40,6%

В возрасте до 40—49 лет их количество было вдвое меньше - 22,9% против 18,8% в контроле

Состояние менопаузально-овариальной функции в обеих группах наблюдения представлены в таблице 2

Таблица 2

Распределение больных сравниваемых групп по состоянию менструально-овариальной функции, абс. ч, (%).

Группа наблюдения Состояние менструально-овариальной функции

сохранная менструальная функция менопауза менее 1 г менопауза 1-5 лет менопауза 5-10 лет менопауза более 10 лет Всего

Основная 7 (20,0) 3(8 5) 7 (20,0) 8 (22,9) 10 (28,6) 35 (100)

Контрольная 5 (15,6) 6(18,8) 5(15,6) 7 (21,9) 9 (28,1) 32 (100)

Итого 12 (17,9) 9 (13,4) 12(17,9) 15(22,4) 19 (28,4) 67 (100)

Как видно из таблицы 2, сохранная менструальная функция имела место лишь у 20% женщин в основной и 15,6% - в контроле Преобладали пациентки в менопаузе 5-10 лет 51,5% - в основной и 50,0% - в контрольной группах Распределение больных по стадии заболевания приведено в таблице 3

Таблица 3

Распределение больных РМЖ сравниваемых групп по стадиям и ТТЧМ, абс ч , (%)

Стадия ШМ Основная группа Контрольная группа Всего

ША Тг^Мо 1 (2,8) 3 (9,4) 4(5,9)

ТзМ,Мо 1 (2,8) 3 (9,4) 4(5,9)

ШВ Т3Ы,М0 3 (8,7) 7(21,9) 10(15,0)

Т4Ы|М0 4(11,5) 2(6,3) 6 (9,0)

Т4Ы2М0 17 (48,6) 9(28,1) 26 (38,8)

IV Т}Ы2М, 1 (2,8) 1 (3,1) 2 (3,0)

Т41Я1М1 1 (2,8) 1 (3,1) 2(3,0)

Т4Н2М1 7 (20,0) 6(18,8) 13 (19,4)

Итого 35 (100) 32 (100) 67 (100)

Согласно представленным данным, в обеих группах преобладала ШВ стадия 68,8% - в основной и 56,3% - в контроле Меньшая распространенность злокачественного процесса - ША стадия (T2.3N1.2M0) была в 5,6% - основной и у 18,8% пациенток контрольной группы

Учитывалась клинико-анатомическая форма местно-распространенного рака молочной железы (табл 4)

Таблица 4

Распределение больных сравниваемых групп по клинико-апатомическим формам РМЖ, абс. ч (%)

Группа Форма РМЖ

узловая узловая со вторичным отеком Всего

Основная 9 (25,7) 26 (74,3) 35 (100)

Контрольная 14 (43,7) 18(56,3) 32(100)

Всего 23 (34,3) 44 (65,7) 67 (100)

Из таблицы 4 видно существенное преобладании узловой формы роста опухоли с вторичным отеком 74,3% - в основной и 53,3% - в контроле

При изучении гистотипа опухоли отмечено значительное преобладание случаев инфильтрирующего протокового рака 80,0% — в основной и 65,7% - в контрольной группе

Другие морфологические варианты представлены единичными наблюдениями (табл 5)

Таблица 5

Гистологический тип РМЖ у больных сравниваемых групп абс ч., (%)

Гистологические тип Основная группа Контрольная группа Всего

Инфильтрирующий протоковый рак 28 (80,0) 21 (65,7) 49(73,1)

Инфильтрирующий долысовый рак 2(5,7) 1 (3,1) 3(4,5)

Слизистый рак 1 (2,9) 0 1 (1,5)

Тубулярный рак 0 1 (3,1) 1 (1,5)

Гистотип не установлен из-за выраженного лечебного патоморфоза 3 (8,5) 2(6,2) 5(7,5)

Гистотип не установлен (не оперированы) 1 (2,9) 7(21,9) 8(11,9)

Итак, согласно представленным выше данным, по возрасту, состоянию менструально-овариальной функции, клинико-анатомической форме рака молочной железы, гистологическим типам заболевания основная и контрольная группа были сопоставимы, достоверно не отличались (р<0,05), что позволило провести сравнительный анализ результатов лечения

Методика внутритканевой аутоплазмохимиотерапии. В основу методики внутритканевой аутоплазмохимиотерапии положен способ введения химиопрепаратов на аутосредах, разработанный академиком РАН и РАМН Ю С Сидоренко

В процедурном кабинете у больной производится венепункция периферической или катетеризация подключичной вены, выполняется забор крови в количестве 150 мл во флакон с гемоконсервантом (глюгицир) Далее плазма получается двумя способами отстаивается в течение 60 мин или фракционируется центрифугированием После получения плазма в количестве 50 мл разделяется в два флакона в 1-й флакон с 30 мл аутоплазмы вводятся фторурацил из расчета 1000 мг/м2 и циклофосфан - 1000 мг/м2 Во 2-й флакон с 20 мл аутоплазмы вводится метотрексат - 25 мг/м2 Флаконы помещаются в термостат при температуре 37°С на 45 минут

После обработки растворами антисептиков операционное поле отгораживается стерильными салфетками, препараты с аутоплазмой вводятся одноразовыми шприцами паратуморально и непосредственно в опухолевый узел в направлении путей лимфооттока (всего 5 мест вкола) На молочную железу накладывается спирт-фурацилиновая асептическая повязка

