Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние гиперхолестеринемии, инсулинорезастентности и ее коррекции метформином на эффективность комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С пегинтерфероном а-2b и рибавирином

Актуальность проблемы. Хронические вирусные поражения печени, в значительной степени хронический гепатит «С» (ХГС), являются одной из главных причин роста смертности населения в России и за рубежом от цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГТТТС) [28, 29, 35] HCV-инфекция является причиной 70% случаев хронического вирусного гепатита, 40% цирроза печени и 60% гепатоцеллюлярной карциномы в мире [95] Прогноз больных, инфицированных вирусом гепатита С, определяется хронизацией инфекции, скоростью прогрессирования болезни с формированием цирроза печени, осложнениями на стадии цирроза (кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, асцит-перитонит, гепаторенальный синдром и др.), развитием гепатоцеллюлярной карциномы, тяжёлых системных проявлений заболевания — почечных (гломерулонефрит) , аутоимунных (узелковый полиартериит, фиброзирующий альвеолит, легочный васкулит, гипертрофическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, аутоиммунный гепатит и пр.), гематологических (смешанная криоглобулинемия, идиопатическая тромбоцитопения, В-клеточная лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, апластическая анемия и др), эндокринных (тиреоидит Хашимото, сахарный диабет) [34, 65]. Однако, скорость гистологической прогрессии этих поражений варьируется среди пациентов и зависит от наличия или отсутствия определенных факторов, таких, как возраст, мужской пол [186], злоупотребление алкоголем [140], синдром накопления железа [150], ко-инфекция другими вирусами [37, 183, 46, 47], и особенно обсуждаемых в последнее время метаболических факторов, таких как инсулинорезистентность, ожирение [159, 81,122]

Цель противовирусной терапии — избежать или отсрочить осложнения гепатита С, что наиболее вероятно при элиминации вируса. Поэтому эффективность лечения оценивают по концентрации вируса гепатита С. Гепатит считается излеченным, если достигается устойчивый вирусологический ответ — отрицательный качественный тест на вирусную РНК через б месяцев после завершения противовирусной терапии.

Согласно резолюции Международной Федерации Диабета, метаболический синдром включает: избыточное отложение жира в подкожной клетчатке и его перераспределение по «фартучному» типу, инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия, артериальная гипертензия, гиперурикемия/подагра. В настоящее время, в качестве весьма значимого прогностического фактора снижения эффективности ПВТ при ХГС особый интерес представляет инсулинорезистентность, являющаяся центральным патогенетическим звеном МС. Этот интерес связан не только с растущей эпидемией избыточного веса, а следовательно ростом количества лиц с МС среди пациентов ХГС, но и с тем, что было показано, что сам по себе гепатит С способен воздействовать непосредственно на сигнальные пути инсулина в гепатоцитах и провоцировать возникновение инсулинорезистентности.

Эта инсулинорезистентность вирусного происхождения, в комбинации с сопутствующей инсулинорезистентностью, ассоциированной с имеющимся метаболическим синдромом, может ускорять прогрессирование нарушений углеводного обмена вплоть до развития сахарного диабета II типа. Независимо от патогенеза, инсулинорезистентность при гепатите С приводит к развитию неалкогольного стеатогепатита, способствует прогрессии фиброза печени, вплоть до развития цирроза [159],, а так же возможно снижает шансы на ответ при проведении противовирусной терапии пациентов с хроническим гепатитом' С, но данные многочисленных исследований в этой области носят противоречивый характер. Многие авторы считают, что наличйе ИР перед началом^ терапии действительно является отрицательным предиктором эффективности лечения [3, 20, 64, 151] Однако, есть, и противоположные данные; свидетельствующие о том, что ИР5и изменение: её уровня в процессе терапии не: являются важными предикторами У ВО [74, 129] ' •

