Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Внутрипузырная фармакотерапия воспалительных, нейрогенных и неопластических заболеваний мочевого пузыря

На правах рукописи

005010934

ПРОТОЩАК Владимир Владимирович

ВНУТРИПУЗЫРНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ, НЕЙРОГЕННЫХ И НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.01.23 - Урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

- 1 Мдр 2012

Санкт-Петербург

2012

005010934

Работа выполнена на кафедре урологии е; ФГВОУ ВПО «Военномедицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

Научный консультант -доктор медицинских наук Шсстаев Александр Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Корнеев Игорь Алексеевич

доктор медицинских наук Кочетов Александр Геннадьевич

доктор медицинских наук профессор Михайличенко Владимир Васильевич

Ведущее учреждение - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия».

Защита диссертации состоится « 29 » марта 2012 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д-215.002.05

при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

(194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан « »______ОА 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Долгов Геннадий Вшсторович

Актуальность проблемы. Заболевания мочевого пузыря в настоящее время являются достаточно распространенной патологией, имеют характерное возрастное распределение и наблюдаются во всех периодах жизни человека. Инфекцию нижних мочевых путей, интерстициальный цистит, зоонозы, гиперактивный мочевой пузырь и стрессовое недержание мочи выявляют в основном в среднем и юношеском возрасте, а новообразования, камни и дивертикулы мочевого пузыря чаще составляют патологию старшей и пожилой популяционной группы населения. По оценке экспертов EAU, AUA, ICS и ESSIC болезнями мочевого пузыря страдают до 50% женщин и 42 о мужчин всех возрастных групп (Naber K. G., 2008; Van Rhijn B.W. et al., 2009; Riedmiller H. et al., 2010; Oelke M. et al., 2010; Hanno

P.M.et al., 2011; Barkin J., 2011).

Несмотря на множество нозологических форм, их мультифакториальную этиологию, разносторонние патогенетические механизмы и факторы риска, клиническая картина поражений этого органа характеризуется немногочисленными и схожими проявлениями. Тем не менее, такие не угрожающие, на первый взгляд, симптомы, как боль и дизурия наблюдаются порой годами и существенно снижают качество жизни пациентов. Ограниченная двигательная активность и зависимость от маршрутов перемещения, расстройства сна и сексуальные дисфункции провоцируют одинаково у женщин и мужчин развитие неврастенического синдрома и формируют серьёзную медицинскую и социальную проблему

современного общества.

Высокая склонность к трансформации в хроническую форму, частое рецидивирование и прогрессирование, недостаточный^ эффект, резистентность и непереносимость существующей традиционной системной терапии и внутрипузырных инстилляций обусловливают поиск и создание альтернативных методов местного лечения заболеваний мочевого пузыря.

За последние десятилетия повсеместная разработка и внедрение в рутинную клиническую деятельность высокоэффективных малоинвазивных лечебных технологий стало не только актуальной задачей практического здравоохранения, но и приоритетной тенденцией развития медицинской промышленности. Новым перспективным способом целевой доставки лекарственных соединений в ткани пораженного патологическим процессом органа может явиться внутриполостной лекарственный электрофорез (ВЛЭ).

Возрастающий интерес к этой методике отображается в количестве экспериментальных и клинических исследований, направленных на изучение возможности использования внутригюлостного электрофоретического транспорта требуемых лекарственных средств и в лечении наиболее часто встречающихся заболеваний мочевого пузыря - хронического и интерстициального цистита, рака и гиперактивного мочевого пузыря (Gürpinar Т. et al ., 1996; Schurch В . et al., 2004; Brausi M.A. etal., 2006; Knüpfer S. et al., 2011; Di Stasi S.M. et al., 2011).

Однако, несмотря на представленные данные зарубежной литературы этот метод остаётся клинически недостаточно исследованным, а его оптимальная реализация технически до конца нерешённой (Thiel К Н 1988' Gürpinar Т. et al., 1996; Riedl C.R. et al„ 1998; Colombo R. et al„ 2001).'Сред! отечественных публикаций имеются единичные противоречивые сообщения не позволяющие определить значение и место внутриполостного лекарственного электрофореза в арсенале современных способов лечения патологии мочевого пузыря (Лоран О.Б. и соавт., 2001; Пушкарь ДЮ и соавт., 2002; Ролевич А.И. и соавт., 2005; Корсунская И.Л., 2011).

Отсутствие убедительной доказательной теоретической базы, необходимого специального медицинского оборудования и надлежащих экспериментальных и клинических исследований, а также возможность сотрудничества в команде со специалистами прикладной медицинской физики и химии, конструкторами и инженерами медицинской техники и технологами текстильной промышленности послужили поводом и позволили провести настоящее исследование на собственном материале.

Цель исследования.

Улучшить результаты внутрипузырной фармакотерапии путём физикохимического, экспериментального и клинического обоснования возможности проведения внутриполостного лекарственного электрофореза в лечении воспалительных, нейрогенных и неопластических заболеваний мочевого пузыря.

Задачи исследования.

1. Определить зарядовое состояние, растворимость, степень диссоциации и электрофоретическую активность (подвижность) водных растворов лекарственных соединений, используемых для лечения заболеваний мочевого пузыря, при допустимых параметрах внутриполостного электрофореза, используемых у человека (время экспозиции, кислотность и концентрация раствора, напряжение и сила тока).

2. Сравнить целостность структуры молекулы лекарственных средств и их фармакологическую активность до и после проведения процедуры электрофореза при апробированных режимах постоянного тока.

3. Оценить в эксперименте глубину проникновения лекарственных препаратов в ткани стенки мочевого пузыря при разных режимах процедуры электрофореза и сравнить ее с таковой при пассивном внутрипузырном введении.

4. Оптимизировать внутриполостной электрофорез лекарственных препаратов путем их сочетанного введения в растворе вместе с диметилсульфоксидом и другими пенетрантами.

5. Спроектировать, разработать и апробировать внутренний и наружный электрод для внутриполостного лекарственного электрофореза при лечении заболеваний мочевого пузыря у человека.

6. Исследовать клиническую эффективность и лечебный патоморфоз использования внутриполостного лекарственного электрофореза в группах пациентов с раком мочевого пузыря, гиперактивным и гипоконтрактильным мочевым пузырем, хроническим и интерстициальным циститом.

7. Проанализировать частоту, структуру и тяжесть местных и общих побочных эффектов и нежелательных явлений, и оценить безопасность использования внутриполостного лекарственного электрофореза.

8. Определить показания/противопоказания, разработать оптимальные условия, методику и схему проведения внутриполостного лекарственного электрофореза для каждого из исследуемых заболеваний мочевого пузыря.

Научная новизна.

Впервые определены заряд, растворимость и электрофоретическая подвижность лекарственных препаратов, используемых в настоящее время для лечения заболеваний мочевого пузыря в виде пероральных и парэнтеральных форм, а также водных растворов для инстилляций. Установлены оптимальные физические и химические условия проведения внутриполостного электрофореза. Доказана целостность структуры молекулы и сохранность фармакологической активности лекарственных соединений после воздействия на них постоянным током физиологических параметров, применяемого у человека во время выполнения процедуры внутриполостного электрофореза. Проведена сравнительная оценка проникающей способности лекарственных средств в ткани изолированной стенки мочевого пузыря свиньи и человека при использовании пассивной диффузии и эффектов постоянного тока - электрофореза, электроосмоса и электропорации. Определены эффекты совместного использования в одном растворе веществ-пенетрантов и лекарственных препаратов.

Впервые сконструированы, испытаны и предложены к применению в клинике не имеющие аналогов оригинальные внутренние и наружные электроды для электрофоретического введения лекарственных препаратов непосредственно в слизистую мочевого пузыря со стороны его полости. Анатомически обусловленное использование разработанных изделий позволило сократить путь движения молекул лекарств, миновав кожу, подкожно-жировую клетчатку, мышцы и фасции при введении с прокладок наружных электродов и создать большую, клинически эффективную концентрацию препарата в пораженных патологическим процессом тканях органа по сравнению с пассивной диффузией при внутрипузырной инстилляции. Разработана методика проведения процедуры внутрипузырного лекарственного электрофореза в лечении хронических воспалительных, нейрогенных и неопластических заболеваний мочевого пузыря.

Показана высокая эффективность местного внутриполостного лекарственного введения с помощью постоянного тока растворов ципрофлоксацина, дексаметазона, пентоксифиллина и гепарина у пациентов с хроническим рецидивирующим циститом в сопоставлении со стандартными инстилляциями антисептических и противовоспалительных

растворов. Проведён сравнительный анализ выраженности болевого синдрома, дизурии, ёмкости мочевого пузыря, сексуальной функции и длительности безрецидивного периода при разных способах внутрипузырной лекарственной доставки у больных с синдромом болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита. Выявлено, что применение электрофореза оксибутинина, трентала и витаминов группы В при гиперактивном мочевом пузыре приводит к значительному улучшению уродинамических показателей. Отмечена стойкая нормализация показателей дневника мочеиспускания и восстановление позыва в результате проведения фармакоэлектротерапии у пациентов со сниженной сократительной активностью детрузора. Доказана лучшая проникающая способность выраженное снижение пролиферативного потенциала опухоли, клиническая эффективность и безопасность внутрипузырного электрофореза митомицина при раке мочевого пузыря.

Практическая значимость.

В результате проведенных экспериментальных, конструкторских и клинических исследований апробирован и предложен к практическому применению инновационный способ внутрипузырной фармакотерапии хронических рецидивирующих заболеваний мочевого пузыря Существующий перечень методик лекарственного электрофореза пополнен данными об электрофоретической активности ранее не исследованных двенадцати лекарственных препаратов, в том числе химиотерапевтических средств. Определено состояние стереохимической структуры молекул лекарственных веществ в заданных физико-химических параметрах электрофореза. Показано, что все исследованные формируемые лекарства кроме доксорубицина, обладают устойчивостью в постоянном токе' сохраняют свою целостность и фармакологическую активность. Для повышения эффективности внутрипузырного электрофореза подобрана оптимальная сила тока, длительность процедуры, объём, концентрация и последовательность использования диметилсульфоксида. Соблюдение разработанных условий позволило увеличить проникновение лекарственных средств в ткани мочевого пузыря в 2,5-10 раз по сравнению с эффектом пассивной диффузии во время внутрипузырной инстилляции.

Предложена практичная, безопасная, и доступная отечественная система для внутрипузырного лекарственного электрофореза, состоящая из одноразового внутрипузырного электрода-катетера и индивидуального наружного электрода-трусов. Проведены необходимые экспертизы и клинические испытания. Получены патенты на полезную модель (№ 2010129654/14 от 10.02.2011 г. и № 2010130370/14 от 10.02.2011 г.) и регистрационное удостоверение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития № ФСР 2011/12096.

Подтверждено, что предложенная методика внутрипузырной терапии по спектру и выраженности проявления побочных реакций была сопоставима с местными нежелательными явлениями, наблюдаемыми при инстилляции, и

проявлялась преходящим дискомфортом, связанным с катетеризациеи. Химических ожогов кожных покровов таза и непереносимости постоянного тока отмечено не было. В то же время установлена высокая терапевтическая эффективность разработанного курса внутрипузырного лечения хронических циститов, включающего последовательное применение антибактериальных, обезболивающих, противовоспалительных средств и цистопротекторов. Показаны преимущества внутриполостного электрофоретического транспорта антихолинергических и антихолинэстеразных препаратов у больных с идиопатическими и нейрогенными расстройствами накопительной и эвакуаторной функции мочевого пузыря. Определены значимые показатели лечебного патом» проза, терапевтической эффективности и депонирования митомицина в слизистой оболочке и мышечных структурах детрузора при использовании разработанных изделий медицинского назначения у пациентов с раком мочевого пузыря.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Анатомическое строение, топографическое расположение и свободное сообщение мочевого пузыря с внешней средой через наружное отверстие уретры предопределяет развитие новых более совершенных

. методов местной лекарственной терапии его хронических заболеваний.

2. Применение фармацевтических средств в виде растворов для внутрипузырных инстилляций основано на пассивной диффузии, обеспечивает малую проникающую способность и, как следствие, недостаточную патогенетическую обоснованность и клиническую эффективность. Исследованные лекарственные препараты, используемые для лечения хронических заболеваний мочевого пузыря, имеют электрофоретическую активность, высокое проникновение в ткани стенки органа и устойчивость в постоянном электрическом поле. Предварительное применение 10% раствора диметилсульфоксида оптимизирует условия проведения внутрипузырного электрофореза.

3. Предложенная система для внутриполостного лекарственного электрофореза, состоящая из одноразового внутрипузырного электрода-катетера и индивидуального наружного электрода-трусов, обеспечивает создание необходимых концентраций лекарственных веществ. Спроектированное изделие медицинского назначения и разработанная методика является клинически эффективной и безопасной в лечении хронических заболеваний мочевого пузыря.

4. Последовательное использование электрофореза антибактериальных,

противовоспалительных, обезболивающих, сосудистых,

антигистаминных средств и лекарственных препаратов, восстанавливающих гликозаммногликановый слой, является обоснованным у больных с хроническим рецидивирующим и интерстициальным циститом, позволяет достичь значимого положительного эффекта и более длительной ремиссии заболевания.

5. Проведение курсов внутрипузырного электрофореза оксибутинина дистигмина, пентоксифиллина, пиридоксина и цианокобаламина при идиопатическои и нейрогенной гиперактивности детрузора, а также его сниженной сократительной активности позволяет восстановить контроль за накопительной и эвакуаторной функцией мочевого пузыря

6. Применение внутриполостного электрофоретического введения митомицина в качестве неоадювантной терапии перед транеуретральнои резекцией рака мочевого пузыря в курсовой дозе 100 мг обеспечивает создание высоких концентраций препарата, выраженое снижение пролиферативного потенциала опухоли и регрессию заболевания в 45% случаев.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на Всероссийском симпозиуме-Хроматография и хроматографические приборы" (Москва 2008) IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильных лечебных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2009), III Международном молодёжном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2009» (Санкт-Петербург, 2009), научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня основания кафедры урологии и андрологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (Санкт-Петербург, 2011), Юбилейной X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клиники диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении»

( анкт-Петербург, 2011), на Пленуме Правления Российского общества урологов (Кисловодск, 2011), X Региональной научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний» (Барнаул, 2011), VII Российском конгрессе с международным участием «Мужское здоровье» (Ростов-на-Дону, 2011) VI конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2011), Региональной научной конференции «Мужское здоровье в Сибири» (Томск, 2011) VII Научно-практической конференции с международным участием «Лучевая диагностика и научно-технический прогресс в урологии» (Москва 2011) Доклады по теме диссертации заслушивались на второй международной конференции по нанобиотехнологиям «НаноБио '08» (Санкт-Петербург 008), 5-и и 6-и городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии» (Санкт-Петербург, 2010, 2011) и Всеармейской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной урологии» (Санкт-Петербург, 2010,2011).

Внедрение результатов в практику.

Разработанные в исследовании теоретические положения и технические решения внутрипузырной фармакотерапии успешно внедрены в практическую деятельность клиники урологии (СПб, пр. Загородный 47) и

урологического отделения Центральной клинико-диагностической поликлиники (СПб, ул. Ак. Лебедева, б) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, клиники урологии Северо-Западного Государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова (СПб, ул. Кирочная, 41), клиники фтизиоурологии НИИ фтизиопульмонологии (СПб, пр. Лиговский, 2-4), урологического центра 442 Окружного Военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьёва при лечении больных с хроническими заболеваниями мочевого пузыря.

Полученные в диссертации результаты используются в учебных программах при преподавании урологии курсантам и студентам, при подготовке клинических ординаторов и усовершенствовании врачей-урологов по программам факультета дополнительного и последипломного образования на кафедре урологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Публикации.

По теме исследования опубликовано 55 печатных работ, в том числе 14 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, получено 4 патента на полезную модель.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, шести глав с описанием собственных исследований, общего заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список литературы включает 415 источников, из которых 110 отечественных и 305 зарубежных. Работа изложена на 303 страницах машинописного текста, включает 53 рисунков и 45 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Первоначальным этапом работы явилась оценка существующих на отечественном рынке фармакологических препаратов, рекомендованных для лечения хронических заболеваний мочевого пузыря, исследование их свойств и возможности усовершенствованного применения для инновационных методов внутрипузырной терапии. В сериях лабораторных опытов и экспериментальных работ определялись физико-химические характеристики и электрофоретическая активность лекарств, применяемых в настоящее время в виде пероральных, парэнтеральных форм, а также растворов для внутринузырных инстилляций. Оценивалась структура молекулы лекарственных соединений и сохранность фармакологической активности после воздействия на неё постоянным электрическим током. Сравнивалась глубина проникновения и концентрация препаратов в тканях стенки мочевого пузыря при пассивной диффузии и электрофоретическом введении.

Исследовалась сорбция лекарств при совместном использовании веществ-пенетрантов.

В исследовании были использованы следующие лекарственные препараты, зарегистрированные на территории РФ: .