В оставшуюся эритроцитарную взвесь вводится лейковарин в дозе 50 мг/м2 и после инкубации 30 мин при температуре 37°С переливается внутривенно капель-но Методика внутритканевой аутоплазмохимиотерапии представлена на рисунке 1

Ритм введения, дозы цитостатиков, вводимых на аутоплазме, приведен в таблице 6 Лейковарин вводился в дозе 50 мг/м2 в 1-й и 8-й дни (суммарная доза составила 100 мг/м2)

Таблица 6

Схема неоадъювантной внутритканевой АПХТ при местно-распространенном РМЖ

Цитостатик Дни лечения и вводимая доза, мг/м2 Суммарная курсовая доза, мг/м2

1-й 3-й 5-й 8-й 10-й 12-й

Метотрексат 25 25 50

5-фторурацил 1000 1000 2000

Циклофосфан 1000 1000 2000

Рис 1 Методика внутритканевой аутоплазмохимиотерапии

Предоперационная системная полихимиотерапия в контрольной группе проводилась тем же набором цитостатиков, что и внутритканевая аутоплазмо-химиотерапия Больной внутривенно вводили в 1-й, 8-й дни комбинацию химио-препаратов 5-фторурацил, циклофосфан, метотрексат, используя в качестве среды физиологический раствор Дозировки химиопрепаратов были аналогичными в обеих группах Однако, в ряде случаев, проведение предоперационной системной химиотерапии потребовало большей продолжительности, чем внутритканевая аутоплазмохимиотерапия, в связи с большим количеством побочных реакций и осложнений

Оценка непосредственных результатов неоадъювантной внутритканевой аутоплазмохимиотерапии проводилась по изучению субъективных и объективных изменений состояния больных

Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии проводилась через 2 недели после окончания курса согласно критериям ВОЗ для стандартизации оценки результатов лечения (Гарин А М, Трапезников Н Н, 1978, Переводчико-ва НИ, 1996)

С целью регистрации объективных изменений локального статуса больным на различных этапах лечения проводили маммографию и УЗИ молочных желез, подмышечных и надключичных областей

Для анализа побочных токсических эффектов химиотерапии использовалась классификация степени токсичности ВОЗ

Проводилась дистанционная телегамма-терапия на опухоль и пути регионарного лимфооттока в режиме стандартного фракционирования по 2 Гр 5 раз в неделю в суммарной дозе 40 Гр на каждое поле

Через 2 недели после окончания предоперационного лечения больным выполнялась операция в объеме радикальной мастэктомии по Холстеду или Пейти Весь послеоперационный материал подвергался гистологическому исследованию с целью уточнения степени лечебного патоморфоза

Для вычисления площади паренхимы, погибшей в результате лечения, вычисляли индекс повреждения паренхимы (ИП)

После завершения комплексного лечения (неоадъювантные химиотерапия, ДГТ, хирургическое лечение, п/о ДГТ) больным проводилось 6 курсов стандартной адъювантной химиотерапии по схемам САБ или СМР с учетом возраста больной, данных морфологического исследования о степени распространенности процесса и лечебного патоморфоза Больным в менопаузе проводили адъювантную гормонотерапию антиэстрогенным препаратом тамоксифеном по 20 мг/сутки в течение 2 лет

Экспериментальные исследования. Для определения способности ау-тосреды - плазмы крови - депонировать химиопрепарат в месте его внутритканевого введения нами было исследовано содержание 5-фторурацила в гомогена-

те тканей при экспериментальном внутритканевом введении на аутоплазме организма В эксперименте было использовано 50 самок белых беспородных крыс Для экспериментального моделирования внутритканевого введения химиопре-паратов была выбрана такая анатомическая зона, как клетчатка, окружающая почку, с обеих сторон

Исследовали уровень содержания введенного химиопрепарата в клетчатке, окружающей почку (место введения) и сыворотке крови животных через 30 минут, 1, 2, 3 часа после введения препарата

Для статистической обработки полученных результатов пользовались критерием Стьюдента, угловым преобразованием Фишера

Расчет выживаемости проводился классическим непараметрическим методом Каплана-Мейера с помощью пакета программ 8ТАТ18Т1СА 6 0

Нижним уровнем достоверности при всех способах статистической обработки материала считали р<0,05

Результаты исследования

При поступлении все пациентки основной группы предъявляли жалобы на боли в пораженной молочной железе и подмышечной области, которые купировали приемом ненаркотических анальгетиков (анальгин, темпалгин)

В 1-е сутки после внутритканевого введения химиопрепаратов большая часть пациенток отмечали тянущие боли в молочной железе, 8 пациенток (22,8%) указали на некоторое усиление болей после введения цитостатиков, однако уже с 3-х суток интенсивность болей и, соответственно, прием анальгетиков уменьшились более чем в 2 раза, а к 10-14 дню употребление анальгетиков у данных больных прекратилось или свелось к минимуму - не более 1 таблетки в сутки

Учитывалось влияние внутритканевой аутоплазмохимиотерапии на вторичный отек исходно - в 26 (74,3%) наблюдениях, гиперемию кожи - 9 (25,7%) случаев, участок изъязвления опухоли - 8 (22,9%) случаев, степень фиксации молочной железы и регионарных подмышечных лимфоузлов - 28 (80,0%) случаев

Под влиянием оригинальной методики локальной химиотерапии отмечены ряд изменений в клиническом локальном статусе, что представлено в таблице 7

