Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние жирового гепатоза и синдрома инсулинорезистентности на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита C

ииЗД562 12

На правах рукописи

ВЕЧЕРИНИНА Ольга Олеговна

ВЛИЯНИЕ ЖИРОВОГО ГЕПАТОЗА И СИНДРОМА ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003056212

Работа выполнена в Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор РАКОВ

Анатолий Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор САПРОНЕНКОВ

Петр Михайлович

доктор медицинских наук профессор ДУЛИН

Петр Алексеевич

Ведущая организация: Главный военный клинический госпиталь им. H.H. Бурденко.

Защита диссертации состоится 24 апреля 2007 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации.

Автореферат разослан « »> (ЛЛ-О^ГЪ. ¿2— 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор БЕЛКОВ С.А.

2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT аланинаминотрансфераза

ACT аспартатаминотрансфераза

ВГС вирус гепатита С

ИА индекс атерогенности

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИГА индекс гистологической активности

ИМТ индекс массы тела

ИРИ иммунореактивный инсулин

ЛВП липопротеиды высокой плотности

ЛНП липопротеиды низкой плотности

ЛОНП липопротеиды очень низкой плотности

ME международная единица

НЖБП неалкогольная жировая болезнь печени

ПТ противовирусная терапия

ПЦР полимеразная цепная реакция

РНК рибонуклеиновая кислота

ТГ триглицериды

ТТГ тиреотропный гормон

УЗИ ультразвуковое исследование

ХГС хронический гепатит С

. ХС холестерин

anti-HCV антитела к вирусу гепатита С

HbsAg поверхностный антиген вируса гепатита В

HCV hepatitis С virus

НОМА The Homeostatic Model Assessment

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

HCV (hepatitis С У1гиз)-инфекция является одной из самых распространенных у человека. В настоящее время в мире насчитывается до 500 млн. инфицированных вирусом гепатита С (ВГС). Больные хроническим гепатитом С (ХГС), вирусоносители представляют собой группу высокого риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [Лобзин Ю.В., 1999; Gordon S., 1998; Niederau С., 1998; Roudot-Thoraval F., 1997; Tong M., 1995], что определяет экономическую и социальную значимость проблемы.

Эпидемиологическая ситуация в России в последние годы оценивается как крайне неблагоприятная [Львов Д.К., 1997; Онищенко Г.Г., 2001]. В 1994 г. - первом году официальной регистрации - заболеваемость вирусным гепатитом С составляла 3,2 случая на 100 тыс. населения, а в 2000 г. - 20,7 случая на 100 тыс. населения. Растет и удельный вес гепатита С в структуре острых гепатитов: с 9,4% в 1997 г. до 16,6% в 2000 г.

Хорошо известно, что HCV-инфекция отличается наклонностью к хронизации: 70-80% случаев и даже более по данным некоторых исследований [Ивашкин В.Т., 1999; Игнатова Т.М., 2001; Коршунова Г.С., 1999; Лобзин Ю.В., 1999; Онищенко Г.Г., 2000; Alter Н., 2000; Hoofnagle J., 1997]. Рост числа больных ХГС и вирусоносителей не только предопределяет увеличение популяции больных с циррозом и первичным раком печени, но также существенно ухудшает эпидемиологическую обстановку. Эффективной профилактической вакцины до сих пор не разработано.

Задача лечения HCV-инфицированных пациентов сводится преимущественно к решению вопросов терапии ХГС. В этом направлении проделана к настоящему времени огромная работа. Есть определенные успехи: разработана этиотропная терапия препаратами интерферона и рибавирина, в ряде случаев позволяющая добиться элиминации вируса, нормализации функции печени, прекращения прогрессирования гистологических изменений и даже улучшения морфологической картины печени, регресса внепеченочных проявлений заболевания [Майер К., 2004; Fried М., 2002; Hadziyannis S., 2004; Manns М., 2001; Nishiguchi S., 2001]. Однако значительная часть

больных ХГС не отвечает на этиотропную терапию или результаты лечения оказываются нестойкими. Продолжаются исследования, посвященные изучению показаний к назначению терапии, прогнозу ее эффективности. Высокая стоимость лечения, его продолжительность, серьезные побочные эффекты, неудобства для пациента, связанные с ухудшением качества жизни в период проведения терапии, определяют актуальность исследований, направленных на выявление признаков, позволяющих предсказать эффективность лечения.

Среди предикторов неэффективности терапии в различных исследованиях упоминаются 1Ь генотип и высокая концентрация вируса в крови, наличие выраженного фиброза печени, ожирение [Майер К., 2004; Fujie Н., 1999; Hourigan L., 1999]. Развитию и ускоренному прогрессированию фиброза помимо HCV-инфекции могут способствовать ряд других факторов. Среди них неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) [Fujie Н., 1999; Hourigan L., 1999; Kleiner D., 2002]. Можно предположить, что именно увеличение частоты НЖБП с возрастом во многом объясняет тот факт, что по мере увеличения возраста больного в момент инфицирования ухудшается прогноз HCV-инфекции.

В случае одновременного выявления у пациента ХГС и жировой дистрофии печени возникает вопрос: является ли жировая дистрофия у этого больного проявлением хронической HCV-инфекции или имеют место два самостоятельных заболевания?

. НЖБП, как известно, часто ассоциируется с ожирением и инсулинорезистентностью и является следствием нарушений метаболизма липидов, сопряженных с этими состояниями. НЖБП нередко встречается среди взрослого населения [Sheth S., 1997], что обусловлено большой распространенностью ожирения и сахарного диабета типа 2 в популяции. Заболеваемость сахарным диабетом непрерывно растет [Дедов И.И., 1998]: ожидается, что к 2010 г. число больных в мире превысит 230 млн. человек, а в России составит 5-7 млн. Это означает рост заболеваемости НЖБП в ближайшие годы и увеличение частоты случаев сочетания инсулинорезистентности и НЖБП с ХГС.

В то же время, в ряде исследований показано, что инфицирование ВГС, преимущественно 3-го генотипа, способствует развитию стеатоза печени вне зависимости от массы тела и возраста больного [Kleiner D., 2002].

Исследований, посвященных изучению влияния НЖБП и инсулинорезистентности на эффективность противовирусного лечения при ХГС, в литературе практически нет. НЖБП, связанная с инсулинорезистентностью, является потенциально устранимым фактором. Это может открыть новые горизонты для увеличения частоты благоприятных исходов противовирусного лечения, если буда установлено ее негативное влияние на эффективность терапии, что V определяет актуальность данного исследования.