- для лечения хронического цистита: ципрофлоксацин, дексаметазон,

пентоксифиллин, гепарин, гиалуроновая кислота; ’

- в группе пациентов с синдромом болезненного мочевого

пузыря/интерстициальным циститом: бупивакаин, дексаметазон,

гидроксизин, циметидин, гепарин, гиалуроновая кислота и оксибутинин;

- для лечения гиперактивного мочевого пузыря: оксибутинин,

пентоксифиллин, витамин В6 и В12; ’

- в группе пациентов с гипоконтрактильным мочевым пузырём: дистигмин, пентоксифиллин, витамин В6 и В12;

- для терапии рака мочевого пузыря: митомицин, доксорубицин,

этопозид, гемцитабин, карбоплатин и цисплатин; '

- для улучшения проникающей способности лекарственных препаратов основных фармацевтических групп использовали вещества-пенетранты диметилсульфоксид и нистатин.

Для определения заряда, расгворимости, степени диссоциации и электрофоретической активности (подвижности! водных и физиологических растворов исследуемых лекарственных соединений применён метод капиллярного электрофореза. Использована система капиллярного электрофореза «КАПЕЛЬ 105» (НПФ «Люмэкс», Санкт-Петербург) со спектрофотометрическим детектором (200-400 нм), кварцевым капилляром Ьобщ=60 см, эффективное расстояние Ьэф=50 см, диаметром d=50 мкм и обработкой сигнала детектора. Аналитические ионогенные формы лекарств исследованы при силе тока от 0 до 25 мА, pH 4-7, физиологической среде (фосфатный и ацетатно-аммонийный буфер) и фармацевтической концентрации.

Определение целостности структуры молекулы лекарственного средства и сохранности его фармакологической активности в растворе после процедуры электрофореза выполнены на масс-спектрометре «MALDI TOF Voyager-DE», а также методом хромато-масс-спектрометрии на приборе «Agilent 1100 LC-ESI-MS».

Для количественной оценки электрофореза использовали экспериментальную установку, которая состояла из двух камер (ячеек) объемом 50 мл каждая, выполненных из капролона (полиамид-6), системы электродов и генератора постоянного тока «Элфор-проф» фирмы Невотон (Россия). Ячейки сообщались между собой через окно площадью около 2 см2. В качестве полупроницаемой мембраны, помещаемой в окно между камерами, использовали участок изолированного мочевого пузыря свиньи (Р. alba) или непоражённую опухолью стенку мочевого пузыря больного после радикальной цистэктомии, размерами 1,5x1,5 см.

Мочевой пузырь свиньи и участок стенки мочевого пузыря пациента доставляли в лабораторию в физиологическом растворе при 4°С и не позднее

60 мин после удаления органа. Перед постановкой эксперимента жизнеспособность тканей органа на момент проведения исследования оценивали с помощью трипанового синего теста. Обра зец стенки пузыря помещали между диффузионными ячейками таким образом, чтобы уротелий (слизистая оболочка) примыкал к донорной ячейке, которую заполняли раствором лекарственного вещества, а акцепторную - 0,9% раствором NaCl. Для повышения подвижности исследованных препаратов применяли каналообразующие в щества-пенетранты: диметилсульфоксид (5-10%) и нистатин (1 млн. ЕД).

Концентрации исследованных лекарств были не выше разовых доз, сила тока и кислотность раствора, допустимые для использования in vivo, продолжительность воздействия 10—60 мин. Для определения количества лекарственного вещества, поступившего в стенку мочевого пузыря, отбирали контрольные пробы раствора из донорной и акцепторной фазы через каждые 10 мин. Образцы ткани мочевого пузыря подвергали ультразвуковой гомогенизации и последующей жидкостно-жидкостной либо твёрдофазной экстракции. Проникающую способность форетируемых в ткани препаратов рассчитывали по разнице их концентраций до (Со) и после (СО процедуры электрофореза (пассивной диффузии — в контрольной группе) и выражали в процентах (С0 =100%). Для определения количества лекарственных веществ использовали методы капиллярного электрофореза и обращённо-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии со

спектрофотометрическим (длина волны 365 нм) и масс-спектрометрическим детектированием с пределами обнаружения (отношение сигнал/шум = 3) 50 и 10 нг/мл соответственно на аппарате Waters 590 со спектрофотометрическим детектором.

Следующим этапом работы послужило проектирование и создание системы электродов для проведения внутриполостного лекарственного электрофореза у человека. Проводились санитарно-химические, биологические, токсикологические и медицинские испытания вновь разрабатываемого изделия медицинского назначения. Апробировалась методика внутриполостного лекарственного электрофореза в лечении заболеваний мочевого пузыря, оценивалась её клиническая эффективность и безопасность.

Основой для создания внутрипузырного электрода послужил прототип трёхходового урологического силиконового катетера Фолея фирмы Apexmed International B.V. (Нидерланды). В качестве материала электрического провода, проходящего по огдельному каналу катетера, и металлической спирали на его конце, контактирующей с лекарственным раствором в мочевом пузыре, была медь марки М006. Для подсоединения внутрипузырного электрода к стандартному токонесущему проводу от генератора постоянного тока применялся полый цилиндрическии стальной разъём.

Наружный электрод должен был покрывать поверхность малого таза и промежность. При его изготовлении использовались гигроскопичная льняная

и токопроводящая карбоновая ткань фирмы ТДВ (Россия) металлизированная пряжа производства Schoeller Spinning Group (Германия) и эластан производства Filati Miroslaw Kubiak SP. Jawna (Польша).

Для подачи постоянного электрического тока на электроды и оценке их электропроводности использовались физиотерапевтические аппараты для гальванизации и электрофореза «Поток-1» фирмы ЭМА (Россия) и «Элфор-проф» фирмы Невотон (Россия).

Оценка пространственного расположения в полости мочевого пузыря активной части внутрипузырного электрода, а также взаимоотношения его с костными и мягко-тканными структурами таза и наружным электродом в нашем исследовании проводилась на компьютерном томографе фирмы Toshiba «AQUILION 64» (Япония).'

С целью измерения силового поля и его плотности между разрабатываемыми электродами у слизистой оболочки мочевого пузыря заполненного лекарственным раствором электролита, использовали микроампервольтметр «М2042» фирмы Терра Импэкс (Россия). Под ультразвуковым контролем последовательно ко всем стенкам мочевого пузыря через эпицистостому, наложенную раннее пациенту в связи с задержкой мочи, вводили датчик прибора и производили замеры электрического потенциала.

В основу клинической части настоящего исследования был положен анализ результатов проводимого в период с ноября 2005 года по декабрь 2011 года обследования, лечения и динамического наблюдения 535 пациентов страдающих заболеваниями мочевого пузыря. Средний возраст составил 46±16,5 лет, женщин было 419 (78,3%), мужчин 116 (21,7%). Как правило, обращение к урологу было связано с наличием симптомов поражения нижних отделов мочевого тракта, которые имели как обструктивную, так и ирритативную составляющие. После проведения первичного и углубленного обследования с выяснением причин расстройств мочеиспускания пациенты были разделены на несколько групп: больные с воспалительными заболеваниями мочевого пузыря, нейрогенной дисфункцией нижних мочевых путей и раком мочевого пузыря. В протоколы нашего исследования не были включены больные с сопутствующими заболеваниями предстательной железы, камнями и дивертикулами мочевого пузыря, детрузорно-сфинктерной диссинергией, стрессовым и комбинированным недержанием мочи, заболеваниями уретры, а также другими состояниями, вызывающими схожую симптоматику дизурии.

Исследования проводились с личного информированного согласия пациентов и одобрения локального комитета по вопросам этики при Военномедицинской академии им. С.М. Кирова (протокол № 109 от 14.12.2010 г)

Субъективные расстройства мочеиспускания объективно оценивались с помощью дневника, заполняемого в течение пяти дней. При его ведении фиксировалось и анализировалось количество суточных мочеиспусканий, в т'.

ч. дневных и ночных, эпизодов императивных позывов ургентного недержания мочи, пользование прокладками. Поллакиурией считалось

и

учащение мочеиспускания более восьми раз за сутки. Если в клиническом течении заболевания превалировали дискомфорт, боль, жжение и рези внизу живота и промежности, как во время микции, так без неё, использовалась шкала симптомов тазовой боли, императивного и учащённого мочеиспускания, а также визуальная аналоговая шкала боли. Половая функция у женщин оценивалась при заполнении анкеты FSFI (индекс женской сексуальной функции).

Физикальное обследование женщин проводилось в урогинекологическом кресле с помощью зеркал. Оценивалось состояние кожных покровов промежности, слизистой оболочки преддверия влагалища, наружного отверстия уретры, его топографии с проведением пробы О1 Donnel. При этом определялась ригидность остатков гименального кольца, обусловливающих инт равагинальное смещение уретры во время полового акта, а также его зияние, что могло явиться постоянным фактором инфицирования нижних мочевых путей, способствовать развитию и частому рецидивированию хронического цистита. Пальпаторно и с помощью зонда оценивалось состояние мочеиспускательного канала, парауретральных тканей и скиниевых желёз. Забор материала на наличие инфекций, передающихся половым путём, производился одноразовым урогенитальным зондом из уретры и цервикального канала, для идентификации возбудителей использовался метод полимеразной цепной реакции. По показаниям все пациенты перед участием в исследовании были консультированы гинекологом и невропатологом.

У мужчин в процессе пальцевого ректального исследования определялся тонус анального сфинктера, форма, размер, консистенция, симметричность простаты, её плотность, чёткость контуров, однородность тканей, степень сглаживания срединной борозды, болезненность и подвижность стенки прямой кишки над железой. Мужчинам старше 50 лет проводился забор крови для исследования уровня ПСА, при этом нормальным считалось значение менее 4 нг/мл. По показаниям выполнялась трёхстаканная проба и микроскопия секрета предстательной железы.

Лабораторные методы также включали клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, бактериологическое исследование с идентификацией микроорганизма, его титра и определением

чувствительности к антибиотикам. Диагностическим подтверждением значимой бактериурии у женщин считалась концентрация уропатогенов более 10x5 КОЕ/мл при посеве средней порции мочи, и у мужчин - 10x3 КОЕ/мл соответственно.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) мочевого пузыря, предстательной железы и верхних мочевых путей выполнялось на ультразвуковых аппаратах «TOSHIBA-220 А» (Япония) и «Siemens Sienna», которые были оснащены всеми необходимыми датчиками. Объем мочевого пузыря, остаточной мочи и простаты (см3) автоматически вычислялся по формуле эллипса и выводился на монитор.

Магнитно-резонансная томография (MPT) выполнялось на магнитнорезонансном томографе фирмы Siemens « Magnetom Sona ta» с нативной и эндоректальной катушками. У пациентов с новообразованиями исследование позволяло детально рассмотреть структуру стенки мочевого пузыря, определить размер, характер и локализацию патологических изменений накопление контрастного препарата, инвазию в мышечный слой, степень местного распространения и состояние лимфатических узлов.

Урофлоуметрия проводилась на аппарате «Urodin 1000» Medtronic (США). Оценивалось время и максимальная скорость мочеиспускания, объём выделенной мочи и тип урофлоуметрической кривой.

^ Комплексное уродинамическое исследование выполнялось пациентам с нейрогенной дисфункцией нижних мочевых путей на системе «Delphis IP» производства Laborie (Канада). Подготовка к исследованию включала в себя приём вечером накануне или за 1-2 часа антибиотика и выполнение очистительной клизмы в случае отсутствия самостоятельного стула. Уродинамическое исследование выполнялось в урогинекологическом кресле: в мочевой пузырь вводился пузырный, двухпросветный катетер 6 или 7 Ch, в прямую кишку помещался ректальный двухпросветный баллон катетер. Выполнялась рутинная цистометрия наполнения, скорость инфузии составляла 25 мл/мин. Оценивалась детрузорная кривая на протяжении наполнения и на фоне провокационных проб. Кроме того регистрировались объёмы, при которых возникало чувство первого и нормального позыва к мочеиспусканию.

Методика проведения калиевого теста включала сравнение пациентом болевых ощущений ^ и наличие ургентности при последовательной инстилляции в мочевой пузырь 40 мл стерильной воды и 40 мл 10% хлорида калия в 100 мл стерильной воды.

Цистоскопия выполнялась с помощью смотровых и операционных цистоскопов «Karl Storz» и «Richard Wolf» (Германия), как правило, под местной анестезией. Во время исследования определялась проходимость уретры, наличие органических причин инфравезикалыюй обструкции, остаточной мочи и ёмкость мочевого пузыря. Особое внимание уделялось эндоскопической картине мочевого пузыря. Оценивалась окраска слизистой, сосудистый рисунок, состояние мочепузырного треугольника, присутствие, лейкоплакии, ^ гломеруляций, язвенных поражений, петехиальных кровоизлияний и новообразований. При необходимости цистоскопия под внутривенным наркозом дополнялась гидродистензией и биопсией стенки мочевого пузыря.

Трансуретральная резекция выявленных опухолей мочевого пузыря с подлежащим мышечным слоем проводилась резектоскопом «Karl Storz» (Германия) под спинальной анестезией и применением миорелаксантов. Щипковые биоптаты, экзофитные и эндофитные срезы маркировались в соответствии с локализацией забора в пределах мочевого пузыря. Каждый биоптат укладывали в отдельный флакон для возможности определения

распространения того или иного патологического процесса в различных стенках органа.

Морфологическое исследование образцов стенки мочевого пузыря выполнялось в патологоанатомической лаборатории и на кафедре патологической анатомии военно-медицинской академии. Определение лечебного патоморфоза после внутрипузырной химиотерапии включало изучение митотической активности клеток опухоли, процента нормальных и патологических митозов, удельного веса «летальных» митозов. Для оценки повреждающего цитостатического действия химиопрепарата определяли индекс жизнеспособности опу холевых клеток.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ БТАИБ'ПСА V. 5.5 фирмы БШзой (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002).

Основные результаты исследования и их обсуждение

Первоначально для вы полис -ия поставленных задач лабораторного этапа нами был создан из полиуретана оригинальный стенд, имитирующий расположение части мочевого пузыря в организме в постоянном электрическом поле. С его помощью можно было определять полярность и электрофоретическую подвижность вещества, выбирать оптимальный растворитель и кислотность раствора, исследовать действие электрического тока на структурные и функциональные свойства лекарственных соединений и моделировать их введение в стенку мочевого пузыря, сопоставляя с таковьш при пассивной диффузией (рис. 1).

Электроды

раствор 0,9% №С1

ткань мочевого пузыря , , Л

электрофорез пассивная диффузия

А. В,

Рис. 1. Стенд, моделирующий транспорт лекарственных веществ в оболочки стенки мочевого пузыря под действием электрического тока (А) и пассивной диффузии (Б). Объем ячеек 50 мл, размер образца ткани ~ 2 см в диаметре.

Определена полярность впервые предлагаемых для внутриполостного электрофоретического введения лекарственных препаратов, используемых в настоящее время в стандартных дозировках при пероральной и парентеральной терапии, а также внутрипузырных инстилляциях. Так, оксибутинин, бупивакаин и доксорубицин после воздействия гальваническим

током были идентифицированы в катодной ячейке, существовали в форме катионов и были доступны количественному анализу. При электрофорезе указанные препараты следовало вводить с положительно заряженного анода.

епарин и гиалуронат натрия были представлены формой стабильных анионов, определялись в анодной камере и при воспроизведении повторных исследований обладали активной подвижностью от катода, имеющего соответственно отрицательный заряд. Напротив, ципрофлоксацин, гидроксизин, циметидин, митомицин, этопозид, карбоплатин, гемцитабин и цисплатин в нейтральных растворах (дистиллированной воде) существовали в виде нейтральных соединений, но в физиологическом растворе и постоянном электрическом поле взаимодействовали (сольватировались) с молекулами растворителя (0,9% КаС1). За счёт явления сольватации на поверхности молекул плохо диссоциируемых сложных веществ адсорбировались ионы №+либо СГ. При наложении разности потенциалов лекарственные соединения, заключённые в заряженные оболочки, приобретали электрофоретичность к полюсу, противоположному по знаку адсорбировавшимся ионам. Электрофоретическая характеристика исследованных нами препаратов представлена в таблице 1.

„ , Таблица 1.

Электрофоретичность лекарственных препаратов, применяемых для

№ п/п: Название п -шиилсвшши мочевогс Раствор пузыря Масса, Да Полярность

1. Оксибутинин aqva destillatae 357 +

2. Бупивакаин aqva destillatae 288 +

3. Гепарин Ка aqva destillatae 20 000 -

4. Гиалуронат Ыа aqva destillatae 500 000730000 -

5. Ципрофлоксацин 0,9% NaCl 331 +

6. Г идроксюин 0,9% NaCl 375 _

7. Циметидин 0,9% NaCl 252 -

8. Митомицин С 0,9% NaCl 334 +

9. Доксорубицин aqva destillatae 580 +

J0. Этопозид 0,9% NaCl 588 +

11. Карбоплатин 0,9% NaCl 371 +

12. Г емцнтабин 0,9% NaCl 263 +

13. Цисплатин 0,9% NaCl 300 +

Варьировался материал электродов, значение подаваемой на электроды силы тока (от 0 до 25 мА), состав и кислотность раствора (фосфатный и ацетатно-аммонийный буфер, pH 4—8), продолжительность процедуры (10-60 мин). При определении устойчивости молекул лекарственных средств в заданных физико-химических параметрах электрофореза все исследуемые форетируемые препараты сохранили свою стереохимическую структуру и соответственно фармакологическую активность. Полученные их масс-спектрограмм ы перед и после электрофореза имели идентичное графическое изображение. Исключение составил нестабильный катион доксорубицина, молекулы которого под действием постоянного тока удваивались (димеризовались), а сам раствор химиопрепарата менял окраску с оранжевой на фиолетовую (рис. 2).