Таблица 7

Изменения в клиническом статусе пациенток с местно-распространенным РМЖ после внутритканевого введения химиопрепаратов (14-е сутки от начала лечения), абс ч, (%)

До лечения После локальной химиотерапии

Клинические симптомы Кол-во больных Клинические симптомы Кол-во больных

Боли в области молочной железы и лимфоузлов 32(91,4) Исчезновение болей 29(90,0)

Вторичный отек молочной железы 26 (74,3) Уменьшение отека 25 (96Д)

Гиперемия 9(25,7) Исчезновение гиперемии 8 (88,9)

Изъязвление 8 (22,9) Очищение и частичная или полная эпителизация язв 7 (87,5)

Наличие опухоли 35(100) Уменьшение размеров опухоли 31 (88,6)

Инфильтрация мягких тканей 12 (34,3) Уменьшение инфильтрации мягких тканей 12(100)

Фиксация опухоли и метастатических лимфоузлов к окружающим тканям 28 (80,0) Увеличение подвижности опухоли и метастатических лимфоузлов 26 (92,8)

Как видно из таблицы 7, у всех больных уменьшилась инфильтрация мягких тканей (12 чел - 100%), у большинства к концу 2-й недели лечения уменьшились размеры опухоли (31 чел - 88,6%), вторичный отек (25 чел -96,2%), гиперемия кожи (8 чел - 88,9%), очистились раковые язвы (7 чел -87,5%), первичная опухоль и метастатические лимфоузлы стали более подвижны (26 чел - 92,8%)

Оценку объективных непосредственных клинических результатов проводили согласно рекомендациям ВОЗ через 12-14 дней после окончания курса внутритканевой химиотерапии (табл 8)

Под влиянием внутритканевой химиотерапии получены следующие данные полная регрессия опухоли отмечена у 3 (8,6%) больных, частичная - у 24 (68,6%), стабилизация процесса - у 8 (22,9%) Таким образом, объективный клинический эффект был достигнут в 27 (77,1%) случаях

Аналогичным образом произведена оценка непосредственных результатов неоадъювантной системной химиотерапии (СХТ) среди пациентов контрольной группы (32 наблюдения)

Таблица 8

Непосредственные объективные результаты внутритканевой химиотерапии в зависимости от степени распространения местно-распространенного РМЖ, абс. ч (%)

Клиническая форма и степень распространения опухоли Непосредственный эффект Объективный эффект

стабилизация частичная регрессия полная регрессия

Узловая форма, п=9 Тз^Ыг 2 Мо п=6 - 5(14,3) 1 (2,9) 6(17,1)

Тз^.-гМ, п=2 - 2(5,7) - 2(5,7)

Т2Ы2 Мо п=1 - - 1 (2,9) 1 (2,9)

Узловая форма с вторичным отеком, п=26 ТзцИи Мо п=19 6(17,1) 12 (34,3) 1 (2,9) 13(37,1)

Тз4М12М, п=7 2(5,7) 5(14,3) - 5(14,3)

Итого, п=35 8(22,9) 24(68,6) 3(8,6) 27 (77,1)

Из табл 9 видно, что в контрольной группе полной регрессии добиться не удалось, частичная регрессия получена у 17 (53,1%) больных, стабилизация - у 14 (43,8%) У одной пациентки (3,1%) выявлено прогрессирование процесса -появились метастазы в печень Объективного эффекта удалось достичь в 53,1% случаев

Таблица 9

Непосредственные объективные результаты лечения рака молочной железы методом СХТ в зависимости от степени распространенности процесса, абс ч., (%)

Клиническая форма и степень распространения опухоли Непосредственные результаты лечения Объективный эффект

прогрессирование стабилизация частичная регрессия полная регрессия

Узловая форма, п=14 Тз4Ы| 2М0 п=8 - 3(9,4) 5 (15,6) - 5(15,6)

Тз^ЫигМ! п=3 - 2(6,3) 1 (3,1) - 1 (3,1)

Т^ИгМо п=3 - - 3 (9,4) - 3(9,4)

Узловая форма с вторичным отеком, п=18 Тз^Ы^гМо п=13 - 6(18,8) 7 (21,9) - 7(21,9)

п=5 1 (3,1) 3(9,4) 1 (3,1) - 1 (3,1)

Итого, п=32 1 (3,1) 14 (43,8) 17(53,1) - 17(53,1)

Таким образом, полученные объективные результаты неоадьювантной внутритканевой химиотерапии оказались лучше (р<0,05), чем при традиционном системном применении цитостатиков

Контроль эффективности осуществлялся с помощью маммографии и УЗ-исследования, результаты которых представляют большой интерес

Ультразвуковое исследование было проведено 20 пациенткам до лечения и после курса внутритканевой аутоплазмохимиотерапии У всех пациенток субстрат в молочной железе лоцировался, что говорит о узловой форме заболевания, у 14 пациенток наряду с опухолью лоцировалась повышенная эхоплот-ность паренхимы, утолщение кожи молочной железы, что свидетельствует о ее вторичном отеке Для сравнения результатов лечения ультразвуковое исследование было проведено 15 больным, получавшим курсы системной химиотерапии (до лечения и после 1-2 курсов терапии) В данной группе у всех 15 больных лоцировался субстрат, что так же свидетельствует о наличии узловой формы рака молочной железы Изменения в частоте регистрируемых УЗИ-симптомов в обеих группах наблюдения представлены в таблице 10

