Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Аутоиммунный гепатит у детей

РГБ ОД

/ СЕН 1995

На правах рукописи

К О Т О В И Ч МАРШ МИХАЙЛОВНА

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ Я ДЕТЕЙ (критерии диагноза, клиника, морфология, лечение)

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание дченой степени кандидата медицинских нар

Красноярск - 1995

Работа выполнена в Новокузнецком ордена Трудового Красного Знамени институте усовершенствования врачей

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Ю.Е. Малаховский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский

Защита состоится 1995 года в часов

на заседании диссертационного совета К 084,47.01 Красноярской Государственной Медицинской Йкадекяи по адресу: 060022, г. Красноярск, р. Партизана 1елезняка, 1, аудитория

С диссертацией козшо ознакомиться в библиотеке Красноярской йедицинской Академии

Автореферат разослан "С.1^" 4 995 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета нчарук

Т.К. Царегородцева кандидат медицинских наук В.В. Цуканов

Университет

АВТОРЕФЕРАТ

Актуальность проблемы. Высокоактивные хронические гепатиты у детей - наиболее сложная и недостаточно изученная проблема ге-патологии. Длительное течение с нередким исходом в цирроз и ин-валидизация детей требуют, по возможности, ранней и целенаправленной терапевтической коррекции.

Терапевтами достаточно полно изучена клинико-лабораторная симптоматика, иммунология и яорфология хронического активного гепатита, в том числе и аутоиммунного [З.Г. йпросина, 1081; Й.С. Логинов, 1088; С.Д. Поднмова, 1993; й. Czäija. 1987; S. Sherlock. 1388; I. Mackey, 19921. В педиатрии представлены лишь единичные публикации, в виде описаний отдельных случаев [¡O.E. Малаховский, 1972; U.C. Игнатова, 1983; H.H. Нисевич, 1993; J. Sra-su, 1979]. Нет достаточно полного представления об этиологической структуре высокоактивных хронических гепатитов, а аутоиммунный гепатит в отечественной педиатрии не знделен и не верифицирован.

Широкое внедрение в практику иммуноферментного анализа, позволило утвердиь у ряда гепатологов представление о хроническом активном гепатите, как процессе исключительно вирусном (В.Ф. Эчайкин, 1988; В.В. Серов, 1991; Е. ТаЬег, 1988; L. Devis, 1989 3. Тем не менее, в последние годы доказан аутоиммунный генез наиболее тяаелых форм хронических активных гепатитов, в том числе и у детей LК. Meyer zum Baschenfelde, 1990; T. Jonson, 1992; Me Far lane, 1992 1.

Следует отметить, что среди различных аспектов хронических высокоактивных гепатитов, вопросы их лечения наименее изучены. Схема иммуносупрессивной терапии предложенная Я. H. Sumraerskill

С 1 978 5 и ее различные модификации использовались терапевтами в единичных и частично контролируемых испытаниях [Д. Нелиус, 1984; З.Г. Апросика, 1985 : ft.С. Логинов, 1336; С.Л. Подымова, 1991; 1. 3 педиатрической лракике господствует эмпиризм в подборе доз гормонов и цитостатиков frf.H. Новгородский, 1983; Л,И. Махмудова, 198?; И.В. Гользанд, 19911.

Главными среди нерешенных терапевтических проблем являются определение четких показаний к назначении иьшросррессивной терапии, дозы гормонов и цитостатиков, продолжительность лечения и критерии его отмены.

При аутоиммунном гепатите не апробированы метода интенсивной иммуносупрессин С стероидный "пульс" и плазмаферезS, получившие признание при многих иммуноопосредованных заболеваниях, в том числе и у детей [I.E. Малаховский, 1983; В.И. Картаиева, 1991; Б.Г. Накарец. 13921.

Морфологический мониторинг терапии и оценка ее результатов по данным отдаленных гепатобиопсий представлены терапевтами в отдельных публикациях [П.И. Аррн, 1985; 8.Л. ПавлоЕ, 1988; Х.Х. Мансуров, 1387, Е. ТаЬег, 19881. У детей динамика морфологических изменений на фоне иммуносупрессивной терапии практически не изучена.

Все эти нерешенные вопросы вызвали необходимость проведения данной работы.

Цель исследования: изучить клинику и морфологию аутоиммунного гепатита у детей, выделить его особенности в сравнении с высокоактивным гепатитом вирусной этиологии, разработать более эффективные программы иммуносупрессиной терапии под контролем гистологической динамики.

-z-

Задачи исследования:

1. проанализировать в сравнительном плане клиника-биохимические, иммунологические и морфологические нарушения при аутоиммунном гепатите и высокоактивном хроническом гепатите вирусной этиологии.

2. Выделить критерии диагностики аутоиммунного гепатита и выработать показания к назначении иммуносупрессивной терапии.

3.Апробировать у детей лечение аутоиммунного гепатита и высокоактивного хронического гепатита вирусной этиологии длительной пероральной комбинированной иммуносупрессивной терапией (преднизолон и азатиоприн).

4. Проанализировать терапевтические возможности реаферона при высокоактивных хронических гепатитах вирусной этиологии.

5. Выработать показания для включения в общую лечебную программу методов интенсивной иммуносупрессии (стероидного "пульса" и плазмафереза), а также разработать режимы их использования.

6. Оценить по данным повторных гепатобиопсий эффективность различных методов иммуносупрессивной терапии при аутоиммунном гепатите и высокоактивном хроническом гепатите вирусной этиологии.

