Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и ее коррекции метформином на эффективность комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита C пегинтерфероном α-2b и рибавирином

На правах рукописи

Хафисова Ольга Олеговна

ВЛИЯНИЕ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ, ИИСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И

ЕЕ КОРРЕКЦИИ МЕТФОРМШГОМ ИА ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСПОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С ПЕГИНТЕРФЕРОНОМ а-2Ь И РИБАВИРИНОМ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

'1 5 СЕН 2011

Москва-2011

4853012

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии и Центре изучения печени в Российском университете дружбы народов

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

доктор медицинских наук, профессор,

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Огурцов Павел Петрович

Игнатова Татьяна Михайловна Траянова Татьяна Гавриловна

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова.

Защита диссертации состоится «29» сентября 2011 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д212.203.18 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: Москва, 117198 ул. Миклухо-Маклая, д.6

Автореферат разослан «25» августа 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор

Киякбаев Гайрат Калуевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронический гепатит «С» (ХГС) является одной из главных причин роста смертности населения в России и за рубежом от цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [Яковлев А.А. и соавт., 2002; Шахгильдян И. В. И соавт. 2003; Alberti A. et al., 2004]. HCV-инфекция является причиной 70% случаев хронического вирусного гепатита, 40% цирроза печени и 60% гепатоцеллюлярной карциномы в мире [Hoofnagle J.H., 1997].

Скорость гистологической прогрессии этих поражений различается среди пациентов ХГС и зависит от таких факторов, как возраст, пол [Wright М. et. al., 2003], злоупотребление алкоголем [Pessione F. et al., 1998], болезни накопления [Rigamonti С. et. al., 2002], ко-инфекция другими вирусами [Weltman M.D. et al., 1995; Allory Y et al.,2000; Benhamou Y et al, 2001], и обсуждаемых в последнее время метаболических факторов, таких как инсулинорезистентность (ИР), ожирение. Данные факторы также способны влиять на результативность противовирусной терапии. [Manns М.Р. et al., 2001; Fried M.W. et al., 2002; Bressler B.L. et al., 2003; Seirafi M„ Negro F„ 2008].

Длительная и дорогостоящая противовирусная терапия, с широким спектром серьёзных побочных эффектов (цитопении, неврологические и психические расстройства, аутоиммунные нарушения и др.) эффективна далеко не у всех больных, особенно при 1-ом генотипе HCV, когда её результативность редко превышает 40%. Всё это диктует необходимость выявлять факторы, влияющие на исход противовирусной терапии ХГС, разрабатывать новые лекарственные средства с целью повышения её эффективности.

В настоящее время, в качестве весьма значимого прогностического фактора снижения эффективности ПВТ при ХГС особый интерес представляет инсулинорезистентность (ИР), являющаяся центральным патогенетическим звеном метаболического синдрома (МС). Этот интерес связан не только с растущей эпидемией избыточного веса, а, следовательно, с ростом количества лиц с МС среди пациентов ХГС, но и с тем, что предполагается, что сама по себе HCV инфекция способствует возникновению ИР [Moucari R, Marcellin P. et al, 2008]. ИР вирусного происхождения в комбинации с резистентностью к инсулину, ассоциированной с МС, может ускорять прогрессирование нарушений углеводного обмена вплоть до развития сахарного диабета II типа. Также описаны случаи излечения от сахарного диабета II типа при эрадикации HCV [Tahrani A et al, 2003].

Независимо от патогенеза, ИР при вирусном гепатите С приводит к развитию стеатогепатита, способствует прогрессии фиброза печени, вплоть до цирроза [Seirafi М., Negro F., 2008], а так же, возможно, снижает шансы на излечение при проведении противовирусной терапии ХГС. Данные исследований в этой области носят противоречивый характер. Ряд авторов считают, что наличие ИР перед началом терапии является отрицательным предиктором эффективности лечения [Romero-Gomez М. et al., 2005; D'Souza R. et al, 2005; Никитин И.Г., Богомолов П.0.,2007; Байжанова Ж.Ж. и соавт.,2010] Однако, имеются и противоположные данные, свидетельствующие о том, что ИР не влияет на результативность противовирусной терапии, обозначаемой как "устойчивый вирусологический ответ (УВО)" [Mello V. et al., 2006; Fattovich L. et al., 2010].