Таблица 10

Динамика ультразвуковой эхосемнотики после внутритканевой и системной химиотерапии, абс ч , (%)

УЗИ-симптом Группа больных

АПХТ, п=20 СХТ, 11=15 Всего, п=35

Уменьшение размеров опухоли 16 (80,0) 8 (53,3) 24 (68,6)

Сглаженность контура 17(85,0) 11(73,3) 28 (80,0)

Повышение эхоплотности 9 (45,0) 5 (33,3) 14 (40,0)

Кальциноз 6(30,0) 2 (13,3) 5(14,3)

Фиброз 5 (25,0) 1 (6,7) 3(8,6)

Усиление дорсального эффекта 8 (40,0) 2(13,3) 10 (28,6)

Уменьшение зон распада 3 (15,0) 1 (6,7) 4(11,4)

Частичная регрессия периферических лимфоузлов 3(15,0) 2(13,3) 5(14,3)

Полная регрессия периферических лимфоузлов 6 (30,0) 1(6,7) 7 (20,0)

Как видно из таблицы 10, уменьшение размеров опухоли, соответствующее частичной и полной регрессии отмечено у 80% больных основной группы и у 53,3% - в группе сравнения Эти результаты соответствовали данным клини-

ческой полной и частичной регрессии опухоли Сглаженность контура опухоли отмечалась в 85 и 73,3% соответственно

УЗИ-исследование выявило наступившую под влиянием внутритканевого введения цитостатиков регрессию метастатических подкрыльцовых лимфатических узлов В основной группе полная и частичная регрессия лимфоузлов регистрировалась достоверно чаще - в 45% случаев, чем в группе сравнения - 12% (Р<0,05)

Маммография была выполнена 35 больным местно-распространенным РМЖ У 9 пациенток была выявлена узловая форма РМЖ, у 26 - узловая форма с вторичным отеком Маммографию производили до лечения и на 12-14 день после окончания курса АПХТ Для сравнения были проанализированы маммо-граммы 20 больных контрольной группы, где проводилась нео-адъювантная системная химиотерапия Полученные при этом данные представлены в таблице 11

Таблица 11

Динамика рентгенологических признаков у больных РМЖ в сравниваемых группах, абс ч., (%)

Рентгенологический признак Группы больных

АПХТ п=35 СХТ п=20 Всего п=55

Регрессия тени опухолевого узла 27 (77,1)* И (55,0) 34 (68,0)

Регрессия инфильтрации окружающих тканей 19(54,3)* 7 (35,0) 23 (46,0)

Регрессия инфильтрации ареолы и соска 13 (37,1)* 5(25,0) 16(32,0)

Регрессия втяжения соска 14(40,0)* 6 (30,0) 18 (36,0)

Регрессия утолщения кожной складки 20 (57,1)* 8 (40,0) 25 (50,0)

Примечание * - достоверно отличается от группы сравнения

Из таблицы 11 видно, что большинство рентгенологических признаков опухоли регрессируют в процессе лечения Уменьшение размеров тени опухолевого узла является важнейшим критерием его эффективности При внутритканевой аутоплазмохимиотерапии данный признак наблюдался в 77,1% случаев, при системной химиотерапии - в 55,0%, доля регрессии составляет 40-100% Однако отсутствие признаков уменьшения опухоли (рентгенологических или клинических) не всегда означает неэффективность химиотерапии

При исследовании маммограмм больных в процессе внутритканевой ауто-плазмохимиотерапии был выявлен симптом «фрагментации» опухоли, заключающийся в том, что опухолевый узел рентгенологически определяется в виде связанных между собой фрагментов различной плотности

Данные изменения регистрировались у 70% больных узловыми формами рака молочной железы в процессе внутритканевой АПХТ

Гематологическая токсичность в основной и контрольной группах была представлена лейкопенией, нейтропенией, анемией (табл 12) Заметим, что в основной группе лейкопения была выявлена лишь в 14,2% случаев и практически у всех больных данное осложнение развилось на фоне исходной лейкопении, что отличает от данных, полученных в контрольной группе Анемия была выявлена у 4 больных исходно, что не было расценено как противопоказание к проведению неоадъювантной химиотерапии, в процессе лечения не потребовалось прибегать к гемотрансфузиям и не отмечалось существенного падения гемоглобина

Таблица 12

Гематологическая токсичность в сравниваемых группах

Степень токсичности (по ВОЗ) Метод введения химиопрепаратов

Побочные эффекты АПХТ п=35 СХТ, п=32

абс ч % абс ч %

I 6 14,2 18 56,2

II - 8 25,0

Лейкопения III - - 3 9,3

IV - - 1 3,1

Всего 6 142 30 93,8

I 6 14,2 12 37,5

II - - 10 31,3

Нейтропения III - - 4 12,5

IV - - 1 3,1

Всего 6 14,2 28 87,5

I 2 5,7 4 12,5

II 1 2,8 2 6,3

Анемия III - - - -

IV - - - -

Всего 3 8,5 6 18,8

Исследованием показано, что миелосупрессивное действие внутритканевой аутоплазмохимиотерапии значительно меньше выражено в сравнении с системной химиотерапией Развитие лейкопении в контрольной группе наблюдалось в 93,8% случаев, анемии в 18,8% случаев, причем лейкопения 3—4 степени развилась в 4 (12,5%) случаях, в трех из них потребовалось вливание лей-комассы, тогда как в основной группе лейкопения составляла не ниже 2,5х109/л клеток в периферической крови, и ее удалось корригировать медикаментозными средствами