Надчная новизна. Впервые представлена клинико-биохимическая симптоматика, иммунологические нарушения и морфология аутоиммунного гепатита у детей, верифицированного негативными результатами инмуноферментного анализа со всеми известными гепатотропными. вирусами. Полученные данные сопоставлены с аналогичными при высокоактивном хроническом гепатите вирусной этиологии.

Представлена этиологическая структура высокоактивных хронических гепатитов у детей.

Разработана и апробирована конкретная этапная программа пе-роральной комбинированной иммуносупрессивной терапии у детей. Показана динамика шнико-лабораторной симптоматики и морфологических изменений при аутоиммунном гепатите и высокоактивном хроническом вирусном гепатите.

Впервые в педиатрической гепатологии апробированы методы интенсивной иммуносупрессивной терапии: стероидный "пульс" и плазыафереэ. Выработаны конкретные показаний, определены дозы и режиыы применения.

Выделены клинические особенности рецидивов аутоиммунного хронического гепатита.

Показана нецелесообразность инициального лечения реафероном высокоактивного хронического гепатита вирусной этиологии.

Впервые у детей (по данным повторных гепатобиопсий) представлена морфологическая динамика аутоиммунного хронического активного гепатита и высокоактивного хронического гепатита вирусной этиологии на иммуносупрессивной терапии.

Практическая ценность. Полученные результаты позволяют проводить дифференциальную диагностику аутоиммунного гепатита и высокоактивного хронического гепатита вирусной этиологии.

Разработаны клинические, биохимические , иммунологические и морфологические критерии для проведения иммуносупрессивной терапии высокоактивных хронических гепатитов у детей.

Предлоаенн варианты иммуносупрессивной терапии, включающие пероральнуи комбинированную терапии преднизолоном и азатиопри-ном, методы интенсивной иммуносупрессии (гормональная "пульс-терапия" и плазмаферез). Разработаны и апробированы программы с указанием доз препаратов, длительности и режимов их использования.

Показано, что контролируемая длительная и мму н о с у пр е с с и в ная терапия у детей не приводит к клинически, значимым осложнениям.

Подтверждена необходимость морфологического контроля, позволяющего достоверно оценить эффективность проводимой терапии.

Внедрение е практику методов диагностики аутоиммунного гепатита. а такзе применение различных вариантов иммуносупрессив-ной терапии осуществлено с 1390 г в отделении иммунопатологии детской городской клинической больница N 4 г. Новокузнецка, а такзе в лечебных учреждениях гг Новосибирска, Красноярска. Павлодара, Зкибастуза (Казахстан).

Основные положения работы, ее практические вывода с 1391 г используются в лекционном курсе и семинарских занятиях кафедры педиатрии ?! 1 Новокузнецкого ПДЭВа, на кафедре педиатрии ¡1 1 Красноярской Медицинской Академии, а такзе при подготовке врачей на рабочем месте.

Результаты работы доложена на заседании Новокузнецкого городского научного общества педиатров (1391), городском обществе инфекционистов (г. Павлодар, Казахстан, 1992), Мендународной научно-практической конференции, посвященной 25-летии ЦНИИ)! Гастроэнтерологии (г Москва, 1993), совместном обществе педиатров, инфекционистов и детских хирургов (г Красноярск, 1995).

Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии "Охрана материнства и детства" Новокузнецкого ГИДУВа 30 января 1995 г, а также на совместном заседании кафедр педиатрии и детских инфекций Красноярского Государственного медицинского института 1 Февраля 1995 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литература, Материалы диссертации изложены на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами и Э рисунками. Библиография включает 289 источников, из которых 128 отечественных и 161 зарубежных изданий,

Положения, выносимые на защиту.

1. Аутоиммунный гепатит - наиболее тяжелый вариант хронического гепатита у детей.

2. Основными диагностическими критериями его являются: яркие и сочетанные внелеченочные проявления, максимально выраженные иммунологические нарушения: преобладание девочек старшего возраста; плазмоклеточная инфильтрация портальных трактов при наличии других морфологических признаков хронического активного гепатита; отсутствие в сыворотке крови маркеров текущей гепатот-ропной инфекции; высокая чувствительность к иммуносупрессивной терапии.

3. Комбинированная пероральная иммуносупрессивная терапия (преднизолон и азагиоприн), проводимая в три этапа - эффективный метод инициального лечения высокоактивных хронических гепатитов.

4. Рецидивы аутоиммунного гепатита неизбежны, что обусловлено его исключительной гормонозависимостью.

5. Гормональная "прьс-терапия" - эффективный метод лечения больных аутоиммунным гепатитом, позволяющий достичь более продолжительной ремиссии и сократить количество рецидивов.

8. Плазмаферез - ургентннй метод лечения аутоиммунного ге-

патита, позволяющий за один курс (2 - 2,5 ОЦП) купировать внепе-ченочные проявления и улучшить состояние больного.

?. Гистологический контроль необходим для подтверждения эффективности иммуносупрессивной терапии при высокоактивном хроническом гепатите у детей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. 8 период с 1989 по 1994 гг в клинике наблюдались 267 детей с хроническими диффузными заболеваниями печени. Среди них большинство (51,22) составили хронические персистирувре и умеренно активные гепатиты вирусной этиологии; высокоактивный хронический гепатит "3" СХАГ "В") оказался у 17,42 детей, аутоиммунный гепатит (АН ХЙГ) - у 12,32. вроя-денный гепатит неизвестной этиологии диагностирован у 5,02 детей. у 2,22 был процесс связанный с врожденными дефектамн-мета-болизма и 1.12 составили прижизненно диагностируемые опухоли печени.

