Автореферат и диссертация по медицине (14.01.19) на тему:Эфферентные методы лечения нейрогенной дисфункции мочевыводящих путей у детей с синдромом миелодисплазии

На правах рукописи

Лазишвили Марина Николаевна

ЭФФЕРЕНТНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОГЕННОЙ ДИСФУНКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ МИЕЛОДИСПЛАЗИИ

14.01.19 - ДЕТСКАЯ ХИРУРГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 ОКТ 2014

Москва-2014

005553389

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Николаев Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Зоркий Сергей Николаевич

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр здоровья детей"

Доктор медицинских наук, профессор Машков Александр Евгеньевич Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского»

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО ''Московский государственный медико-стоматологический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «17» ноября 2014 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997 г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке и на сайте http://rsmu.ru ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997 г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «_»_2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Котлукова Наталья Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема терапии детей с различными вариантами миелодисплазии является мультидисциплинарной, учитывая большую вариабельность клинических проявлений данного порока развития, однако урологическая составляющая является одной из ведущих. Это связано не только с наличием недержания мочи, как правило, сопровождающим данный порок и являющимся ведущим в снижении качества жизни больного, но и сопряжено с такими осложнениями, как инфекция мочевыводящих путей, различные варианты обструктивных уропатий и хроническая болезнь почек с исходом в хроническую почечную недостаточность (Николаев С.Н., 1996; Гусева Н.Б. 2007). При лечении детей с данной патологией необходимо (с урологической позиции) решить две основные задачи: защитить мочевые пути от уродинамических и инфекционных повреждений и улучшить качество жизни пациента за счет минимизации симптомов со стороны нижних мочевых путей, связанных, в первую очередь, с нарушением акта мочеиспускания (Николаев С.Н., 1996; Вишневский Е.Л. 1998; Гусева Н.Б., Гельдт В.Г., 2001; Тагсап Т., Bauer S., Olmedo Е„ et al., 2001).

Стартовым методом лечения этой группы больных является перевод их на периодическую катетризацию. параллельно используется поведенческая терапия, физиолечение, назначаются фармакопрепараты, обладающие холинолитическим действием, улучшающие гемодинамику в стенке детрузора, мембраностабилизаторы (Van Gool JD et al., 2001; Новикова Е.В., 2002; Казанская И.В. с соавт., 2006).

Несмотря на определенные успехи этих видов лечения, родители и сами дети не всегда бывают удовлетворены их результатами, как по причине недостаточной клинической эффективности, так и вследствие побочных эффектов медикаментозного лечения холинолитиками (Казанская И.В. с соавт., 2006).

При клинической неэффективности указанных методов лечения, прежде чем перейти к хирургическим методам - аугментация мочевого пузыря с целью создания резервуара с низким внутрипросветным давлением.

операция типа Митрофанофф - возможно прибегнуть к альтернативным методам лечения: химической денервации мочевого пузыря. Внедрение в клиническую практику методов химической денервации позволило отсрочить или даже избежать хирургического этапа.

Однако используемые для этой цели фармакологические препараты не дают длительного клинического эффекта, поэтому разработка и внедрение в клиническую практику ботулинического токсина типа А (БТТА) позволило вернуться к решению указанной проблемы уже на новом методологическом уровне.

В связи с вышеизложенным была сформирована цель исследования. Цель исследования:

Улучшение результатов лечения больных с синдромом миелодисплазии, имеющих сопутствующие расстройства функции нижних мочевых путей. Задачи исследования:

1. Создать экспериментальную модель денервированного мочевого пузыря с помощью БТТА с целью определения эффективности внутридетрузоной методики введения.

2. Оценить эффективность и длительность химической денервации, после внутридетрузорного введения БТТА у детей с синдромом миелодисплазии.

3. Сравнить эффективность методики химической денервации после внутридетрузорного введения БТТА с терапией М-холинолитиками.

4. На основе анализа полученных данных предложить комплексный алгоритм лечения детей с синдромом миелодисплазии.

Научная новизна

Впервые экспериментально доказана эффективность

внутридетрузорной методики введения БТТА.

Впервые в Российском здравоохранении предложены рекомендации по малоинвазивному лечению детей с синдромом миелодисплазии, имеющих сопутствующие терапевтически резистентные расстройства функций нижних

мочевых путей, с применением БТТА. Разработана комплексная терапию, включающая внутридетрузорное введение БТТА.

Доказано, что внутридетрузорное введение БТТА является эффективным методом лечения терапевтически резистентных расстройств функций нижних мочевых путей у детей с синдромом миелодисплазии.