Цель работы: сравнить эффективность стандартно? противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза и без них I зависимости от степени выраженности инсулинорезистентности.

Задачи исследования:

1. Изучить вирусологический ответ на стандартнук противовирусную терапию хронического гепатита С у пациентов с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза и без них на фош лечения (через 12 недель от начала терапии), по окончании терапии V спустя 6 месяцев после окончания терапии.

2. Изучить биохимический ответ на стандартнук противовирусную терапию хронического гепатита С у пациентов < ультразвуковыми признаками жирового гепатоза и без них на фон« лечения (через 12 недель от начала терапии) и по окончании терапии.

3. Оценить роль инсулинорезистентности и НСУ-инфекции I возникновении жирового гепатоза у больных хроническим гепатитом С.

4. Определить влияние инсулинорезистентности у больны? хроническим гепатитом С на эффективность стандартно! противовирусной терапии.

Научная новизна

1. Установлено, что жировой гепатоз снижает эффективное™ стандартной противовирусной терапии хронического гепатита С.

2. Показано, что развитию жирового гепатоза у больньп хроническим гепатитом С способствуют инсулинорезистентность I собственно вирусная инфекция.

3. Установлено, что инсулинорезистентность снижае эффективность стандартной противовирусной терапии хроническог* гепатита С.

Практическая значимость: установлено негативное влияние жирового гепатоза и инсулинорезистентности на эффективность стандартной противовирусной терапии хронического гепатита С, что необходимо учитывать при планировании лечения больных.

Реализация результатов исследования: результаты работы используются при лечении больных хроническим гепатитом С в гастроэнтерологическом отделении 3 ЦВКГ МО РФ им. A.A. Вишневского и в учебном процессе на кафедре терапии ГИУВ МО РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Частота и выраженность первичного вирусологического ответа на стандартную противовирусную терапию, ответа по окончании лечения и стойкого вирусологического ответа меньше у больных хроническим гепатитом С с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза, чему больных без ультразвуковых признаков жирового гепатоза.

2. Первичный биохимический ответ на стандартную противовирусную терапию и ответ по окончании лечения меньше у больных хроническим гепатитом С с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза, чем у больных без ультразвуковых признаков жирового гепатоза.

3. Факторами, способствующими развитию жировой дистрофии печени у больных хроническим гепатитом С, являются инсулинорезистентность и собственно вирусная инфекция.

4. Инсулинорезистентность снижает эффективность стандартной противовирусной терапии хронического гепатита С.

Апробация диссертации и публикации

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских программ ГИУВ МО РФ и апробирована на межкафедральном заседании ГИУВ МО РФ.

По теме диссертации опубликованы 4 научные работы, одна из них в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, включающего выводы и практические рекомендации, списка литературы из 137 источников (75 отечественных и 62 зарубежных автора). Работа иллюстрирована 44 таблицами и 21 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В данном исследовании проводился набор больных по обращаемости на амбулаторной базе гепатологического отделения в 9 Лечебно-диагностическом центре (ЛДЦ) МО РФ.

Критерии включения в исследование:

мужчины и женщины старше 18 лет;

установленный диагноз ХГС с наличием показаний к противовирусной терапии.

Критерии исключения:

иные заболевания печени, потенциально способные вызывать нарушения ее функции и/или жировую дистрофию гепатоцитов (инфицирование вирусами гепатита В, в, ТТ, первичный билиарный цирроз, токсический гепатит, хроническое злоупотребление алкоголем, гемосидероз), цирроз печени;

состояния, препятствующие проведению противовирусной терапии (беременность, соматическая патология: тяжелые сердечнососудистые заболевания, хроническая анемия любого генеза); вторичная гиперлипидемия; аутоиммунные заболевания; хронический панкреатит.

С учетом указанных критериев в исследование были включены 70 больных ХГС. Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 39 больных ХГС с УЗ-признаками жирового гепатоза. 2-ю группу составляли 31 больной ХГС без признаков жирового гепатоза по данным УЗИ.

Кроме того, с целью изучения факторов, влияющих на возникновение жирового гепатоза у больных ХГС, была сформирована группа неинфицированных больных НЖБП с такими же критериями исключения для сравнения с больными ХГС 1-ой группы - 40 пациентов.

В исследование было включено 66 мужчин и 44 женщины от 19 до 58 лет. Группы больных были сопоставимы между собой по полу (р = 0,14): преобладали мужчины (60% всех больных). Группы больных ХГС были сопоставимы между собой по возрасту (медиана 36 и 30 лет в 1-й и 2-й группах соответственно, р>0,05). В 3-й группе пациенты были

старше (медиана возраста 46 лет), чем в каждой из групп больных ХГС (р<0,01 в обоих случаях).

Частота сопутствующих заболеваний у больных, вошедших в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1

Частота сопутствующих заболеваний у пациентов _в группах исследования_

Сопутствующее заболевание Группа 1 (п = 39) Группа 2 (п = 31) Групп (п = 4 аЗ 0)

Число больных % Число больных % Число больных %

Желчнокаменная болезнь вне обострения 3 7,7 1 3,2 6 15,0

Холецистэктомия в анамнезе 1 2,6 1 3,2 1 2,5

Гипертоническая болезнь 2 5Д 0 0 6 15,0

Сахарный диабет типа 2 1 2,6 0 0 4 10,0

ИБС 1 2,6 0 0 1 2,5

Мочекаменная болезнь 1 2,6 0 0 1 2,5

Хронический гастрит 0 0 1 3,2 0 0

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 0 0 1 3,2 2 5,0

Киста печени 0 0 0 0 1 2,5

Первичный гипотиреоз в фазе медикаментозной компенсации 2 5,1 0 0 1 2,5

Все больные сахарным диабетом типа 2 были в фазе компенсации или субкомпенсации углеводного обмена (гликозилированный гемоглобин НЬА1с не превышал 7,4%). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) протекала в форме стенокардии напряжения 1-П функционального класса, без нарушений ритма и недостаточности кровообращения. Киста печени была выявлена у пациента около 10 лет назад, характеризовалась стабильностью размера, бессимптомностью. Больные первичным гипотиреозом получали заместительную терапию Ь-Тироксином в стабильной дозе не менее 1 года. Группы были сопоставимы по уровню тиреотропного гормона (ТТГ).