В данное исследование включены 77 детей с высокоактивным хроническим гепатитом в возрасте от б месяцев до 10 лет. Давность заболевания - от 6 месяцев до 8 лет. Ай ХАГ установлен у 33 (42,92) детей, ХАГ "8" у 34 (44,22), ХАГ "Дельта" у 8 (10,32), ХАГ "С" и микст-вирусные ХАГ ("В" + "С") у 1 и 1 (по 1,32) больных соответственно (Рис. 1).

3 итоге диагностического исследования, выделены две основные практически равные группы: АИ ХАГ и ХАГ "В". С целью выявления особенностей Ай ХАГ работа построена на сравнении основных клинических, биохимических, иммунологических и морфологических параметров въшеуказанных групп больных.

Среди детей с АИ ХАГ преобладали девочки старше 9 лет (63,22), а высокоактивный хронический гепатит вирусной этиологии

чаще диагностировался у мальчиков 3 - 7 лет (68,22).

Рис.1

Хронический высокоактивный гепатит у детей. Этиологическая структура п=77.

Все больные с Ш ХЙГ, 21 ребенок с Ж "В", 1 больной с КАГ "С" и 1 с микст-вирусным гепатитом получали иммуносупрессивнуя терапию (ЙС-терапию), которая включала стартовую лероральнув комбинированную терапию (преднизолон и аэатиоприн), а также методы интенсивной иммуносупрессии: гормональная "пульс-терапия" (ПТ) и плазмаферез (ГШ. Показаниями к назначению йС-терапии являлись клинические (яркие сочеганные внепеченочные проявления, йелтуха, спленомегалия); биохимические (уровень прямого билирубина в сыворотке крови более 80 мкмоль/л, наличие аминотрансфе-разеиии ШТ) в 8 - 10 раз превшагщее норму, в сочетании с ги-перпротеинемией и с не менее чем 2-х кратным уровнем повыиенш гаммаглобулинов); морфологические (наличие в гепатобиоптате мос-товидннх или множественных ступенчатых некрозов и выражение!

-г -

лимфогистиоцитарной и ллазмоклеточной инфильтрации портальных трактов); отсутствие в крови маркеров активной вирусной репликации.

Основой для разработки программы лечения бала схема И.Н. ЯишшегзкШ и соавт. ( 1976 ): комбинация преднизолона (¡13) и аза-тиоприна (АЗ), этапность и продолжительность (Рис. 2).

На первом этапе (индукция ремиссии) ПЗ назначался в дозе 1 - 1,5 мг/кг/сцт. (не менее 20 мг/сут.), АЗ - в дозе 2 - 2,5 мг/кг/сут. в течение 2-х месяцев.

На второй этап (консолидация ремиссии) дети переводились только при клиническом улучшении и субнормальных функциональных пробах печени. ПЗ давался из расчета 0,5 - 0,75 мг/кг/сут., АЗ -в дозе 1-1,5 мг/кг/сут. Продолжительность этого этапа была не менее 7-9 месяцев.

На третьем этапе (отмены препаратов) ПЗ по 0,5 мг/кг/сут. давался через день с постепенным единением дози на 5 мг в месяц; АЗ при отсутствии выраженной лимфопении назначался ежедневно в дозе 1-1,5 мг/кг/сут. Продолжительность этого этапа составила 3-4 месяца.

Общая продолжительность курса пероральной комбинированной ЙС-терапии 12 - 15 месяцев.

Гормональная "пульс-терапия" проведена 23 больным (21 с Ай ХАГ, 1 с. ХАГ "В" и 1 с микст-вирусной инфекцией), печеночный процесс у которых отличался особой шестью. Препараты метилп-реднизолона (метипред, реже солю-медрол) вводили из расчета 20 -30 мг/кг/сут., 3 курса по 4 дня подряд (3 недели), в промежутках мевду курсами давался преднизолон 15 - 20 мг/сут. Препарата вводили внутривенно капельно в течение 30 - 50 мин. в 50 - 100 мл физиологического раствора.

По окончания! гормональной "пульс-терапии" дети переводились

>

Рис.2

Аутоиммунный хронический гепатит у детей

Варианты иммуносупрессивиой терапии:

1. Преднизолон + Азатиоприн

2. Гормональная Пульс-терапия

3. Плазмаферез

Показания:

вариант 1 -клшшческиедхабораторные и морфологические критерии,подтверждающие АИ ХАГ.

вариант 2- а) резистентность к лечению лреднизоло-нои и азатиоприном в течение 4 недель;

б) рецидивы при 2-х кратном уменьшении доз предаизолоиа и азатиоприна;

в)рецвдивы в первые 3-6 мес. после окончания комбинированной терапии, исключая инфекцию;

г) инициальная Пульс-терапия при выраженном эндогенном гиперкортацизме.

вариант 3-при уровне общего белка более 100г/л, гамма-глобулинов более 40 г/л,иммуноглобулинов в более 25,00 г/л и М более 5,00 г/л,как при наличии внепечёиочной симптоматики,так и без неё.

Дозы препаратов:

Преднизолон

1 зтап: 1-1,5 мг/кг/сут.,2 месяца

2 этагг:0,5-0,75 мг/кг/суг.,7-9 иес.