Установлено, что внутридерузорные инъекции БТТА значительно улучшают качество жизни пациентов с синдромом миелодисплазии. имеющих сопутствующие расстройства функции нижних мочевых путей. Практическая значимость

На основании проведенного исследования разработан патогенетически обоснованный, малоинвазивный метод лечения терапевтически резистентных форм расстройств функции нижних мочевых путей у детей с синдромом миелодисплазии. Терапевтическая активность, хорошая переносимость внутридетрузорного введения БТТА обуславливают возможность применения БТТА на этапе стационарной реабилитации детей с синдромом миелодисплазии, имеющих сопутствующие терапевтически резистентные расстройства функций нижних мочевых путей. Положения, выноснммс на защиту

1. Лечение нейрогенных дисфункций мочевыводящих путей у детей с синдромом миелодисплазии должно быть поэтапным и комплексным. На первом этапе лечения обязательным является уротерапия, перевод больного на периодическую катетеризацию мочевого пузыря. Выбор метода лечения определялся возрастом больного и терапевтическим ответом на применение фармакотерапии.

2. Комплексное применение периодической катетеризации мочевого пузыря. фармакотерапии. а при неэффективности внутридетрузорное введение БТТА, способствует купированию симптомов ГАМП, инфекционных осложнений и вторичного ПМР.

3. Метод внутридетрузорного введение БТТА может быть использован для лечения терапевтически резистентных случаев дисфункции нижних мочевых путей у детей с синдромом миелодисплазии.

4. Временная хемоденервация, при внутридетрузорном введении БТТА, с полным или частичным подавлением нейрональной активности, приводящая к расслаблению мышечных структур нижних мочевых путей, может быть достигнута с минимальным риском для здоровья больных. Внедрение в практику

Результаты проведённых исследований диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения плановой хирургии и урологии Детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф.Филатова (г.Москва), уронефрологического центра Детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф.Филатова (г.Москва), отделения урологии и плановой хирургии Морозовской детской городской клинической больницы. Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в учебном процессе кафедры хирургической хирургии с курсом детской урологии и андрологии Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета им. Н.И. Пирогова. Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на VII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2011г., 2012г. - 1 место за научную работу молодого ученого), XI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012г. - 1 место за научную работу молодого ученого), Всероссийском симпозиуме молодых ученых (Москва, 2012г.), XII научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2013г.), III съезде детских урологом-андрологов (Москва, 2013г.), VIII Конгресс Российского общества урологов (Москва. 2013г.). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры детской хирургии РНИМУ им. Н.И. Пирогова и сотрудников отделения плановой хирургии и урологии ДГКБ № 13 им. Н.Ф.Филатова. Диссертационная работа выполнена на кафедре детской хирургии (заведующий кафедры - д.м.н., проф. А.Ю. Разумовский), на базе ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова (главный врач - к.м.н. Константинов К.В.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, 2 из которых - в центральной печати. Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, экспериментальной части, результатов собственных клинических наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Текстовая часть изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами. 33 рисунками и фотографиями, клиническими примерами. Указатель литературы содержит ссылки на 24 отечественных и 59 зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Экспериментальная часть

Эксперимент проведен на 10 самцах кроликов породы Shinshilla, средний возраст кроликов составлял 11,4 (± 0,7) месяцев, а вес не превышал 3 кг. Все животные прошли карантинный режим вивария ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Животные были разделены на 2 группы:

• 1 группа - группа исследования - 5 кроликов. Этим животным в ходе эксперимента вводился препарат БТТА Лантокс.

• 2 группа - контрольная группа - 5 кроликов. Этим животным в ходе эксперимента вводился NaCl 0,9%.

Все опыты проводились в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» и нормами санитарно-эпидемиологического надзора.

Под комбинированной общей анестезией препаратами «Золетил» и «Ксила» при внутримышечном введении из расчета 0,05 мг/кг в соотношении 2:1 на первом этапе всем животным была выполнена цистометрия наполнения, при помощи манометра Вальдмана.

Для проведения цистометрии двухходовой цистометрический катетер №8 СК проводили по уретре и освобождали мочевой пузырь от остаточной мочи.

Один канал катетера соединяли со шприцом, второй - с преобразователем давления, в нашем случае - это манометр Вальдмана. Обязательным условие является отсутствие пузырьков воздуха в измерительной системе, поскольку сжимаемость газов даже при низких давлениях ведет к искажению результатов исследования. В эксперименте для проведения цистометрии мы использовали физиологический раствор, подогретый до 30°С. Скорость подачи жидкости 3 мл/мин.

Средний объем мочевого пузыря у животных из двух групп составил 17 мл, а максимальное внутридетрузорное давление 13 смН20. Цистометрограмма выглядела так (рисунок 1).

Рисунок 1. Цистометрограмма до введении.

