Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Сравнительная оценка методов внутрипузырной иммунотерапии при комбинированном лечении рака мочевого пузыря

Направахрукописи УДК616.62-006.6-089

Мишугин Сергей Владимирович

Сравнительная оценка методов внутрипузырной иммунотерапии при комбинированном лечении рака мочевого пузыря

14.00.40 -«Урология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном

учреждении высшего профессионального образования

«Московский Государственный Медико-Стоматологический

Университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Пушкарь Дмитрий Юрьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Мартов Алексей Георгиевич

Доктор медицинских наук,

профессор Рапопорт Леонид Михайлович

Ведущая организация: МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

в 75

.Защита диссертации состоится « уС, ¿¡»2004г. в ^ ^ часов на заседании диссертационного совета при ГОУВПО «Московский государственный медико-стоматологический Университет» МЗ РФ по адресу г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «МГМСУ» МЗ РФ по адресу: 125206 Москва, ул. Вучетича, д. 10А

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова.

М;.

2004г.

Актуальность работы.

Заболеваемость раком мочевого пузыря (РМП) ежегодно возрастает, особенно в индустриально развитых странах. В России на долю опухолей мочевого пузыря приходится 2,4% всех злокачественных новообразований, прирост показателя заболеваемости РМП в 1989-1996 гг. составил 25%.

Особую проблему представляет лечение поверхностных опухолей мочевого пузыря, то есть опухолей с инвазией не глубже слизистого слоя (Та, Tis, TINoMo), которые наблюдаются в 70-85% случаев.

Основной метод лечения поверхностного РМП - трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР). Однако частота возникновения рецидивов после ТУР крайне высока (50-90%, в среднем 80%). Возникновение рецидивов связано с диффузным характером неопластических изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря, множественностью опухолевых зачатков, наличием не выявляемых очагов carcinoma in situ (CIS), сопутствующих папиллярных опухолей, возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции. Кроме того, радикальная ТУР иногда невыполнима при мультицентрическом росте опухолей, при наличии участков рака in situ. Все эти факторы заставляют искать дополнительные методы лечения и пути профилактики рецидивов РМП.

Внутрипузырное применение противоопухолевых лекарственных препаратов может быть лечебным, когда инсталляции проводятся с целью достижения регрессии остаточных после ТУР опухолей и/или очагов CIS, и профилактическим в тех случаях, когда препараты вводятся после ТУР при отсутствии визуализируемых опухолей и негативной цитологии мочи. По характеру противоопухолевого агента внутрипузырная терапия подразделяется на 2 группы: химиотерапия и иммунотерапия. Идеальный препарат для внутрипузырного лечения или профилактики должен обладать 2 основными качествами: высокой противоопухолевой эффективностью в отношении

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ j БИБЛИОТЕКА j

оУ

переходно-клеточного РМП и минимальными местными и системными побочными токсическими эффектами, как острыми, так и хроническими.

До сих пор наиболее распространенным способом внутрипузырной терапии при поверхностном РМП является терапия цитостатиками, которая применяется с 1961 года. В то же время внутрипузырное введение химиотерапевтических препаратов нередко вызывает выраженное местное раздражающее действие, часто приводит к развитию тяжелых острых и хронических циститов, рубцового сморщивания мочевого пузыря, стриктур дистальных отделов мочеточников. Некоторые препараты, проникая в системный кровоток, вызывают общие токсические реакции (лейкопения, поражение печени, почек).

С 70-х годов стала изучаться возможность проведения внутрипузырной иммунотерапии и иммунопрофилактики поверхностного РМП. Из неспецифических иммуномодуляторов наиболее изученным препаратом является вакцина БЦЖ, которая впервые была применена в клинической практике в 1976 году Morales. Эффективность внутрипузырной БЦЖ-терапии превышает эффективность химиотерапии как при лечебном, так и при профилактическом применении. Но вакцина БЦЖ, при внутрипузырном применении также обладает выраженной местной и системной токсичностью, нередко приводит к развитию выраженных местных и общих побочных реакций и осложнений (циститы, гранулемы, лихорадка). Эти недостатки классической БЦЖ-терапии заставляют искать новые схемы введения вакцины БЦЖ, и более безопасные препараты для внутрипузырного лечения и профилактики рецидивов поверхностного РМП.