В последнее время самым обсуждаемым препаратом, способным уменьшать ИР, возможно влияющую на частоту формирования УВО при хроническом гепатите С, является метформин [Никитин И.Г., Богомолов П.0.,2007; Romero-Gomez М. et al., 2009; Богомолов П.О., Буеверов А.О., 2010 ]. Остаётся открытым вопрос о том, будет

ли коррекция ИР с помощью изменения образа жизни и/или лекарственной коррекции метформином влиять на достоверное повышение частоты устойчивого вирусологического ответа. Romero-Gomez М. et al. (2009) предложили, чтобы применение схемы пегинтерферона2а+рибавирин+метформин было стандартом лечения у женщин с ХГС и инсулинорезистентностью, т.к. это значительно увеличивает частоту достижения УВО. Также авторы сообщили о факте безопасности и хорошей переносимости пациентами этой трехкомпонентной терапии [Romero-Gomez М. et al., 2009]. Повышение эффективности терапии ХГС при добавлении метформина к «короткими» интерферонами и рибавирину выявлено при 3 генотипе HCV [Богомолов П.О., Буеверов А.О., 2010]. Отечественных работ по оценке эффективности пролонгированных (пегилированных) интерферонов-а и рибавирина в комбинации с метформином у пациентов ХГС и инсулинорезистентностью, особенно с наиболее рефрактерным к терапии 1-ым генотипом HCV, в общедоступных источниках мы не встретили.

Обсуждается влияние дислипидемии, на эффективность ПВТ. Некоторые авторы считают, что высокий уровень холестерина - хороший предиктор УВО [Economou М. et al., 2008; Corey К. et al., 2009]. Похожие данные были получены Е. Jaeckel и соавт., при этом высокий уровень общего холестерина отмечается авторами как положительный предиктор УВО, а повышенный ИМТ, уровень триглицеридов и глюкозы - как независимые негативные предикторы [Jaeckel Е. et al., 2010].

Таким образом, оценка влияния гиперхолестеринемии,

инсулинорезистентности и её коррекции метформином на эффективность стандартной комбинированной двухкомпонентной противовирусной терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном а-2Ъ (ПегИФНа-2Ь) и рибавирином в российской популяции является актуальной научно-практической задачей.

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния

гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и её коррекции метформином на эффективность стандартной комбинированной двухкомпонентной противовирусной терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном а-2Ь (ПегИФНа-2Ь) и рибавирином.

Задачи исследования:

1. Изучить распространённость инсулинорезистентности среди больных ХГС в российской популяции и её влияние на формирование устойчивого вирусологического ответа (излечения) при стандартной противовирусной терапии ХГС комбинацией ПегИФНа-2Ь и рибавирином

2. Оценить частоту излечения больных ХГС с инсулинорезистентностью при сочетании стандартной терапии (ПегИФНа-2Ь + рибавирин) и метформина

3. Оценить эффективность противовирусной терапии ХГС в сочетании с метформином в зависимости от уровня инсулинорезистентности (HOMA-IR=2-4 и HOMA-IR>4)

4. Оценить эффективность противовирусной терапии ХГС в сочетании с метформином в зависимости от величины ИМТ (ИМТП25кг/м2 и ИМТ>25 кг/м2)

5. Изучить влияние исходного уровня общего холестерина сыворотки крови на эффективность стандартной противовирусной терапии ХГС ПегИФНа-2Ь и рибавирином.