3 этап:0,5 мг/кг/сут. через день с отменой по 5 мг в месяц

Азатиоприн

1 этап:2-2,5 мг/кг/сут.,2 месяца

2 этап:1,5 мг/кг/сут.,9-12 месяцев Общая продолжительность комбинированной иммуносупрессивиой терапии 12-15месяцев

Пульс-терапия:Метапред 20-39 иг/кг/<

3 курса по 4 дня подряд, 1 раз в неделю Одновременно с мегипредом или Сол] медролом преднизолон не назначать,! промежутках между курсами-1/2 от на чалыюй дозы.После Пульс терапии-ш ход на 2-этап 1 варианта

СитА("пусгой" анамнез) /

Вариант 1

. Плазмаферез:общий объём плазмоуд леиия 2-2,5 ОЦП,курс из 4-5 сеансов че день,при гипопротеинемии даже 50 г/л аяьбумин-30% от объёма эксфузирова! ной плазмы По окончании плазиафереза:

Сит.В(повторные рецидивы т комбинированной терапии) \

Пульс терапия \

Вариант I со 2 этапа

на 2-й этап пероральной комбинированной НС-терапии.

Метод плазмафереза бил использован з лечении 13 больных. По дискретной методике ПА проведен 10 больным и по методу ОЗПК -3-м детям раннего возраста. Общий объем удаленной плазмы составил 2-2,5 объела циркулирующей плазмы. Курс состоял из 4-5 плазмоэксфузий, проводимых через день, белковозамещащие растворы вводились при гипопротеинемии низе 50,0 г/л и составляли не более ЗОИ от объема эксфузированной плазмы.

По окончанию курса ПА часть детей получала 03 и fi3, а больные с наиболее тянелыми Формами АН ХАГ переводились на перораль-ный прием гормональных препаратов после "пульс-терапии".

Противовирусная терапия (реаферон) использовалась в лечении 17 детей. Среди них 7 детей с ХАГ "Дельта", Э - с ХАГ "В" и один ребенок с микст-вирусной инфекцией, у которых в сыворотке крови присутствовали маркеры активной вирусной репликации. Реаферон вводился внутримышечно 3 раза з недели з течение 2-х недель, затем 2 раза в неделю на протяжении б - 8 месяцев. Разовые дозы составляли 500 тыс, ЕД - детям до 7 лет, 700 тыс. ЕД - от 7 до 10 лет и 1 млн ЕД - старше 10 лет.

Тяжелое прогрессирующее течение печеночного процесса, значительная его давность (от 1 до б лет у 48,72), неэффективность ранее проводимой терапии у 75,3% больных, выраяенные морфологические изменения позволили нам не выделять контрольные группы и считать предшествующий период наблюдения и лечения условно контрольным.

Диагностический процесс помимо оценки клинической симптоматики и ряда общепринятых биохимических тестов, отражающих Функциональное состояние печени, включал серологические, иммунологические, а такие морфологические исследования ткани печени, полученные при пункциокной гепатобиопсии.

Определение маркеров гепатотропных вирусных инфекций (НВэ-Йг, анти-НВз-Ат. анти-НВс-йт класса 1д Ъ и Н. НВе-йг, анти НВе-йт; анти-НОУ-Ат, суммарные и класса ^ М; анти -НСУ-йт, анти-СМи-Ат класса М) проведены всем больным при постановке диагноза и в динамике методом иммуноферментного анализа, применяя как отечественные, так и тест-системы фирмы "йВВОТТ Ш" (СШ. Большая часть сывороток больных (с АИ ХйГ - все) верифицированы в лаборатории кафедры детских инфекций РГМН (зав. каф. - проф. Учайкин В.Ф.).

Исследования гуморального иммунитета проведены всем больным. Иммуноглобулины классов й, М, £ определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (1905), в циркулирующих иммунных комплексах определяли Б, также по методу Манчини с использованием моноспецифической антисыворотки (НЙЙЭМ, г. Нияний Новгород). Концентрация альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови исследована у 29 больных методом иммунозлектрофореза по Шест (197?) в модификации Зорина Н.й. (ЦНИИ, ГИДН8, г. Новокузнецк, 1990).

Определение титров аутоантител: антинуклеарных (ЙНА), ан-тигладкомышечных (ЙГМА) и антимитохондриальннх (АМА) з сыворотке крови проводили в ЦНИИ Гастроэнтерологии г. Москва (дир. - акад. Логинов Й.С., зав. лаб. - д.м.н. Царегородцева Т.Н.), методом непрямой иммунофлворесценции. йутоантитела исследованы у 25 детей с йй ХйГ и у 18 - с ХйГ "В" при постановке диагноза и по окончании ИС-терапии.

Ультразвуковое исследование печени, селезенки и сосудов проведено всем больным с использованием сканера 51тепз.

Пункционная биопсия печени и морфологическое исследование проведены всем 77 больным при постановке диагноза, а также 33 из них проведены повторные биопсии для оценки эффекта терапии.

-/я-

Пункция печени проводилась "односекундннм" методом Менгини (1988), использовались иглы с диаметром просвета 1,0 - 1,4 - 1,8 мм. Верификация морфологического диагноза проводилась в ЦНИИ Гастроэнтерологии г. Москва (проф. Аруин Л.И.).

Обработка полученных результатов проводилась, на компьютере с помощью методов вариационной статистики, программа "АДАН".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности клинико-лабораторной симптоматики и морфологических изменений при АИ ХАГ у детей. Этиологическая структура высокоактивных хронических гепатитов у исследованных 11 'детей ,(Рис. 1), не имеет достоверного статистического и эпидемиологического значения, учитывая относительно искусственный сбор больных. Тем не менее оказалось, что наибольшее и практически равное место занимает АИ ХАГ и ХАГ "В" (42.9% и 44,22 соответственно), з то зремя как Ш-инфекция - 2,81.

Отличительной клинической особенностью высокоактивных хронических гепатитов были разнообразные внепеченочные синдромы, яркость и вырааенность которых доминировала при Ш ХАГ (Табл. 1).