А Б

Рис. 2. Масс-спектрометрия доксорубицина до (А) и после (Б) процедуры электрофореза.

На следующем этапе оценивали проникающую способность лекарственных веществ и оптимальные параметры процедур электрофореза. Количество проникающего в ткани мочевого пузыря лекарства определяли для стабильных катионов (оксибутинин, бупивакаин), нестабильного доксорубицина, анионов (гепарина и гиалуроната натрия) и нейтралЕ.ных ципрофлоксацина, гидроксизина, циметидина и митомицина, как наиболее часто используемых в клинической практике при лечении циститов и переходно-клеточного рака. Для каждого из лекарственных препаратов последовательно с пассивной диффузией и электрофорезом было сделано три серии экспериментов с фрагментом стенки мочевого пузыря.

Содержание положительно заряженных ионов оксибутинина и бупивакаина на 20-й минуте было в 4-4,5 раз больше, чем при их пассивной диффузии, составив около 80%. Доксорубицин, несмотря на положительный заряд, обладал меньшей подвижностью в электрическом поле, чем бупивакаин и оксибутинин, что вероятно связано с его изначально большей молекулярной массой (580 Да), которая при постоянном токе удваивалась. При пассивной диффузии препарат в стенку мочевого пузыря практически не проникал, в то время как при воздействии электрического поля его проникающая способность увеличивалась в 10 раз и достигала максимума (45%) к 40-й минуте процедуры (рис. 3).

во

со

40 :

20 / 0

о

10 20 30 40

““ЭлСКфОфорСЗ

■*»- Пассивная диффузия

А. Оксибутинин

100

30

60

40

20 -л

о

т~-щ~

10 20 30 40

-■Электрофорез

50 60

“ Пассивная диффузий

В. Митомицин

50 60

10 ’0 30 40

ЭЛОК1рофорез

Пассивная

диффузия

Б. Бупивакаин

50 60

60

40

20 .....

О 0

О 10 20 30 40 50

Элок Грофороз

*♦" Пассивная диффузия

Г. Доксорубицин

не

60

Рис. 3. Динамика проникновения лекарственных препаратов в ткани мочевого пузыря при электрофорезе и пассивной диффузии, по оси абсцисс — время, мин, по оси ординат - количество лекарственного препарата, проникшего в ткани мочевого пузыря, % (С0-С1).

Гиалуронат и гепарин натрия, за счёт большой молекулярной массы (20-50 кДа) обладали малой подвижностью, ко на 25 минуте содержание анионов по сравнению с пассивной диффузией было в 2,5-3 раза больше, составив 25 и 30 % соответственно.

Молекулы ципрофлоксацина и митомицина, перемещались в ткани преимущественно путём сальватации ионной оболочкой Ыа+. При этом их приникающая способность была ниже, чем у стабильных катионов (оксибутинина и бупивакаина), несмотря на схожий молекулярный вес. Максимальной концентрации (50%) ципрофлоксацин достигал на 15-20 минуте процедуры, а митомицин (40%) - на 20-25 (рис. 3).

Аналогичным принципом за счёт адсорбирования на своей поверхности ионов С1 растворителя в гальваническом токе от катода форетировались нейтральные молекулы гидроксизина и циметидина. Их

содержание оказалось выше, чем у стабильных анионов (гиалуроната и гепарина натрия) при пассивной диффузии и оказалось равным 45% и 60/о соответственно.

Подбор оптимальных параметров процедуры электрофореза осуществляли с разной силой тока и пенетрантами. Концентрация исследованных лекарственных препаратов в стенке мочевого пузыря линеино нарастала по мере увеличения силы тока до 20-25 мА. Дальнейшее увеличение электрического потенциала в течении 30-40 минут вызывало снижение электрофоретической проницаемости тканей и проникающей способности некоторых лекарств. Для введения лекарственных растворов методом электрофореза оптимальным средним значением силы тока оказалась величина, равная 12-15 мА, а продолжительность процедуры составила 20 минут. Использование ДМ СО и нистатина в качестве матрицы вводимого лекарственного раствора также носило неоднозначный характер. Так, при использовании в качестве пенетранта раствора нистатина проникающая способность митомицина к 20-ой минуте составила 30%, а в растворе ДМСО - 57% соответственно. Следовательно, ДМСО повысил проникновение митомицина в ткани вдвое. В то же время, при электрофорезе оксибутинина в растворе ДМСО наблюдали снижение проникающем способности в сравнении с 0,9% раствором №С1. Увеличение концентрации ДМСО в растворе уменьшало его проникновение еще больше, вероятно за счёт конкурентной сорбции (рис. 4).

А. Оксибутинин Б. Митомицин

Рис. 4. Сравнение проникающей способности оксибутинина и митомицина при электрофорезе с пенетрантами, электрофорезе и пассивной диффузии, по оси абсцисс - время, мин, по оси ординат - количество лекарственного препарата, проникшего в ткани мочевого пузыря, %.

Предварительная временная экспозиция 10% раствора ДМСО в донорской ячейке в течении 10 минут с последующей его заменой на лекарственный раствор вызывала повышение проницаемости тканей для всех препаратов. Во всех сериях экспериментов лекарственные препараты в акцепторной камере обнаружены не были, что исключило их проникновение за пределы стенки мочевого пузыря.

Таким образом, исследованные лекарственные препараты, применяемые для лечения заболеваний мочевого пузыря, являются активно форетируемыми ионами и молекулами с устойчивой структурой в постоянном электрическом поле за исключением доксорубицина. Электрофорез повышает их проникающую способность в 2,5-10 раз по сравнению с пассивной внутрипузырной диффузией. Предварительная обработка ткани 10% раствором ДМСО, сила тока 12-15 мА и продолжительность 20 минут составляют оптимальные условия процедуры для большинства лекарств.

Внутрипузырный электрод для проведения внутриорганного лекарственного электрофореза был сконструирован на базе трёхходового мочевого катетера и состоял из трёх функционально взаимосвязанных отделов (рис. 5).

Л

Д

Рис. 5. Внутрипузырный электрод для проведения внугриполостного лекарственного электрофореза: схематическое изображение (А); павильонная часть (Б) с разъемом (1) для подсоединения штекера (2) токонесущего провода, наконечником (3) для введения и эвакуации лекарственного раствора и наконечником (4) для заполнения фиксирующего баллона; поперечное сечение (В) с каналом (1) для введения и эвакуации лекарственного раствора, каналом (2) для наполнения фиксирующего баллона и проводом (3), соединяющим разъем и металлическую спираль; продольное сечение пузырной части электрода (Г) с металлической спиралью (1), окончатым отверстием (2) и фиксирующим баллоном (3,1; внешний вид (Д). '

Павильонная часть содержала вмонтированный разъём для подсоединения штекера токонесущего провода, наконечник для введения и

эвакуации лекарственного раствора и наконечник для заполнения фиксирующего баллона. Пузырный отдел электрода включал металлическую спираль, раздуваемый баллон и'окончатые отверстия для заполнения и удаления жидкости из мочевого пузыря. Указанные отделы сообщались между собой силиконовой трубкой с каналом для введения и эвакуации лекарственного раствора, каналом для наполнения фиксирующего баллона и проводом, соединяющим разъём и металлическую спираль. Функцию активной части внутрипузырного электрода выполняла покрытая серебром медная спираль. Последняя, располагалась в двустороннем окончатом просвете пузырного отдела устройства, имела поверхность площадью около

1,0 см2 и контактировала с лекарственным раствором в полости мочевого пузыря.

Предложенная конструкция электрода предопределила ряд его очевидных преимуществ по сравнению с существующими аналогами. Тонкий диаметр (№16 по шкале Шарье) и гладкая цилиндрическая поверхность силиконового внутрипузырного электрода-катетера обеспечили его беспрепятственное проведение в мочевой пузырь через мочеиспускательный канал без какой-либо анестезии и безболезненную экспозицию на протяжении всей процедуры электрофореза. Заполнение баллона 20 мл физиологическим раствором дало надёжную фиксацию, и расположение активной части электрода в центре сферической полости наполненного мочевого пузыря, а также исключило вероятность миграции в задний отдел уретры.

Эластичность трёхходового катетера после вмонтирования в его дополнительный ирригационный канал металлического провода осталась прежняя. Встроенный токопроводящий элемент не придал электроду дополнительную ригидность и не усложнил стандартную трансуретральную технику введения гибкого инструментария в мочевой пузырь. В то же время провод был не съёмным, а стационарным, что исключало дополнительное травматическое повреждение слизистой и инфицирование нижних мочевых путей. Герметичный разъём электрода для соединения с токонесущим проводом от источника постоянного тока позволил избежать потери лекарственного раствора из мочевого пузыря, сохранить его наполнение и объём в течение необходимого времени. Использование меди марки М006 и собственной изоляции провода придавали внутрипузырному электроду высокую электропроводность и дополнительную безопасность.

Главным свойством разработанного образца явилась надёжная безопасность его применения у человека. В отличие от предложенных ранее прототипов контакт активной части устройства со слизистой и другими тканями был полностью исключён. Необходимость использования ультразвукового контроля в течение внутрипузырного электрофореза отсутствовала. Указанное обстоятельство позволило применять созданный электрод у пациентов со сниженной ёмкостью мочевого пузыря, что ранее считалось не возможным ввиду опасности возникновения электрического ожога и перфорации органа.

Использованные в процессе производства материалы и комплектующие устройства проходили одинаковую предстерилизационную обработку и успешно стерилизовались с помощью этиленоксида. Внутрипузырный электрод упаковывался и согласно Европейским стандартам позиционировался и использовался, как изделие медицинского назначения разового применения. Немаловажной особенностью изготовленного электрода явилась его недорогая стоимость, составляющая в несколько раз меньшую цену по сравнению с существующими зарубежными продуктами.

Наружный электрод для проведения внутрипузырного лекарственного электрофореза был выполнен из металлизированной пряжи, содержащей эластан, и выкроен в форме трусов (рис. 6).

В I

Рис. 6. Наружный электрод для проведения внутрипузырного лекарственного электрофореза: схематическое изображение (А), внешний вид (Б), место для подсоединения зажима токонесущего провода (В), отверстие для выведения внутрипузырного электрода (Г), структура волокон металлизированной пряжи (Д).

Устройство покрывало промежность и всю поверхность малого таза. В передней половине промежностной части электрода в проекции наружных половых органов было предусмотрено отверстие для выведения внутрипузырного электрода из наружного отверстия мочеиспускательного канала. На латеральных поверхностях изделия по его боковым швам выступали специальные ярлыки для подсоединения зажимов токонесущих проводов, которые соединяясь, подключались к генератору постоянного тока. Функцию' активной части наружного индифферентного электрода выполняло

металлическое волокно, вплетённое в шерстяную нить, таким образом, его площадь соответствовала всей поверхности электрода-трусов и оно контактировало непосредственно с кожей.

Созданная модель не имела аналогов в истории производства электродов и совместила в себе несколько принципиально новых опций: высокую электропроводность, низкую сопротивляемость, большую гидрофильность и достаточную эластичность, обеспечивающую плотный и надёжный контакт со сложным рельефом кожного покрова таза. Существующие универсальные требования, предъявляемые к наружным электродам, были успешно реализованы в одном изделии и с помощью одного материала. Указанные характеристики позволили воздержаться от применения недостаточно удобных в этой анатомической зоне станиолевых и алюминиевых пластин, углеграфитовой гкани и неметаллических материалов войлочной структуры; заменить малопригодные толстые многослойные матерчатые прокладки, смачиваемые водой, из фланели, байки или бязи на однослойный гидрофильный трикотаж, хорошо пропитываемый обычным липким токопроводящим гелгм; и отказаться от использования сложных и небезопасных способов фиксации электродов на теле пациента (мешочков с песком, резиновых и эластичных бинтов, веса больного и др. подручных средств).

Кроме простоты и удобства применения, основным преимуществом разработанной конструкции явилась возможность полного одновременного охвата проекции всех стенок мочевого пузыря за исключением купола во время процедуры электрофореза. Большая площадь электрода (более 600 см2) способствовала снижению и равномерному распределению плотности силовых линий на коже пациента. Данная особенность, а также использование токопроводящего геля обеспечили безопасную электропроводность до 25 мА, минимальное субъективное ощущение покалывания и крайне малую вероятность электрохимического ожога.

Распространённость заболеваний мочевого пузыря среди обоих полов, а также гендерные особенности строения таза обусловили дифференцированный дизайн электрода-трусов отдельно для мужчин и женщин. Разработанная женская моделі, имела три (38-40, 42-44 и 46-48), а мужская два (50-52 и 54-56) совмещённых размеров соответственно. Созданный наружный электрод не требовал стирки, стерилизации и маркировки, он был рассчитан на индивидуальное многоразовое применение и промывание от геля под проточной водой после каждого использования. Указанные свойства позволили пациентам пользоваться изделием повторными курсами по 6-10 сеансов, что придавало дополнительное удобство и экономию, поскольку большая часть заболеваний мочевого пузыря носит рецидивирующий характер течения. Предварительные подсчёты стоимости изготовленного медицинского устройства, показали соответствие его цены диухпластинчатому одноимённо заряженному электроду.

Разработанный трехслойный образец наружного электрода из гигроскопичной льняной и токопроводящей карбо новой ткани уступал по электрофизическим параметрам и удобству применения, поэтому в дальнейших исследованиях задействован не был.

Компьютерная томография таза перед процедурой внутриполостного электрофореза с предварительно установленным в мочевой пузырь внутрипузырным электродом и одетым наружным - показала, что активная часть электрода располагается на практически одинаковом расстоянии от передней, задней, верхней и боковых стенок мочевого пузыря, а также поверхностей наружного электрода. Наполнение фиксирующего баллона 20 мл физиологическим раствором обеспечило безопасную центральную позицию пузырной части электрода и исключило его контакт со слизистой всех стенок мочевого пузыря.

При измерении силового поля максимальная плотность силовых линий электрического поля была в мочевом пузыре у внутрипузырного электрода с минимальной площадью активной части, в то время как минимальная - на коже у наружного электрода с максимальной площадью активной части.

Методика проведения внутрипузырного электрофореза осуществлялась следующим образом. В положении пациента лёжа на кушетке в мочевой пузырь проводили внутрипузырный электрод. Через наконечник для наполнения фиксирующего баллона в последний вводили 20-30 мл физиологического раствора и электрод до упора подтягивали наружу. Через наконечник для введения лекарственных веществ мочевой пузырь освобождали от мочи, на 10 минут вводили 50 мл 10% раствор ДМСО для улучшения проницаемости тканей и удаления электролитов и медленно заполняли тёплым лекарственным раствором. При сохраненной физиологической ёмкости мочевого пузыря вводили не менее 100 мл, а при сниженной - до возникновения позыва к мочеиспусканию, что обеспечивало центральное расположение активной части внутрипузырного электрода в полости органа. К разъёму, вмонтированному в третий наконечник, подсоединяли провод, соединенный другим концом с генератором постоянного тока. Далее на малый таз надевали наружный электрод, предварительно обработав его токопроводящим гелем «Унимаке» фирмы Гельтек-Медика (Россия) (удельная электропроводность - 3,5-4,0 См/м). Через отверстие на промежностной части изделия выводили внутрипузырный электрод, к ярлыкам подсоединяли зажимы токонесущих проводов, соединённых с разъёмом генератора противоположной полярности.

После введения внутрипузырного электрода и одевания на малый таз наружного электрода включали аппарат «Элфор-проф» и силу электрического тока медленно (в течение 1-3 мин) увеличивали от 0 до 15 мА. Процедура длилась 20-25 мин, после чего мочевой пузырь опорожняли, внутрипузырный электрод извлекали и утилизировали, а наружный -пациенты снимали, прополаскивали и хранили в полиэтиленовом перфорированном контейнере до следующей процедуры (рис. 7).

Рис. 7. Схема проведения процедуры внутриполостного лекарственного электрофореза в лечении заболеваний мочевого пузыря.

Сконструированные электроды успешно прошли санитарнохимические, токсикологические, биологические и медицинские испытания, а также клиническую апробацию. По результатам указанных экспертиз предлагаемая система электродов отвечала требованиям нормативной документации, и рекомендована к использованию в медицинской практике для проведения внутриполостного лекарственного электрофореза при лечении пациентов с заболеваниями мочевого пузыря. На разработанные устройства получены патенты на полезную модель (№ 2010129654/14 от 10.02.2011 г. и № 2010130370/14 от 10.02.2011 г.) и регистрационное удостоверение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития № ФСР 2011/12096.