Научная новизна

Впервые проведено клинико-лабораторное исследование значительной по численности группы больных с ХГС (211 пациентов) с наиболее распространёнными в РФ генотипами HCV (1,2 и 3) при разной степени фиброза печени с оценкой влияния инсулинорезистентности и уровня общего холестерина сыворотки крови на формирование устойчивого вирусологического ответа (излечения) при проведении противовирусной терапии.

Установлено, что в российской популяции инсулинорезистентность при ХГС характерна для половины больных, а при 2 и 3 генотипах HCV она снижает эффективность противовирусной терапии. Вопреки устоявшемуся мнению, впервые при исследовании российской популяции показано, что инсулинорезистентность при HCV инфекции часто встречается не только у лиц с повышенной, но и нормальной массой тела (у 39% пациентов с ИМТП25кг/мг).

Показано, что для повышения эффективности длительной, затратной и сопровождающейся большим спектром побочных эффектов противовирусной терапии ХГС, помимо оздоровления образа жизни, повышения двигательной активности, соблюдения гипокалорийной диеты, необходима медикаментозная коррекция инсулинорезистентности метформином.

Показано, что при ХГС с инсулинорезистентностью добавление off-label метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии безопасно и повышает её эффективность как при повышенной массе тела, так и при нормальной.

Впервые при исследовании российской популяции установлено, что повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС является положительным предиктором излечения - устойчивого вирусологического ответа (УВО), независимым от степени фиброза печени, оцененного с помощью эластометрии (фибросканирования).

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования обосновывают выявление компонентов метаболического синдрома - инсулинорезистентности, гиперхолестеринемии у всех больных ХГС, в том числе при нормальной массе тела, для определения прогноза эффективности затратной, длительной и сопровождающейся широким спектром серьёзных побочных явлений противовирусной терапии.

Установлено, что определение HOMA-IR позволяет выделять больных ХГС с ИР, результативность противовирусного лечения которых может быть существенно повышена применением метформина: в 1,5 раза - при наиболее рефрактерном к терапии 1 генотипе HCV и до 100% - при 2 и 3 генотипах.

Разработана тактика лечения пациентов с хроническим гепатитом С и сопутствующей ИР, повышающая его эффективность, которая заключается в том, что перед началом противовирусной терапии и в течение всего курса лечения проводится медикаментозная коррекции ИР метформином.

Установлено, что назначение больным ХГС с инсулинорезистентностью метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве дополнительного компонента стандартной противовирусной терапии пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином безопасно и эффективно.

Полученные данные позволяют рассматривать повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС в качестве положительного предиктора излечения, независимого от степени фиброза печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Инсулинорезистентность (HOMA-IR>2) характерна для больных ХГС в российской популяции, в том числе с нормальной массой тела, и значимо снижает эффективность стандартной противовирусной терапии при 2 и 3 генотипах HCV.

2. Медикаментозная коррекция инсулинорезистентности метформином перед началом и в ходе терапии ХГС пегинтерфероном а-2Ъ и рибавирином, значительно улучшает её результаты. Метформин эффективен и безопасен в качестве третьего компонента противовирусной терапии, независимо от генотипа HCV, уровня выраженности инсулинорезистентности и массы тела пациента.

3. Повышенный уровень общего холестерина перед началом противовирусной терапии ХГС является положительным предиктором излечения, независимым от уровня фиброза печени.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования применяются в лечебной работе Центра изучения печени и учебном процессе кафедры госпитальной терапии РУДН.

Апробация работы. Апробация диссертационной работы проведена 28 марта 2011г. на совместном заседании кафедры госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики медицинского факультета РУДН, сотрудников Центра изучения печени РУДН и сотрудников ГКБ№ 53.