Внепеченочные синдромы выявлены у 82,12 детей с Ай ХАГ и у 52,92 с высокоактивным ХАГ "В". В отличие от взрослых больных, в назих исследованиях наибольший процент при обоих вариантах гепатита занимают поражения коми, преимущественно в виде геморрагического васкулита. Яркость и выраженность знепеченочннх синдромов при № ХАГ подтверждается наличием макроглобулинемической пурпуры, висцеритов и особенно - сочетанием внепеченочных синдромов (геморрагический васкулит, лихорадка, полиартрит), что отличает его от высокоактивных ХАГ вирусной этиологии. В то зе

время, при ХЙГ "В" лихорадка встречалась в 2,5 раза чаще, чем при Ай ХАГ. Представленные внепеченочнне синдромы возникали не более чей за 2 - 3 недели до манифестации основного печеночного процесса.

Таблица I

ВНЕПЕЧЕНОЧННЕ СИНДРОМН ВЫСОКОАКТИВНОГО ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА

Клинические синдромы № ХАГ (п=33) ХАГ и£ 5" Сп=343

йбс. к-во г Йбс. к- -во х

Коянне симптомы: 15 45,4 • 9 28,5*

геморрагический васкулит 8 24,2 7 20,6

макроглобринемическая

пурпура 4 12,1 - -

тромбоцитопеническая

пурпура 3 9,1 2 5,9

Нона- и полиартриты 5 15,1 ' 4 11,6

Лихорадка 2 6,1 5 14.7*

Миокардит 2 6,1 - -

Гемолитическая анемия 2 6,1 - -

Неспецифический язвенный

колит 1 3,0 - ' -

Сочетание симптомов 5 15,1 - -*

Отсутствие внепеченочных

синдромов 'б 17,9 10 47,1

* - различия достоверны (р < 0,05)

Наши наблюдения показали, что манифестная клиническая симптоматика, отранаящая тяжесть собственно печеночного процесса, как правило не вызывает диагностических сомнений и одинаково выражена при различных вариантах высокоактивного ХЙГ. Однако, наибольшая частота и степень выраженности внепеченочных проявлений, а такие мелтухи и спленомегалии наиболее характерны для ЙИ ХЙГ.

Тяжесть клинической симптоаатики ЙИ ХЙГ документируется и данными лабораторных исследований, Наиболее демонстративны показатели СОЗ (45,0 + 2,34 мм/час), уровня общего билирубина (120,0 + 20,9 икмоль/л), общего белка (96,7 + 1,1 г/л), АЛТ (6,06 + 0,38 мкмоль/л/час), ГГТП (4,20 + 0,23 нмоль/л). Степень выраженности иммунологических нарушений при ЙИ ХЙГ максимальна. Так, гаммаглобулинемия и иммуноглобулинемия класса Ig £ (42,2 + 2,02 г/л и 29,70 + 1 ,01 г/л соответственно) выявлены у "всех 33 больных, йнтинуклеарные аутоантитела выявлены в титре 1:100 у 84,3/. больных с ЙИ ХЙГ и у 24,52 детей с ХЙГ "В", в то время как у детей наличие ЙНЙ в титре даже 1:40 считается диагностическим («.С. Farlane, 1992).

Морфологические исследования, проведенные на диагностическом этапе, выявили наличие множественных ступенчатых некрозов (причем у 302 детей с ЙИ ХЙГ и мостовидных), фиброз и деформации портальных трактов, массивную портальную и перипортальную лимфо-гистиоцитарнув (а у всех больных с ЙИ ХЙГ и плазмаклеточную) инфильтрация. Выраженность морфологических изменений, независимо от клинических проявлений и биохимических нарушений, 'являлась показанием к. назначению иммуносупрессивной терапии.

Основные различия между Ali Xfif и высокоактивным ХЙГ "В" приведены в табл. 2.

Таблица 2

ОСНОВНЫЕ ОТЛИЧИЯ ДИ ХйГ ОТ ВЫСОКОАКТИВНОГО ХАГ "В"

Признак АН ХАГ ХАГ "В"

С 11=33 > (п=34)

Возраст 9-14 лет 3 - 7 лет

Пол М:1 1 : 3 2 : 1

$елтра 72,07 50,0Х*

Гепатоспленомегалия 88,07. 100,07*

Внепеченочные проявления 82,07 49,07*

СОЗ более 30 мм/час 92,02 20,07*

Маркеры гепатотрошшх инфекций в

сыворотке крови 5,07** 100,07*

Общий белок крови более 90 г/л §9,07 * 38,47*

Гамнаглобулины более 25 г/л 84,27 14,27*

Иммуноглобулина класса Б более 25 г/л 100,07. 11,27*

Повышение активности ЙЛТ:

в 8 - 10 раз 39,17 15,27*

в 5 раз 44,0* 05,97*

в 3 раза 12,07 22,87*

Аутоантитела:

ЙНЙ (1:100) 84,37 20,87*

АГЫА (1:00) 70,67 34,27*

АМА (1:40) 24,57 30,87

Плазмоклеточная инфильтрация

портальных трактов 100,07 35,27*

* - различия достоверны (р < 0,05)

** - исключительно анти-НВс-антитела 1д'6 .

— у/: —

Результатами проведенного исследования явилось выделение диагностических критериев аутоиммунного гепатита у детей: преобладание девочек старше 9 лет, наличие енепеченочных синдромов, сочетание гиперпротеинемии, гипергаммаглобулинемии и гиперимму-ноглобулинемии класса 1д С, облигатное выявление аутоантител в диагностических титрах, плазматическая инфильтрация портальных трактов и септ и отсутствие в сыворотке крови маркеров текущей гепатотропной инфекции, а такие гормоночувствительность и гормо-нозависимость.