В основу оценки клинической эффективности, безопасности и переносимости разных методов внутрипузырной лекарственной терапии воспалительных заболеваний мочевого пузыря был положен опыт лечения и наблюдения за 295 больными — 18 (6,1%) мужчинами и 277 (93,9%) женщинами. В зависимости от характера патологических реакций в стенке мочевого пузыря и клинической симптоматики пациенты были разделены на две группы. К первой были отнесены больные (п=223), страдающие

собственно хроническим персистирующим циститом (ХЦ), 11 (4,9%) мужчин и 212 (95,1%) женщин. Вторую группу (п=72) составили 7 (9,7%) мужчин и 65 (90,3%) женщин с синдромом болезненного мочевого

пузыря/интерстициальным циститом (СБМП/ИЦ).

При хроническом воспалении мочевого пузыря сочетание учащённого, болезненного мочеиспускания с императивными позывами и периодической примесью крови в моче беспокоило 15,7% больных. Чаще ХЦ проявлялся поллакиурией (91,9%) и альгурией (74,0%), а такие дизурические явления, как ургентность и гематурия наблюдались у 55 (24,7%) и 42 (18,8%) пациентов соответственно. На расстройство отдельных составляющих сексуального цикла указывало. 73,1% женщин и 45,5% мужчин. Лабораторные показатели обострения цистита (лейкоцитурия, эритроцитурия, бактериурия, слизь и повышение кислотности мочи более 6,5) на этапе включении больных в исследование отмечались у 198 (88,8%) наблюдаемых. Среди инфекционных возбудителей при посеве в клинически значимых концентрациях были идентифицированы: Escherichia coli 71,2%, Klebsiella pneumoniae 6,6%, Proteus spp. 5%, Staphylococcus epidermidis 3% и Enterococcus faecalis 10,1%. Длительность заболевания варьировала от 1 до 9 лет и в среднем составила 3,3±1,05 года. До обращения в клинику основная часть пациентов получала продолжительное время малоэффективную комплексную терапию, которая носила кратковременный характер и проявлялась побочными реакциями от системного назначения препаратов. В протоколы исследования не были занесены пациенты с патологией строения и расположения уретры и другими заболеваниями мочевого пузыря.

Для улучшения результатов местного лечения ХЦ мы применили и сопоставили различные составы лекарственных растворов и методы их целевой доставки в ткани мочевого пузыря. 95 больным в мочевой пузырь через катетеры Нелатона и Фолея (№ 14, 16) производили инстилляции 15 мл

0,02% водного раствора хлоргексидина, 20 мл 2% раствора колларгола (протаргола), 20 000 ЕД гепарина в 10 мл 2% растворе лидокаина, протеолитических ферментов, облепихового и персикового масла. Лекарственные препараты чередовали между собой в зависимости от преобладающей формы воспаления. Экспозиция растворов была до акта мочеиспускания, курс лечения составил 1 месяц по 2-3 инстилляции в неделю. Описанным способом лечилось четверо мужчин (4,2%) и 91 (95,8%) женщина (группа 1а). 128 пациентам выполняли внутриполостной

лекарственный электрофорез с применением внутрипузырного электрода и наружного электрода-трусов. С помощью постоянного тока силой 15 мА 20 минут от анода в 60 мл физиологического раствора вводили 50 мл 1% раствора ципрофлоксацина, 4 мл 0,4% раствора дексаметазона и 5 мл 2% раствора пентоксифиллина (всего 120 мл). Перечисленный лекарственный состав форетировали в течение 5 процедур два раза в неделю с одинаковыми интервалами. В следующие 5 сеансов от внутрипузырно расположенного катода 25 минут проводили электрофорез 25 000 ЕД гепарина натрия в 75 мл дистиллированной воды при той же силе тока. Выбор ципрофлоксацина

подтверждался положительным посевом и чувствительностью возбудителя к антибиотику. Итого курс составил 10 процедур и 5 недель. Предложенным методом лечили 7 мужчин (5,5%) и 121 (94,5%) женщину (группа 16).

Оценка эффективности внутрипузырных инстилляций и электрофореза включала сравнительное определение индекса Р8Р1, показателей дневника мочеиспускания, визуальной аналоговой шкалы боли, общего анализа и посева мочи перед лечением, по окончанию курса терапии, а также через л, 5 и 7 месяцев. Побочные реакции и общая переносимость исследуемых методов лечения оценивалась удовлетворённостью пациентов, местным осмотром, общим анализом крови, мочи и по показаниям её посевом.

Выраженность дизурических проявлений и болевого синдрома у больных ХЦ на фоне инстилляции лекарственных растворов существенно снизилась. Частота мочеиспусканий и эпизодов ургектного недержания мочи через 3 месяца после завершения лечения уменьшилась с 15,7±2,1 до 11,2±2,0 и с 0,9±0,5 до 0,2±0,1 соответственно (р<0,05). Число императивных позывов к мочеиспусканию, лейкоцитурия и бактериурия значительно снизились сразу после местной терапии, однако через 3 и 5 месяцев положительные изменения оказались не достоверными (р>0,05). Объём мочевого пузыри и индекс женской сексуальной функции увеличились со 136±15 до 213±21 и с 14,4±2,3 до 20,8±3,2 и остались на прежнем значимом уровне в течение трёх месяцев (р<0,05). Ощущение боли в надлобковой области и промежности было уменьшено в пять раз по сравнению с исходным значением баллов (р<0,05) (табл. 2).

Таблица 2.

Средние значения симптомов, объёма мочевого пузыря и лабораторных показателей у пациентов до и после внутрипузырных инстилляций.

Показатель До лечения После лечеш1я Через 3 мес. Через 5 мес.

Число мочеиспусканий (24 ч) 15,7±2,1 9,4±1,8* 11,2±2,0* 14,3±3,1

Число императивных позывов (24 ч) 2,1 ±0,8 1,2±0,4* 1,9±1,2 1,7±1,5

Число эпизодов императивного недержания мочи (24 ч) 0,9±0,5 0,3±0,1* 0,2±0Д* 0,4±0,2*

Среднеэффективный объем мочевого пузыря, мл 136±15 213±21* 191±19* 149±18

Боли, баллы 5±1,1 2±0,3* 3±1,9 1±0,6*

1-'8Н, баллы 14,4±2,3 20,8±3,2* 24,1 ±2,8* 15,4±3,5

Лейкоцитурия, в п/з 20,2±5,2 8,6±2,6* 16,4±6,5 18,7±2,2

Бактериурия >10x5 КОЕ/мл, % 63,1 25,2* 54,7 44,2

* - различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р<0,05).

При применении внутрипузырного электрофореза ципрофлоксацина, дексаметазона, трентала и гепарина отмечена схожая положительная динамика всех исследуемых параметров более полугода. Так, число

мочеиспусканий, императивных позывов, ургентного недержания мочи и баллов по шкале боли уменьшено на 37,8%, 38,9%, 66,7% и 75% соответственно (р<0,05). Эффективный объём мочевого пузыря увеличен со 151±22 до 217±12 мл, индекс РБП вырос после лечения на 9,1 балла и был сохранён на значимом уровне пять месяцев (р<0,05). Нормализация показателей общего анализа мочи была кратковременной и уже в третий месяц наблюдения вернулась к исходному значению. В то же время титр микроорганизмов при последнем повторном бактериологическом исследовании более 10x5 КОЕ/мл определялся у 19,5% против 55,5% до начала внутриполостного лекарственного электрофореза (р<0,05) (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика средних величин клинических проявлений, объёма мочевого

Показатель До лечения После лечения ЦИСНТОВ 11 Через 3 мес. группы. Через 5 мес. Через 7 М'“с.

Число мочеиспусканий (24 ч) 14,8±3,6 8,7±2,3* 7,6±2,1 * 8.4±2.9* 9.2:2.2Т

Число ургентных позывов (24 ч) 1,8±0,6 0,9±0,4* 1,2±0,4* 1,0±0,3* 1,1±0,4*

Число эпизодов императивного недержания мочи (24 ч) 1,2±0,7 0,5±0,2* 0,6±0,3* 0,5±0,3* 0,4±0,2*

Среднеэффективный объём мочевого пузыря, мл 151±22 245±33* 222±28* 236Й4* 217±12*

Ноли, баллы 4±1,4 1±0,8* 1±0,9* 2.0.6* 1±0,7*

1811, баллы 16,1±3,2 25,2±4,4* 23,5±4,1* 23,3±2,8* 17,4±3,6

Лейкоцитурия, в п/з 17,1±4,1 9,3±1,9* 15,9±3,4 16,8±3,8 18,4±4,4

Бактериурия >10x5 КОЁ/мл, % * _ . 55,5 21,9* 28,1* 45,2 19,5*

Осмотр таза в месте контакта с электродом-трусами не выявил кислотных или щелочных электрохимических ожогов и других повреждений. Субъективные ощущения дискомфорта при катетеризации мочевого пузыря и симптомы уретрита в завершении курсов лечения были незначительны и сопоставимы в группах с внутрипузырной инстилляцией и внутриполостного электрофореза.

Таким образом, при одинаковой безопасности и отсутствии каких-либо осложнений использование внутрипузырного электрофореза ципрофлоксацина, дексаметазона, трентала и гепарина показало большую клиническую эффективность по сравнению с инстилляциями лекарственных растворов. Применение оригинальных электродов в лечении пациентов с хроническим циститом имело обоснованное анатомо-топографическое и терапевтическое значение.

У всех 72 больных с СБМП/ИЦ отмечалось учащённое дневное и ночное болезненное мочеиспускание малыми порциями, сокращение

интервалов между микциями, выраженные ложные и ургентные позывы, эпизоды императивного недержания мочи, боли в промежности, наружных половых органах, надлобковой области, ослабевающие после опорожнением мочевого пузыря. Средняя длительность заболевания составила около четырёх лет. Предшествующее лечение включало малоэффективное применение антибактериальных, противовоспалительных, обезболивающих и мочегонных средств. 62,5% пациентам диагноз СБМП/ИЦ был установлен впервые.

30 пациентам, трём мужчинам (10%) и 27 женщинам (90%) (группа 2а), с экспозицией до следующего мочеиспускания выполняли внутрипузырное введение 40 ООО ЕД гепарина (8 мл по 5 ООО ЕД) в 6 мл бупивакаина и 6 мл дистиллированной воды (всего 20 мл). Курс лечения составил 8 инстилляций по 2 введения в неделю. С целью улучшения результатов внутрипузырной терапии у больных с СБМП/МП мы применили внутриполостной электрофорез 6 мл бупивакаина, 4 мл 0,4% раствора дексаметазона и 5 мг растворённого порошка оксибутинина в 90 мл дистиллированной воды (всего 100 мл). Полярность электрода положительная, сила тока 15 мА, 5 процедур по 20 минут два раза в неделю с одинаковыми интервалами. В следующие 5 сеансов от внутрипузырно расположенного катода 25 минут проводили электрофорез 25 000 ЕД гепарина, 2 мл 5% раствора гидроксизина и 200 мг циметидина в 90 мл физиологического раствора при той же силе тока. Предложенным методом лечили 42 пациентов, четверо мужчин (9,5%) и 38 (90,5%) женщин (группа 26).

Непосредственно после окончания инстилляций гепарина в растворе с местным анестетиком и через 3 месяца наблюдалась положительная динамика течения заболевания (табл. 4).

Таблица 4,

Средние значения симптомов, объёма мочевого пузыря и др. показателей

у пациентов с СБМП/ИЦ до и после внутрипузырных инстилляций.

Показатель До лечения После лечения Через 3 мес. Через 5 мсс.

Число мочеиспусканий (24 ч) 22,4±3,3 15,3±2,5* 14, Ш,3* 20,7±4,2

Число императивных позывов (24 ч) 7,4±2,6 5,9±2,1 6,3±2,0 7,1±2,8

Число эпизодов императивного недержания мочи (24 ч) 2,5±1,3 1,1±0,5* 2,3±1,3 2,7±1,5

Эффективный объём мочевого пузыря, мл 97±23 158±17* 138±15* 114±28

Объем остаточной мочи, мл №15 24±18 29±15 21±13

Боли, баллы 7±3,1 3±1,2* 4±1,4* 5±2,5

КГ!. баллы 12±3,б 18±2,3* 17±1,9* 13±4,1

Исполыование прокладок 3±],8 2±1,6 3±2,1 4±1,4

Тест с КС1 0,9±0,4 0,3±0,1* 0,7±0,3 0,8±0,3

* - различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р<0,05).

Однако достигнутые результаты были недолговременными и при тестировании через 5 месяцев показатели дневника мочеиспускания, болевой

шкалы, индекса сексуальной функции и функциональный объём мочевого пузыря были возвращены к исходному уровню (р>0,05). Более длительная ремиссия СБМП/МП со стабильным субъективным улучшением и восстановлением накопительной функции мочевого пузыря получена во 26 группе при использовании нескольких лекарственных растворов и электрофоретического способа их введения. Количество мочеиспусканий за сутей, императивного недержания, мочи и баллов по шкале боли к пятому месяцу наблюдения уменьшено на 39%, 43,4%, и 50% соответственно (р<0,05). Эффективный объём мочевого пузыря увеличен со 102±18 до 194±25 мл, положительный тест с калия хлоридом выявлен в два с половиной раза реже (р<0,05). В то же время использование пациентами прокладок осталось на прежнем уровне, что можно объяснить сохранившейся частотой ургентных позывов (6,8 и 5,5) и, как следствие, боязни потери мочи в общественном месте (р>0,05). После лечения индекс Г8Р1 вырос на 9,0 баллов, однако на 3 месяце и в последующем не был сохранён на значимом уровне. На седьмом месяце наблюдения достоверным осталось только увеличение объёма мочевого пузыря и связанной с ним меньшей частоты мочеиспусканий (р<0,05) (табл. 5).

Таблица 5.

Динамика средних величин дневника мочеиспускания, объёма мочевого

пузыря и др. показателей у пациентов 26 группы с СБМП/ИЦ.

Показатель До лечения После лечения Через 3 мес. Через 5 мес. Через 7 мес.

Число мочеиспусканий (24 ч) 20,8±4,5 12,2±2,6* 10,9*2,2* 12,7±1,9* 13,6±3,1*

Число императивных позывов (24 ч) 6,8±2,7 2,4±1,3* 3,3±1,8* 5,5±2,8 6,4±3,1

Число эпизодов императивного недержания мочи (24 ч) 3,0±1,6 1,4±0,6* 1,2±0,5* 1,7±0,7* 2,6±1,8

Эффективный объём мочевого пузыря, мл 102±28 17&£34* 167±28* 194±38* 170±35*

Объём остаточной мочи, мл 30±13 41 ±8* 37±18 25±12 33±20

Боли, баллы 8±4,2 2±1,2* 2±1,4* 4±2,0* 6±3,7

FS.FI, баллы 10±4,6 19±2,2* 12±3,7 13±5,1 11±3,5

Использование прокладок 4±2,0 1±0,7* 2±1,1* 4±1,7 3±2,1

Тест с КС1 0,8±0,4 0,2±0,1* 0,3±0,1* 0,3±0,1* 0,7±0,5

* - различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р<0,05).

Пациенты обеих групп отмечали умеренные одинаковые болевые ощущения при введении катетера или внутрипузырного электрода. Побочных реакций со стороны применения постоянного тока не было. В целом, использование внутрипузырного электрофореза лекарств разных фармакологических групп у больных с СБМП/МП продемонстрировало хорошую переносимость, выраженную терапевтическую эффективность и более длительный период безрецидивного течения заболевания.

Основу клинического этапа исследования эффектов внутрипузырной фармакотерапии при нейрогенных дисфункциях мочевого пузыря составило 197 пациентов: 59 (30%) мужчин и 138 (70%) женщин. В зависимости от вида расстройств функции мочевого пузыря больные были разделены на две клинические группы. Первую группу (п=141) составили 46 (32,6%) мужчин и 95 (67,4%) женщин с состоянием гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП). Ко второй были отнесены пациенты (п=56), страдающие гипоконтрактильным мочевым пузырём (ГКМП), 13 (23,2%) мужчин и 43 (76,8%) женщины. Больные с нейрогенной гиперактивностью детрузора в сочетании с его сниженной сократительной способностью в протоколы наших исследований включены не были.