Негематологическая токсичность в основной группе представлена гастро-интестинальными осложнениями в виде тошноты, рвоты 1 степени всего у 5,7% больных, тогда как в контрольной группе отмечалась у 78,1% пациентов Следует отметить, что в основной группе не встречались такие осложнения, как диарея, стоматит, алопеция В контрольной группе алопеция наблюдается в 71,9% случаев, стоматит- 46,9 %, диарея - у 31,3 % больных, причем у 9,6% - 2 и 3 степени, что в некоторых случаях требовало прерывания лечения

Специфичными для внутритканевого введения химиопрепаратов были местные и температурные реакции Местные реакции были представлены появлением инфильтрации тканей в месте введения химиопрепаратов у 54,3% пациентов, что не сопровождалось гиперемией и симптомами воспаления и купировались на 3-4 сутки без специального лечения Подъем температуры до 37,5-37,8°С отмечался у 57,1% больных, к 3-м суткам температура нормализовалась Таким образом, внутритканевое введение химиопрепаратов, инкубированных на аутоплазме, позволяет в значительной степени уменьшить частоту, выраженность и продолжительность токсических реакций и осложнений по сравнению с системной химиотерапией, а также полностью избежать таких осложнений, как диарея, стоматит, алопеция

Далее больным проводилась дистанционная телегамма-терапия на опухоль и пути регионарного лимфооттока в режиме стандартного фракционирования по 2 Гр 5 раз в неделю в суммарной дозе 40 Гр на каждое поле Через 2 недели после окончания предоперационного лечения больным выполнялась операция в объеме радикальной мастэктомии по Холстеду или Пейти

Весь послеоперационный материал подвергался гистологическому исследованию с целью уточнения степени лечебного патоморфоза Подавляющее большинство опухолей имело строение инфильтрирующего протокового рака При гистологическом исследовании в раковых опухолях молочных желез были обнаружены некробиотические и дистрофические изменения, заключавшиеся в кариорексисе, циторексисе и цитолизисе Особенностью данного метода следует считать появление выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации как в самой опухоли, так и на границе опухоли с окружающей тканью, что свидетельствовало о стимуляции иммунного ответа организма на проводимую терапию Полученные морфологические данные коррелировали с клинической картиной

После неоадъювантного лечения площадь паренхиматозного компонента составляла 30,4±5,5%, стромального - 68,6±5,5% Митотическая активность составляла 1,0±0,3%о, количество дистрофически измененных клеток -140,3±29,7%о, индекс повреждения паренхимы составил 49,5.

В группе лимфатических узлов с их метастатическим поражением определялись умеренные дистрофические изменения в раковых клетках

Мы полагали, что внутритканевая химиотерапия на естественных средах позволит достичь максимальной концентрации цитостатика в опухоли и ее регионарных метастазах при меньших токсических проявлениях и улучшит непосредственные и ближайшие результаты лечения

Результаты экспериментального исследования показали, что при внутритканевом введении на физиологическом растворе 5-фторурацил в течении одного часа практически полностью исчезает из места введения (околопочечная клетчатка) и сыворотки крови Внутритканевое введение 5-фторурацила на ау-топлазме отличается длительным, в течение нескольких часов после введения, поддержании концентрации химиопрепарата как в месте введения, так и в сыворотке крови

Депонирование химиопрепарата, введенного на аутоплазме организма, в месте введения создает и поддерживает эффективную концентрацию здесь лекарственного вещества в течение достаточного промежутка времени, что выпол-

няет одну из важнейших задач химиотерапии - повышение избирательности и эффективности противоопухолевого лечения

При сравнении показателей общей и безрецидивной 3-летней выживаемости у больных, получавших в качестве неоадъювантного компонента внутритканевую аутоплазмохимиотерапию и СХТ, получены следующие результаты в течение первого года в основной группе без рецидивов прожили 97,1% больных, что выше, чем в контрольной группе - 71,8% (р<0,05) Через 2 года отдаленные метастазы и рецидивы отмечены у 12 больных контрольной группы, безрецидивная выживаемость составила 62,5%, в то время как в основной группе этот показатель составил 97,1% (р<0,05) По истечении 3 лет без метастазов и рецидивов в основной группе прожили 33 пациентки (94,3%), тогда как в контрольной группе этот показатель оказался равным 50,0% Общая трехлетняя выживаемость составила 97,1% в основной группе и 65,6% - в контрольной группе (р<0,05) Таким образом, безрецидивная и общая выживаемость больных при проведении внутритканевой аутоплазмохимиотерапии были выше, чем в группе сравнения

Итак, внутритканевая аутоплазмохимиотерапия является перспективным неоадъювантным методом лечения местно-распространенного рака молочной железы, этот способ введения цитостатика способствует повышению избирательности и эффективности противоопухолевого лечения Данный метод позволяет в значительной степени уменьшить частоту, выраженность и продолжительность токсических реакций, а также полностью избежать ряда осложнений, лимитирующих использование системной химиотерапии Показатели безрецидивной и общей выживаемости больных при проведении внутритканевой аутоплазмохимиотерапии достоверно выше Кроме того, данный метод является технически простым, не требующим применения специального оборудования, что позволяет его использовать в практической работе онкологических диспансеров