Группы больных ХГС были сопоставимы по частоте инфицирования ВГС различных генотипов (р>0,05). У 40 (57%) больных выявлен ВГС lb генотипа (из них у 3 больных - в сочетании с ВГС 1а или За генотипа); у 30 (43%) больных - ВГС не-lb генотипа (За у 29 больных, 2а - у 1 больного).

Лабораторные исследования выполнялись в биохимической и иммунологической лабораториях 9 ЛДЦ МО РФ, а также на базе лабораторного центра 3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского.

Все лабораторные исследования крови производились с использованием биообразцов, взятых натощак (после 12-часового голодания).

Общеклиническое исследование периферической крови проводилось регулярно на протяжении всего периода наблюдения на анализаторе ADVIA 70 (Bayer AG). Подсчет тромбоцитов осуществлялся по методу Фонио.

Биохимическое исследование сыворотки крови включало определение глюкозы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), мочевой кислоты, общего кальция, неорганического фосфора, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гамма-глутамилтранспептидазы, билирубина и его фракций, общего белка, альбумина, креатинина. Анализ выполнялся на автоматическом биохимическом анализаторе «ARCHITECT с8000» (ABBOTT) кинетическим методом при температуре 37°С.

Определение концентрации липидов (общего холестерина (ХС), липопротеидов высокой плотности (ЛВП)) в сыворотке венозной крови проводили на биохимическом автоматическом анализаторе «Hitachi 917» ферментным методом с использованием гексокиназной реакции при температуре 37°С, триглицеридов (ТГ) - с использованием модифицированной цветной реакции Триндера. Концентрация липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) рассчитывалась по формуле Фридвальда:

ЛОНП (ммоль/л) = ТГ (ммоль/л) / 2,2 (применима для ТГ<4,5 ммоль/л). Концентрация липопротеидов низкой плотности (ЛНП) вычислялась как разность значений общего ХС и суммы ЛВП и ЛОНП:

ЛНП = ХС - (ЛПОНП + ЛВП).

Рассчитывался индекс атерогенности (ИА):

ИА = (ХС - ЛВП) / ЛВП.

Гормональное исследование сыворотки крови проводили на автоматическом анализаторе «Elecsys 2010» (Hitachi Boehringer Mannheim) люминесцентным методом. Больным ХГС до начала противовирусной терапии (ПТ) и пациентам с НЖБП однократно исследовалась концентрация ТТГ и иммунореактивного инсулина (ИРИ) с последующим расчетом индекса НОМА - The Homeostatic Model Assessment [Mattews D., 1985]:

HOMA =

= ИРИ плазмы натощак (мкЕд/мл) Ч глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) / 22,5.

Наличие инсулинорезистентности констатировалось при повышении индекса НОМА более 2,77.

Пациентам, получавшим ПТ, концентрация ТТГ исследовалась затем ежеквартально.

Маркеры вирусов гепатита В и С (HBsAg, anti-HCV) определяли тест-системами для иммуноферментного анализа «Рош-Москва».

Вирусологические исследования (качественный и количественный анализ на содержание в крови рибонуклеиновой кислоты HCV (HCV РНК), генотипирование HCV) проводились методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) тест-системами «Ампли-сенс» в лаборатории ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ. Чувствительность данного метода 200 копий/мл.

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле ИМТ = масса тела (кг) / рост1 (м).

Ожирение диагностировалось при ИМТ > 30 кг/м1, избыточная масса тела при ИМТ > 25 кг/м1, норма 18,5-24,9 кг/м1.

Всем больным выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости на аппарате «Лоджик-400» по общепринятой методике. При последующей обработке результатов обследования учитывались характеристики печени, воротной вены и ее ветвей, желчевыводящей системы, селезенки.

Для оценки размеров печени использовался косой размер (от купола до наиболее удаленной каудальной точки), в норме составляющий 13 см и менее; при значениях данного показателя свыше 15,5 см диагностировалась гепатомегалия. Оценка эхогенности осуществлялась в сравнении с эхогенностью ткани неизмененной почки. Этот показатель имеет высокую чувствительность для выявления жировой дистрофии

(70-100%). В то же время, учитывая низкую специфичность (примерно 30%), для окончательного суждения о природе изменений проводилась комплексная оценка эхогенности паренхимы печени, ее размеров, степени визуализации стенок ветвей воротной вены, а также клинико-анамнестических данных (жалобы, анамнез, сопутствующая патология, лабораторные и, в ряде случаев, морфологические данные).

Для определения индекса гистологической активности (ИГА), выявления и определения стадии фиброза печеночной ткани у 32 больных ХГС выполнена пункционная биопсия печени. Полученный материал заливался в парафин, с каждого блока готовились тонкие срезы, которые окрашивали гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону. Морфологическое исследование проводилось в патологоанатомическом отделении 5 ЦВКГ ВВС.

Комбинированная ПТ проводилась с использованием как короткоживущего, так и пегилированного интерферона а-2а (Роферон-А, Ф. Хоффман - Ля Рош Лтд., Швейцария по 3 млн. ед. 3 раза в неделю подкожно; Пегасис, Ф. Хоффман - Ля Рош Лтд., Швейцария по 180 мкг 1 раз в неделю) в комплексе с рибавирином на протяжении 6-12 месяцев в зависимости от генотипа ВГС. Больным, инфицированным ВГС lb генотипа, рибавирин (Ребетол, Шеринг-Плау Лабо Н.В ., Бельгия) назначался в дозе 1000 мг/день (5 капсул по 200 мгв 2 приема) или 1200 мг/день (6 капсул по 200 мгв 2 приема) в зависимости от массы тела пациента: при массе тела 75 кг и менее 1000 мг, более 75 кг -1200 мг. При инфицировании ВГС 2 и 3 генотипов доза рибавирина составляла 800 мг/день (4 капсулы в 2 приема) независимо от массы тела.

Характеристика ПТ различными препаратами интерферона в группах больных ХГС представлена в табл. 2.

Таблица 2

Характеристика противовирусной терапии в 1-й и 2-й группах больных хроническим гепатитом С

Группа больных Пегилированный интерферон а - 2а (180 мкг/нед) и рибавирин Короткоживущий интерферон а - 2а (3 млн. ед. ч/д) и рибавирин

1-я (п = 39) 29 (74%) 10 (26%)

2-я (п = 31) 25 (81%) 6 (19%)

Р >0,05

Группы больных ХГС с признаками жирового гепатоза и без получали сопоставимое противовирусное лечение. В обеих группах преобладали пациенты, леченые пегилированным интерфероном (71%). Все больные, инфицированные ВГС lb генотипа, получали терапию пегилированным интерфероном. Больные, инфицированные ВГС других генотипов, лечились как пегилированным, так и короткоживущим интерфероном. В 1-й группе Пегасис получали 11 (52%) пациентов из 21 с не-lb генотипом ВГС, во 2-й группе - 3 (33%) пациента из 9 - разница статистически незначима (р = 0,44).