давление, смН20

14

Подтекание

6 мочи помимо

4 катетера

2 О

О 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Объем мочевого

пузыря, мл

Затем всем животным была выполнена нижнесрединная лапаротомия. По вскрытии брюшной полости обнаруживали мочевой пузырь. Мочевой пузырь извлекали из полости малого таза и укладывали на стерильную салфетку. Стенку мочевого пузыря рассекали скальпелем по передней поверхности в продольном направлении. Отсосав содержимое пузыря, полость мочевого пузыря промывали физиологическим раствором. В детрузор животным из 1

группы вводили Лантокс. Доза препарата была выбрана нами имперически в пределах запаса безопасности, основанной на литературных данных, и составила 10 ЕД/кг массы тела животного. Препарат вводился из 20 вколов при помощи инсулиновой иглы. Животным из второй группы по данной методике в детрузор вводился Nací 0.9%.

Всем животным в послеоперционном периоде выполнялась цистометрия, однако выраженный эффект у животных 1 группы после введения Лантокса отмечен лить на 21 сутки, объем мочевого пузыря увеличился в среднем на 48% (24+1.16 мл) (рисунок 2).

Рнсунок 2. Цистометрограмма на 21 сутки после начала эксперимента.

Давление, смН20 на 21 сутки

пузыря, мл

Лантокс -

У животных из второй группы объем мочевого пузыря статически не изменился, объем 12+2.5 мл.

Данная динамика сохранилась и через 4 месяца после начала эксперимента (рисунок 3).

Рисунок 3. Цистометрограмма через 4 месяца от начала эксперимента.

Давление, смН20 Через 4 месяца

зо

Подтекание мочи помимо катетера

30 40

Объем мочевого пузыря, мл

Л а нто кс

Забор морфологического материала проводили на 21 , 90, 120 сутки под общей анестезией, с обязательным предварительным цистометрическим исследованием. Для забора морфологического материала осуществляли по старому рубцу. Производили выкраивание полнослойных лоскутов детрузора.

Образцы иссекали вместе с прилежащими тканями и фиксировались в 10% нейтральном растворе формалина. Далее из обезвоженных в спиртах восходящей концентрации и залитых в парафин блоков изготавливали гистологические срезы толщиной 4-5 мкм, которые окрашивались гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону для последующей световой микроскопии.

Исследуя гистологическую картину (рисунок 4), следует отметить, что по мере получения клинического эффекта по данным цистометрии в гистологическом материале у животных из первой группы также происходили изменения по сравнению с гистологической картиной до введения Лантокса. К 21 суткамотмечено разволокнение мышечных структур, в некоторых клетках отмечен перинуклеарный отек, а цитосплазме многих клеток выявлены вакуоли.

Рисунок 4. Гистологическая картина до введения и на 21, 90, 120 сутки после введения препарата Лантокс.

До введения -

íf' •'

21 сутки после введения

V . -л

120 сутки после введения

ш ,'. г ; Ш Щ V4 >а#4 fe Ж- mLJt <

П С/1

90 сутки по е введения

'/•• *.1' \ ,ÍV: i ' ч V * • • • X * '■•'. 1 *■ '* ч ' ; -

Данные явления сохраняются но становятся менее выраженными к 90 суткам после введения Лантокса.

Гистоморфологическая картина на 120 сутки после введения Лантокса практически соответствует таковой до введения БТТА. т.е все морфологические изменения в детрузоре являются обратимыми, но клинический эффект еще сохранен.

И так, проанализировав, материалы данного исследования можно сделать следующие выводы:

1. БТТА - Лантокс - является высокоэффективным пресинаптическим блокатором М-холинорецепторов и обеспечивает стойкий клинический эффект.

2. Методика внутридетрузорного введения БТТА имеет реальную возможность введения в клиническую практику и может быть рекомендована для лечения терапевтически резистентных случаев нейрогенных дисфункций мочевого пузыря, сопровождающихся гиперактивностью и внутрипузырной гипертензией.

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты обследования 60 детей, наблюдавшихся в нефроурологическом центре КДЦ ДГКБ №¡13 им. Н.Ф. Филатова (зав.отд. д.м.н., проф. Николаев С.Н.) и отделения урологии и плановой хирургии ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова (зав.отд. к.м.н. Захаров А.И.) за период с 2010 по 2013 гг. Это дети с жалобами на недержание мочи на фоне синдрома миелодисплазии. Из них девочек было 25 (41,7%) и мальчиков 35 (58,3%) (рисунок 5).

Рисунок 5. Распределение детей но полу.

[»Мальчики РДевочки~|

Следует отметить, что на первом году жизни все пациенты перенесли первичную герниопластику по поводу различных форм спинномозговых грыж с локализацией в пояснично-крестцовом отделе.