Вместе с тем последние годы ознаменованы началом распространения методов иммунотерапии злокачественных опухолей, основанных на

применении рекомбинантных или нативных цитокинов, таких как интерлейкин-2, интерлейкин-1, интерферон-альфа, фактор некроза опухолей и др. Наиболее широким спектром иммунотерапевтического применения характеризуются цитокиновые препараты интерферон альфа (ИФН альфа) и интерлейкин-2 (ИЛ-2). С середины 80-х годов ИФН альфа и ИЛ-2 применяются для внутрипузырной иммунотерапии поверхностного РМП, при этом показана достаточно высокая эффективность данных препаратов и практически полное отсутствие побочных эффектов.

В связи с этим разработка методик, показаний к применению и определение возможностей использования новых методов внутрипузырной иммунотерапии с использованием рекомбинантных цитокиновых препаратов и вакцины БЦЖ является актуальной задачей онкоурологии, решение которой позволит оптимизировать лечение поверхностного РМП и его рецидивов.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения поверхностного рака мочевого пузыря и его рецидивов.

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

1. Разработать методику внутрипузырной иммунотерапии с использованием препарата Имурон.

2. Оценить эффективность и безопасность данного препарата при его внутрипузырном применении для профилактики рецидивов поверхностного РМП.

3. Провести сравнительный анализ эффективности и безопасности внутрипузырной иммунотерапии Имуроном и ИНФ альфа 2Ь.

4. Разработать показания и противопоказания к применению данной методики внутрипузырной иммунотерапии Имуроном при поверхностном раке мочевого пузыря.

Научная новизна.

Впервые в нашей стране разработан и применен метод профилактики рецидивов поверхностного РМП после хирургического лечения, основанный на иммунологическом принципе применения препарата Имурон.

Использована методика внутрипузырного введения Имурона, основанная на принципе иммунизации путем формирования двух самостоятельных курсов, увеличении суммарной при снижении разовой дозы препарата за счет недельного дробления дозы. При этом показана высокая эффективность данного метода и выраженное снижение токсичности Имурона.

Произведена сравнительная оценка эффективности внутрипузырной иммунотерапии Имуроном и ИНФ альфа 2Ь, выявлена высокая эффективность указанных методов внутрипузырной иммунопрофилактики.

Практическая значимость.

При анализе полученных результатов установлено, что отечественный препарат Имурон при внутрипузырном применении обладает высокой эффективностью (78,6%) и низкой токсичностью. Внутрипузырная иммунотерапия с использованием Имурона может являться методом выбора для лечения больных поверхностным РМП как с единичными, так и с множественными опухолями.

Установлено, что при проведении профилактической внутрипузырной иммунотерапии поверхностного РМП препаратами рекомбинантного ИФН альфа^ (Интрон А) достоверно снижается частота возникновения рецидивов опухолей (27,4%) по сравнению с только хирургическим лечением (64,0%).

При сравнении эффективности двух препаратов для внутрипузырной иммунотерапии выявлена высокая их эффективность. При их использовании Имурон показал более высокую эффективность, однако по сравнении с Нитроном А его применение было сопряжено с большей частотой осложнений,

что может служить альтернативой при выборе метода профилактики после хирургического лечения поверхностного РМП.

Таким образом, проведенное исследование позволяет улучшить результаты лечения и профилактики рецидивов поверхностного РМП, что позволяет рекомендовать внедрение методов внутрипузырной иммунотерапии в практику.