Пероральная комбинированная ИС-терапия. Назначение достаточно высоких доз [13 и ЙЗ в течение этапа индукции ремиссии диктовалось тяжестью клинического течения и морфологических изменений. Выбранные жесткие режимы терапии требовали четкого монитор-ного контроля. Оцекка динамики основных клинических и лабораторных показателей проводилась ененедельно. Ориентиром являлись первые 4 недели терапии, по истечении которых, при отсутствии снижения показателей цитолиза и холестаза не менее чем на 502 планировался пересмотр диагноза. В наших исследованиях высокоактивный печеночный процесс оказался чувствительным к терапии. Так, внепеченочные проявления (геморрагический васкулит, моноартриты, фебрилитет) купировались у всех больных к концу второй -началу третьей недели терапии. Размеры печени и селезенки прак-. тически не менялись на начальных этапах лечения. Мелтуха у 882 больных исчезала к 5 - § неделе терапии, причем сроки исчезновения зелтри при обоих вариантах гепатита значимо не различались. Наиболее динамичными и чувствительными к терапии оказались били-рубинемия и аминотрансфераземия. Так. уровень общего билирубина в сыворотке крови у всех больных нормализовался к 9 - 10 неделе терапии, а уровень МТ у 76.7% больных - к 5 - б неделе превышал

норму не более чем в 2 раза. Показатели белкового спектра и иммуноглобулинов более продолжительно сохранялись измененными и нормализовались у всех больных к 10 - 20 неделе терапии. Клини-ко-лабораторная ремиссия на пероральной комбинированной НС-терапии была достигнута на 9 - 10 неделе лечения у 97,12 больных АИ ХйГ и 89,22 больных с ХАГ "В". Достаточно быстрый срок наступления ремиссии оправдывает жесткость назначенных программ.

Несмотря на быструю положительную динамику процесса, у 31 (93,12) больных Ай ХАГ возникли рецидивы. За период наблюдения у одной девочки процесс рецидивировал 4-х кратно, у 3-х детей отмечены 3 рецидива, у 5-ти - 2 и у остальных 22 детей при сроке наблюдения не более 3 лет - по одному рецидиву. Наибольшее количество рецидивов (у 18 - 542) после пероральной ЙС-терапии наблюдались через 3-8 месяцев после отмены терапии. Клинико-био-химическая симптоматика при рецидиве как правило была менее вы-равена и практически не различалась при ранних и отдаленных рецидивах. Так, внепеченочные проявления, отмеченные в дебюте у 822 больных при рецидивах выявились лишь у 312, аелтуха у 362 против 722 в начале заболевания. Основным критерием рецидива считали нарастание гипер- и диспротеинемии, гипергаммаглобулине-мии, а также увеличение размеров селезенки, сократившейся во время предшествующей терапии. Изолированное повторное повышение активности трансаминаз (у ? больных с АИ ХАГ) не расценивалось как рецидив, было не более чем 3-х кратным и купировалось при назначении гепатопротекторов.

Высокий процент рецидивов на классической комбинированной ЙС-терапии объясняется исходной тяжестью АИ ХАГ и подчеркивает его исключительную гормоночувствительность и гормонозависимость, что диктует необходимость дальнейших терапевтических поисков.

Гормональная "пульс-терапия" я плазмаферез. 8 качестве альтернативных лечебных методов имиуносупрессии з лечении АН ХАГ нами впервые использованы мегадозы метипреда и/или плазмаферез. Показаниями к ПГ являлись: рецидивы (на малых дозах иммуносуп-рессантов и после отмены терапии), яркие сочетанные внепеченоч-ные проявления, максимально выраженные гиперпротеинемия, гипер-гаммаглобулинемия и гипериммуноглобулинемия. Эффективность данного метода лечения проявлялась уае после первого недельного курса терапии пренде всего исчезновением внепеченочных проявлений у всех детей. Желтуха у 19 из 23 детей исчезла после второго курса лечения. Уровень АЛТ в сыворотке крови у 20 детей после третьего курса терапии нормализовался. На 3 - 4 неделе терапии улучшались показатели белкового спектра и иммуноглобулинов. Кли-нико-лабораторная ремиссия при применении ПТ достигнута у всех больных, рецидивы возникли з более поздние сроки ¡'через 8 - 12 и более 12 месяцев) у 57 и 92 детей соответственно и значительно реже (лишь у 232).

Метод ПА в лечении больных Ай ХАГ использован как ургент-ный. Показанием для его проведения были нарушение сознания и снижение протромбинового индекса ноте 302, выраженность и совокупность системных проявлений, гиперпротеинемия с гипергаммагло-булинемией (более 100,0 и более 40,0 г/л соответственно). После удаления 1,5 - 2,0 0ЦП (за 5 - 8 дней) купировались тяжелые системные проявления и улучшалось состояние больных.

Результаты исследования подтзерздазт преимущество применения интенсивных методов иммуносупрессии аренде всего в значительном уменьшении количества рецидивов (232 против 332), а также возможности дальнейшего применения меньших доз ПЗ и АЗ (смотри схему, что доступнее и легче воспринимается больными и сопро-

воздается менее выражениями "косметическими" дефектами.

Среди осложнений ЙС-терапии следует выделить остеопороз у 33,32 детей, а при проведении ОТ - транзиторнув гипокалиемию и артериальную гипертензию, которые не требовали коррекции. Инфекционные осложнения при проведении интенсивной ЙС-терапии были .только у девочки первого года низни (пневмококковая пневмония и менингит).