ВЫВОДЫ

1 Разработанный метод неоадъювантной внутритканевой аутоплазмохи-миотерапии является эффективным компонентом в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы, позволяющим получить выраженный непосредственный объективный клинический эффект в 77,1% случаев

2 Аутоплазма является депонирующим агентом для внутритканевого введения цитостатиков, модулирующим основные противоопухолевые и токсические свойства химиопрепаратов Внутритканевое введение 5-фторурацила на аутоплазме отличается длительным, в течение нескольких часов после введения, поддерживанием концентрации химиопрепарата как в месте введения, так и в сыворотке крови по сравнению с системной полихимиотерапией

3 Частота гематологических осложнений достоверно ниже при внутритканевой аутоплазмохимиотерапии (лейкопений 14,2 против 93,8% в контроле), отсутствуют стоматит, диарея и алопеция (46,9%, 31,3%, 71,9% соответственно в контроле) Специфичными для локального введения химиопрепаратов являются местные и температурные реакции у 57,1% больных, купируемые в течение 3-х суток

4 Лечебный патоморфоз в раковых опухолях после неоадъювантного лечения с локальной аутоплазмохимиотерапией свидетельствует об угнетении ми-тотической активности до 1,0±0,3%о, росте числа клеточных дистрофий (140,3±29,7%), индекс повреждения паренхимы составил 49,5 против 23,2 в контроле

5 Общая трехлетняя выживаемость составила при внутритканевой аутоплазмохимиотерапии 97,1%, что статистически достоверно выше, чем при системной химиотерапии - 65,6% (р<0,05) Трехлетняя безрецидивная выживаемость достоверно выше при применении внутритканевой аутоплазмохимиотерапии - 94,3% против 50,0% (р<0,05) при системной химиотерапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для улучшения результатов лечения местно-распространенных узловых форм рака молочной железы целесообразна неоадъювантная локорегионарная внутритканевая химиотерапия на аутоплазме Достигаемая в короткие сроки регрессия первичного опухолевого очага и подкрыльцовых лимфогенных метастазов, частичная девитализация опухоли способствует техническому выполнению радикальной мастэктомии

Простота технического выполнения внутритканевой аутоплазмохимио-терапии, малая частота побочных реакций сокращает сроки лечения

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Особенности включения циклофосфана в органы животных-опухо-леносителей в условиях аутоплазмохимиотерапии // Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии М, 2006 С 423-426 (соавт Ю Н Бордюшков, Л Ю Владимирова, Ю А Погорелова)

2 Пути объективизации эффективности неоадъювантной химиотерапии больных отечно-инфильтративной формой рака молочной железы // Органосо-храняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями М , 2007 С 354-357 (соавт Н П Захарова, Е С Босенко)

3 Первые результаты внутритканевой аутоплазмохимиотерапии при ме-стно-распространенном раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал 2007 №2 С 25-28 (соавт Л Ю Владимирова, Н А Абрамова)

4 Неоадъюва нтная внутритканевая химиотерапия на аутоплазме в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы // Органо-сохраняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями М, 2007 С 358-363 (соавт В Г Кация)

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 172 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность темы исследования. Являясь самым распространенным злокачественным новообразованием среди женщин во всем мире, рак молочной железы (РМЖ) имеет тенденцию к неуклонному росту (Аксель Е.М., 2006; Rush B.F.6 2000; Veronesi U., 2005).

Несмотря на определенные успехи в ранней диагностике заболевания, от 30 до 50% больных на момент обращения за медицинской помощью имеют местно-распространенные формы опухоли (Возный Э.К., 2004; Божок A.A., Семиглазов В.Ф. и соавт., 2005; Борисов В.И., 2006; Данилова Л.А., Родионов В.В., 2006).

Использование неоадъювантной химиотерапии впоследствии позволяет провести радикальное хирургическое лечение, а также увеличивает продолжительность жизни и отдаляет сроки появления рецидивов и метастазов при местно-распространенном раке молочной железы (Волчен-ко A.A., Летягин В.П., 2001; Самсонов Д.В., 2002; Гарин A.M., 2005; Возный Э.К. и соавт., 2006; Fisher В. et al., 1998, Wolff A.C. et al., 2000).

Тем не менее, при использовании всех методов специального лечения 5-летняя выживаемость данного контингента больных колеблется от 31 до 61% (Абашин С.Ю., 2000; Booster DJ., Hortobagyi G.N., 1996), что свидетельствует о недостаточной эффективности используемых в настоящее время методов лечения данной категории больных. В связи с широким внедрением неоадъювантной химиотерапии фактор чувствительности опухоли молочной железы к проводимой терапии приобретает особо важное значение. В большинстве публикаций фактор частичной или полной резорбции опухоли рассматривается как один из основных критериев непосредственного эффекта того или иного режима химиотерапии (Личи-ницер М.Р. и соавт., 2001; Моисеенко В.М., 2002).

Ранее учеными Ростовского научно-исследовательского онкологического института была изучена эффективность схем внутриопухолевой химиотерапии, включая moho- и полихимиотерапию; было доказано, что более выраженный клинический эффект при применении данного метода имел место при введении метотрексата и 5-фторурацила (Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю. и соавт., 2001; Непомнящая Е.М., 2002; Ульянова Ю.В., 2004; Плохов В.Н., Казыева O.A. и соавт., 2006).