Среди 141 больного с ГАМП по результатам комплексного обследования идиопатическая детрузорная гиперактивность была определена у 90 (63,8%), нейрогенная детрузорная гиперактивность - у 32 (22,7%) и ГАМП без детрузорной гиперактивности - у 19 (13,5%) пациентов. Нейрогенная детрузорная гиперактивность расценивалась одним из симптомов основного неврологического заболевания и наблюдалась у 8 пациентов после перенесенного ранее инсульта, у 11 — с рассеянным склерозом, у 7 при болезни Паркинсона, четырёх с менингоцеле и двух с травмой спинного мозга. Подав ляюшее число больных имело проявления симптомов ГАМП более трёх лет. В течение этого времени основная часть пациентов получала недостаточно эффективную пероральную лекарственную терапию различными антихолинергическими препаратами, повышение дозировки которых вызывало побочные проявления и отказ от продолжения лечения. Ряд больных длительный период получал безуспешное лечение по поводу хронического цистита, уретрального синдрома, цисталгии, а также других состояний. Классическая триада симптомов отмечалась в 39 случаях, что составило 27,7%. Значительно чаще ГАМП проявлялся одним или двумя признаками. Учащённое мочеиспускание (более 8 раз в сутки) присутствовало в большей части (90,8%) наблюдений и при всех формах заболевания. Императивные позывы и ургентное недержание мочи встречались у 61 (43,3%) и 53 (37,6%) пациентов соответственно. Снижение индекса женской сексуальной функции БЗИ наблюдалось у 64,2% женщин.

В качестве второй линии терапии были использованы и сравнены между собой разные составы и способы введения внутрипузырных лекарственных коктейлей. В первом случае в мочевой пузырь с помощью катетеров Нелатона или Фолея (№14, 16) инстиллировали до следующего мочеиспускания 40 мл тёплого физиологического раствора, содержащего 10 мг растворённого порошка оксибутинина гидрохлорида и 10 мл бупивакаина (всего 50 мл). Курс лечения составил 5 недель по 2 инстилляции в неделю с равными промежутками. Указанным способ лечилось 55 пациентов, 18 мужчин (32,7%) и 37 (67,3%) женщин (группа За). Во втором - проводили внутрипузырный лекарственный электрофорез с помощью разработанной нами системы электродов для внутриполостного введения лекарств

постоянным током при заболеваниях мочевого пузыря. Методом фармакоэлектротерапии в течение 20 минут при силе тока 15 мА форетировали от внутрипузырно расположенного анода в 90 мл дистиллированной воды 5 мг растворённого порошка оксибутинина, 5 мл 2% раствора трентала, растворы витаминов Вб и В12 (всего 100 мл). Курс лечения также составил 5 недель по 2 процедуры в неделю с равными промежутками. Инновационным способ лечилось 86 больных, 28 мужчин (32,5%) и 58 (67,5%) женщин (группа 36).

Выбор спазмолитика с антихолинергическим и местноанестезирующим действием оксибутинина, как основного препарата для лечения ГАМП, обусловлен его давним традиционным применением и высокой клинической эффективностью в качестве первой линии терапии при всех вышеуказанных формах заболевания.

Дизайн исследования в обеих группах (За и 36) включал сравнительную оценку показателей дневника мочеиспускания, уродинамического обследования, определение индекса Р8П перед лечением и в завершении курса терапии, а также через 3, 5 и 7 месяцев. Переносимость и побочные эффекты предложенных методов внутрипузырной терапии определялись самочувствием пациентов, осмотром кожных покровов таза, динамическим измерением объёма остаточной мочи, определением показателей общего анализа мочи и по показаниям её посева.

После проведённого курса лечения у пациентов За группы отмечалось улучшение отдельных показателей дневника мочеиспускания и индекса РБР!. В то же время не было повышение объёма остаточной мочи по сравнению с исходным уровнем. Однако, при сроках наблюдения в 3 и 5 месяцев достигнутые положительные результаты внутрипузырной терапии не были подтверждены. Число мочеиспусканий, ургентиых позывов и императивного недержания мочи за сутки вновь было сопоставимо с таковым до лечения, что потребовало выбора альтернативных методов ведения (табл. 6).

Таблица 6.

Средние значения клинических симптомов, объёма мочевого пузыря, остаточной мочи и индекса Р5Г1 у пациентов За группы.

Показатель До лечения После лечения Через 3 мес. Через 5 мес.

Число мочеиспусканий (24 ч) 16,8±3,3 11,2±2,5* 15,6±4,2 17,5±3,8

Число императивных позывов (24 ч) 4,1±2,2 1,9±1,3* 4,4±2,1 3,9±2,4

Число эпизодов императивного недержания мочи (24 ч) 3,3±1,8 3,1±1,7 2,9±1,7 3,2±1,9

Средаеэффективный объём мочевого пузыря, мл 125±39 137±36 119±28 133±31

Объём остаточной мочи, мл 29±17 37±23 30±24 25±19

ИЗП, баллы 16,5±5,2 22,2±4,3* 17,2±4,4 15,8±5,4

* - различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р<0,05).

Оценка уродинамических показателей после внутрипузырных инстилляций оксибутинина с бупивакаином также не обнаружила статистически значимых улучшений объективных критериев. Среди нежелательных явлений пациенты отмечали периодический дискомфорт, связанный с катетеризацией уретры для инстилляции.

На фоне проведённого курса лечения с применением внутриполостного электрофореза у пациентов 36 группы было достигнуто более стойкое субъективное улучшение состояния, а также показателей объективного обследования, наблюдаемое в течение полугода (табл. 7).

Таблица 7.

Динамика средних величин клинических симптомов, объёма мочевого

пузыря, остаточной мочи и индекса Р5Р1 у пациентов 36 группы.

Показатель До лечения Поме j Через лечения 1 3 мес. Через 5 мес. Через 7 мес.

Число мочеиспусканий (24 ч) 18,9±5,6 9,6±4,3* i 11,7±5,2* 13,2±4,8* 16,7±6,9

Число императивных позывов (24 ч) 3,2±2,1 1,1:10,5* 1,4±0,8* 1,9±1,2* 2,8±1,8

Число эпизодов императивного недержания мочи (24 ч) 2,2±1,6 1,2±0,7* 1,4±0,6* 2,1±1,8 2,5±2,1

Среднеэффсктивный объём мочевого пузыря, мл П9±45 195±32* 178±41* 169±35* 127±52

Объём остаточной мочи, мл 28±13 38±18 24±17 32±27 20”,5±5> 36±20 16 2:7.2.

КЬТ1, баллы 15,3±6,6 Г23,.5±5,3* 21,9±6,4*

* - различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р<0,05).

При оценке изменений уродинамических показателей у 68 пациентов с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью в течение месяца после окончания курса лечения отмечалось статистически значимое улучшение: цистометрическая ёмкость мочевого пузыря увеличилась с 128±29 мл до 216±36 мл (р<0,05), объём жидкости, вызывающий первое непроизвольное сокращение детрузора, вырос на 78 мл, максимальное детрузорное давление при непроизвольном сокращении мочевого пузыря снизилось с 75±26 до 39±21 см. вод. ст. и уменьшилось количество непроизвольных сокращений детрузора на 45,6% (р<0,05).

Характерные побочные эффекты, наблюдаемые при системном применении антимускариновых препаратов (сухость во рту, запоры, нарушение зрения и тахикардии) не встречались ни в одном из случаев нашего исследования. Применение системы электродов и постоянного электрического тока также не имело каких-либо местных нежелательных явлений. Пациенты легко переносили процедуру электрофореза, ссылаясь лишь на неудобства, связанные с катетеризацией мочевого пузыря внутрипузырным электродом. В то же время объём остаточной мочи, являющийся важным и одним из основных динамических критериев безопасности аптимускариноной терапии на протяжении лечения, а также после её завершения не менялся от исходного уровня и оставался в пределах

физиологически допустимых значений, составляя не более 38±18 мл (р>0,05). Показатели общего анализа мочи через пять дней после проведения последней процедуры у 75 (87,2%) пациентов были в пределах допустимых значений, что также соответствовало результатам группы больных после внутрипузырных инстилляций.

Таким образом, применение внутрипузырных инстилляций лекарственного раствора у пациентов с рефрактерной формой ГАМП позволяло достичь кратковременного положительного результата и в ближайшем периоде после завершения терапии требовало назначения других более эффективных методов лечения. Напротив, использование внутриполостного лекарственного электрофореза показало значимое и продолжительное улучшение характеристик мочеиспускания и сексуальной функции, а также уродинамических показателей. В целом, утраченный контроль накопительной способности мочевого пузыря был восстановлен и сохранён в течение 6 месяцев у 61,6%. При этом спектр и выраженность побочных эффектов в обеих группах между собой не отличались.

Среди 56 больных со сниженной сократительной способностью мочевого пузыря причиной хронической задержки мочи по результатам обследования у 14 (25%) был рассеянный склероз, у 8 (14,3%) - опухоли спинного мозга, в трёх (5,3%) случаях наблюдалась диабетическая нейропатия, в 10 (17,8%) - дисциркуляторная энцефалопатия и у 21 (37,5%) пациента инсульт головного и спинного мозга.

Подавляющее число больных имело проявления симптомов ГКМП более полугола. В течение этого времени основная часть пациентов получала альфа-адреноблокаторы, кратковременные курсы прозерина, повышение дозировки и продолжительности применения которого сопровождалось побочными реакциями и отказом от дальнейшего приёма. С целью ликвидации остаточной мочи после самостоятельного мочеиспускания мочи

23 (41,0%) больных пользовались периодической катетеризаций, 15 (26,8%) использовали при мочеиспускании приём Креда и у 18 (32,2%) была постоянная эпицистостома. Органическая и функциональная инфравезикальная обструкция были исключены уродинамическим и ультразвуковым обследованием нижних мочевых путей. У подавляющего числа пациентов отмечалось отсутствие позыва и урежение мочеиспускания до 1-2 раз за сутки, длительный период ожидания с момента появления позыва до начала микции, слабый прерывающийся напор струи, необходимость натуживания и давления на живот руками, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря.

В зависимости от назначенной лекарственной терапии, стимулирующей восстановление сократительной способности детрузора, больные были разделены на две группы. Первую группу (группа 4а) составило 22 пациента, 5 (22,7%) мужчин и 17 (77,3%) женщин, которые на протяжении 3 недель получали ежедневно 5 мг дистигмина и другие препараты согласно основному неврологическому заболеванию. Ко второй

(группа 46) были отнесены 34 больных, 8 (23,5%) мужчин и 26 женщин (76,4%). Им выполняли внутрипузырный электрофорез от анода в течение 25 минут при силе тока 15 мА в 150 мл дистиллированной воды 5 мг растворённого порошка дистигмина, 5 мл 2% раствора трентала и растворов витаминов В6 и В12. Курс лечения также составил 3 недели по 3 процедуры в неделю с равными промежутками.

Выбор дистигмина, обладающего антихолинэстеразным свойством, обусловлен малой терапевтической дозой, длительностью действия, специальными показаниями в аннотации к препарату и отсутствием проникновения через гемато-энцефаллический барьер. Сравнительное исследование в обеих группах (4а и 46) включало динамическое определение показателей дневника мочеиспускания, необходимость дальнейшего постоянного надлобкового дренирования или интермиттирующей катетеризации. Оценивалось самочувствие пациентов, пульс, артериальное давление и местные реакции кожи от наружного электрода, объём остаточной мочи, показатели анализа мочи и по показаниям её посева.

У пациентов 4а группы в течение трёх дней наблюдалось умеренное улучшение некоторых показателей дневника мочеиспускания и в 31,8% случаев развитие выраженных побочных явлений, обусловивших воздержание от дальнейшего применения препарата. В оставшемся числе наблюдений был достигнут положительный результат по сравнению с исходным уровнем, однако, при сроках наблюдения в 1 и 3 месяцев достигнутый эффект терапии был сохранён всего у 8 (36,4%) пациентов, (табл. 8). Возникновение позыва, самостоятельное мочеиспускание, отсутствие необходимости абдоминального напряжения и удовлетворительная струя мочи через 3 месяца сохранялись соответственно у 40,9%, 31,8%, 13,6% и 36,4%.

Таблица 8.

Динамика средних значений дневника мочеиспускания у 22 пациентов

4а группы, получавших системно дистигмин.

Показатель До лечения После лечения Через 1 мес. Через 3 мес.

Число мочеиспусканий (24 ч) 2,8±1,3 5,1±2,4* 4,4±1,9* 3,7±2,2

Объём мочи, выделенной за 1 раз, мл 193±89 312±74* 271±97* 209±103

Объём остаточной мочи, мл 496±131 95±40* 163±86* 365±173

Объём мочи, вызвавшей позыв на мочеиспускание, мл 692±175 405±115* 437±145* 578±156

* - различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р<0,05).

После проведения курса внутрипузырного электрофореза дистигмина с тренталом и витаминами у больных 46 группы было получено более выраженное улучшение самочувствия, а также показателей функции опорожнения мочевого пузыря, определённых повторно через 3 месяца. При

этом все пациенты прошли предлагаемый курс терапии в полном объёме (табл. 9).

. Таблица 9.

Средние величины дневника мочеиспускания 34 больных 46 группы

Показатель До лечения После лечения Через 1 мес. Через 3 мес.

Число мочеиспусканий (24 ч) 2,3±1,5 5,8±2,6* 7,5±2,1* б,б±1,8*

Объём мочи, выделенной за 1 раз, мл 174±97 287±74* 274±66* 225±84

Объём остаточной мочи, мл 457±122 52±34* 63±26* 66±31*

Объём мочи, вызвавшей позыв на мочеиспускание, мл 633±189 361А-95* 337±114* 29К99*

* - различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р<0,05).

Стойкий продолжительный положительный эффект был достигнут у

24 (70,6%) больных. Появление позыва, самостоятельное мочеиспускание и удовлетворительные характеристики струи мочи отметили 82,4%, 64,7% 73,5% пациентов соответственно. В то же время каких-либо системных побочных реакций со стороны лекарственного средства или местных нежелательных явлений от наружного электрода и постоянного тока замечено не было.

Таким образом, использование внутрипузырного электрофореза дистигмина у пациентов с гипоконтрактильным мочевым пузырём позволяло восстановить утраченный контроль сократительной способности детрузора и достичь долговременного положительного клинического результата без риска проявления побочных эффектов.

Оценка проникающей способности химиопрепарата, создаваемой концентрации и вызываемых им патоморфологических и терапевтических эффектов у больных с переходно-клеточным раком мочевого пузыря при разных способах внутрипузырного введения перед трансуретральной резекцией (ТУР) была исследована на примере митомицина (ММС). Основу клинической части исследования составили материалы обследования, лечения и динамического наблюдения 43 пациентов, 39 (90,7%) мужчин и 4 (9,3%) женщины. Средний возраст больных 62±13,6 года, большая часть (81,4%) пациентов отмечала однократную или повторяющуюся гематурию, у 23 (59,0%) мужчин на фоне присутствия заболеваний предстательной железы наблюдались симптомы нижних мочевых путей. Новообразования мочевого пузыря в 41,9% наблюдений были представлены рТа, в 23,3%- рТ1, в 9,3% рТ|5. У четверти больных, включённых в исследование и не получавших ранее внутрипузырной терапии, был диагностирован рецидив немышечноинвазивного рака мочевого пузыря, развившийся после ТУР.

В зависимости от способа введения химиопрепарата пациенты были разделены на две группы. Первая группа (группа 5а) включала 23 больных,

21 (91,3%) мужчин и 2 (8,7%) женщины. В неоадъювантном режиме с экспозицией 60 минут внутрипузырно инсталлировали ММС в разовой дозе 40 мг, растворённый в 50 мл физиологического раствора. Режим введения два раза в неделю до суммарной дозы 200 мг. Во второй группе (группа 56), состоящей из 20 пациентов, 18 (90%) мужчин и 2 (10%) женщин, проводили внутриполостной электрофорез 20 мг ММС в 100 мл физиологического раствора. Полярность электрода положительная, сила тока 15 мА, 5 процедур по 20 минут два раза в неделю с одинаковыми интервалами. Суммарная курсовая доза 100 мг. 4 больным из группы 5а и 6 из 56 производили забор 5 мл крови до внутрипузырного введения химиопрепарата и через 5, 20, 40, 60, 120, 180, 300 и 420 минут с момента начала процедуры.

В группе пациентов с внутрипузырной инстилляцией содержание химиопрепарата в слизистой передней стенки составило 8,2±1,2, задней -10,3±2,3, правой - 9,4±2,0, левой - 7,5±1,0, куполе - 7,7±1,4, в треугольнике Льето 6,8±1,8 и в опухоли 20,5±4,4 мкг/мг. В мышечной ткани: 0,04±0,01,

0,05±0,02, 0,05±0,01, 0,04±0,02, 0,л4±0,01, 0,03±0,01, и 1,4±0,09 мкг/мг соответственно. У больных с внутрипузырным электрофорезом ММС концентрация лекарственного вещества в слизистой передней стенки составила 43,4±5,5, задней - 52,5±8,3, правой - 37,8±6,1, левой - 39,2±4,2, куполе - 22,4±3,9, в треугольнике Льето 36,0±1,6 и в опухоли 112,7±20,4 мкг/мг. Содержание в детрузоре соответственно было равным - 5,2±0,7, 6,5±1,2, 4,7±0,8, 4,5±0,7, 2,9±0,5, 4,4±0,6 и 16,3±3,4 мкг/мг (табл. 10).

Таблица 10.

Концентрация митомицина в неизменённых стенках мочевого пузыря и

опухолевой ткани при различных способах введения, мкг/мг.