Положения, выносимые на защиту.

1. Внутрипузырная иммунотерапия с применением препаратов рекомбинантного ИФН альфа-2b и Имурона является эффективным методом профилактики рецидивов поверхностного PMIL

2. Разработанная методика применения Имурона позволяет свести к

минимуму местные и общие побочные реакции, соизмеримому с отсутствием побочных эффектов при иммунотерапии цитокинами.

3. Высокая вероятность развития рецидивов на фоне сочетания прогностически неблагоприятных факторов является показанием для назначения внутрипузырной иммунотерапии.

4. Применение вакцины БЦЖ более целесообразно больным рецидивным поверхностным раком мочевого пузыря, которым ранее проводилось лечение, при множественных опухолях, с очагами рака in situ, резидуальными опухолями.

5. При наличии факторов риска, таких как инфравезикальная обструкция, продолжающаяся послеоперационная гематурия, воспалительные явления нижних мочевых путей, проведение адъювантного лечения Имуроном нецелесообразно и более оправдано введение Нитрона А.

Внедрение в практику.

Усовершенствованная методика внутрипузырной иммунотерапии Имуроном как компонента комбинированного лечения после трансуретральной резекции внедрены в практику урологических отделений городских клинических больниц №57 и 52, Центральной Люберецкой больницы №1. Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены:

1. на заседании Московского общества урологов. (Москва, апрель 2001 г.),

2. на научно-практической конференции «Диагностика и к пированное лечение больных раком мочевого пузыря» НИИ Рентгенорадиологии МЗ РФ. (Москва, 2003 г.).

3. на научно-практической конференции Кафедры урологии МГМСУ (Москва, март 2004г.)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 155 листах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы», 2-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 21 отечественных и 147 зарубежных источника. Работа содержит 12 таблиц, 7 диаграмм, 5 рисунков и 2 схемы. Содержание диссертации.

Общая характеристика больных, методов обследования и лечения.

В настоящее исследование по изучению эффективности комбинированного лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря с применением трансуретральной резекции (ТУР) и адъювантной

внутрипузырной иммунотерапии с использованием ИНФ альфа 2Ь и вакцины БЦЖ включено 257 больных.

Характеристика больных представлена в таблице № 1. Таблица №1. Общая характеристика больных.

Всего больных 257

Возраст 17 - 92 года,(66,6)

Мужчины 140

Женщины 117

Опухоль п %

Та 47 18,3

Т1 210 81,7

г 90 35

т 87 33,8

пп 54 21

62 24,1

в2 157 61

вз 36 14

вх 2 0,7

Размеры:

До 1 см 48 18,6

От 1 до 3 см 167 64,9

Более 3 см 42 16,5

В зависимости от применяемого метода лечения все больные были разделены на 3 группы, характеристики которых сведены в таблице № 2:

1-я группа из 42 больных в возрасте от 49 до 73 лет (средний возраст 63,3)» которым произведена стандартная ТУР в сочетании с внутрипузырной

БЦЖ-иммунотерапией по схеме, разработанной на базе онкоурологического отделения ГКБ №57.

2-я группа из 62 больных в возрасте от 17 до 76 лет (средний возраст

61.8), у которых применена стандартная ТУР в сочетании с внутрипузырной иммунотерапией ИНФ альфа 2Ь.

3-я группа из 153 больных в возрасте от 32 до 92 лет (средний возраст

65.9), которым проведено только хирургическое лечение - ТУР мочевого пузыря (группа сравнения).

Таблица №2. Группы больных.