В последние годы стандартом является включение в схемы химиотерапии при раке молочной железы антрациклиновых антибиотиков, однако достоверных отличий в 10-летней выживаемости при сравнительном изучении эффективности неоадъювантной химиотерапии по схемам FAC и CMF выявлено не было (Харченко В.П., Хмелевский Е.В., Паныпин Г.А. и соавт., 1998; Стенина М.Б., 2002).

С целью повышения эффективности неоадъювантной химиотерапии появилась тенденция к интенсификации схем за счет увеличения числа курсов и включения новых цитостатиков. Группой NSABP-27 (2001) было проведено сравнение 4-х курсов АС и сочетания 4 курсов АС+ 4 курса до-цетаксела было показано, что добавление доцетаксела приводит к двукратному увеличению числа морфологически полных регрессий опухоли с 14% для АС до 26% для АС+доцетаксел.

Однако преимущество введения более высоких доз химиопрепара-тов, эффективных с точки зрения выраженности положительных лечебных результатов, к сожалению, «оплачивается» более высокой токсичностью проводимой терапии (Дорофеев A.B., Горбунова В.А., 2001; Летягин В.П., Шомова М.В., Богатырев В.Н. и соавт., 2000; Мадалиходжаев P.C., 2006).

Одним из наиболее перспективных путей уменьшения токсичности химиотерапии является разработка оптимальных подходов к введению цитостатиков. Определяющим принципом в выборе метода химиотерапии является предпочтение наименее токсичного из имеющихся при условии равной эффективности.

Последний подход согласуется с принципами активно развивающегося в настоящее время направления в лечении опухолевых больных — биотерапии. Биотерапия, по определению S. Rosenberg (1995), подразумевает лечение путем активации естественных механизмов иммунной защиты или введения естественных для организма веществ. Основная цель биотерапии - изменение биологических соотношений организма с опухолью в благоприятном для организма направлении (Моисеенко В.М., Блинов Н.Х. и соавт., 1997; Велыиер JI.3. и соавт., 2000; Моисеенко В.М., 2000; Летя-гин В.П., Высоцкая И.В. и соавт., 2003; Божок А.А., Семиглазов В.Ф. и соавт., 2005; Hengartner М.О., 2000; Van der Hage J.A., van der Velde C.J.H., Mien J.P. et al., 2001).

В Ростовском НИИ онкологии разработаны и широко применяются в лечении злокачественных опухолей различных локализаций методы химиотерапии на основе естественных биологических сред организма (крови, лимфы, плазмы). В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что данные методы являются низкотоксичными, обеспечивают прямое цитотоксическое действие на опухоль, а также положительно влияют на компоненты противоопухолевой системы (Лазутин Ю.Н., 1996; Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н., 1996; Семилеткин О.М., 1999; Бордюш-ков Ю.Н. и соавт., 2001; Абрамова Н.А., 2002; Златник Е.Ю., 2003 и др.).

Метод аутоплазмохимиотерапии (АПХТ) не сложен технически и может широко применяться в онкологических стационарах. Сравнение эффективности АГХТ и АПХТ продемонстрировало преимущество последней, в частности, процент полных клинических регрессий был достоверно выше (15,2 против 3,2%). Объяснением этому факту может служить отсутствие феномена конкурентного связывания химиопрепарата с белками плазмы и эритроцитами (Владимирова Л.Ю., 1999; 2005). С другой стороны, АПХТ в сравнении с АГХТ оказывает более выраженное токсическое действие, сравнимое с эффектами стандартной полихимиотерапии. Отмечены более высокая частота лейкопений (61,9% — при АПХТ и 46,4%) - при АГХТ), диспепсии (50,0 и 16,3% соответственно) и мукозитов (88,4 и 32,6%о соответственно).

Учитывая вышесказанное, большое значение приобретает разработка иных путей введения химиопрепаратов при комплексном лечении рака молочной железы в местно-распространенных формах.

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте был разработан и применен метод неоадъювантной модифицированной АГХТ с использованием локального введения рихлокаина паратуморально и в мягкие ткани на пути лимфооттока с целью воздействия иммунокор-ректором непосредственно на регионарные лимфоузлы, что позволило значительно ускорить резорбцию опухоли у больных с первично нерезек-табельным процессом (Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., 1999; Абрамова H.A., 2002).

Т.И. Моисеенко при раке эндометрия первым этапом комплексной терапии проводила комбинированную локальную химиотерапию: интер-стициальное паратуморальное введение циклофосфана и контактную внут-риполостную химиотерапию фторурацилом и адриабластином на стабилизирующей кремообразной основе. После завершения локальной химиотерапии все больные переведены в резектабельное состояние.

Интратуморальное введение винкристина в дозе 2 мг в комбинации с системной ПХТ антрациклинсодержащими схемами было применено для неоадъювантного лечения больных раком молочной железы с распадом опухоли, что позволило достичь более высокой концентрации цитостатика в опухоли, снижения резистентности ее к химиотерапии, достигнуть частичного регресса опухоли и перевода в резектабельное состояние 36,3% пациентов (Плохов В.Н., 2000; Летягин В.П., Высоцкая И.В., Погодина Е.М. и соавт., 2003; Вышинская Г.В., 2004; Плохов В.Н., Казыева O.A. и соавт., 2006).

Таким образом, среди возможных путей повышения эффективности неоадъювантного лечения местно-распространенного рака молочной железы, снижения токсического и иммунодепрессивного действия химиотерапии представляется наиболее перспективными применение биологически оправданных способов введения цитостатиков. Можно предположить, что локальная внутритканевая химиотерапия на естественных средах позволит достичь максимальной концентрации цитостатика в опухоли при меньших токсических прявлениях и улучшит непосредственные и ближайшие результаты лечения.