В последнее время. самым' обсуждаемым препаратом, способным уменьшать ИР; возможно влияющую на .частоту формирования У ВО при хроническом гепатите G, является метформин [5, .19; 152] . Остаётся-открытым вопрос о.том, будет ли коррекция ИР с помощью изменения образшжизни и/или лекарственной коррекции метформином влиять на достоверное повышение частоты устойчивого вирусологического ответа. Romero-Gomez Ш et; al. (2009) предложили, чтобы применение схемы пегинтсрферон-а2а + рибавирин+ метформин было стандартом лечения у женщин с ХГС и инсулинорезистентностыо, т.к. это значительно увеличивает частоту достижения УВО. Также авторы сообщили о факте безопасности и хорошей переносимости пациентами этой трехкомпонентной терапии [152] Повышение эффективности терапии XFG при добавлении метформина к «короткими» интерферонами:и рибавирину выявлено при 3 генотипе HGV [5] Отечественных работ по оценке эффективности пролонгированных (пегилированных) интерферонов-а и рибавирина в комбинации с метформином у пациентов ХГС и инсулинорезистентностью, особенно с наиболее рефрактерным к терапии 1-ым генотипом HGV, в общедоступных источниках мы не встретили.

Обсуждается:влияние дислипидемии, на эффективность ПВТ. Некоторые авторы считают, что высокий уровень холестерина - хороший предиктор УВО [58, 69] Похожие данные были получены Е. 1аеске1 и соавт., при этом высокий уровень общего холестерина отмечается авторами как положительный предиктор УВО, а повышенный ИМТ, уровень триглицеридов и глюкозы — как независимые негативные предикторы [105].

Таким образом, длительная и дорогостоящая противовирусная терапия, с широким спектром серьёзных побочных эффектов (цитопении, неврологические и психические расстройства, аутоиммунные нарушения и др.) эффективна далеко не у всех больных, особенно при 1-ом генотипе НСУ, когда её результативность редко превышает 40%. Всё это диктует необходимость выявлять факторы, влияющие на исход противовирусной терапии ХГС, разрабатывать новые лекарственные средства с целью повышения её эффективности. Полученные в последнее время данные о взаимовлиянии метаболического синдрома (его ключевого звена -инсулинорезистентности и развивающегося в его рамках стеатоза и фиброза печени) и гепатита С способны существенно повлиять на наши представления о подходах к лечению данной категории пациентов. Изучение исходов ПВТ у таких больных является социально значимой задачей, представляет научно-практический интерес и определяет актуальность проведенного исследования.

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и её коррекции метформином на эффективность стандартной комбинированной двухкомпонентной противовирусной терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном а-2Ь (ПегИФНа-2Ь) и рибавирином.

I I

Задачи исследования:

1. Изучить распространённость инсулинорезистентности среди больных ХГС в российской популяции и её влияние на формирование устойчивого вирусологического ответа (излечения) при стандартной противовирусной терапии ХГС комбинацией ПегИФНа-2Ь и рибавирином

2. Оценить частоту излечения больных ХГС с инсулинорезистентностью при сочетании стандартной терапии (ПегИФНа-2Ь + рибавирин) и метформина

3. Оценить эффективность противовирусной терапии ХГС в сочетании с метформином в зависимости от уровня инсулинорезистентности (НОМА-1Я=2-4 и НОМА-П1>4)

4. Оценить эффективность противовирусной терапии ХГС в сочетании с метформином в зависимости от величины ИМТ (ИМТ□ 25кг/м2 и ИМТ>25 кг/м2)

5. Изучить влияние исходного уровня общего холестерина сыворотки крови на эффективность стандартной противовирусной терапии ХГС ПегИФНа-2Ь и рибавирином.

Научная новизна

Впервые проведено клинико-лабораторное исследование значительной по численности группы больных с ХГС (211 пациентов) с наиболее распространёнными в РФ генотипами НСУ (1,2 и 3) при разной степени фиброза печени с оценкой влияния инсулинорезистентности и уровня общего холестерина сыворотки крови на формирование устойчивого вирусологического ответа (излечения) при проведении противовирусной терапии.

Установлено, что в российской популяции инсулинорезистентность при ХГС характерна для половины больных, а при 2 и 3 генотипах HCV она снижает эффективность противовирусной терапии. Вопреки устоявшемуся мнению, впервые при исследовании российской популяции показано, что инсулинорезистентность при HCV инфекции часто встречается не только у лиц с повышенной, но и нормальной массой тела (у 39% пациентов с ИМТП25кг/м2).

Показано, что для повышения эффективности длительной, затратной и сопровождающейся большим спектром побочных эффектов противовирусной терапии ХГС, помимо оздоровления образа жизни, повышения двигательной активности, соблюдения гипокалорийной диеты, необходима медикаментозная коррекция инсулинорезистентности метформином.