Реаферон в лечении высокоактивных гепатитов вирусной этиологии . Я всех 17 больных, получивших противовирусную терапию, в сыворотке крови выявлены маркеры активной вирусной репликации. Исходный уровень АЛТ в 3 - 5 раз превышал нормальные показатели, а предполагаемая давность патологического процеса в печени составила от 8 до 26 месяцев. У всех-7 детей с ХйГ "Дельта" документирована суперинфекция (д 5 ИГ "В", у 2 - Ж). Оценка клинических и биохимических показателей на реаферонотерапии проводилась каядые 2 недели, а серологическая диагностика каждые 4 недели. В итоге у 8 (472) из 17 детей курс реаферона был прерван из-за ухудшения самочувствия, нарастания желтухи и уровня тран-саминаз и у 3 детей из-за выраженных осложнений (лихорадка, судороги), эти больные переведены на ИС-терапиш. Наблидаемая на 10 - 12 неделе лечения сероконверсия (НВе-йг - анти-НВе-йт) отмечена у 5 (29,37.) детей и снижение титра НВз-Аг у 3-х (17,62) больных сопровождались клиническим улучшением. Однако гистологическая стабилизация процесса отмечена ливь у 2-х (11,72) детей. 5е-зусловно такое малое количество наблюдений не позволяет сделать обоснованное клиническое заключение. Тем не менее, считаем, что при высокоактивных ХйГ стартовая реаферонотерапия неэффективна.

-А.С> -

Динамика морфологических изменений. Повторная биопсия печени, позволившая наблюдать морфологическую эволюцию печеночного процесса, проведена у 33 (42,Ш из 7? исследуемых больных. У большинства детей контрольную биопсии проводили через 5 - 8 месяцев после окончания иммуносупрессивной терапии при полной кли-нико-лабораторной ремиссии.

Сроки между первой и второй биопсиями колебались от 18 до 22 месяцев. На обратное развитие печеночного процесса указывали уменьшение выраженности дистрофии гепатоцитов, восстановление целостности терминальной пластинки, уменьшение портальной инфильтрации и изменение ее клеточного состава (исчезновение плазматических клеток и лейкоцитов). Отмечаем, что у отдельных детей гистологическая картина после терапии не укладывалась в определенный морфологический вариант СХПГ, ХЙГ с минимальной активностью), то есть в биоптате присутствовали лишь умеренный фиброз и деформация портальных трактов и дистрофия отдельных гепатоцитов (Табл. 3)

Таблица 3

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИНАМИКА ВЫСОКОАКТИВНОГО ХЙГ Н ДЕТЕЯ НА ЙС-ТЕРЙПИЙ

Число больных . Исход

Вариант с повторными

гепатита биопсиями Улучмение Без эффекта Ухудшение

йбс, г Абс. г йбс. г Абс. г

йй ХЙГ 20 42,8 9 45,0 б 30,0 5 _ 25,0* ' ХЙГ "В" 13 38,2 7 53,8 3 23,1* 3 23,1

* - различия достоверны (р < 0,05)

Результаты повторных гистологических исследований из 20 детей с Ай ХАГ документировали разрешение процесса у 4-х - в ХПГ и у 5 - в ХАГ с минимальной степенью активности. Таким образом, у 9 (457) детей с АИ ХАГ удалось добиться стойкого улучшения, у 6 (307) стабилизации и у 5 (257), несмотря на проводимую терапии, прогрессировал цирроз печени.

При высокоактивном ХАГ "В" гистологическое разрешение процесса отмечено у 7 (537) из 13 повторно биопсированннх больных, у 3 (23,17) - стабилизация и у 3 - ухудшение. Последнее подт-верадает эффективность ЙС-терапии и при высокоактивных гепатитах вирусной этиологии.

Результаты проделанной работы свидетельствуют, что применение иммуносупрессивной терапии, включая ее интенсивные методы, позволяет достичь не только клинико-лабораторной, но и гистологической ремиссии при высокоактивном хроническом гепатите у детей.

вывода

1. В структуре высокоактивных хронических гепатитов аутоиммунный гепатит составляет 42,97, хронический активный гепатит "В" - 44,27, а среди всех хронических диффузных заболеваний печени и опухолей - 12,37 и 17,47 соответственно,

2. Основными клиническими критериями аутоиммунного гепатита являатся: женский пол, возраст от 9 лет и ст.арше, яркие внепеченочные синдромы, сочетание гиперпротеинемии, гипергаммаглобули-немии и гипериммуноглобулинемии класса облигатное выявление аутоантител в диагностических титрах, "отсутствие маркеров

те?;улеГг вирусной инфекции и высокая гормонозависнмость.

3. Внепеченочная симптоматика выявляется у 82.12 детей с аутоиммунным гепатитом и у 52.92 - с хроническим высокоактивным гепатитом "8" и представлена геморрагическим заскулитом (24.22 и 20.62), тромбоцитопенической пурпурой (9,12 и 5,92), лихорадкой (0,12 и 14,72). моно- полиартритами (S5.12 и 11.52 больных соответственно). Только при аутоиммунном гепатите наблюдались мак-роглобулинемическая экзантема (у 12,12), гемолитическая анемия (у 5,22), висцериты (у 3,12) и сочетание знепеченочных синдромов ( 15.1/. больных).

4. Гиперпротеинемия более 90,0 г/л обнаружена у 69,52 больных с аутоиммунным гепатитом и у 38,42 - с хроническим активным гепатитом "В". Гаимаглобулинемия зыие 25,0 г/л и иммуноглобули-немия класса íg G более 25,00 г/л выявляются 84,22 и 100,02 больных, а при гепатите "3"'- 14,22 и 11,27. соответственно.