Материалы диссертационной работы были представлены на XXXVII сессии ЦНИИ Гастроэнтерологии XI съезда Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, март 2011г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами, 10 рисунками. Библиографический указатель включает 192 источника отечественной и зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Работа основана на изучении 211 больных ХГС. В проспективное исследование включались все больные старше 18 лет с ХГС, впервые проходивших ПВТ ПегИФНа2Ь и рибавирином в Центре изучения печени медицинского факультета РУДН (РФ, Москва) в 2007-2011 г.

Основным критерием включения в исследование было наличие хронической HCV-инфекции (обнаружение антител к HCV и РНК HCV в сыворотке крови), обусловленной 1 или 2/3 генотипом HCV. Из исследования исключались больные, у которых имелись дополнительные этиологические факторы поражения печени: алкогольный и лекарственный фактор, коинфекция HBV и ВИЧ, болезнь Вильсона-Коновалова, аутоиммунный гепатит, наследственный гемохроматоз, больные ХГС с синдромами перегрузки железом (повышение процента насыщения трансферина железом > 50% в сочетании с повышением уровня ферритина в сыворотке крови D300 мкг/л у мужчин и D200 мкг/л у женщин). Исключались также больные гипотиреозом и больные, получавшие ранее ПВТ, сахарным диабетом I и II типов. Концентрацию глюкозы крови натощак более 6,7 ммоль/л расценивали как сахарный диабет [WHO:

Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 1999]. Длительность наблюдения составила от 1 до 4 лет.

Всем больным проведено тщательное клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Определялись рост, вес, окружность талии (ОТ), рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) в кг/м2.

Биохимические исследования сыворотки крови больных, включало обязательное исследование показетелей углеводного обмена, липидного спектра (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды), показателей обмена железа (уровень железа в сыворотке крови, ферритин трансферрин, % насыщения трансферином). У всех молодых (в возрасте до 40 лет) больных проводилось определение уровня церулонлазмина в сыворотке крови.

Исследовалась инсулинорезистентность (ИР) с применением метода «гомеостатической модели» (Homeostasis Model Assessment) или НОМА-индекса (НОМА-IR), который рассчитывается на основании показателей инсулина и глюкозы в одной порции сыворотки крови: НОМА-IR = уровень инсулина натощак (МкМЕ/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5 [Matthews D.R. et al, 1985]. Оценка HOMA-IR производилась до начала ПВТ, спустя 24 недели, 48 недель и 72 недели. Критерием наличия ИР считали значение HOMA-IRG2.

Иммунологические исследования включали определение уровней сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G, исследования антинуклеарных антител, альфа-фетопротеина, исследование маркеров вируса гепатита В (HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, HBcAb суммарные и IgM) методом иммуноферментного анализа.

У всех больных проводилось исследование генома HCV с генотипированием HCV и определением вирусной нагрузки. Концентрацию HCV-PHK определяли с помощью количественной полимеразной цепной реакции (с использованием Cobas Amplicor HCV Monitor, версия 2.0 фирмы Roche, США, порог чувствительности - 43-6,9x10*7 ME/мл) до начала лечения и далее - через 4, 12, 24, 48 недель и через 24 недели после окончания терапии. Если при этом РНК вируса не обнаруживалась, для подтверждения её исчезновения из крови использовали качественный тест (с использованием Amplicor фирмы Roche, порог чувствительности - 50 ME).

Так же проводилось исследование уровней гормонов щитовидной железы и антитела к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

Всем пациентам проведено измерение степени фиброза на аппарате Fibroscan, до начала ПВТ и спустя 24 недели после завершения курса терапии. При этом, эластичность печени оценивалась по шкале МЕТА VIR, в модификации для хронической HCV - инфекции (табл.1).

Таблица 1.

Модифицированная шкала МЕТА VIR для оценки степени фиброза печени у пациентов с гепатитом С по данным фнброэластометрин (V.de Ledinghen, 2008)

Степень фиброза печени по METAVIR F0-F1 F1-F2 F3 F3-F4 F4

Плотность печени, кПа 0-7,2 7,3-9,5 9,6-12,5 12,6-14,5 14,6-75,0

Согласно V.de Ledinghen (2008) значение степени фиброза печени □ 9,5 кРа расценивалось как значение низкого или умеренного фиброза, а >9,5кРа - как выраженный или тяжелый фиброз.