Показано, что при ХГС с инсулинорезистентностью добавление offlabel метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии безопасно и повышает её эффективность как при повышенной массе тела, так и при нормальной.

Впервые при исследовании российской популяции установлено, что повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС является положительным предиктором излечения - устойчивого вирусологического ответа (УВО), независимым от степени фиброза печени, оцененного с помощью эластометрии (фибросканирования).

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования обосновывают выявление компонентов метаболического синдрома - инсулинорезистентности, гиперхолестеринемии у всех больных ХГС, в том числе при нормальной массе тела, для определения прогноза эффективности затратной, длительной и сопровождающейся широким спектром серьёзных побочных явлений противовирусной терапии.

Установлено, что определение НОМА-П1 позволяет выделять больных ХГС с ИР, результативность противовирусного лечения которых может быть существенно повышена применением метформина: в 1,5 раза - при наиболее рефрактерном к терапии 1 генотипе НСУ и до-100% - при 2 и 3 генотипах. 1

Разработана тактика лечения пациентов с хроническим гепатитом С и сопутствующей ИР, повышающая его эффективность, которая заключается в том, что перед началом противовирусной терапии и в течение всего курса лечения проводится медикаментозная коррекции ИР метформином.

Установлено, что назначение больным ХГС с инсулинорезистентностью метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве' дополнительного компонента стандартной противовирусной терапии пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином безопасно и эффективно.

Полученные данные позволяют рассматривать повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС в качестве положительного предиктора излечения, независимого от степени фиброза печени.

Основные положения, выносимые на защиту»

1. Инсулинорезистентность (НОМА-]К>2) характерна для больных ХГС в российской популяции, в том числе с нормальной массой тела, и значимо снижает эффективность стандартной противовирусной терапии при 2 и 3 генотипах НСУ.

2. Медикаментозная коррекция инсулинорезистентности метформином перед началом и в ходе терапии ХГС пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином, значительно улучшает её результаты. Метформин эффективен и безопасен в качестве третьего компонента противовирусной терапии, независимо от генотипа НСУ, уровня выраженности инсулинорезистентности и массы тела пациента.

3. Повышенный уровень общего холестерина перед началом противовирусной терапии ХГС является положительным предиктором излечения, независимым от уровня фиброза печени. г

ВЫВОДЫ

1. Инсулинорезистентность характерна для половины пациентов ХГС, причём у 39% больных она не сопровождается повышенной массой тела.

2.Влияние инсулинорезистентности (НОМА-Ш>2) на эффективность противовирусной терапии ХГС пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином зависит от генотипа НСУ. Частота устойчивого вирусологического ответа у пациентов с 1 генотипом НСУ с инсулинорезистентностыо и без неё достоверно не различалась: 44% уэ 46%. У пациентов со 2 или 3 генотипами НСУ она достоверно различалась: 91% уб 100%

3. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностью добавление метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии безопасно и повышает её эффективность: при 1 генотипе НСУ - с 44% до 68%, при 2 и 3 - с 91% до 100%

4. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностыо добавление метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии повышает её эффективность, независимо от величины индекса НОМА-Ш: при умеренной инсулинорезистентности (НОМА-Ж=2-4) - с 69% до 88%, при преддиабете (НОМА-ПШ4) - с 45% до 81% '

5. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностью добавление метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии повышает её эффективность как при повышенной массе тела (ИМТ>25) с 55% до 84%, так и при нормальной -с 72% до 86%.

6. Повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС является положительным предиктором излечения -устойчивого вирусологического ответа (УВО), независимым от степени фиброза печени. Пациенты с низким и умеренным фиброзом печени (F0-2), достигшие УВО, имели средний уровень общего холестерина , перед началом ПВТ равный 6,26 ±0,17 ммоль/л, а неответившие пациенты - 3,38±0,22 ммоль/л. Больные с выраженным фиброзом печени (F3-4), достигшие УВО^ имели исходный уровень общего холестерина равный в "среднем 6,4±0,24 ммоль/л, а неответившие на лечение - 3,01±0,33 ммоль/л. ' • ' .