Распределение больных детей по возрасту в соответствии с возрастной периодизацией по А.А. Баранову, Л.А. Щеплягиной (2006г.) отражено на рисунке 6.

Рисунок 6. Распределение больных но возрасту.

Как видно ит рисунка, наибольшее количество детей отмечалось в возрасте 4-7 лет, что по нашему мнению связано с изменением отношения нейрохирургов и педиатров к имеющимся ранее симптомам нарушения мочеиспускания, как к патологическим, и увеличением обращаемости детей к детским урологам. Все дети имели симптоматику неврологического дефицита в виде вялых парапарезов и параличей.

Всем детям проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование (общий анализ крови, общий анализ мочи), выполнялись микробиологические исследования (бактериологический посев мочи с определением чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам), ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей, рентгенологическое исследование (рентгенография пояснично-крестцового отдела позвоничника. цистография). цистоскопическое исследование. Уродинамическое исследование включало ведение дневника мочеиспускания, урофлоуметрию и ретроградную цистометрию.

На основании проведенного обследования выявлены три вида уродинамических нарушений:

• 60% больных выявлен арефлекторный неадаптированный

гипертоничный мочевой пузырь.

• 30 % детей арефлекторный спастический «контрактура» мочевого

пузыря.

• 10% - арефлеторный адаптированный мочевой пузырь малого объема.

Все больные получали терапию, включающую поведенческую терапию, физиолечение, новокаиновые блокады. Холинолитическую терапию получали 54 пациента, у 6 больных из-за непереносимости холинолитиков фармакотерапия не проводилась.

На основании комплексного анализа полученных данных была выявлена принадлежность пациентов к одной из основных клинических групп:

I. В первую группу вошли 30 пациентов (50%) с синдромом миелодисплазии, имеющие уродинамические нарушения и получающие стандартную терапию М-холинолитиками (Дриптан).

II. Во вторую группу (исследования) вошли 30 детей (50%) с синдромом миелодисплазии, у которых даже комплексное лечение давало лишь временный, нестойкий эффект. В эту же группу были включены 6 детей, у которых была выявлена непереносимость холинолитиков.

Длительность стандартной терапии детей из II группы составила от 6—12 месяцев до 15 лет, однако в этой группе детей даже комплексное лечение давало лишь временный, нестойкий эффект. У пациентов сохранялось недержание мочи (несмотря на периодическую катетеризацию) либо катетеризацию приходилось осуществлялась через 45-60 минут, что значительно ухудшало качество жизни пациентов. Кроме того, у всех больных с арефлекторно-неадаптированным мочевым пузырем имелись признаки нарушения уродинамики верхних мочевых путей и инфекционных осложнений. Поэтому с целью устранения внутрипузырной гипертензии и восстановления резервуарной функции мочевого пузыря пациентам был предложен альтернативный метод лечения - внутридетрузорное введение БТТА. Процедура проводилась с разрешения локального этического комитета Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета им. Н.И. Пирогова после заполнения родителями информированного согласия.

Сущность методики введения БТТА заключается в том, что под общей анестезией перед эндоскопической операцией внутридетрузорного введения БТТА мочевой пузырь во время цистоскопии заполняется физиологическим объемом до физиологического объема, затем оценивается состояние слизистой оболочки, наличие ее трабекулярности, характер и локализацию воспалительного процесса. Определяли количество, место расположения устье, их конфигурацию, смыкание и перистальтику. В дальнейшем переходили к внугридетрузорному введению БТТА. Следует отметить, что единственным лекарственным препаратом БТТА разрешенным в России для применения в урологии является Лантокс® (рисунок 7),

производства Ланчжоусского Института Биологической продукции. Китай (ФС № 2008/289 от 30 декабря 2008 года).

Рнсунок 7. Препарат Лантоке®.

Доза БТТА (Лантоке®) выбиралась из расчета 5-10 ЕД на килограмм веса, но не более 150 ЕД на одну процедуру. Лечебную дозу Лантоке® разводили в 5-15мл физиологического раствора (10 ЕД в 1 мл) и вводили в 20-25 точек по заднее-боковой стенке мочевого пузыря за исключением зоны треугольника Льето (рисунок 8). У детей от 4 до 5 лет по 2,5 ЕД на каждый вкол, у детей старше 5 лет - по 5 ЕД на вкол (суммарная доза не более 150 ЕД). Для инъекции использовались иглы № 23 G, глубина инъекции не превышала Змм.

Рисунок 8. Схематическое изображение мест введения БТТА.