Признаки. 1-я группа ТУР + БЦЖ 2-я группа ТУР + ИНФ 3-я группа стандартная ТУР Р

п 42 62 153 Р1-2 Р1-3 Р2-3

Мужчины■ 23 38 79 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

Женщины 19 24 74 Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

возраст 49-73 (63,3) 17-76 (61,8) 32-92 (65,9) Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

Опухоль

Та 6(19,4%) 12(19,6%) 29(18,5%) Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

Т1 36(80,6%) 50(80,4%) 124(81,5%) Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

г 18(42,8%) 24(38,7%) 48(36,8%) Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

т 9(22,0%) 19(30,6%) 49(37,8%) Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

гт 3(7,0%) 11(17,7%) 32(21,3%) Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

Степень клеточной анаплазии

Ы 7(16,6%) 8(12,9%) 37(26,2%) Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

в2 32(76,1%) 46(74,1%) 79(57,2%) Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

вз 3(73%) 8(12,9%) 25(16,5%) Р>0,05 Р>0 ,05 Р>0,05

вх - - 2(1,5%) - - -

Размеры

До 1см 7(16,6%) 2(3,2%). 39(25,5%) Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

1 -Зсм 29(69,0%) 51(82,2%) 87(56,9%) Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

Зсм и более 6(7,0%) 9(14,5%) 27(17,6%) Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

На- основании показателей пола, возраста, характеристикам онкологического процесса все группы были исходно идентичны, что позволило при обработке данных проводить сравнительный их анализ.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ статистической обработки данных «Statistica 5.0». Использовали модуль описательной статистики: средние арифметическое показатели, стандартные, отклонения и др.; модуль непараметрического статистического анализа с использованием критериев Манна-Уитни, Вилкоксона.

Всем больным выполнено оперативное лечение в объеме ТУР мочевого пузыря.

Стадия процесса, уровень противоопухолевого эффекта лечения, появление или отсутствие рецидивов при проведении профилактической терапии определяли с помощью цистоскопии с биопсией и ультразвукового исследования.

Предоперационная подготовка с предварительным установлением стадии опухолевого процесса проводилась в соответствии с едиными медицинскими стандартами.

Результаты исследования.

В 1-ю группу больных, которым проводилась профилактическая внутрипузырная иммунотерапия препаратом Имурон, включено 42 больных поверхностным РМП.

Таблица № 3. Общая характеристика больных 1-й группы, которым проведено комбинированное' лечение (ТУР и внутрипузырная иммунотерапия Имуроном).

Характеристики; ВПИТ Имуроном

Всего больных 42

Мужчины 23

Женщины 19

Опухоль п(%)

Та 6(19,4%)

Т1 36 (80,6%)

г 18 (42,8%)

т 9(22,0%)

ггп 3(7%)

Степень анаплазии

С1 7(16,6%).

т 32 (76,1%)

вз 3 (7,3%)

Размеры

До 1 см 7(16,6%)

От 1 доЗ см' 29 (69%)

От 3 см и более 6 (7%)

Сроки наблюдения, мес. 8-21 (15,2)

Средний, срок, наблюдения оезрецидивного течения, мес. 16,1

Средние сроки развития рецидивов 6-9(8,3)мес

Частота рецидивов

9(21,4%)

В качестве лекарственной формы использовался препарат Имурон, представляющий собой живые микобактерии вакцинного штамма БЦЖ-1, лиофилизированные в 1,5 %-ном растворе глутамина натрия. (Предприятие по производству бактерийных препаратов НИИ ЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, г. Москва).

Мы разработали новый курс внутрипузырной иммунотерапии с целью снижения местных и общих токсических реакций, основываясь на патогенетическом механизме действия вакцины при местном ее применении как иммунопрепарата, являющегося антигеном для слизистой оболочки мочевого пузыря.

Всем больным проводилось 2 идентичных курса внутрипузырной иммунотерапии.

Каждый из 2-х курсов продолжался в течение 11 дней через день с перерывом между курсами 4 недели. Суточная доза Имурона составляла 50 мг, курсовая доза — 300 мг, общая доза за весь совокупный курс лечения — 600 мг. Суточная доза препарата (50 мг), растворенная ex tempore в 50,0 мл стерильного физиологического раствора, вводилась по катетеру в предварительно опорожненный мочевой пузырь с последующим удержанием раствора в полости мочевого пузыря в течение 2-3 часов. Больные регулярно меняли положение тела в течение этого времени, после чего препарат выводился при -мочеиспускании.