Оценка эффективности терапии осуществлялись в соответствии со следующими критериями:

биохимический ответ: нормализация активности AJIT; вирусологический ответ: не определяемый методом ПЦР уровень HCV РНК в сыворотке крови; первичный вирусологический ответ констатировался также при снижении виремии на 2 logio и более в конце 12-й недели терапии в сравнении с исходным значением;

комбинированный ответ: достигнуты биохимический и вирусологический ответы.

В зависимости от сроков оценки ответа на ПТ использовались следующие термины:

ответ на фоне терапии, первичный ответ: достижение биохимического и вирусологического ответов через 12 недель от начала ПТ;

ответ по окончании терапии: ответ сохраняется в течение всего периода лечения;

стойкий ответ: ответ, сохраняющийся в течение 6 месяцев после окончания терапии;

рецидив: положительный результат исследования сыворотки крови на HCV РНК и повторное повышение AJIT в ходе лечения или в ближайшие 6 месяцев после окончания ПТ.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ «STATISTICA 6.0» фирмы «StatSoft Inc.» (США). Использовались параметрические и непараметрические методы статистической обработки в зависимости от вида распределения признака.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования лабораторных показателей крови у больных ХГС до начала ПТ представлены в табл. 3.

Таблица 3

Результаты исследования лабораторных показателей крови у

больных хроническим гепатитом С 1-й и 2-й групп _до начала противовирусной терапии_ _

Лабораторные показатели Группа 1 (п = 39) Группа 2 (п = 31) Р

Гемоглобин, г/дл 15,1 (±1,8) 15,8 (±1,0) >0,05

Лейкоциты*, х 10 А 9 / л 6,3 (3,2) 5,1 (2,7) >0,05

Тромбоциты, * 10 л 9 / л 223 (±49) 221(±56) >0,05

АЛТ до начала терапии*, Ед/л 80 (82) 90 (134) >0,05

ACT до начала терапии*, Ед/л 54 (50) 43 (57) >0,05

Щелочная фосфатаза, Ед/л 151 (±47) 142 (±67) >0,05

Гамма-глутамилтранспептидаза*, Ед/л 41(47) 28 (10) >0,05

Общий билирубин, мкмоль/л 15,1 (±6,5) 15,9 (±8,3) >0,05

Прямой билирубин, мкмоль/л 3,6 (±2,5) 3,2 (±2,8) >0,05

Общий белок, г/л 79(±7) 75 (±6) <0,05

Альбумин, г/л 43 (±4) 45 (±4) >0,05

Мочевая кислота*, мкмоль/л 317(66) 256 (56) <0,05

Кальций общий*, ммоль/л 2,47 (0.09) 2,47(0,18) >0,05

Фосфор, ммоль/л 1,24 (0,25) 1,32 (0,27) >0,05

ТТГ*, мкМЕ/мл 1,90 (1,46) 1,66(0,77) >0,05

♦Приводятся медиана и интерквартильный размах: Ме (интерквартильный размах).

Больные 1-й и 2-й групп различались по уровню общего белка и мочевой кислоты в сыворотке крови, но в обеих группах эти показатели находились в пределах нормальных значений.

ИМТ у пациентов 1-й группы колебался от 18 до 33,75 кг/м2 (медиана 26,1 кг/м2). Доля пациентов с избыточной массой тела и ожирением составила 66%, а с ожирением - 33%. Во 2-й группе ИМТ колебался от 18,4 до 27,4 кг/м2 (медиана 21 кг/м2). Доля пациентов с избыточной массой тела составляла 45%, а пациентов с ожирением в

этой группе не было. В группе больных ХГС с УЗ-признаками жировой дистрофии печени и ИМТ, и частота ожирения была значимо больше, чем в группе больных с нормальными УЗ-характеристиками печени (р<0,05 ир<0,01 соответственно).

Результаты исследования лабораторных показателей углеводного и липидного обмена у больных ХГС представлены в табл. 4.

Таблица 4

Результаты исследования лабораторных показателей углеводного и липидного обмена у больных хроническим гепатитом С

1-й и 2-й групп до начала противовирусной терапии

Лабораторные показатели Группа 1 (п = 39) Группа 2 (п = 31) Р

ОХС*, ммоль/л 4,4(1,4) 4,1 (1,2) >0,05

ЛОНП*, ммоль/л 0,4 (0,2) 0,5 (0,2) >0,05

ЛНП, ммоль/л 3,0 (±1,2) 3,1 (±1,6) >0,05

ЛВП, ммоль/л 1,2 (±0,5) 1,5 (±0,5) >0,05

ТГ*, ммоль/л 0,8 (0,7) 1,0 (0,5) >0,05

ИА 3,2 (±1,5) 3,0 (±2,0) >0,05

Глюкоза, ммоль/л 5,0 (±0,5) 4,9 (±0,4) >0,05

ИРИ*, мкЕд/мл 6,94 (7,12) 6,63 (5,0) >0,05

Индекс НОМА* 1,54(1,56) 1,44 (1,35) >0,05

* Приводятся медиана и интерквартильный размах: Ме (интерквартильный размах).

Показатели углеводного и липидного метаболизма не различались у больных ХГС 1-й и 2-й групп.

У 32 больных ХГС выполнена пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием материала, результаты которого представлены в табл. 5.

Из 22 пропунктированных больных 1-й группы жировая дистрофия подтверждена гистологически у 18 пациентов. У 5 из них одновременно определялась белковая дистрофия, у 1 больного присутствовали признаки белковой дистрофии и фиброза (И). У 4 больных морфологические признаки жировой дистрофии не определялись, однако имел место фиброз (¥1, ¥2), который сочетался с белковой дистрофией. У 8 из 10 больных 2-й группы выявлена белковая дистрофия гепатоцитов, из них в 1 случае определялись также признаки фиброза (Н). Группы больных различались

по частоте жировой дистрофии печени (р<0,001). По остальным исследованным морфологическим признакам группы были сопоставимы.