Сказанное выше определило цели и задачи работы.

Цель исследования. Улучшение непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения местно-распространенных форм рака молочной железы с помощью методики неоадьювантной внутритканевой ау-топлазмохимиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать методику неоадьювантной внутритканевой ауто-плазмохимиотерапии при комплексном лечении местно-распространенных узловых форм рака молочной железы.

2. Провести сравнительный анализ непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения больных местно-распространенными формами рака молочной железы с применением неоадьювантной внутритканевой аутоплазмохимиотерапии и системной полихимиотерапии.

3. Изучить характер и выраженность побочных реакций и осложнений при различных методиках химиотерапии;

4. Изучить лечебный патоморфоз опухоли после применения различных методик неоадьювантной химиолучевой терапии.

5. Изучить концентрацию и объем распределения цитостатика в тканях экспериментальных животных при его внутритканевом введении на аутоплазме.

Научная новизна исследования

• Впервые разработан и применен в лечении местно-распростра-ненных узловых форм рака молочной железы метод неоадьювантной внутритканевой аутоплазмохимиотерапии («Способ лечения местно-распро-страненного рака молочной железы» приоритетная справка от 29.03.2007 г. по заявке на изобретение №2007111691 (012701)).

• Впервые изучены эффективность и токсичность новой локальной методики химиотерапии, показана высокая эффективность ее в отношении первичного опухолевого очага и регионарных лимфогенных метастазов по сравнению с традиционной системной полихимиотерапией.

Практическая значимость исследования

Для улучшения результатов комплексного лечения местно-распро-страненных форм рака молочной железы разработан и применен новый способ локальной неоадъювантной химиотерапии, что в короткие сроки способствует регрессии первичного опухолевого очага и подкрыльцовых метастазов. Таким образом, не только облегчается техническое выполнение хирургического этапа лечения, но и последнее проводится на фоне частичной девитализации опухоли.

Ближайшие сроки наблюдения характеризуются меньшим числом локальных рецидивов и отдаленных метастазов.

Техническая простота разработанной методики, сокращение сроков пребывания больного в стационаре за счет снижения частоты побочных реакций позволяют рекомендовать неоадъювантную локальную внутритканевую аутоплазмохимиотерапию в работу онкологических диспансеров страны.

Внедрение результатов исследования. Метод неоадъювантной внутритканевой аутоплазмохимиотерапии узловых форм рака молочной железы внедрен в работу ГОУЗ «Онкологический диспансер в г. Шахты», в отделении общей онкологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту. При комплексном лечении местно-распространенных узловых форм рака молочной железы целесообразно использовать неоадъювантную внутритканевую аутоплазмо-химиотерапию.

Апробация работы. Диссертация апробирована 10 мая 2007 г. на заседании ученого совета ФГУ «Ростовского научно-исследовательского онкологического института федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Материалы работы доложены на совместном заседании обществ онкологов и рентгенологов Ростовской области (июнь 2006 г.), конференции молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета (май 2007 г.).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 4 научных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 94 отечественных и 91 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 26 рисунками.

выводы

1. Разработанный метод неоадъювантной внутритканевой аутоплаз-мохимиотерапии является эффективным компонентом в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы, позволяющим получить выраженный непосредственный объективный клинический эффект в 77,1% случаев.

2. Аутоплазма является депонирующим агентом для внутритканевого введения цитостатиков, модулирующим основные противоопухолевые и токсические свойства химиопрепаратов. Внутритканевое введение 5-фтор-урацила на аутоплазме отличается длительным, в течение нескольких часов после введения, поддерживанием концентрации химиопрепарата как в месте введения, так и в сыворотке крови по сравнению с системной полихимиотерапией.

3. Частота гематологических осложнений достоверно ниже при внутритканевой аутоплазмохимиотерапии (лейкопений: 14,2 против 93,8% в контроле), отсутствуют стоматит, диарея и алопеция (46,9%, 31,3, 71,9% соответственно в контроле). Специфичными для локального введения химиопрепаратов являются местные и температурные реакции (у 57,1% больных, купируемые в течение 3-х суток).

4. Лечебный патоморфоз в раковых опухолях после неоадъювантно-го лечения с локальной аутоплазмохимиотерапией свидетельствует об угнетении митотической активности до 1,0±0,3%о, росте числа клеточных дистрофий (140,3±29,7%), индекс повреждения паренхимы составил 49,5 против 23,2 в контроле.

5. Общая 3-летняя выживаемость составила при внутритканевой аутоплазмохимиотерапии 97,1%, что достоверно выше, чем при системной химиотерапии - 65,6% (р<0,05). Безрецидивная 3-летняя выживаемость достоверно выше при применении внутритканевой аутоплазмохимиотерапии - 94,3 против 50,0% (р<0,05) при системной химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для улучшения результатов лечения местно-распространенных узловых форм рака молочной железы целесообразна неоадъювантная ло-корегионарная внутритканевая химиотерапия на аутоплазме. Достигаемая в короткие сроки регрессия первичного опухолевого очага и под-крыльцовых лимфогенных метастазов, частичная девитализация опухоли способствует техническому выполнению мастэктомии.

Простота технического выполнения внутритканевой аутоплазмохи-миотерапии, малая частота побочных реакций сокращает сроки лечения