Инсталляции Имурона начинались не ранее 3-4 недель после оперативного лечения.

Применяя вышеописанную методику внутрипузырной иммунотерапии Имуроном мы основывались на том, что иммунный ответ при проведении БЦЖ-терапии по сути своей является реакцией гиперчувствительности замедленного типа (IV тип). В связи с этим, мы пошли по пути уменьшения разовой дозы,

удлинения времени контакта препарата в течение дня и недели, что позволяет при сохранении эффективности лечения избежать токсических проявлений. При этом соблюдаются принципы иммунизации, где дробление препарата при первом курсе воспринимается как разовое введение вакцины, а уменьшенные дозы суммируются. Перерыв между курсами является временем для формирования иммунного ответа. Дробное повторное введение является реакцией реиммунизации с формированием вторичного иммунного ответа и вторичной реакцией эозинофилов.

Половой состав, сроки наблюдения представлены в таблице №3. Средний срок наблюдения у больных с безрецидивным течением составил 16,1 мес. Рецидив заболевания возник у 9 больных (21,4%).

В процессе проведения адыовантной внутрипузырной иммунотерапии Имуроном по разработанной схеме у 3-х больных (7,1%) отмечены общие и местные побочные реакции в виде гектической лихорадки, выраженной ирритативной симптоматики, что потребовало отмены лечения. После прекращения лечения вышеперечисленные токсические симптомы самостоятельно купировались в течение нескольких дней без назначения патогенетической терапии. Эндоскопические признаки цистита, сопровождающиеся клинически слабовыраженной симптоматикой, отмечены у 37 больных (88%). Данные симптомы легко переносились и не требовали отмены препарата или дополнительного лечения.

При проведении исследования установлено, что Имурон не вызывает столь выраженной, как при классической методике, местной и системной токсичности, поэтому при соблюдении правильной техники катетеризации и правил асептики возможность развития осложнений резко снижена.

Во 2-ю группу больных, которым проводилась профилактическая внутрипузырная иммунотерапия препаратом ИФН альфа^ , включено 62 больных поверхностным РМП.

Таблица №4. Общая характеристика больных 2-й группы, которым проведено комбинированное лечение (ТУР и внутрипузырная иммунотерапия ИНФ альфа 2Ь.

Характеристики ВПИТ ИНФ альфа-2Ь

Всего больных 62

Мужчины 38

Женщины 24

Опухоль п(%)

Та 12 (19,4%)

Т1 50(80,6%)

г 24 (38,7%)

ш 19(30,6%)

ггп 11 (17,7%)

Степень анаплазии

8(12,9%)

а 46(74,1%)

вз 8(12,9%)

Размеры

До 1 см 2(3,2%)

От 1 до 2 см 11(17,7%)

Ог2доЗсм 40(64,5%)

От 3 см и более 9(14,5%)

Сроки наблюдения, мес. 22-45(34,4)

Средний срок наблюдения 32,6мес.

безрецидивное течение, мес.

Средние сроки развития рецидивов 6-8(8,1)мес.

Частота рецидивов 17(27,4%)

В качестве лекарственной формы ИФН-альфа2Ь нами использован препарат «Интрон А» (рекомбинантный ИФН альфа 2Ь, 8сЬег1^-Р1о^Ь, США).

Данная методика была разработана онкоурологичсской группой МНИО им. Герцена (к.м.н. Б.Л. Алексеев) и применена на базе онкоурологического отделения ГКБ №57.