Таблица 5

Результаты морфологического исследования биоптатов печени

у больных хроническим гепатитом С

Признак Группа 1 (п = 22) Группа 2 (п = 10) Р

ИГА* 7 (6; 9) 6 (6; 10) >0,05

Жировая дистрофия 18 (82%) 0 (0%) <0,001

Белковая дистрофия 10 (45%) 8 (80%) >0,05

Фиброз (Р1,Р2) 5 (23%) 1 (10%) >0,05

♦Приводятся медиана, 25-й и 75-й перцентили.

Гиперэхогенность паренхимы печени по результатам УЗИ и жировая дистрофия гепатоцитов были связаны сильной прямой статистически значимой связью (г = 0,77; р<0,001). Наличие фиброза (71, Б2) не было статистически связано с гиперэхогенностью в обследованных группах больных (г = 0,03; р>0,05).

Представленные данные свидетельствуют, что причиной гиперэхогенности паренхимы печени по данным УЗИ в большинстве случаев была жировая дистрофия.

ИМТ у пациентов 3-й группы колебался от 19,9 до 42,2 кг/м2 (30,3 ±4,6 кг/м2). Всего у 8% пациентов с НЖБП масса тела была нормальной. Доля больных с избыточной массой тела составляла 44%, а пациентов с ИМТ более 30 кг/м2 (что соответствует ожирению) - 48%. В этой группе не встречались пациенты с дефицитом массы тела. В группе больных НЖБП средний ИМТ и доля больных с избыточной массой тела и ожирением - ИМТ > 25 кг/м2 - значимо больше, чем у больных ХГС с УЗ-признаками жирового гепатоза (р<0,01).

В табл. 6 представлены результаты исследования лабораторных показателей сыворотки крови у пациентов 1-й и 3-й групп.

Таблица 6

Результаты исследования лабораторных показателей

сыворотки крови у больных 1-й и 3-й групп _

Лабораторные показатели Группа 1 (п = 39) Группа 3 (п = 40) Р

АЛТ*, Ед/л 80 (82) 64 (74) >0,05

ACT*, Ед/л 54 (50) 43 (38) >0,05

Щелочная фосфатаза, Ед/л 151(±47) 225 (±83) <0,01

Гамма-глутамилтранспептидаза*, Ед/л 41 (47) 54 (60) >0,05

Общий билирубин*, мкмоль/л 14,6 (7,2) 13,9 (8,3) >0,05

Прямой билирубин, мкмоль/л 3,6 (±2,5) 1,4 (±1,2) <0,01

Общий белок, г/л 77 (±7) 78 (±7) >0,05

Альбумин, г/л 43 (±4) 47 (±4) >0,05

Мочевая кислота*, мкмоль/л 317(66) 309 (151) >0,05

Глюкоза*, ммоль/л 5,0 (0,7) 5,4(1,2) <0,01

Инсулин*, мкЕд/мл 6,94(7,12) 10,96 (8,14) = 0,01

Индекс НОМА* 1,54(1,56) 2,78 (2,42) <0,01

ОХС*, ммоль/л 4,4(1,4) 6,8(1,9) <0,01

ЛОНП*, ммоль/л 0,4 (0,2) 0,8 (0,6) <0,01

ЛНП, ммоль/л 3,0 (±1,2) 4,7 (±1,4) <0,01

ЛВП, ммоль/л 1,2 (±0,5) 1,2 (±0,4) >0,05

ТГ*, ммоль/л 0,8 (0,7) 1,6(1,3) <0,01

ИА 3,2 (±1,5) 5,2 (±2,1) <0,01

ТТГ*, мкМЕ/мл 1,90(1,46) 1,77(1,25) >0,05

""Приводятся медиана и интерквартильный размах: Me (интерквартильный размах).

У больных 3-й группы показатели углеводного и липидного обмена были менее благоприятны, чему больных 1-й группы. В 1-й группе доля больных с инсулинорезистентностью составляла 23% (9 человек из 39). У больных 3-й группы инсулинорезистентность выявлялась чаще (р<0,05) - в 50% случаев (20 из 40).

Эхогенность ткани печени была повышена у всех больных с НЖБП по данным УЗИ.

При проведении ПТ у больных ХГС встречались следующие побочные эффекты: гриппоподобный синдром - лихорадка, миалгии, озноб (68 случаев - 97%), лейкопения (41 случай - 59%), снижение массы тела (36 случаев - 51%), тромбоцитопения (29 случаев - 41%), анемия (27 случаев - 39%), тошнота, анорексия (16 случаев - 23%), психо-эмоциональные нарушения - снижение настроения, раздражительность, бессонница (12 случаев - 17%), транзиторные нарушения функции щитовидной железы (11 случаев - 16%), артралгии (9 случаев - 13%), покраснение в месте инъекции интерферона (4 случая - 6%), алопеция (2 случая - 3%). Для лечения гриппоподобного синдрома пациентам рекомендовалось использовать парацетамол до 1 г в сутки. У 22 (31%) пациентов в связи с побочными явлениями на фоне терапии потребовалось уменьшение дозы препаратов. Частота побочных эффектов была сопоставима в исследуемых группах больных.

Исходная концентрация НСУ РНК в сыворотке крови составляла 6,27 и 6,36 1о§ю у больных ХГС 1-й и 2-й групп соответственно (р>0,05). Динамика виремииу больных ХГС 1-й и 2-й групп в период наблюдения представлена на рис. 1.

8 6 4 2 О

6-36А{5.27

4.65

\л

\0.46 .0.48 .0.53 -1-1

Сроки

До начала Через 12 По Через 6 терапии терапии недель окончании мес после

_терапии окончания

группа 1 -^группа 2 терапии

Рис. 1. Динамика концентрации НСУ РНК в сыворотке крови у больных хроническим гепатитом С 1-й и 2-й групп

Уменьшение виремии через 12 недель от начала терапии было значимым в обеих группах, но более выраженным во 2-й группе: на 5,9 1о§ю, тогда как в 1-й группе виремия снизилась на 4,06 ^ю (р<0,05). Через 12 недель от начала терапии концентрация ВГС была ниже у больных 2-й группы (р<0,05).

Выявлена умеренная обратная корреляционная связь уменьшения концентрации НСУ РНК за первые 12 недель терапии с гиперэхогенностью ткани печени (г = -0,39; р<0,01).

Из 70 больных ХГС 25 пациентов 1-й группы и 27 пациентов 2-й группы завершили курс лечения - всего 52 больных. 18 пациентов прекратили лечение после 12 недель ПТ в связи с отсутствием первичного ответа.