Для статистичекой обработки данных использовались Microsoft Excel и Statistica 6.0 для Windows. Интервальные показатели представлены в виде

5

«среднее±стандартное отклонение». Проверка на нормальность распределения осуществлялась при помощи критерия Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения для сравнения групп использован критерий Стьюдента, в случае отклонения от нормального распределения - критерий Манн-Уитни. Частотные показатели сравнивались при помощи точного критерия Фишера (если номинальный показатель имел 2 степени), при невозможности применения точного критерия Фишера использован критерий хи-квадрат. Значимыми во всех случаях считались различия при рП0,05.

Всем пациентам была назначена стандартная комбинированная терапия ПегИФН-а-2Ь в дозе 1,5мкг/кг/нед и рибавирин в дозе 15 мг/кг/сут.

48 из 106 пациентов с ИР был назначен метформин в дозе 20 мг/кг/сут.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиннко-лабораторная характеристика больных хроническим гепатитом.

Среди 211 больных, у которых установлено наличие хронической НСУ-инфекции, было 114 (54%) мужчин и 97 (46 %) женщин. Возраст больных в период наблюдения в клинике был от 18 до 58 лет, в среднем - 35,5±0,6 лет. Клинико-лабораторная характеристика 211 больных представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Показатели Значения

Возраст, годы 35,5±0,6

Мужчины, п (%) 114(54%)

Женщины, п (%) 97 (46 %)

1 генотип HCV, п (%) 120(56,8%)

2 или 3 генотип HCV, п (%) 91(43,1%)

Вирусная нагрузка, МЕ/мл 1 701 656 ±443 352

АЛТ, Ед/л 93,8±9,06

ACT, Ед/л 58,6±7,35

ГТТП, Ед/л 68,7±5,9

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,2±0,05

Инсулин натощак, мкМЕ/мл 10,5±0,72

HOMA-IR 2,39±0,145

Холестерин, ммоль/л 4,94±0,21

ЛПНП, ммоль/л 2,87±0,25

ЛПВП, ммоль/л 1,4±0,25

Триглицериды, ммоль/л 1,175±0,9

Выраженный фиброз:

F3,F3-4,F4 или > 9,5 кРа по шкале МЕТА VIR, п (%) 52 (25%)

При оценке лабораторных показателей признаки лабораторной активности печеночного процесса (повышение активности сывороточных трансаминаз) отмечены у 199 (97,5%) больного. Уровень ACT составил в среднем 58,6±7,35 ЕД/л и превышал верхнюю границу нормы у 78 (38,2%) больных. Уровень АЛТ составил в среднем 93,8±9,06 ЕД/л и превышал верхнюю границу нормы у 199 (97,5%) больных.

Средний уровень гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) в сыворотке крови составил 68,7±5,9 ЕД/л. Повышение ГГТП (П55 ЕД/л) наблюдалось у 74 (35%) больных. Средний уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови составил 87,9±4,6 ЕД/л и превышал верхнюю границу нормы у 58 (28,4%) больных. Средний уровень общего билирубина сыворотки крови составил 14,1±0,6 мкмоль/л.

При оценке показателей липидного обмена, уровень триглицеридов в сыворотке крови составил в среднем 1,175±0,9 ммоль/л. Повышение уровня триглицеридов (01,65 ммоль/л) отмечено у 71 (34,8%) больного. Уровень общего холестерина в сыворотке крови, составивший в среднем 4,94±0,21 ммоль/л , был повышен (135,0 ммоль/л) у 126 (61,7%) больных.