С целью профилактики инфекционных осложнений накануне и после манипуляции больной получал фосфомицинтрометамол в возрастной дозировке. Надо отметить, что ни в одном случае эндоскопического

внутридетрузоного введения данного препарата не было выявлено каких-либо технических сложностей или осложнений, как во время операции, так и в послеоперационном периоде. В среднем послеоперационное пребывание пациента в стационаре составило 7 дней.

Данная терапия позволила получить стойкий клинический эффект по восстановлению эффективного объема мочевого пузыря, увеличению сухих промежутков, минимизации мочевого синдрома, что связано с падением внутрипузырного давления и более благоприятной уродинамической ситуацией. Эффект стойко сохранялся от 6 месяцев до 1,5 лет, что у 21 больного позволило отказаться от пролонгированного применения М-холинолитиков.

Таким образом, анализ результатов обследования детей с уродинамическими нарушениями на фоне миелодисплазии показал необходимость разработки индивидуального плана лечения для каждого ребенка.

Обоснование лечебного алгоритма уродинамических расстройств у детей с синдромом миелодисплазии и результаты лечения больных

С позиции оценки состояния верхних мочевых путей, наиболее неблагоприятными вариантами нарушения уродинамики у детей с миелодисплазией являются те, что сопровождаются постоянной или интермитирующей внутрипузырной гипертензией. Именно в этой группе наиболее часто встречаются пузырно-зависимые формы пузырно-мочеточникового рефлюкса и мегауретера, осложняющиеся хронической болезнью почек. Стартовым методом лечения этой группы больных является перевод их на периодическую катетеризацию, параллельно используется поведенческая терапия, физиолечение, назначаются фармакопрепараты, обладающие холинолитическим действием, улучшающие гемодинамику в стенке детрузора, мембраностабилизаторы.

На первом этапе всем детям назначалась уротерапия: родителям и пациенту предоставлялась информация о сути проблемы, проводилось обучение катетеризации мочевого пузыря родителей и аутокатетеризации

детей более старшего возраста, рекомендации по образу жизни - диета для предотвращения запоров, рекомендации по режиму приема жидкости, ведение дневников катетеризации - дефекации.

Физиотерапевтические методы воздействия имеют такое же действие на детрузор, как и М-холинолитики, улучшая кровообращение в стенке мочевого пузыря.

Также всем детям проводилась метаболическая терапия, направленная на устранение циркуляторной и тканевой гипоксии.

При наличии инфекционных осложнений мочевыводящих путей детям назначались уросептики.

При отсутствии положительного эффекта от проводимой комплексной терапии при тяжелой степени расстройств мочеиспускания, у детей младшей возрастной группы до 5 лет и у детей старше 5 лет, у которых отмечались побочные явления, требующие отмены Дриптана, с целью прерывания патологической импульсации проводилась эпидуральная блокада.

Для эпидуралыюй блокады использовали 2% раствор новокаина, 2% раствор тримекаина или 2% раствор лидокаина из расчета 1 мл на год жизни. Анестетик вводили в эпидуральное пространство на уровне ЬЗ-4 позвонка, т.е в область анатомической локализации парасимпатического отдела спиналыюго центра регуляции акта мочеиспускания. Курс лечения состоял из 1-2 разовых инъекций с интервалом 1-3 дня.

Однако продолжительного клинического эффекта у детей отмечено

не было.

Однако, ни медикаментозное лечение и стимуляция, ни симптоматические операции не дают удовлетворительных стойких результатов.

При клинической неэффективности указанных методов лечения, прежде чем перейти к хирургическим методам, таким как аугментация мочевого пузыря, операция типа Митрофанофф, возможно прибегнуть к альтернативным вариантам лечения: химической денервации. Однако используемые для этой цели фармпрепараты не дают длительного эффекта, поэтому разработка и внедрение в клиническую практику БТТА (Лантокс®)

позволило вернуться к решению указанной проблемы уже на новом методологическом уровне.

Поэтому с целью устранения внутрипузырной гипертензии и восстановления резервуарной функции мочевого пузыря пациентам был предложен альтернативный метод лечения - внутридетрузорное введение Лантокса. Процедура проводилась с разрешения локального этического комитета Российского Национального Исследовательского Государственного Медицинского Университета им. Н.И. Пирогова после заполнения родителями информированного согласия.

Данная терапия позволила получить стойкий клинический эффект по восстановлению эффективного объема мочевого пузыря, увеличению сухих промежутков, минимизации мочевого синдрома, что связано с падением внутрипузырного давления и более благоприятной уродинамической ситуацией. Эффект стойко сохранялся от 6 месяцев до 12 месяцев, что у 21 больного позволило отказаться от пролонгированного применения М-холинолитиков.