По окончании ПТ концентрация НСУ РНК в сыворотке крови была ниже у больных 2-й группы, чему больных 1-й группы (р<0,01; см. рис. 1). Выявлена умеренная прямая корреляция концентрации НСУ РНК по окончании терапии с гиперэхогенностью ткани печени (р<0,01).

Через 6 месяцев после окончания ПТ концентрация НСУ РНК была ниже у больных 2-й группы, чему больных 1-й группы (р<0,01; см. рис. 1). Корреляционный анализ показал наличие умеренной прямой корреляции концентрации НСУ РНК спустя 6 месяцев после окончания терапии с гиперэхогенностью ткани печени (г = 0,44; р<0,01).

Частота вирусологического ответа на ПТ у больных ХГС 1-й и 2-й групп представлена на рис. 2.

В 1-й группе первичный вирусологический ответ имел место у 25 (64%) пациентов из 39, в том числе неопределяемый уровень НСУ РНК - у 20 (51%) больных. Во 2-й группе первичный вирусологический ответ отмечался у 27 (87%) пациентов из 31, неопределяемый уровень НСУ РНК у 25 (81%) больных. Таким образом, во 2-й группе больных ХГС первичный вирусологический ответ наблюдался чаще, чем в 1-й (р = 0,02), и частота исчезновения НСУ РНК к концу 12-й недели лечения была выше (р = 0,01).

Частота вирусологического ответа по окончании терапии была выше (р<0,05) у больных ХГС 2-й группы в сравнении с больными 1-й группы: 84 и 61% соответственно.

% 100

■ Группа 1

■ Группа 2

80

60

40

20

О

Этапы

Первичный ответ

Ответ по Стойкий ответ окончании терапии

лечения

Рис. 2. Частота вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С 3 -й и 2-й групп

С учетом данных о частоте стойкого ответа терапия оценена как успешнаяу 19 (49%) пациентов 1-й группы и у 25 (81%) больных 2-й группы - различие групп статистически значимо (р<0,01).

В 1-й группе выявлена умеренная прямая корреляционная связь концентрации НСУ РНК после окончания ПТ с возрастом (г = 0,35; р<0,05). Во 2-й группе такой связи не обнаружено (г = 0,2; р>0,05). Таким образом, при отсутствии признаков жирового гепатоза по данным УЗИ у больного ХГС возраст не является предвестником неэффективности терапии по результатам оценки стойкого ответа.

Динамика лабораторных показателей у больных ХГС 1-й и 2-й групп за период проведения ПТ, характеризующая биохимический ответ, представлена в табл. 7.

В обеих группах больных ХГС произошло статистически значимое снижение АЛТ в крови через 12 недель от начала ПТ при исходно сопоставимых значениях. Выраженность снижения АЛТ была больше во 2-й группе больных, чем в 1-й (р<0,05). По окончании лечения активность АЛТ у больных 2-й группы была значимо ниже (р<0,01), ■ хотя в обеих группах не превышала нормы. Выявлена умеренная прямая корреляция активности АЛТ по окончании терапии с гиперэхогенностью ткани печени (г = 0,36; р<0,01). По частоте нормализации АЛТ группы значимо не различались.

Таблица 7

Динамика активности АЛТ в сыворотке крови у больных _хроническим гепатитом С 1-й и 2-й групп _

Показатель эффективности терапии Группа 1 (п = 39) Группа 2 (п = 31) Р

АЛТ до начала терапии, Ед/л 80 90 >0,05

АЛТ на 12-ой неделе, Ед/л 34 20 <0,05

Частота первичного биохимического ответа, абс. (%) 34 (87%) 28 (90%) >0,05

АЛТ по окончании терапии, Ед/л 31 18 <0,01

Частота биохимического ответа по окончании терапии, абс.(%) 25 (64%) 26 (84%) >0,05

У 13% всех больных ХГС (9 больных из 70) УЗ-признаки жирового гепатоза выявлены в сочетании с инсулинорезистентностью. В группе больных ХГС с признаками жирового гепатоза резистентность к инсулину встречалась в 9 (23%) случаях из 39 - чаще, чем у больных без признаков жирового гепатоза (доля больных с инсулинорезистентностью во 2-й группе составила 3%). У 77% больных ХГС с УЗ-признаками жирового гепатоза чувствительность к инсулину была нормальной. Остается неясным, почему у некоторых больных ХГС развивается жировой гепатоз, а у других - нет: в данном исследовании он имел место у 39 (56%) больных из 70, и у 30 (43%) из них УЗ-признаки стеатоза обнаруживались в отсутствие инсулинорезистентности и других известных причин, кроме инфицирования ВГС. При ХГС пусковым патогенетическим моментом развития жирового гепатоза в ряде случаев (43% всех больных ХГС в этом исследовании) является собственно вирусная инфекция.

Была проанализирована эффективность ПТ у больных ХГС в зависимости от наличия или отсутствия инсулинорезистентности.

Динамика концентрации НСУ РНК у 60 больных с нормальной чувствительностью к инсулину и у 10 больных с инсулинорезистентностью представлена на рис. 3.

До начала ПТ и через 12 недель виремия была сопоставима. По окончании ПТ и по результатам оценки стойкого вирусологического ответа у больных ХГС различие концентраций НСУ РНК было статистически значимо (р<0,05).

X

О.

>

0 X

Оч ' 5:

=г га о. ь

1

0) и

X

о

О)

о

8 6 4 2 0

6.39

6-31Х 3.12 4.01 Г-ч

^2.52 в*—" *—*

.51 41 б""" *1.84 1

До начала Через 12 По терапии недель окончании мес после

терапии окончания терапии

Сроки Через 6 терапии

»Инсул инорезистентность ■Нормальная чувствительность к инсулину

Рис. 3. Динамика концентрации НСУ РНК у больных хроничес ким гепатитом С в зависимости от чувствительности к инсулину

Активность АЛТ исходно и через 12 недель от начала ПТ н различалась у больных с нормальной чувствительностью к инсулину и больных с инсулинорезистентностью (медиана 85 и 115 Ед/л исходно 35 и 22 Ед/л через 12 недель, р>0,05).

По окончании ПТ биохимический ответ был лучше у больных ХГ с нормальной чувствительностью к инсулину, чем у больных инсулинорезистентностью: медиана АЛТ составляла 20 и 54 Ед/ соответственно (р = 0,001).