Стенки мочевого пузыря и друг ой материал Внутрипузырная инстилляция Внутрш1узырный электрофорез

Уротелин Дегрузор Уротслий Дструзор

Передняя 8,2±1,2 0,04±0,01 43,4±5,5* 5,2±0,7*

Задняя 10,3±2,3 ОД5±ОГ02 ' 52,5±8,3* 6,5±1,2*

Правая 9,4±2,0 0,05±0,01 37,8±6,1* 4,7±0,8*

Левая 7,5±1,0 0,04±0,02 39,2±4,2* 4,5±0,7*

Купол 7,7±1,4 0,04±0,01 22,4±3,9* 2,9±0,5*

Треугольник Льето 6,8±1,8 0,03±0,01 36,0±1,6* 4,4±0,6*

Опухолевая ткань 20,5±4,4 1,4±0,09 112,7±20,4* 16,3±3,4*

*р<0,05 - различие соответствующих концентраций достоверно.

Многократно превосходящая концентрация лекарственного препарата оказалась достоверно выше в соответствующих стенках мочевого пузыря при его электрофоретическом транспорте (р<0,05). Содержание химиопрепарата в уротелии (20,5±4,4) и мышечном слое (1,4±0,09) в образцах с переходноклеточным раком, было несколько большим, чем в остальных неизменённых участках стенки мочевого пузыря у пациентов 5а группы, но существенно

меньше по сравнению с аналогичной концентрацией при электрофорезе -112,7±20,4 и 16,3±3,4 мкг/мг соответственно (р<0,05). Указанное различие можно объяснить нарушением целостности гликозаминогликанового слоя над канцероматозно изменённой тканью и утратой нормальной гистоархитектоники уротелия.

Содержание ММС в плазме крови линейно нарастало и к концу инстилляции и процедуры электрофореза достигало своего пика — 5,5±2,4 и 37,3±9,2 нг/мл (р<0,05). Выведение препарата у 6 больных из 56 группы было несколько замедленным, однако в обеих группах на 420 минуте обнаруживали практически следы лекарства - 0,15±0,08 и 0,17±0,06 нг/мл, разница оказалась не достоверной (р>0,05).

Пролиферативная активность переходно-клеточного рака при обоих способах неоадъювантной внутрипузырной химиотерапии по сравнению с 14 больными из контрольной группы, где выполнялась только ТУР, была достоверно ниже. В то же время число патологических и летальных митозов в группе пациентов с электрофорезом ММС было на 19,4% (50,6±4,8 против 42,4±4,2) и 30,2% (39,3±5,1 против 30,2±4,4) выше в сравнении с пассивной диффузией препарата (р<0,05). Индекс жизнеспособности опухолевых клеток 5,2.±0,75 превышал таковой (3,1±0,54) в 1,7 раз с достоверной разницей (р<0,05) (табл. 11).

Таблица 11.

Морфологические изменения переходно-клеточного рака при разных

методах внутрипузырной химиотерапии.

Морфологические критерии Конгрольная группа Внутрипузырная инстилляция Внутрипузырный электрофорез

Митотический иидекс, %о 20,5±3,0 15,0±2,5* 8,6±1,2**

Патологические митозы, % 31,6*2,8 42,4±4,2* 50,6*4,8**

Летальные митозы, % 16,3±3,7 30,2±4,4* 39,3±5,1**

Индекс жизнеспособности опухолевых клеток, % 0,94±0,23 3,1±0,54* 5,2±0,75**

*р<0,05 - различие по сравнению с контрольной группой.

**р<0,05 - различие по сравнению с внутрипузырными инстилляциями и контрольной группой.

Клинический эффект у больных с внутрипузырными инстилляциями ММС оказался ниже, чем при электрохимиотерапии. Полная и частичная регрессия отмечена только у трёх и четырёх пациентов соответственно, составляя в общем 30,4±3,2%, В 56 группе полная регрессия опухоли была достигнута в четырёх случаях (20,0±1,8%), частичная — наблюдалась у пяти пациентов (25,0%±2,3%), таким образом общий эффект внутрипузырной химиотерапии электрофорезом ММС составил 45,0±4,4% (9 пациентов) (р<0,05). Стабилизация опухолевого роста была зарегистрирована также в 9 наблюдениях (45,0±3,9%), а прогрессирование процесса- в двух (10,0±1,3%).

Таким образом, применение внутриполостного электрофореза повышает проникновение ММС в ткани мочевого пузыря более чем в 5 раз,

вызывает выраженное снижение пролиферативной активности опухоли при отсутствии значимых побочных явлений, что ведёт к увеличению терапевтического эффекта до 45,0±4,4% в виде полной и частичной регрессии.

ВЫВОДЫ

1. Внутрипузырная фармакотерапия воспалительных, нейрогенных и неопластических заболеваний мочевого пузыря, основанная на пассивной диффузии инсталлируемых лекарственных растворов, обладает минимальными побочными реакциями, кротковременными и недостаточными клиническими и патоморфологическими эффектами.

2. Современные лекарственные препараты, применяемые для лечеиия хронических заболеваний мочевого пузыря в виде пероральных и парэнтеральных форм, а также водных растворов для инстилляций, обладают необходимой растворимостью, активной электрофоретической подвижностью и в большинстве случаев устойчивостью стереохимической структуры в постоянном электрическом поле.

3. Использование эффектов постоянного тока физиологических параметров (электрофореза, электроосмоса и электропорации) и предварительного внутрипузырного введения диметилсульфоксида повышает проникающую способность лекарственных средств в ткани мочевого пузыря в 2,5-10 раз по сравнению с пассивной диффузией.

4. Спроектированная и разработанная система для внутрипузырного лекарственного электрофореза имеет анатомо-физиологическое обоснование, состоит из одноразового внутрипузырного электрода-катетера и индивидуального наружного электрода-трусов и позволяет создать клинически эффективную концентрацию препарата в пораженных патологическим процессом тканях мочевого пузыря.

5. Местные, системные побочные эффекты и нежелательные явления у пациентов при внутрипузырной лекарственной инстилляции и внутрипузырной фармакоэлектротерапии имеют схожую структуру, редкое и минимально выраженное проявление.

6. Последовательный электрофорез антибактериальных,

противовоспалительных, сосудистых средств и цистопротекторов позволяет длительно улучшить показатели дневника мочеиспускания, болевой шкалы, индекса сексуальной функции и лабораторных показателей по сравнению с применением внутрипузырных инстилляций у больных хроническим рецидивирующим циститом.

7. Использование эффектов внутриполостного электрофореза лекарств у больных с синдромом болезненного мочевого пузыря/интерстициальным циститом приводит к более продолжительной ремиссии заболевания, выражающейся в сохранении эффективного объёма мочевого пузыря и снижении числа суточных мочеиспусканий.

8. Применение внутрипузырных инстилляций лекарственного раствора у пациентов с рефрактерной формой гиперактивного мочевого пузыря позволяет достичь кратковременного положительного результата и требует назначения других методов лечения. Использование внутриполостного электрофореза оксибутинина, трентала и витаминов группы В позволяет эффективно восстановить и сохранить утраченный контроль накопительной способности мочевого пузыря в течение б месяцев у 61,6% наблюдаемых.

9. Внутрипузырный электрофорез дистигмина, пенгоксифиллина, пиридоксина и цианокобаламина у больных с гипоконтрактильным мочевым пузырём приводит к восстановлению утраченного контроля сократительной способности детрузора без риска побочных эффектов со стороны лекарственных препаратов, наружного электрода и постоянного тока.

10. Внутриполостное электрофоретическое введение митомицина в качестве неоадювантной терапии перед трансуретральной резекцией повышает проникновение препарата е: ткани мочевого пузыря более чем в 5 раз, угнетает пролиферативный потенциал опухоли и у 45% пациентов с переходно-клеточным раком вызывает регрессию заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование внутрипузырных инстилляций лекартсвенных растворов в лечении хронических заболеваний мочевого пузыря ввиду недостаточной и кратковременной эффективности имеет ограниченное значение и при технической возможности целесообразно применять внутриполостной лекарственный электрофорез.

2. Для определения полярности и электрофорегической подвижности лекарственных веществ, а также моделирования внутрипузырного электрофореза препаратов в изолированную стенку мочевого пузыря целесообразно использовать созданный полиуретановый стенд.

3. Оксибутинин, бупивакаин, ципрофлоксацин, митомицин, этопозид, карбоплатин, гемцитабин и цисплатин следует электрофоретировать с анода.

4. Гепарин и гиалуронат натрия, гидроксизин и циметидин при электрофорезе необходимо вводить с внутрипузырно расположенного катода.

5. Ввиду отсутствия устойчивости к постоянному электрическому току силой 15 мА и изменения стереохимической структуры молекулы использование доксорубицина для электрофоретического введения у больных с переходно-клеточным раком мочевого пузыря нецелесообразно.

6. Сила тока 12-15 мА, продолжительность 20 минут и предварительная инстилляция 50 мл 10% раствора диметилсульфоксида составляют оптимальные условия процедуры электрофореза лекарств. При сохраненной физиологической ёмкости мочевого пузыря необходимо вводить не менее 100 мл лекарственного раствора, а при сниженной до возникновения позыва к мочеиспусканию.

7. Для введения, центрального расположения и предотвращения миграции внутрипузырного ■ 1ектрода-катетера следует использовать водорастворимые мази, заполнять баллон 20 мл физиологического раствора и руководствоваться другими правилами разработанной инструкции.

8. При проведении внутриполостного лекарственного электрофореза пациентам с хроническими заболваииями мочевого пузыря рекомендуется применение наружного электрода-трусов соответствующего размера, предварительная обработка его токопроводящим гелем и соб людение остальных положений предлагаемой инструкции.

9. Больным с хроническим рецидивирующим циститом показано проведение 5 сеансов электрофореза ципрофлоксаципа, дексаметазона и пентоксифиллина в физиологическом растворе от анода и 5 процедур гепарина натрия в дистиллированной воде от катода.

10. С целью длительной ремиссии синдрома болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита вместо инстилляций целесообразно использовать курс внутрипузырного электрофореза бупивакаина, десаметазона и оксибутинина (от анода) и гепарина, гидроксизина и циметидина (от катода).

11. Для улучшения показателей мочеиспускания, данных уродинамического обследования и сексуальной функции у пациентов с рефрактерной формой гиперактивного мочевого пузыря необходимо форетировать в течение 10 процедур от внутрипузырно расположенного анода в дистиллированной воде оксибутинин, пентоксифиллин и витамины В6 и В12.

12. При гипоконтрактильном мочевом пузыре с целью восстановления

утраченного контроля сократительной способности детрузора и минимального проявления побочных эффектов следует применять внутриполостное электрофоретическое введение в

диситиллированной воде от анода ' дистигмина, трентала, пиридоксина и цианокобаламина.

13. Пациентам с раком мочевого пузыря для снижения рисков рецидивирования, прогрессирования и регресса заболевания перед трансуретральной резекцией рекомендован внутрипузырный электрофорез митомицина в физиологическом растворе от анода в суммарной дозе 100 мг.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Физико-химическая характеристика лекарственных препаратов для внутрипузырного электрофореза у пациентов с заболеваниями мочевого пузыря (экспериментальное исследование). // «Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры», № 3, 2011. - С. 7-10 (соавт. Шестаев А.Ю., Андреев Е.А., Игловиков Н.Ю., Кукушкин A.B., Бабкин П.А., Петров С.Б., Ковлен Д.В., Пономаренко Г.Н., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И., Сидорова A.A., Мурашко Е.А., Григорьев A.B.).

2. Разработка и клиническая.апробация оригинальных электродов для проведения внутриполостного лекарственного электрофореза при лечении заболеваний мочевого пузыря. // «Физиотерапия, бальнеология и реабилитация», № 2, 2011. - С. 18-22 (соавт. Шестаев А.Ю., Андреев Е.А., Игловиков Н.Ю., Кукушкин A.B., Бабкин П.А., Петров С.Б., Ковлен Д.В., Пономаренко Г.Н., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И.).

3. Создание и клиническое использование оригинального наружного электрода для проведения внутриполостного лекарственного электрофореза в лечении заболеваний мочевого пузыря. // «Вестник Военно-медицинской академии», №1(33), 2011. - С. 103-106 (соавт. Шестаев А.Ю., Андреев Е.А., Игловиков Н.Ю., Кукушкин A.B., Рассветаев A.B., Петров С.Б., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И.).

4. Лечение нейрогенной гиперактивности мочевого пузыря методом внутриполостного лекарственного электрофореза. // «Вестник Военно-медицинской академии», №1(33), 2011. - С. 27-30 (соавт. Шестаев А.Ю., Андреев Е.А., Игловиков Н.Ю., Чибиров К.Х., Кукушкин A.B., Рассветаев A.B., Петров С.Б., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И).

5. Разработка и клиническая апробация оригинального внутрипузырного электрода для проведения внутриполостного лекарственного электрофореза в лечении заболеваний мочевого пузыря. // «Вестник Санкт-Петербургского университета», Серия 11. Медицина, выпуск 1, март, 2011. - С. 158-163 (соавт. Шестаев А.Ю., Андреев Е.А., Игловиков Н.Ю., Кукушкин A.B., Рассветаев A.B., Петров С.Б., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И.).

6. Электрофорез оксибутинина в лечении гиперактивного мочевого пузыря с идиопатической детрузорной гиперактивностью. // «Ученые записки Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета», №1, 2011. - С. 53-56 (соавт. Шестаев А.Ю., Андреев Е.А., Игловиков Н.Ю., Чибиров К.Х., Кукушкин A.B., Рассветаев A.B., Петров С.Б., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И.).

7. Опыт применения внутриполостного лекарственного электрофореза при гиперактивном мочевом пузыре без детрузорной

гиперактивности. // «Вестник Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования», Т. 3, №1, 2011. - С. 35-38 (соавт. Шестаев А.Ю., Андреев Е.А., Игловиков Н.Ю., Чибиров К.Х., Кукушкин A.B., Рассветаев A.B., Петров С.Б., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И.).

8. Внутриполостной электрофорез оксибутинина гидрохлорида в лечении гиперактивного мочевого пузыря. // «Медицинский вестник МВД», №4, 2011. - С. 40-46 (соавт. Андреев Е.А., Чибиров К.Х., Кукушкин A.B., Бабкин П.А., Рассветаев A.B., Шестаев А.Ю., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И., Новиков Р.В.).

9. Внутрипузырная терапия рака мочевого пузыря: современное

состояние проблемы. // «Онкоурология», №3, 2011. - С. 136-143 (соавт. Шестаев А.Ю., Андреев Е.А., Игловиков Н.Ю., Чибиров К.Х., Кукушкин A.B., Рассветаев A.B., Петров С.Б., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И.).

Ю.Определение митомицина С в тканях мочевого пузыря методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. // «Журнал аналитической химии.», Т. 65, №8, 2010. — С. 856-860 (соавт. Сидорова A.A., Карцова Л.А., Григорьев A.B., Мурашко Е.А.).

11.Пат. 88553 Российская Федерация, МПК A61N 1/04. Устройство для проведения внутрипузырного лекарственного электрофореза при заболеваниях мочевого пузыря/ Петров С.Б., Шпиленя Е.С., Кукушкин A.B., Бабкин П.А., Гуцуляк P.A., Игловиков Н.Ю.; заявитель и патентообладатель Протощак В.В. - № 2009121048; заявл. 02.06.09; опубл. 20.11.09, Бюл. № 32.

12.Пат. 88554 Российская Федерация, МПК A61N 1/04; A61N 1/20. Уретральный электрод для проведения лекарственного электрофореза при заболеваниях предстательной железы/ Петров С.Б., Шпиленя Е.С., Кукушкин A.B., Бабкин П.А., Гуцуляк P.A., Игловиков Н.Ю.; заявитель и патентообладатель Протощак В.В. - № 2009125789; заявл. 06.06.09; опубл. 20.11.09, Бюл. № 32.

13.Пат. 101927 Российская Федерация, МПК A61N 1/04. Наружный электрод для проведения внутрипузырного лекарственного электрофореза при заболеваниях мочевого пузыря/ Петров С.Б., Шпиленя Е.С., Кукушкин A.B., Бабкин П.А., Андреев Е.А., Кубин Н.Д., Шестаев А.Ю.; заявитель и патентообладатель Протощак В.В. -№ 2010130370; заявл. 28.09.10; опубл. 10.02.11, Бюл. № 4.

14.Пат. 101928 Российская Федерация, МПК A61N 1/04. Внутрипузырный электрод для проведения внутриорганного лекарственного электрофореза при заболеваниях мочевого пузыря/ Петров С.Б., Шпиленя Е.С., Кукушкин A.B., Бабкин П.А., Игловиков Н.Ю., Кубин Н.Д., Шестаев А.Ю.; заявитель и патентообладатель

Протощак В.В. - № 2010129654; заявл. 15.07.10; опубл. 10 02 11 Бюл № 4. ’ '

15.Электрофоретическая оценка ионогенных форм лекарственных препаратов и глубины их проникновения в стенки мочевого пузыря при лечении злокачественных новообразований. // Всероссийский симпозиум "Хроматография и хроматографические приборы" Москва, Клязьма, Апрель 2008 (соавт. Сидорова A.A., Маркова О И ’ Карпова Л.А., Кубин Н.Д., Петров С.Б.). '

16.Физико-химические аспекты внутриполостного электрофореза доксорубицина в онкоурологии. // IX Всероссийская научнопрактическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильных лечебных учреждениях»: материалы конференции, Санкгг-Петербург, 21-22 апреля 2009 года. - Санкт-Петербург: Военно-медицинская академия им_^ С.М. Кирова, 2009. - С.735-73 (соавт. Сидорова A.A., Шпиленя Е.С., Петров С.Б.).