Таким образом, лечебный алгоритм при нарушении уродинамики нижних мочевых путей у детей с миелодисплазией включает в себя: уротерапию, М-холинолитики, физиотерапевтические методы лечения, эпидуральные блокады, внутридетрузорное введение БТТА, а также коррекцию инфекционных осложнений и метаболическую терапию. Выбор метода лечения определяется наличием или отсутствием эффекта от выбранной терапии, возрастом больных (у детей младшего возраста М-холинолитики не использовались), а также наличием побочных эффектов от приема М-холинолитиков.

Анализ результатов лечения в группе детей, получавших Дриптан (п=30)

После курса лечения диапазон оценок достоверно (р<0,05) уменьшился до 7-20 баллов, со средним значением 10,6±0,4 баллов. Нормального ритма катетеризации (каждые 3 часа, в промежутках между катетеризациями отсутствие потери мочи) удалось добиться у 23 (77%) больных. У остальных пациентов добиться адекватного режима катетеризации

не удалось. Отсутствие сухих промежутков при катетеризации через каждый час отмечено у 2 (6,7%) пациентов, что можно расценить как резистентность к терапии М-холинолитиками. Эти детям была выполнена эпидуральная блокада. У одного ребенка клинического эффекта удалось достигнуть после повторной эпидуральной блокады. Уродинамические показатели характеризовались нормализацией резервуарной функции детрузора в виде увеличения емкости мочевого пузыря, снижения внутрипузырной гипертензии. Затем детям была продолжена фармакотерапия и физиотерапия. Данные изменения обусловлены устранением гипервозбудимости афферентного и эфферентного звеньев сакральной парасимпатической рефлекторной дуги.

После курса лечения лейкоцитурия сохранялась у одного ребенка, что потребовало продолжения антибактериальной терапии.

У 9 детей с изначальным ПМР I ст. и 3 с ПМР II ст. на фоне лечения отмечалось исчезновение рефлюкса.

После курса лечения цистометрия была проведена 14 детям. При этом выявлено, что достоверно (р<0,05) вырос максимальный объем мочевого пузыря - с 85,4±12,8 до 200,3±14,3 мл (на 134%). Также увеличился объем мочевого пузыря при появлении первого эквивалента позыва - с 57,2±15,6 мл до 110,8±14,4 мл (на 93,7%). Внутридетрузорное давление достоверно снизилось с 19,7±2,4 см.вод.ст. до 13,4±1,7 см.вод. ст. (р<0,05).

Анализ результатов лечения в группе детей, получивших внутридетрузорное введение БТТА через 2 недели (п=30)

После внутридетрузорного введения БТТА в течение 3-4 дней пациенты находились на постоянном уретральном катетере, 24 (80%) ребенка в течение 7 дней принимали Дриптан в возрастной дозировке. После удаления уретрального катетера все дети были переведены на периодическую катетеризацию. При обследовании детей через 2 недели после внутридетрузорного введения БТТА, 14 (46%) больных отметили увеличение сухих промежутков и увеличение объема отведенной мочи при периодической катетеризации.

После курса лечения диапазон оценок достоверно (р<0,05) уменьшился до 13-24 баллов, со средним значением 12,3±0,6 баллов.

Цистометрия была проведена 6 детям. При этом выявлено достоверное (р<0,05) увеличение максимального объем мочевого пузыря - с 79,4±12,8 до 120,3±15,3 мл (на 33,9%). Также увеличился объем мочевого пузыря при появлении первого эквивалента позыва - с 38,4±15,6 мл до 64,6±14,4 мл (на 42,2%). Внутридетрузорное давление достоверно снизилось с 27,7±2,4 см.вод.ст. до 17,2±1,5 см.вод. ст. (р<0,05).

Анализ результатов лечения в группе детей, получивших внутридетрузорное введение БТТА через 1 и 3 месяца (п=30)

Анализируя результаты через 1 и 3 месяца после внутридетрузорного введения БТТА следует отметить, что никакой клинической разницы мы не получили, поэтому оба эти периода объединены нами в один раздел.

После курса лечения диапазон оценок достоверно (р<0,05) уменьшился до 6-14 баллов, со средним значением 10,3±0,7 баллов.

Следует отметить, что у всех пациентов удалось добиться адекватного режима катетеризации мочевого пузыря.

Цистометрия была проведена 17 детям. При этом выявлено достоверное (р<0,05) увеличение максимального объем мочевого пузыря - с 79,4±12,8 до 245,3±15,3 мл (на 203%). Также увеличился объем мочевого пузыря при появлении первого эквивалента позыва - с 38,4±15,6 мл до 107,3±15,4 мл (на 179%). Внутридетрузорное давление достоверно снизилось с 27.2±2,4 см.вод.ст. до 7,4±1,3 см.вод. ст. (р<0,05).