5. Йнтинуклеарнне, ан тигладкомы а е чнн е и антимитохондриаль-нке аутоантитела з титрах 1:160 и 1:80 и 1:40 присутствуют при аутоиммунном гепатите у 84,32, 70,62 и 24,52 детей, а при хроническом гепатите "В" гепатите "В" у 25.32 и 34,22 и 30,32 соответственно.

6. Плазмоклеточная инфильтрация портальных трактов и септ на фоне высокоактивного хронического процесса выявляется у всех детей с аутоиммунным гепатитом и является его морфологическим маркером,

7. Комбинированная иммуносупрессивная терапия (преднизалон и азатиоприн), проводимая по предложенной программе позволяет на 8 - 2 неделе лечения у 97,12 больных аутоиммунным гепатитом достичь клинико-лабораторной ремиссии, которая сохраняется 3-5 месяцев.

3. Включение в лечебную программу гормональной "пульс-тера-

пни" позволяет не только достичь к л и н и к о-ла б о р ат о р к о й ремиссии во всех случаях аутоиммунного гепатита, но и увеличить ее продолжительность до !(] - 15 месяцев.

9. Интенсивный плазмаферез в лечении аутоиммунного гепатита является ургентным методом и позволяет за 8 - 10 дней при удалении не менее 2 - 2,5 объемов циркулирующей плазмы купировать внепеченочные симптомы, нормализовать протромбиновый индекс и белковый спектр крови.

10. Использование реаферока при высокоактивном хроническом гепатите вирусной этиологии позволило добиться сероконверсии НВе-Йг на анти-НВе-Йт у 5 (29,32) из 1? больных больных на 10 -12 неделе и у 3-х (17,62) снижения титра НВб-Аг, что сопровождалось клинико-лабораторной ремиссией. При этом только у 2-х (11,72) достигнута морфологическая стабилизация процесса.

11. Рецидивы аутоиммунного гепатита возникают у 932 детей, лечившихся преднизолоном и азатиоприном, а при использовании стероидного "пульса" - лишь у 232. Клиническая симптоматика их менее выраяена, внепеченочные синдромы развиваются у отдельных больных. Изолированное повышение МТ (не более чем в 3 - 4 раза) не расценивается как рецидив и купируется спонтанно.

12. Повторные гепатобиопсии, выполненные у 20 детей с аутоиммунным гепатитом, позволили констатировать улучшение морфологического процесса у 9 (452), ухудшение у 5 (232) и отсутствие динамики у 6 (302) детей. При высокоактивном хроническом гепатите "8" у 7 (53,82) из 13 повторно биопсированних детей - улучшение процесса, отсутствие эффекта у 3 (23,12) и ухудшение у 3 (23,22) пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Основными дифференциально-диагностическими критериями аутоиммунного гепатита являются наличие ярких и сочетаниях зне-печеночных проявлений, отсутствие в сыворотке крови маркеров текущей вирусной инфекции, высокие титры зутоантител и плазматическая инфильтрация портальных грантов при наличии морфологических признаков хронического активного гепатита.

2. Лечение предннзолоном и азатиоприном на этапе индукции ремиссии (2 месяца) проводится з дозах t - 1,5 мг/кг/сут. и 2 -2,5 мг/кг/суг. соответственно; затем 0,5 мг/кг/сут. и 1 мг/кг/сут. на этапе консолидации ремиссии (7-9 месяцев); на заключительном этапе преднизолон дается через день з дозе 0,5 мг/кг/сут. с отменой на 5 мг з месяц, азатиоприн - 1 мг/кг/сут. ежедневно с полной отменой через 3-4 месяца.

3. Гормональная "пульс-терапия" проводится при наиболее тяжелом течении аутоиммунного гепатита препаратами метилпреднизо-лона Сметяпред, солш-медрол) з дозе 20 - 30 мг/кг/сут., 3 курса по 4 дня, 3 недели; з промежутках между курсами дается преднизо-лон не менее 15 мг/сут.

4. Плазмаферез как ургентный метод проводится по дискретной методике в интенсивном реяиие (4-5 сеансов за 3 - 10 дней с удалением 2 - 2,5 объемов циркулирующей плазмы).

5. Применение реаферона при высокоактивных хронических гепатитах вирусной этиологии (в курсовой дозе 50 - 120 млн ЕД) наиболее оптимально после б - 8-недельного курса преднизолона.

о. Основным и единственно достоверным критерием ремиссии высокоактивного хронического гепатита является гистологическое разрешение.

г-

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ НО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.-0 лечении внутркпеченочного холеетаза у новорожденных и детей первых месяцев аизни, проживающих на Юге Кузбасса.- Педиатрия, 1993, N 10-12, С. 30 - 35 /соавт. Ю.Е. Малаховский. Т.Н. Сергеева и др./.

2. Аутоиммунный гепатит у ребенка первого года аизни.-Педиатрия, 1994, N 6. С. 83-84. /соавт. Ф.К. Манеров, Н.С. Вязиги-на/.

3. Клиника и лечение аутоиммунного гепатита у детей.-Педиатрия, 1995, N 1. С. 27-30 /соавт. Й.Е. Малаховский, 5.Г. Мака-рец, О. Камзычаков. О.В. Степанцова/.

4. Критерии диагностики хронического аутоиммунного гепатита у детей и новые подходы к его лечении.-Сборник научно-практических работ Кемеровской областной клинической больницы. Кемерово. 1993, С. 114 /соавт. U.E. Малаховский, Н.Г. Романов и др./.

5. Новые перспективы в лечении синдрома Рея с использованием плазмообмена.-Там же, С. 300 - 301 /соавт. М.Г. Романов, Ф.К. Манеров/.

-JL6 -