Всем больным проводилось 5 идентичных курсов внутрипузырной иммунотерапии с интервалом 4 недели. Каждый курс продолжался в течение 3 дней, препарат вводился через день. Разовая доза препарата составила б млн МЕ, суточная доза -12 млн МЕ, курсовая доза - 36 млн МЕ. Общая доза Интрона А за весь период лечения - 180 млн МЕ. Суточная доза «Интрон А» составляла 12 млн. МЕ, курсовая доза — 36 млн МЕ, общая доза за весь совокупный курс лечения — 180 млн. МЕ. Половина суточной дозы препарата (6 млн МЕ), растворенная ех 1егароге в 50,0 мл стерильного физиологического раствора, вводилась по катетеру в предварительно опорожненный мочевой пузырь с последующим удержанием раствора в полости мочевого пузыря в течение 3 часов. Больные регулярно меняли положение тела в течение этого времени, после чего препарат выводился при мочеиспускании. Далее аналогично производилось введение и эвакуация второй половины суточной дозы Интрона А.

Инсталляции ИФН альфа-2Ь начинали не позднее, чем через 20 суток после оперативного вмешательства.

Половой состав, сроки наблюдения представлены в таблице №4. Средний, срок наблюдения у больных с безрецидивным течением составил 32,6 мес. Рецидивы развились у 17 больных (27,4%).

Применяя вышеописанную методику внутрипузырной иммунотерапии Интерфероном альфа2Ь мы исходили из предположения, что увеличение продолжительности контакта препарата со слизистой мочевого пузыря при хорошей переносимости должно увеличивать эффективность лечения. Это можно объяснить тем, что в основе механизма действия Интерферона альфа лежит не прямое цитолитическое действие, а ряд опосредованных иммунотерапевтических эффектов. При местном применении препарат теряет активность медленнее, чем при системном, в связи с чем большое значение для реализации эффекта препарата имеет не только доза, но и степень адсорбции цитокина, которая возрастает при увеличении времени его экспозиции в полости мочевого пузыря. Нами впервые использованы режим курсовой внутрипузырной терапии, включающий проведение последовательных 3-дневных инсталляций, и методика суточного дробления дозы. При проведении исследования установлено, что Интерферон альфа2Ь не обладает при внутрипузырном применении ни местной, ни системной токсичностью, поэтому при соблюдении правильной техники катетеризации и правил асептики возможность развития осложнений минимальна.

В группу сравнения включено 153 больных, которым проведено только хирургическое лечение в объеме ТУР мочевого пузыря.

Таблица- №5. Общая характеристика больных 3-й группы (сравнения), которым проведено только хирургическое лечение.

Характеристики ТУР как монотерапия

Всего больных 153

Мужчины 79

Женщины 74

Опухоль п(%)

Та 29(18,5%)

Т1 124 (81,5%)

г 48 (36,8%)

ш 49 (37,8%)

ГШ 32(213%)

Степень дифференцировки

37(26,2%)

а 79 (57,2%)

вз 25 (16,5%)

вх 2(1,5%)

Размеры

До 1 см 39 (25,5%)

От 1 до 2 см 31 (203%)

От2доЗсм 56 (36,6%)

ОгЗ см и более 27 (17,6%)

Сроки наблюдения, мес. 15-45 (33,6)

Средний срок наблюдения аезрецидивное течение мес. 33,9мес.

Средние сроки развития рецидивов 5-8(7,9)мес.

Частота рецидивов 98 (64,0%)

Сроки наблюдения составили 15-45 месяцев (33,6). Рецидивы возникли у 98 больных (64%).

Динамическое наблюдение проводилось в те же сроки, как и в группах с внутрипузырной профилактической иммунотерапией ИФН альфа-2Ь и Имуроном.

Таким образом, как видно из таблицы №6, непосредственные результаты комбинированного лечения поверхностного рака мочевого пузыря с использованием адъювантной иммунотерапии «достоверно лучше результатов только хирургического лечения.