17,Элекрофоретичность оксибутшшна гидрохлорида и перспективы его использования в лечении гиперактивного мочевого пузыря. // «Актуальные вопросы урологии и гинекологии»: материалы 5-й Городской научно-практической конференции», Санкт-Петербург, 17

декабря 2010г. - Санкт-Петербург: ИД «Терра Медика», 2010 - С 8283 (соавт. Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И., Чибиров К X Бабкин П.А., Петров С.Б.).

18.Физико-химические свойства бупивакаина и новый подход в лечении интерстициального цистита. // Там же, С.116-117 (соавт. Чибиров К.Х., Петров С.Б., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И.).

19.Электрофоретические свойства гидрокортизона и новые перспективы его использования в лечении интерстициального цистита. // Там же С.209-210 (соавт. Шестаев А.Ю., Чибиров К.Х., Андреев А В' Рассветаев A.B.). ’’

20.Подбор оптимальной методики проведения внутрипузырного лекарственного электрофореза. // Там же, С.114-116 (соавт. Кукушкин A.B., Петров С.Б., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И.).

21. Создание наружного электрода для проведения внутрипузырного

лекарственного электрофореза. // Там же, С.112-114 (соавт. Андреев Е.А., Кукушкин A.B., Петров С.Б., Кубин Н.Д., Шпиленя ЕС Новиков А.И.). '

22.Разработка и клиническая апробация внутрипузырного электрода для

проведения внутриполостного лекарственного электрофореза; // Там же, С.135-136 (соавт. Шпиленя Е.С., Кубин Н.Д., Новиков А И Пономаренко Г.Н., Шестаев А.Ю., Петров С Б ) ’’

23.Особенности лекарственного электрофореза митомицина при

применении пенетранта диметилсульфоксида. // III Международный молодежный медицинский конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения-2009»: материалы конгресса,, Санкт-Петербург, 2009г. -Санкт-Петербург: 2009. - С.291 (соавт. Игловиков Н.Ю., Шейпак Д.Б.).

24.Особенности лекарственного электрофореза митомицина при

применении пенетранта нистатина. // Там же, С.293 (соавт. Игловиков Н.Ю., Шейпак Д.Б.).

25.Электрофоретич'ские свойства митомицина и новые перспективы его использования п онкоурологии. // X Всероссийская научнопрактическая конференция «Актуальные вопросы клиники,

диагностики и лечения больных в многопрофильных лечебных учреждениях»: материалы конференции, Санкт-Петербург, 20-21 апреля 2011 года. - Санкт-Петербург: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, 2011. - С.309 (соавт. Сидорова A.A., Гуцуляк P.A., Петров С.Б.).

26.Результаты внутрипузырного электрофореза оксибутинина у мужчин с идцопатической детрузорной гиперактивностью. // Там же, С.309-310 (соавт. Шестаев А.Ю., Чибиров К.Х., Питомцев И.М, Игловиков Н.Ю., Андреев Е.А., Петров С.Б.).

27.0ценка уродинамических показателей у женщин с нейрогенной гиперактивностыо детрузора после внутрипузырного электрофореза оксибутинина. // Там же, С.310-311 (соавт. Чибиров К.Х., Шестаев А.Ю., Питомцев И.М, Игловиков Н.Ю., Андреев Е.А., Петров С.Б.).

28.Физико-химические аспекты внутриполостного электрофореза гемцитабина в онкоурологии. // «Актуальные вопросы урологии и андрологии»: материалы конференции, Санкт-Петербург, 22 апреля 2011г. - Санкт-Петербург: СПбМАПО, 2011. - С. 197-198 (соавт. Шестаев А.Ю., Кукушкин A.B., Бабкин П.А., Шпиленя Е.С., Кубин Н.Д., Сидорова A.A.).

29.Результаты внутрипузырных инстилляций и внутритканевого электрофореза лекарств у больных с заболеваниями мочевого пузыря. // Там же, С. 198-200 (соавт. Шестаев А.Ю., Пономаренко Г.H., Шпиленя Е.С., Кубин Н.Д.).

30.Сравнительная характеристика наружного и внутриполостного электрофореза с применением электрода-грусов. // Там же, С. 180-183 (соавт. Пономаренко Г.Н., Шестаев А.Ю., Шпиленя Е.С., Кубин Н.Д.).

31.Использование внутрипузырного лекарственного электрофореза у пожилых мужчин с нейрогенной гиперактивностыо детрузора. // Там

же, С.194-196 (соавт. Чибиров К.Х., Шестаев А.Ю., Игловиков Н.Ю., Кукушкин A.B., Андреев Е.А., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С.).

32.Динамика показателей дневника мочеиспускания у женщин с идиопатической детрузорной гиперактивностью после внутрипузырного электрофореза оксибутинина. // Там же, С.234-237 (соавт. Кубин Н.Д., Протощак В.В., Шестаев А.Ю., Чибиров К.Х., Игловиков Н.Ю., Андреев Е.А.).

33.Сравнительный анализ проникновения митомицина в ткани мочевого пузыря при пассивной диффузии и электрофорезе. // Материалы 6 конгресса Российского общества онкоурологов, 5-7 октября 2011 г., -Москва: С. 189-190 (соавт. Шестаев А.Ю., Игловиков Н.Ю., Григорьев A.B., Сидорова A.A.).

34.Создание оригинальной системы электродов для внутрипузырного электрофореза химиопрепаратов в лечении и профилактике рака мочевого пузыря. // Там же, С.188-189 (соавт. Шестаев А.Ю., Игловиков Н.Ю.).

35.Электрофоретические свойства 5-аминолевулиновой кислоты и новые возможности её применения в онкоурологии. // Там же, С.187-188 (соавт. Шестаев А.Ю., Бабкин П.А., Кукушкин A.B.).

36.Физико-химические аспекты внутрипузырного электрофореза гемцитабина. // Там же, С.190-191 (соавт. Бабкин П.А., Шестаев А.Ю., Григорьев A.B., Сидорова A.A.).

37.Электрофоретические свойства винбластина и новые возможности его применения в онкоурологии. // «Лучевая диагностика и научнотехнический прогресс в урологии»: материалы VII научно-

практической конференции с международным участием, Москва, 20-

2.1 октября 2011 г. - Москва: 2011. - С. 122-123 (соавт. Шестаев А.Ю., Кубин Н.Д., Григорьев A.B., Сидорова A.A.).

38.Характеристика наружного и внутрипузырного электрофореза у пациентов с заболеваниями мочевого пузыря. // Там же, С.116-118 (соавт. Шестаев А.Ю., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С.).

39.Сравнение клинической эффективности внутрипузырных инстилляций и наружного электрофореза при лечении заболеваний мочевого пузыря. // Там же, С.118-119 (соавт. Шестаев А.Ю., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С.).

40.Сравнение токопроводящего геля и физиологического раствора на

наружном электроде при внутриполостном лекарственном

электрофорезе. //Там же, С.120-122 (соавт. Шестаев А.Ю., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С.).

41.Физико-химические аспекты электрофореза митоксантрона и перспективы его использования в онкоурологии. // «Мужское здоровье в Сибири»: материалы региональной научной конференции,

Томск, 1-2 ноября 2011г., - Томск: 2011. - С. 76-78 (соавт. Шестаев А.Ю., Кубин Н.Д., Григорьев A.B., Сидорова A.A.)

42.Сравнительная оценка концентрации доксорубицина в стенке мочевого пузыря при пассивной диффузии и электрофорезе. // Там же, С.74-76 (соавт. Шестаев А.Ю., Григорьев A.B., Сидорова A.A.).

43.Оценка эффективности лечения заболеваний мочевого пузыря методом наружного и внутритканевого лекарственного электрофореза. // «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний»: материалы X Региональной научнопрактической конференции урологов Сибири, Барнаул, 2011 г. -Барнаул: 2011. -С. 205-206 (соавт. Шестаев А.Ю., Андреев Е.А., Пономаренко Г.H.).

44.Преимущества использования наружного электрода-трусов над стандартной методикой внутрипузырной фармакоэлектротерапии. // Там же, С.208-209 (соавт. Шестаев А.Ю., Кукушкин A.B., Андреев Е.А.).

45.Возможности лечения нейрогенной детрузорной гиперактивности методом внутриполостного лекарственного электрофореза. // Там же, С.206-207 (соавт. Шестаев А.Ю., Чибиров К.Х., Андреев Е.А., Рассветаев A.B.).

46.Применение внутриполостного электрофореза оксибутинина у женщин с гиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности. // Там же, С.210-211 (соавт. Шестаев А.Ю., Чибиров К.Х., Игловиков Н.Ю., Рассветаев A.B.).

47.Внутрипузырные инстилляции и лекарственный электрофорез: преимущества и недостатки. // VII Российский конгресс «Мужское здоровье»: материалы конгресса с международным участием, Москва, 16-18 апреля 2011 г. - Москва: 2011. - С. 137-138 (соавт. Пономаренко Г.Н., Шестаев А.Ю., Андреев Е.А., Рассветаев A.B.).

48.Внутриполостной электрофорез оксибутинина у мужчин с гиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности. // Там же, С.99-100 (соавт. Чибиров К.Х., Андреев Е.А., Рассветаев A.B.).

49.Уродинамическое обследование мужчин с идиопатической детрузорной гиперактивностью после внутрипузырного лекарственного электрофореза. // Там же, С.91-92 (соавт. Шестаев А.Ю., Чибиров К.Х., Игловиков Н.Ю., Андреев Е.А).

50.Анализ эффективности стандартного внутритканевого электрофореза и применения наружного электрода-трусов при лечении заболеваний мочевого пузыря. // Там же, С. 139-140 (соавт. Шестаев А.Ю., Чибиров К.Х., Пономаренко Г.Н., Игловиков Н.Ю.).

51.Возможности инстилляции и лекарственного электрофореза с применением электрода-трусов у пациентов с заболеваниями мочевого пузыря. // Материалы пленума правления Российского

общества урологов, Кисловодск, 7-9 сентября 2011 г., - Москва- 2011 -С. 143-144. ‘ '

52.Анализ эффективности внутрипузырного электрофореза

оксибутинина у женщин с идиопатической гиперактивностью детрузора. // Там же, С.140-141 (соавт. Шестаев А.Ю., Чибиров К.Х., Андреев Е.А., Рассветаев А.В.). ’

53.Показатели комплексного уродинамического обследования мужчин с

нейрогенной гиперактиЕ;ностью детрузора после

фармакоэлектротерапии. // Там же, С.142-143 (соавт. Чибиров К.Х., Шестаев А.Ю., Игловиков Н.Ю., Андреев Е.А.). ’

54.Применение внутритканевого и внутрипузырного лекарственного электрофореза в лечении заболеваний мочевого пузыря. // Там же, С. 144-145 (соавт. Шестаев А.Ю., Шпиленя Е.С., Кубин Н.Д., Андреев Е.А.).

55.New way of intravesical drug electrophoresis therapy of bladder disease. //

The Second Saint-Petersburg International Conference on NanoBioTechnologies "NanoBio'08", 16-18 June 2008, Saint-Petersburg, Russia. Book of Abstracts Publishing House of Polytechnical University’ 2008. (et al. Kubin N.D., Petrov S.B.). ’

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ГАМП

ГКМП

ДМСО

иц

КТ

ммс

МРТ

ПСА

РМП

СБМП

ТУР

УЗИ

хц

AUA

EAU

ESSIC

FSFI ICS

- гиперактивный мочевой пузырь

- гипоконтрактильный мочевой пузырь

- диметилсульфоксид

- интерстициальный цистит

- компьютерная томография

- митомицин

- магнитно-резоиансная томография

- простат-специфический антиген

- рак мочевого пузыря

- синдром болезненного мочевого пузыря

- трансуретральная резекция

- ультразвуковое исследование

- хронический цистит

- американская урологическая ассоциация

- европейская урологическая ассоциация

- международное общество по изучению синдрома болезненного мочевого пузыря

- индекс женской сексуальной функции

- международное общество по удержанию мочи

Подписано в печать 25.01.12 Формат 60x84/16

Объем 2. п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 74

Типография ВМА им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность проблемы. Заболевания мочевого пузыря в настоящее время являются достаточно распространенной патологией, имеют характерное возрастное распределение и наблюдаются во всех периодах жизни человека. Инфекцию нижних мочевых путей, интерстициальный цистит, зоонозы, гиперактивный мочевой пузырь и стрессовое недержание мочи выявляют, в основном, в среднем и юношеском возрасте, а новообразования, камни и дивертикулы мочевого пузыря чаще составляют патологию старшей и пожилой популяционной группы населения. По оценке экспертов EAU, AUA, ICS и ESSIC болезнями мочевого пузыря страдают до 50% женщин и 42% мужчин всех возрастных групп (Naber К. G., 2008; Van Rhijn B.W. et al., 2009; Oelke M. et al., 2010; Hanno P.M.et al., 2011; Barkin J., 2011).

Несмотря на множество нозологических форм, их мультифакториальную этиологию, разносторонние патогенетические механизмы и факторы риска, клиническая картина поражений этого органа характеризуется немногочисленными и схожими проявлениями. Тем не менее, такие не угрожающие, на первый взгляд, симптомы, как боль и дизурия наблюдаются порой годами и существенно снижают качество жизни пациентов. Ограниченная двигательная активность и зависимость от маршрутов перемещения, расстройства сна и сексуальные дисфункции провоцируют одинаково у женщин и мужчин развитие неврастенического синдрома и формируют серьёзную медицинскую и социальную проблему современного общества.

Высокая склонность к трансформации в хроническую форму, частое рецидивирование и прогрессирование, недостаточный эффект, резистентность и непереносимость существующей традиционной системной терапии и внутрипузырных инсталляций обусловливают поиск и создание альтернативных методов местного лечения заболеваний мочевого пузыря.

За последние десятилетия повсеместная разработка и внедрение в рутинную клиническую деятельность высокоэффективных малоинвазивных лечебных технологий стало не только актуальной задачей практического здравоохранения, но и приоритетной тенденцией развития медицинской промышленности. Новым перспективным способом целевой доставки лекарственных соединений в ткани пораженного патологическим процессом органа может явиться внутриполостной лекарственный электрофорез (ВЛЭ).

Возрастающий интерес к этой методике отображается в количестве экспериментальных и клинических исследований, направленных на изучение возможности использования внутриполостного электрофоретического транспорта требуемых лекарственных средств и в лечении наиболее часто встречающихся заболеваний мочевого пузыря - хронического и интерстициального цистита, рака и гиперактивного мочевого пузыря (Gürpinar Т. et al., 1996; Schurch В. et al., 2004; Brausi M.A. et al„ 2006; Knüpfer S. et al., 2011; Di Stasi S.M. et al., 2011).

Однако, несмотря на представленные данные зарубежной литературы, этот метод остаётся клинически недостаточно исследованным, а его оптимальная реализация технически до конца нерешённой (Thiel К.Н., 1988; Gürpinar Т. et al., 1996; Riedl C.R. et al., 1998; Colombo R. et al., 2001). Среди отечественных публикаций имеются единичные противоречивые сообщения, не позволяющие определить значение и место внутриполостного лекарственного электрофореза в арсенале современных способов лечения патологии мочевого пузыря (Лоран О.Б. и соавт., 2001; Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2002; Ролевич А.И. и соавт., 2005; Корсунская И.Л., 2011).

Отсутствие убедительной доказательной теоретической базы, необходимого специального медицинского оборудования и надлежащих экспериментальных и клинических исследований, а также возможность сотрудничества в команде со специалистами прикладной медицинской физики и химии, конструкторами и инженерами медицинской техники и технологами текстильной промышленности послужили поводом и позволили провести настоящее исследование на собственном материале.

Цель исследования.

Улучшить результаты внутрипузырной фармакотерапии путём физико-химического, экспериментального и клинического обоснования возможности проведения внутриполостного лекарственного электрофореза в лечении воспалительных, нейрогенных и неопластических заболеваний мочевого пузыря.

Задачи исследования.

1. Определить зарядовое состояние, растворимость, степень диссоциации и электрофоретическую активность (подвижность) водных растворов лекарственных соединений, используемых для лечения заболеваний мочевого пузыря, при допустимых параметрах внутриполостного электрофореза, используемых у человека (время экспозиции, кислотность и концентрация раствора, напряжение и сила тока).

2. Сравнить целостность структуры молекулы лекарственных средств и их фармакологическую активность до и после проведения процедуры электрофореза при апробированных режимах постоянного тока.