Среди всех пролеченных больных ХГС выделялись пациенты с индексом НОМА > 4. Больных было 3, все они относились к 1-й групп Первичный биохимический ответ наблюдался у всех 3 пациенто Первичный вирусологический ответ - исчезновение РНК ВГС на 12-неделе лечения - отмечался лишь у 1 из них. На 6-м месяце ПТ у нег отмечен рецидив на фоне лечения: повышение активности АЛТ д 62 Ед/л, положительный результат исследования крови на НСУ РН (7,2 1о£ю). Таким образом, ни у одного из этих 3 пациентов терапия н была успешной.

выводы

1. Частота и выраженность вирусологического ответа меньше у больных хроническим гепатитом С с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза, чем у больных хроническим гепатитом С без ультразвуковых признаков жирового гепатоза. Частота первичного ответа составляла 64 и 87% соответственно, частота ответа по окончании терапии - 61 и 84%, частота стойкого ответа - 49 и 81%. Концентрация НСУ РНК на фоне лечения составляла 2,21 и 0,46 соответственно, по окончании терапии - 2,19 и 0,48 через 6 месяцев после окончания терапии - 4,65 и 0,53

2. Активность АЛТ в сыворотке крови через 12 недель от начала лечения и по окончании терапии выше у больных хроническим гепатитом С с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза, чем у больных хроническим гепатитом С без ультразвуковых признаков жирового гепатоза: на 12-й неделе 34 и 20 Ед/л соответственно, по окончании терапии - 31 и 18 Ед/л.

3. Хроническая НСУ-инфекция является фактором, редрасполагающим к развитию жирового гепатоза у 43% больных роническим гепатитом С, резистентность к инсулину у 13%.

4. Активность АЛТ по окончании терапии выше у больных роническим гепатитом С с инсулинорезистентносгью, чем у больных с ормальной чувствительностью к инсулину: 54 и 20 Ед/л соответственно, концентрация НСУ РНК по окончании терапии и через 6 месяцев после кончания терапии выше у больных ХГС с инсулинорезистентносгью 3,12 и 4,01 1о£ю соответственно), чем у больных с нормальной увствительностъю к инсулину (1,16 и 1,84 1о§ю).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным хроническим гепатитом С с признаками жирового епатоза по данным ультразвукового исследования рекомендуется пределение чувствительности к инсулину. Инсулинорезистентность и яровой гепатоз по отдельности и в сочетании друг с другом ухудшают ффективность противовирусной терапии, что необходимо учитывать ри планировании лечения в совокупности с другими известными акторами, влияющими на исход противовирусной терапии.

2. Больным хроническим гепатитом С, которым планируется противовирусная терапия и у которых была выявлена инсулинорезистентность, рекомендуется проведение комплекса мероприятий, направленных на восстановление нормальной чувствительности к инсулину.

3. Больным хроническим гепатитом С с высокой резистентностью к инсулину (индекс НОМА > 4) интерферонотерапия может быть показана лишь для профилактики прогрессирования фиброза печени,

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Результаты противовирусной комбинированной терапии у больных хроническим гепатитом С с нормальной и повышенной эхогенностью печени по данным УЗИ // Матер, науч.-практ. конф.: Актуальные вопросы оптимизации научной работы в ведомственном лечебно-профилактическом учреждении. - Красногорск, 2005. - С. 169-170 (соавт.: В.В. Горбаков, Э.А. Антух, Т.В. Степанова, H.JI. Тордия, Х.И. Абдулаева).

2. Целесообразность проведения противовирусной терапии пациентам с хроническим гепатитом С с нормальным уровнем трансаминаз: Матер. 5 Съезда науч. общ. гастроэнтерол. России 3-6 февр. 2005 г-М., 2005. - С. 219-220 (соавт.: В.В. Горбаков, Н.Л. Тордия, Т.В. Степанова, Х.И. Абдулаева, A.B. Каршиева).

3. Эффективность комбинированной терапии у больных хроническим гепатитом С с нормальной и повышенной эхогенностью печени // Матер. Десятой Российской конф. 28-30 марта 2005 г.: Гепатология сегодня // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. -Т. 15, № 1 (приложение № 24). - С. 7 (соавт. Т.В. Степанова, H.JI. Тордия, Х.И. Абдулаева, В.В. Горбаков).

4. Неалкогольный стеатогепатит // Воен.-мед. журн. - 2006. - Т. 327, № 7. - С. 33-39 (соавт.: A.J1. Раков, В.В. Горбаков).

Актуальность темы

HCV (hepatitis С у1гиз)-инфекция является одной из самых распространенных у человека. В настоящее время в мире насчитывается до 500 млн. инфицированных вирусом гепатита С (ВГС). Больные хроническим гепатитом С (ХГС), вирусоносители представляют собой группу высокого риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [Лобзин Ю.В., 1999; Gordon S., 1998; Niederau С., 1998; Roudot-Thoraval F., 1997; Tong M., 1995], что определяет экономическую и социальную значимость проблемы.

Эпидемиологическая ситуация в России в последние годы оценивается как крайне неблагоприятная [Львов Д.К., 1997; Онищенко Г.Г., 2001]. В 1994 г. - первом году официальной регистрации - заболеваемость вирусным гепатитом С составляла 3,2 случая на 100 тыс. населения, а в 2000 г. -20,7 случая на 100 тыс. населения. Растет и удельный вес гепатита С в структуре острых гепатитов: с 9,4% в 1997 г. до 16,6% в 2000 г.

Хорошо известно, что HCV-инфекция отличается наклонностью к хронизации: 70-80% случаев и даже более по данным некоторых исследований [Ивашкин В.Т., 1999; Игнатова Т.М., 2001; Коршунова Г.С., 1999; Лобзин Ю.В., 1999; Онищенко Г.Г., 2000; Alter Н., 2000; Hoofnagle J., 1997]. Рост числа больных ХГС и вирусоносителей не только предопределяет увеличение популяции больных с циррозом и первичным раком печени, но также существенно ухудшает эпидемиологическую обстановку. Эффективной профилактической вакцины до сих пор не разработано.

Задача лечения HCV-инфицированных пациентов сводится преимущественно к решению вопросов терапии ХГС. В этом направлении проделана к настоящему времени огромная работа. Есть определенные успехи: разработана этиотропная терапия препаратами интерферона и рибавирина, в ряде случаев позволяющая добиться элиминации вируса, нормализации функции печени, прекращения прогрессирования гистологических изменений и даже улучшения морфологической картины печени, регресса внепеченочных проявлений заболевания [Майер К., 2004; Fried М., 2002; Hadziyannis S., 2004; Manns М., 2001; Nishiguchi S., 2001]. Однако значительная часть больных ХГС не отвечает на этиотропную терапию или результаты лечения оказываются нестойкими. Продолжаются исследования, посвященные изучению показаний к назначению терапии, прогнозу ее эффективности. Высокая стоимость лечения, его продолжительность, серьезные побочные эффекты, неудобства для пациента, связанные с ухудшением качества жизни в период проведения терапии, определяют актуальность исследований, направленных на выявление признаков, позволяющих предсказать эффективность лечения.