Анализ результатов лечения в группе детей, получивших внутридетрузорное ведение БТТА через 6 месяцев (п=30)

После курса лечения диапазон оценок достоверно (р<0,05) уменьшился до 8-22 баллов, со средним значением 16,3±0,7 баллов.

Следует отметить, что у всех пациентов удалось добиться адекватного режима катетеризации мочевого пузыря.

Цистометрия была проведена 27 детям. При этом выявлено достоверное (р<0,05) увеличение максимального объем мочевого пузыря - с 79,4±12,8 до 222,3±18,3 мл (на 180%). Также увеличился объем мочевого пузыря при появлении первого эквивалента позыва - с 38,4±15,6 мл до 96,6±15,4 мл (на 151%). Внутридетрузорное давление достоверно снизилось с 27,2±2,4 см.вод.ст. до 12,4±1,3 см.вод. ст. (р<0,05).

Через 6 месяцев после внутридетрузорного введения БТТА всем детям с наличием ПМР в анамнезе была выполнена контрольная цистография. У всех детей (13 ребенка (43%)) отмечено купирование ПМР на фоне проводимой терапии.

У двух детей отмечена лейкоцитурия резистентная к терапии уросептиками, которая потребовала назначения антибактериальной терапии.

Анализ результатов лечения в группе детей, получивших внутрндетрузорное введение БТТА через 12 месяцев (п=30)

После курса лечения диапазон оценок достоверно (р<0,05) уменьшился до 12-25 баллов, со средним значением 13,6±0,7 баллов.

Следует отметить, что 23 пациентов сохранялся адекватный режим катетеризации мочевого пузыря. У 7 пациентов промежутки между катетеризациями, были сокращены, в связи с наличием симптомов упускания мочи между катетеризациями.

Цистометрия была проведена 24 детям. При этом выявлено достоверное (р<0,05) сохранение увеличения максимального объем мочевого пузыря - с 79,42±12,8 до 202,5±18,3 мл (на 155%). Появление первого эквивалента позыва - с 38,4±15,6 мл до 82,6±15,4 мл (на 115%).

Однако отмечено достоверное повышение внутридетрузорного давления с 7,4±1,3 см.вод. ст. до 18,7±4,3 см.вод.ст. (р<0,05), что потребовало назначения М-холинолитиков у 19 детей и выполнения эпидуралыюй блокады у 3 детей, в связи с непереносимостью М-холинолитиков. У двух детей на фоне проведенной терапии отмечено отсутствие эффекта, что потребовало повторного внутридетрузорного введения БТТА.

У двух детей отмечена лейкоцитурия резистентная к терапии уросептиками, которая потребовала назначения антибактериальной терапии.

Таким образом, использование новой методики внутридетрузорного введения БТТА (Лантокс®) позволяет добиться стойкого положительного результата лечения нейрогенной дисфункции нижних мочевых путей в 70% случаев. Данная терапия позволила получить стойкий клинический эффект по восстановлению эффективного объема мочевого пузыря, увеличению сухих промежутков, минимизации мочевого синдрома, что связано с падением внутрипузырного давления и более благоприятной уродинамической ситуацией. Эффект стойко сохранялся от 6 месяцев до 12 месяцев, что у 21 больного позволил отказаться от пролонгированного применения М-холинолитиков. Несомненно, что такие свойства БТТА, как наличие выраженного клинического денервационного эффекта на фоне отсутствия осложнений позволят ему занять достойное место в ряду эфферентных методов лечения нейрогенных дисфункций по гиперрефлеторному типу. Однако многоцентровые исследования должны быть продолжены для получения окончательных выводов.

Выводы

1. В комплексом лечении эвакуаторных нарушений мочевого пузыря у детей с миелодисплазией важнейшим условием является современная диагностика и оценка характера нейрогенной дисфункции, что определяет дифференцированный подход к выбору лечебной тактики. Консервативная терапия М-холинолитиками эффективна лишь у 50% больных с синдромом миелодисплазии. Резистентные формы нейрогенных дисфункций, связанные с недостаточной резервуарной и неэффективной эвакуаторной функцией требуют применения современных методов лечения, таких как внутрипузырная химическая десимпатизация с помощью БТТА.

2. БТТА является высокоэффективным пресинаптическим блокатором М-холинорецепторов и обеспечивает стойкий клинический эффект у 100% пациентов с синдромом миелодисплазии резистентных к стандартным методикам лечения. В 60% случаев длительность химической денервации после однократного внутрипузырного введения БТТА продолжается от 1 до 3 лет. Применение метода внутрипузырной химической денервации позволило у большинства больных (до 80%) отложить вопрос о реконструкции спинального проводникового аппарата и полностью отказаться от операций по созданию мочевых кишечных резервуаров.