Эффективность- внутрипузырной иммунотерапии Имуроном по вышеописанной методике лучше результатов только хирургического лечения, и соотносимо как с лечебным эффектом, так и с низкими токсическими побочными эффектами внутрипузырной иммунотерапии с использованием Интрона А.

Таблица №б. Результаты профилактической внутрипузырной иммунотерапии ИФН альфа 2Ь и- Имурона относительно группы сравнения.

Признаки 1-я группа ТУР + БЦЖ 2-я группа ТУР + ИНФ 3-я группа стандартная ТУР Р

11 42 62 153 Р1-2 Р1-3 Р2-3

Сроки наблюдения мес М+БШ 8-21 мес (15Л)±7,8 22-45мес (34,4)+8,4 13-45мес (33,6)±7,6 Р>0,05 Р<0,01 Р<0,01

Рецидивы,% 21,4% 21,4% 64% Р<0,01 Р<0,01 Р>0,05

Средний период рецидивирования М±8Ы 6-9мес (8,3)±2,3 6-8мес (8,1)±1,4 5-8мес (7.9)±и Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05

При исследовании биоптатов морфологические изменения, выявляемых в слизистой оболочке мочевого пузыря, существенно не отличаются в разных группах, носят воспалительный характер с формированием фиброза. Однако при исследовании биоптатов после БЦЖ-терапии практически во всех гистологических препаратах отмечалась примесь эозинофилов в составе воспалительного инфильтрата, что может свидетельствовать об аллергическом компоненте воспалительного процесса.

При анализе структуры рецидивов установлено, что большинство рецидивных опухолей развивается в сроки от 5 до 14 месяцев, причем наибольшее количество рецидивов выявляется через 6-8 месяцев после хирургического лечения. Сроки развития рецидивов не отличаются в группах комбинированного и хирургического лечения (средний срок развития рецидивов составил 8,5 месяцев). Частота развития рецидивов зависела от наличия прогностически неблагоприятных факторов, коими являлись степень инвазии и дифференцировки опухоли, а также синхронная и метахронная множественность опухоли. В связи с этим определены общие показания для проведения внутрипузырной иммунотерапии как компонента комбинированного лечения при поверхностном раке мочевого пузыря. Наличие и сочетание прогностически неблагоприятных факторов с высокой вероятностью развития рецидивов является показанием для назначения внутрипузырной иммунотерапии. Определены показания для применения вакцины БЦЖ и ИФН альфа-2Ь.

При наличии инфравезикальной обструкции на фоне стриктур уретры, доброкачественной гиперплазии простаты, продолжающейся

послеоперационной гематурии любой степени интенсивности, воспалительных явлений нижних мочевых путей более оправдано применение Интрона А.

Применение вакцины БЦЖ более целесообразно больным рецидивным поверхностным раком мочевого пузыря, которым ранее проводилось лечение (лучевая терапия, другие виды ВПИТ, внутрипузырной химиотерапии), что может снизить проникновение цитокина в слизистую оболочку. Выявлена закономерность высокой эффективности вакцины при множественных опухолях, что свидетельствует об опосредованном ее действии на субклинические очаги рака in situ, а также резидуальные опухоли, в то время

как у ИФН альфа-2Ь отсутствует прямое цитотоксическое действие на внутриэпителиальные опухоли.

ВЫВОДЫ:

1. Разработанный метод внутрипузырной иммунотерапии с применением препарата Имурон, основанный на иммунологическом принципе дробления дозы и курсовом введении, является эффективным способом профилактики рецидивов поверхностного РМП, имеющим меньшее количество токсических реакций по сравнению с общепринятой схемой иммунопрофилактики.

2. При применении Имурона по разработанной методике частота развития рецидивов была достоверно ниже 21,4% по сравнению с 64% в группе хирургического лечения.

3. При проведении внутипузырной иммунотерапии Имурон показал более высокую эффективность по сравнении с Нитроном А, однако его применение было сопряжено с большей частотой осложнений.