Среди предикторов неэффективности терапии в различных исследованиях упоминаются lb генотип и высокая концентрация вируса в крови, наличие выраженного фиброза печени, ожирение [Майер К., 2004; Fujie Н., 1999; Hourigan L., 1999]. Развитию и ускоренному прогрессированию фиброза помимо HCV-инфекции могут способствовать ряд других факторов. Среди них неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) [Fujie Н., 1999; Hourigan L., 1999; Kleiner D., 2002]. Можно предположить, что именно увеличение частоты НЖБП с возрастом во многом объясняет тот факт, что по мере увеличения возраста больного в момент инфицирования ухудшается прогноз HCV-инфекции.

В случае одновременного выявления у пациента ХГС и жировой дистрофии печени возникает вопрос: является ли жировая дистрофия у этого больного проявлением хронической HCV-инфекции или имеют место два самостоятельных заболевания?

НЖБП, как известно, часто ассоциируется с ожирением и инсулинорезистентностью и является следствием нарушений метаболизма липидов, сопряженных с этими состояниями. НЖБП нередко встречается среди взрослого населения [Sheth S., 1997], что обусловлено большой распространенностью ожирения и сахарного диабета типа 2 в популяции. Заболеваемость сахарным диабетом непрерывно растет [Дедов И.И., 1998]: ожидается, что к 2010 г. число больных в мире превысит 230 млн. человек, а в России составит 5-7 млн. Это означает рост заболеваемости НЖБП в ближайшие годы и увеличение частоты случаев сочетания инсулинорезистентности и НЖБП с ХГС.

В то же время, в ряде исследований показано, что инфицирование ВГС, преимущественно 3-го генотипа, способствует развитию стеатоза печени вне зависимости от массы тела и возраста больного [Kleiner D., 2002].

Исследований, посвященных изучению влияния НЖБП и инсулинорезистентности на эффективность противовирусного лечения при ХГС, в литературе практически нет. НЖБП, связанная с инсулинорезистентностью, является потенциально устранимым фактором. Это может открыть новые горизонты для увеличения частоты благоприятных исходов противовирусного лечения, если будет установлено ее негативное влияние на эффективность терапии, что и определяет актуальность данного исследования.

11

Цель работы: сравнить эффективность стандартной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза и без них в зависимости от степени выраженности инсулинорезистентности.

Задачи исследования:

1. Изучить вирусологический ответ на стандартную противовирусную терапию хронического гепатита С у пациентов с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза и без них на фоне лечения (через 12 недель от начала терапии), по окончании терапии и спустя 6 месяцев после окончания -терапии.

2. Изучить биохимический ответ на стандартную противовирусную терапию хронического гепатита С у пациентов с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза и без них на фоне лечения (через 12 недель от начала терапии) и по окончании терапии.

3. Оценить роль инсулинорезистентности и НСУ-инфекции в возникновении жирового гепатоза у больных хроническим гепатитом С.

4. Определить влияние инсулинорезистентности у больных хроническим гепатитом С на эффективность стандартной противовирусной терапии.

Научная новизна

1. Установлено, что жировой гепатоз снижает эффективность стандартной противовирусной терапии хронического гепатита С.

2. Показано, что развитию жирового гепатоза у больных хроническим гепатитом С способствуют инсулинорезистентность и собственно вирусная инфекция.

3. Установлено, что инсулинорезистентность снижает эффективность стандартной противовирусной терапии хронического гепатита С.

Практическая значимость: установлено негативное влияние жирового гепатоза и инсулинорезистентности на эффективность стандартной противовирусной терапии хронического гепатита С, что необходимо учитывать при планировании лечения больных.

Реализация результатов исследования: результаты работы используются при лечении больных хроническим гепатитом С в гастроэнтерологическом отделении 3 ЦВКГ МО РФ им. А.А. Вишневского и в учебном процессе на кафедре терапии ГИУВ МО РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Частота и выраженность первичного вирусологического ответа на стандартную противовирусную терапию, ответа по окончании лечения и стойкого вирусологического ответа меньше у больных хроническим гепатитом С с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза, чем у больных без ультразвуковых признаков жирового гепатоза.

2. Первичный биохимический ответ на стандартную противовирусную терапию и ответ по окончании лечения меньше у больных хроническим гепатитом С с ультразвуковыми признаками жирового гепатоза, чем у больных без ультразвуковых признаков жирового гепатоза.

3. Факторами, способствующими развитию жировой дистрофии печени у больных хроническим гепатитом С, являются инсулинорезистентность и собственно вирусная инфекция.

4. Инсулинорезистентность снижает эффективность стандартной противовирусной терапии хронического гепатита С.

Апробация диссертации и публикации

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских программ ГИУВ МО РФ и апробирована на межкафедральном заседании ГИУВ МО РФ.

По теме диссертации опубликованы 4 научные работы, одна из них в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, включающего выводы и практические рекомендации, списка литературы из 137 источников (75 отечественных и 62 зарубежных автора). Работа иллюстрирована 44 таблицами и 21 рисунком.

Результаты исследования корреляционной связи вирусологических показателей в первые 12 недель ПТ и ИМТ у больных 1-й и 2-й групп представлены в табл. 37.

Практические рекомендации

1. Больным хроническим гепатитом С с признаками жирового гепатоза по данным ультразвукового исследования рекомендуется определение чувствительности к инсулину. Инсулинорезистентность и жировой гепатоз по отдельности и в сочетании друг с другом ухудшают эффективность противовирусной терапии, что необходимо учитывать при планировании лечения в совокупности с другими известными факторами, влияющими на исход противовирусной терапии.

2. Больным хроническим гепатитом С, которым планируется противовирусная терапия и у которых была выявлена инсулинорезистентность, рекомендуется проведение комплекса мероприятий, направленных на восстановление нормальной чувствительности к инсулину.

3. Больным хроническим гепатитом С с высокой резистентностью к инсулину (индекс НОМА > 4) интерферонотерапия может быть показана лишь для профилактики прогрессирования фиброза печени.

122