3. Оценить в эксперименте глубину проникновения лекарственных препаратов в ткани стенки мочевого пузыря при разных режимах процедуры электрофореза и сравнить ее с таковой при пассивном внутрипузырном введении.

4. Оптимизировать внутриполостной электрофорез лекарственных препаратов путем их сочетанного введения в растворе вместе с диметилсульфоксидом и другими пенетрантами.

5. Спроектировать, разработать и апробировать внутренний и наружный электроды для внутриполостного лекарственного электрофореза при лечении заболеваний мочевого пузыря у человека.

6. Исследовать клиническую эффективность и лечебный патоморфоз использования внутриполостного лекарственного электрофореза в группах пациентов с раком мочевого пузыря, гиперактивным и гипоконтрактильным мочевым пузырем, хроническим и интерстициальным циститом.

7. Проанализировать частоту, структуру и тяжесть местных и общих побочных эффектов и нежелательных явлений, и оценить безопасность использования внутриполостного лекарственного электрофореза.

8. Определить показания/противопоказания, разработать оптимальные условия, методику и схему проведения внутриполостного лекарственного электрофореза для каждого из исследуемых заболеваний мочевого пузыря.

Научная новизна.

Впервые определены заряд, растворимость и электрофоретическая подвижность лекарственных препаратов, используемых в настоящее время для лечения заболеваний мочевого пузыря в виде пероральных и парэнтеральных форм, а также водных растворов для инсталляций. Установлены оптимальные физические и химические условия проведения внутриполостного электрофореза. Доказана целостность структуры молекулы и сохранность фармакологической активности лекарственных соединений после воздействия на них постоянным током физиологических параметров, применяемого у человека во время выполнения процедуры внутриполостного электрофореза. Проведена сравнительная оценка проникающей способности лекарственных средств в ткани изолированной стенки мочевого пузыря свиньи и человека при использовании пассивной диффузии и эффектов постоянного тока - электрофореза, электроосмоса и электропорации. Определены эффекты совместного использования в одном растворе веществ-пенетрантов и лекарственных препаратов.

Впервые сконструированы, испытаны и предложены к применению в клинике не имеющие аналогов оригинальные внутренние и наружные электроды для электрофоретического введения лекарственных препаратов непосредственно в слизистую мочевого пузыря со стороны его полости. Анатомически обусловленное использование разработанных изделий позволило сократить путь движения молекул лекарств, миновав кожу, подкожно-жировую клетчатку, мышцы и фасции при введении с прокладок наружных электродов и создать большую, клинически эффективную концентрацию препарата в пораженных патологическим процессом тканях органа по сравнению с пассивной диффузией при внутрипузырной инстилляции. Разработана методика проведения процедуры внутрипузырного лекарственного электрофореза в лечении хронических воспалительных, нейрогенных и неопластических заболеваний мочевого пузыря.

Показана высокая эффективность местного внутриполостного лекарственного введения с помощью постоянного тока растворов ципрофлоксацина, дексаметазона, пентоксифиллина и гепарина у пациентов с хроническим рецидивирующим циститом в сопоставлении со стандартными инсталляциями антисептических и противовоспалительных растворов. Проведён сравнительный анализ выраженности болевого синдрома, дизурии, ёмкости мочевого пузыря, сексуальной функции и длительности безрецидивного периода при разных способах внутрипузырной лекарственной доставки у больных с синдромом болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита. Выявлено, что применение электрофореза оксибутинина, трентала и витаминов группы В при гиперактивном мочевом пузыре приводит к значительному улучшению уродинамических показателей. Отмечена стойкая нормализация показателей дневника мочеиспускания и восстановление позыва в результате проведения фармакоэлектротерапии у пациентов со сниженной сократительной активностью детрузора. Доказана лучшая проникающая способность, выраженное снижение пролиферативного потенциала опухоли, клиническая эффективность и безопасность внутрипузырного электрофореза митомицина при раке мочевого пузыря.

Практическая значимость.

В результате проведенных экспериментальных, конструкторских и клинических исследований апробирован и предложен к практическому применению инновационный способ внутрипузырной фармакотерапии хронических рецидивирующих заболеваний мочевого пузыря. Существующий перечень методик лекарственного электрофореза пополнен данными об электрофоретической активности ранее не исследованных двенадцати лекарственных препаратов, в том числе химиотерапевтических средств. Определено состояние стереохимической структуры молекул лекарственных веществ в заданных физико-химических параметрах электрофореза. Показано, что все исследованные форетируемые лекарства, кроме доксорубицина, обладают устойчивостью в постоянном токе, сохраняют свою целостность и фармакологическую активность. Для повышения эффективности внутрипузырного электрофореза подобрана оптимальная сила тока, длительность процедуры, объём, концентрация и последовательность использования диметилсульфоксида. Соблюдение разработанных условий позволило увеличить проникновение лекарственных средств в ткани мочевого пузыря в 2,5-10 раз по сравнению с эффектом пассивной диффузии во время внутрипузырной инсталляции.

Предложена практичная, безопасная, и доступная отечественная система для внутрипузырного лекарственного электрофореза, состоящая из одноразового внутрипузырного электрода-катетера и индивидуального наружного электрода-трусов. Проведены необходимые экспертизы и клинические испытания. Получены патенты на полезную модель (№ 2010129654/14 от 10.02.2011 г. и № 2010130370/14 от 10.02.2011 г.) и регистрационное удостоверение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития № ФСР 2011/12096.

Подтверждено, что предложенная методика внутрипузырной терапии по спектру и выраженности проявления побочных реакций была сопоставима с местными нежелательными явлениями, наблюдаемыми при инсталляции, и проявлялась преходящим дискомфортом, связанным с катетеризацией. Химических ожогов кожных покровов таза и непереносимости постоянного тока отмечено не было. В то же время установлена высокая терапевтическая эффективность разработанного курса внутрипузырного лечения хронических циститов, включающего последовательное применение антибактериальных, обезболивающих, противовоспалительных средств и цистопроте кторов. Показаны преимущества внутриполостного электрофоретического транспорта антихолинергических и антихолинэстеразных препаратов у больных с идиопатическими и нейрогенными расстройствами накопительной и эвакуаторной функции мочевого пузыря. Определены значимые показатели лечебного патоморфоза, терапевтической эффективности и депонирования митомицина в слизистой оболочке и мышечных структурах детрузора при использовании разработанных изделий медицинского назначения у пациентов с раком мочевого пузыря.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Анатомическое строение, топографическое расположение и свободное сообщение мочевого пузыря с внешней средой через наружное отверстие уретры предопределяет развитие новых более совершенных методов местной лекарственной терапии его хронических заболеваний.

2. Применение фармацевтических средств в виде растворов для внутрипузырных инсталляций основано на пассивной диффузии, обеспечивает малую проникающую способность и, как следствие, недостаточную патогенетическую обоснованность и клиническую эффективность. Исследованные лекарственные препараты, используемые для лечения хронических заболеваний мочевого пузыря, имеют электрофоретическую активность, высокое проникновение в ткани стенки органа и устойчивость в постоянном электрическом поле. Предварительное применение 10% раствора диметилсульфоксида оптимизирует условия проведения внутрипузырного электрофореза.

3. Предложенная система для внутриполостного лекарственного электрофореза, состоящая из одноразового внутрипузырного электрода-катетера и индивидуального наружного электрода-трусов, обеспечивает создание необходимых концентраций лекарственных веществ. Спроектированное изделие медицинского назначения и разработанная методика являются клинически эффективными и безопасными в лечении хронических заболеваний мочевого пузыря.

4. Последовательное использование электрофореза антибактериальных, противовоспалительных, обезболивающих, сосудистых, антигистаминных средств и лекарственных препаратов, восстанавливающих гликозаминогликановый слой, является обоснованным у больных с хроническим рецидивирующим и интерстициальным циститом, позволяет достичь значимого положительного эффекта и более длительной ремиссии заболевания.

5. Проведение курсов внутрипузырного электрофореза оксибутинина, дистигмина, пентоксифиллина, пиридоксина и цианокобаламина при идиопатической и нейрогенной гиперактивности детрузора, а также его сниженной сократительной активности позволяет восстановить контроль за накопительной и эвакуаторной функцией мочевого пузыря.

6. Применение внутриполостного электрофоретического введения митомицина в качестве неоадъювантной терапии перед трансуретральной резекцией рака мочевого пузыря в курсовой дозе 100 мг обеспечивает создание высоких концентраций препарата, выраженое снижение пролиферативного потенциала опухоли и регрессию заболевания в 45% случаев.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на Всероссийском симпозиуме "Хроматография и хроматографические приборы" (Москва, 2008), IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильных лечебных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2009), III Международном молодёжном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2009» (Санкт-Петербург, 2009), научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня основания кафедры урологии и андрологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (Санкт-Петербург, 2011), Юбилейной X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011), на Пленуме Правления Российского общества урологов (Кисловодск, 2011), X Региональной научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний» (Барнаул, 2011), VII Российском конгрессе с международным участием «Мужское здоровье» (Ростов-на-Дону, 2011), VI конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2011), Региональной научной конференции «Мужское здоровье в Сибири» (Томск, 2011), VII Научно-практической конференции с международным участием «Лучевая диагностика и научно-технический прогресс в урологии» (Москва, 2011). Доклады по теме диссертации заслушивались на второй международной конференции по нанобиотехнологиям «НаноБио '08» (Санкт-Петербург, 2008), 5-й и 6-й городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии» (Санкт-Петербург, 2010, 2011) и Всеармейской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной урологии» (Санкт-Петербург, 2010, 2011).

Внедрение результатов в практику.

Разработанные в исследовании теоретические положения и технические решения внутрипузырной фармакотерапии успешно внедрены в практическую деятельность клиники урологии (СПб, пр. Загородный, 47) и урологического отделения Центральной клинико-диагностической поликлиники (СПб, ул. Ак. Лебедева, 6) Военно-медицинской академии им.

С.М. Кирова, клиники урологии Северо-Западного Государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова (СПб, ул. Кирочная, 41), клиники фтизиоурологии НИИ фтизиопульмонологии (СПб, пр. Литовский, 2-4), урологического центра 442 Окружного Военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьёва при лечении больных с хроническими заболеваниями мочевого пузыря.

Полученные в диссертации результаты используются в учебных программах при преподавании урологии курсантам и студентам, при подготовке клинических ординаторов и усовершенствовании врачей-урологов по программам факультета дополнительного и последипломного образования на кафедре урологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Публикации.

По теме исследования опубликовано 55 печатных работ, в том числе 14 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, получено 4 патента на полезную модель.

Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, шести глав с описанием собственных исследований, общего заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список литературы включает 415 источников, из которых 110 отечественных и 305 зарубежных. Работа изложена на 303 страницах машинописного текста, включает 53 рисунка и 45 таблиц.

243 ВЫВОДЫ

1. Внутрипузырная фармакотерапия воспалительных, нейрогенных и неопластических заболеваний мочевого пузыря, основанная на пассивной диффузии инсталлируемых лекарственных растворов, обладает минимальными побочными реакциями, кротковременными и недостаточными клиническими и патоморфологическими эффектами.

2. Современные лекарственные препараты, применяемые для лечения хронических заболеваний мочевого пузыря в виде пероральных и парэнтеральных форм, а также водных растворов для инсталляций, обладают необходимой растворимостью, активной электрофоретической подвижностью и в большинстве случаев устойчивостью стереохимической структуры в постоянном электрическом поле.

3. Использование эффектов постоянного тока физиологических параметров (электрофореза, электроосмоса и электропорации) и предварительного внутрипузырного введения диметилсульфоксида повышает проникающую способность лекарственных средств в ткани мочевого пузыря в 2,5-10 раз по сравнению с пассивной диффузией.

4. Спроектированная и разработанная система для внутрипузырного лекарственного электрофореза имеет анатомо-физиологическое обоснование, состоит из одноразового внутрипузырного электрода-катетера и индивидуального наружного электрода-трусов и позволяет создать клинически эффективную концентрацию препарата в пораженных патологическим процессом тканях мочевого пузыря.

5. Местные, системные побочные эффекты и нежелательные явления у пациентов при внутрипузырной лекарственной инсталляции и внутрипузырной фармакоэлектротерапии имеют схожую структуру, редкое и минимально выраженное проявление.

6. Последовательный электрофорез антибактериальных, противовоспалительных, сосудистых средств и цистопротекторов позволяет длительно улучшить показатели дневника мочеиспускания, болевой шкалы, индекса сексуальной функции и лабораторных показателей по сравнению с применением внутрипузырных инсталляций у больных хроническим рецидивирующим циститом.

7. Использование эффектов внутриполостного электрофореза лекарств у больных с синдромом болезненного мочевого пузыря/интерстициальным циститом приводит к более продолжительной ремиссии заболевания, выражающейся в сохранении эффективного объёма мочевого пузыря и снижении числа суточных мочеиспусканий.

8. Применение внутрипузырных инсталляций лекарственного раствора у пациентов с рефрактерной формой гиперактивного мочевого пузыря позволяет достичь кратковременного положительного результата и требует назначения других методов лечения. Использование внутриполостного электрофореза оксибутинина, трентала и витаминов группы В позволяет эффективно восстановить и сохранить утраченный контроль накопительной способности мочевого пузыря в течение 6 месяцев у 61,6% наблюдаемых.

9. Внутрипузырный электрофорез дистигмина, пентоксифиллина, пиридоксина и цианокобаламина у больных с гипоконтрактильным мочевым пузырём приводит к восстановлению утраченного контроля сократительной способности детрузора без риска побочных эффектов со стороны лекарственных препаратов, наружного электрода и постоянного тока.

10. Внутриполостное электрофоретическое введение митомицина в качестве неоадъювантной терапии перед трансуретральной резекцией повышает проникновение препарата в ткани мочевого пузыря более чем в 5 раз, угнетает пролиферативный потенциал опухоли и у 45% пациентов с переходно-клеточным раком вызывает регрессию заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование внутрипузырных инсталляций лекартсвенных растворов в лечении хронических заболеваний мочевого пузыря ввиду недостаточной и кратковременной эффективности имеет ограниченное значение и при технической возможности целесообразно применять внутриполостной лекарственный электрофорез.

2. Для определения полярности и электрофоретической подвижности лекарственных веществ, а также моделирования внутрипузырного электрофореза препаратов в изолированную стенку мочевого пузыря целесообразно использовать созданный полиуретановый стенд.

3. Оксибутинин, бупивакаин, ципрофлоксацин, митомицин, этопозид, карбоплатин, гемцитабин и цисплатин следует электрофоретировать с анода.

4. Гепарин и гиалуронат натрия, гидроксизин и циметидин при электрофорезе необходимо вводить с внутрипузырно расположенного катода.

5. Ввиду отсутствия устойчивости к постоянному электрическому току силой 15 мА и изменения стереохимической структуры молекулы использование доксорубицина для электрофоретического введения у больных с переходно-клеточным раком мочевого пузыря нецелесообразно.

6. Сила тока 12-15 мА, продолжительность 20 минут и предварительная инсталляция 50 мл 10% раствора диметилсульфоксида составляют оптимальные условия процедуры электрофореза лекарств. При сохраненной физиологической ёмкости мочевого пузыря необходимо вводить не менее 100 мл лекарственного раствора, а при сниженной до возникновения позыва к мочеиспусканию.

7. Для введения, центрального расположения и предотвращения миграции внутрипузырного электрода-катетера следует использовать водорастворимые мази, заполнять баллон 20 мл физиологического раствора и руководствоваться другими правилами разработанной инструкции.

8. При проведении внутриполостного лекарственного электрофореза пациентам с хроническими заболеваниями мочевого пузыря рекомендуется применение наружного электрода-трусов соответствующего размера, предварительная обработка его токопроводящим гелем и соблюдение остальных положений предлагаемой инструкции.

9. Больным с хроническим рецидивирующим циститом показано проведение 5 сеансов электрофореза ципрофлоксацина, дексаметазона и пентоксифиллина в физиологическом растворе от анода и 5 процедур гепарина натрия в дистиллированной воде от катода.

10. С целью длительной ремиссии синдрома хронической тазовой боли/интерстициального цистита вместо инсталляций целесообразно использовать курс внутрипузырного электрофореза бупивакаина, дексаметазона и оксибутинина (от анода) и гепарина, гидроксизина и циметидина (от катода).

11. Для улучшения показателей мочеиспускания, данных уродинамического обследования и сексуальной функции у пациентов с рефрактерной формой гиперактивного мочевого пузыря необходимо форетировать в течение 10 процедур от внутрипузырно расположенного анода в дистиллированной воде оксибутинин, пентоксифиллин и витамины В6 и В12.

12. При гипоконтрактильном мочевом пузыре с целью восстановления утраченного контроля сократительной способности детрузора и минимального проявления побочных эффектов следует применять внутриполостное электрофоретическое введение в диситиллированной воде от анода дистигмина, трентала, пиридоксина и цианокобаламина.

13. Пациентам с раком мочевого пузыря для снижения рисков рецидивирования, прогрессирования и регресса заболевания перед трансуретральной резекцией рекомендован внутрипузырный электрофорез митомицина в физиологическом растворе от анода в суммарной дозе 100 мг.