4. Применение Имурона целесообразно у больных поверхностным раком мочевого пузыря в качестве иммунопрофилактики послеоперационных рецидивов. При наличии факторов риска, таких как инфравезикальная обструкция, продолжающаяся послеоперационная гематурия, воспалительные изменения нижних мочевых путей, снижение емкости мочевого пузыря, проведение адъювантного лечения Имуроном сопряжено с риском развития побочных реакций. В этих случаях более оправдано применение Интрона А.

5. Несмотря на различную частоту рецидивов в зависимости от применяемого метода лечения сроки возникновения рецидивов во всех группах сравнимы и составляют 7,9,-8,1-8,3 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Показаниями к проведению комбинированного лечения поверхностного РМП с использованием адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной-БЦЖ или интерфероном альфа 2b с целью профилактики рецидивов после хирургического лечения служит наличие прогностически неблагоприятных факторов развития рецидивов (T1G1-G3, рецидивные и мультицентрические опухоли).

2. При наличии множественного опухолевого поражения и очагов рака in situ, целесообразнее проведение внутрипузырной иммунотерапии Имуроном в связи с большей чувствительностью внутвнутриэпителиального рака мочевого пузыря к БЦЖ-терапии.

3. С целью снижения местных и общих токсических реакций при адъювантной иммунотерапии Имуроном целесообразно введение препарата по следующей схеме:

11 дней 11 дней

I курс

II курс

I месяц

Курсовая доза препарата 300 мг

1-й 3-й 5-й 7-й 9-й 11-й

день день день день день день

50 мг 50 мг 50 мг 50 мг 50 мг 50 мг

4. При возникновении местных и общих токсических реакций при введении Имурона целесообразно немедленно отменить инсталляции, до стихания местной и общей симптоматики и в последующем провести внутрипузырную иммунотерапию ИФН альфа 2Ь.

5. При наличии факторов риска, таких как инфравезикальная обструкция на фоне стриктур уретры, доброкачественной гиперплазии

простаты, продолжающаяся послеоперационная гематурия любой степени интенсивности, воспалительные изменения нижних мочевых путей, снижение емкости мочевого пузыря, проведение адъювантного лечения Имуроном сопряжено с риском развития побочных реакций и более оправдано применение Интрона А по схеме рекомендованной онкоурологической группой МНИОИ им. П.А. Герцена.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Морозов П.А., Мишугин СВ. Послеоперационная внутрипузырная иммунотерапия интерфероном альфк^ у больных поверхностным раком мочевого пузыря. // Материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» Москва, 1999г. стр. 122-124.

2. Алексеев БЛ., Мишугин СВ. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря интерфероном альфа-2. // Материалы 4-й Всероссийской научной конференции с участием стран- СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний», Москва. 2001г. стр. 51-52.

3. Мишугин СВ., Алексеев БЛ., Морозов ПА., Пушкарь Д.Ю. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря. // Журнал Фарматека №10,2002г. стр. 48-56.

4. Мишугин СВ., Морозов П. А. Внутрипузырная иммунотерапия Имуроном в профилактике рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря. // Материалы научно-практической конференции «Диагностика и комбинированное лечение больных раком мочевого пузыря». РНЦ Рентгенорадиологии МЗ РФ. Москва 2003г стр. 48-50.

Список сокращений:

ВПИТ - внутрипузырная иммунотерапия ИЛ - интерлейкин ИФН-альфа2Ь - интерферон альфа

ЛАК-клетки - лимфокинактивированные клетки киллеры

РМП - рак мочевого пузыря

СД - суммарная доза

ТУР - трансуретральная резекция

ФИО - фактор некроза опухоли

CIS - carcinoma in situ

G- степень клеточной дифференцировки

М - среднее арифметическое

m - множественный

Р - достоверность различий

г-рецидивный

Std - стандартное отклонение

Т - стадия онкологического процесса

Заказ №163. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

8 08}