3. На современном этапе восстановления резервуарной функции мочевого пузыря у детей с синдромом миелодисплазии предложен новый лечебный протокол, включающий методику внутридетрузорного введения БТТА, основным показанием к применению которой является невозможность восстановления эффективного объема мочевого пузыря с помощью рутинных методов, таких как применение М-холинолитиков, эпидуральных блокад, физиотерапии и т.д.

4. Анализ экспериментальных данных позволил подтвердить гипотезу лохальной химической денервации и обосновать возможность применения БТТА, а отсутствие необратимых изменений в гистологическом материале свидетельствует о возможности клинического применения ботклотоксина у детей с синдромом миелодисплазии.

Практические рекомендации:

1. На современном этапе восстановления резервуарной функции у детей с синдромом миелодисплазии, методика внутридетрузорного введения БТТА имеет реальную возможность внедрения в клиническую практику и может быть рекомендована для лечения терапевтически резистентных случаев нейрогенных дисфункций мочевого пузыря,

сопровождающихся гиперактивностью и\или внутрипузырной гипертензией.

2. Рекомендуемые параметры применения БТТА: Возрастная дозировка: 3 - 5 лет - 50-100 ЕД, > 5 лет - 100-200 ЕД, количество подслизистых инъекций: 20 - 25, инъекции должны выполняться в стенку мочевого пузыря под постоянным визуальным контролем.

3. Возможность и необходимость применения внутридетрузорного введения БТТА диктуется рядом некорригируемых уродинамических параметров: малый эффективный объем мочевого пузыря, высокое внутрипузырное давление, отсутствие клинически значимых цифр остаточной мочи, а также невозможностью применения других методов лечения, включая и нейрохирургический этап.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Лазишвили М.Н. Первый опыт применения ботулинического токсина типа А в детской урологии / Меновщикова Л.Б., Коварский С.Л., Лазишвили М.Н.// Вестник экспериментальной и клинической хирургии. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ» Воронеж. - 2011.

2. Лазишвили М.Н. Опыт применения ботулинического токсина типа А в детской урологии. Вестник РГМУ. Материалы VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. Москва. -2011.

3. Лазишвили М.Н. Экспериментальное обоснование применения ботулинического токсина типа А в урологии. Вестник РГМУ. Материалы VII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. Москва. - 2011.

4. Лазишвили М.Н. Применение ботулинического токсина типа А в детской урологии. Материалы Российского симпозиума детских хирургов «Эндоскопическая хирургия в педиатрии». Орел. - 2012.

5. Лазишвили М.Н. Внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А у детей с внутрипузырной гипертензией на фоне миелодисплазии. / Лазишвили М.Н., Николаев С.Н., Коварский С.Л., Меновщикова Л.Б. и др. // Детская хирургия - Москва: «Медицина». - 2012. -№ 5 - С. 18-21.

6. Лазишвили М.Н. Внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А у детей. / Лазишвили М.Н., Николаев С.Н., Меновщикова Л.Б., Рудакова Э.А. // Пермский медицинский журнал -Пермь: - 2012. - №5 (29) - С. 70-76

7. Лазишвили М.Н. «Метод эфферентной денервации мочевого пузыря при помощи ботулинического токсина типа А у детей». / Меновщикова Л.Б., Николаев С.Н., Коварский С.Л., Лазишвили М.Н. // Труды X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы хирургии детского возраста». Российский вестник «Детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии» Приложение. Москва. -2012.

8. Лазишвили М.Н., «Экспериментальное обоснование метода эфферентной денервации мочевого пузыря при помощи ботулинического токсина типа А в урологии». / Лазишвили М.Н., Николаев С.Н. // Труды X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы хирургии детского возраста». Российский вестник «Детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии» Приложение. Москва. - 2012.

9. Лазишвили М.Н. «Морфо-функциональные изменения при внутридетрузорном введении ботулинического токсина типа А у кроликов». Материалы Всероссийского симпозиума молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии». Москва. - 2012.

10. Лазишвили М.Н. «Современный метод денервации в лечении нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у детей с явлениями спинального дизрафизма». / Лазишвили М.Н., Николаев С.Н. // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. V том. Специальный выпуск. Материалы XII Всероссийской научно-практической конфренции «Поленовские чтения». Санкт-Петербург. - 2013.

Список сокращений

БТТА — ботулинический токсин типа А

ЕД - единица действия

Подписано в печать 19.09.2014г. Бумага офсетная. Печать цифровая. Заказ № 106 Тираж 100 экз. Типография «КОПИЦЕНТР» 119234, г. Москва, Ломоносовский пр-т, д.20 Тел. 8(495)213-88-17