Уровень глюкозы натощак в сыворотке крови составил в среднем 5,2±0,05 ммоль/л. Уровень инсулина натощак в сыворотке крови, исследованный у 204 больных, составил в среднем 10,5±0,72 мкМЕ/мл.

Среди 211 включенных в исследование больных уровень сывороточного железа составил в среднем 23,8±0,97 мкмоль/л при норме - 10,7-28,6 мкмоль/л.

Всем пациентам, вошедшим в исследование, была измерена эластичность печени методом фибросканирования (Fibroscan®) в кПа, которая затем пересчитывалась на стадию фиброза по METAVIR (от F0 до F4) по сравнительной шкале фиброза-эластичности в модификации V. de Ledinghen (2008). Анализ степени фиброза печени у пациентов (n=211) представлен на рис. 1.

25%

Рис. 1. Распределение пациентов с ХГС (п=211) по степени фиброза печепи.

52 пациента (25%) имели выраженный или тяжелый фиброз (пациенты с F3, F3-F4 и F4). Критерием выраженности печеночного фиброза считалось значение плотности печени по данным эластометрии — 9,5 кРа, согласно METAVIR в модификации V. de Ledinghen.

Сравнительная характеристика больных ХГС с инсулинорезистентностыо и без неё.

Всем больным, вошедшим в исследование, был измерен индекс инсулинорезистентности - HOMA-IR.

Значение большее, или равное 2 - рассматривалось как наличие у пациента инсулинорезистентности. Уровень PIOMA-IR был >2 у 106 пациентов (51%). (рис.2).

■Пациенты с ХГС без ИР (все генотнпы) п=105 О Пациенты с ХГС с ИР (все генотипы) п—106_

Рис.2. Распределение пациентов с ХГС (п=211) в зависимости от наличия или отсутствия ИР.

Результаты клинико-лабораторного обследования в зависимости от уровня НОМА-Ж представлены на рис.3.

Артериальная гипертензия...

Выраженный и тяжелый фиброз (РЗ, РЗ-4, Р4)

Повышенная масса тела >25 кг/м2

Высокая вирусная нагрузка 0600 ООО МЕ/мл

Повышение уровня ЛПНП, ммоль/л (□ 3,0)

Гиперхолестеринемия 05,0 ммоль/л

0% 20% 40% 60% 80%

Рис. 3. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с ХГС (п=211) в зависимости от уровня НОМА-Ш

Обращает на себя внимание, что из 106 пациентов российской популяции с инсулинорезистентностью 41 человек (39%) были с нормальной массой тела (ИМТ<25). Таким образом, получено подтверждение гипотезы, сформулированной МагсеШп Р. исоавт, 2008, что НСУ - вирус, способный вызывать метаболические нарушения, а инсулинорезистентность - присущее ему свойство, независимое от массы тела

Среди пациентов с ХГС с НОМА-Ш<2 (п=105) артериальная гипертензия (АД>130/80 мм рт ст) встречалась у 6% (п=7), повышенная масса тела (ИМТП25 кг/м2) - у 19% (п=20), повышение уровня ЛПНП - у 11% (п=12), гиперхолестеринемия - у 65% (п=69), высокая вирусная нагрузка (П 600 00 МЕ/мл) -у 48% (п=50), выраженный или тяжелый фиброз (РЗ, РЗ-4, Г4) - у 20% (п=21).

Среди пациентов ХГС с НОМА-1Я>2 (п=106), артериальная гипертензия (АД>130/80 мм рт ст) встречалась у 13% (п=14), повышенная масса тела (ИМТ>25 кг/м2) - у 61% (п=65), повышение уровня ЛПНП - у 32% (п=79), гиперхолестеринемия - у 67% (п=72), высокая вирусная нагрузка (ШбОО 00 МЕ/мл) -у 47% (п=50), выраженный или тяжелый фиброз (РЗ, РЗ-4, Р4) - у 29% (п=31).

Проведен сравнительный анализ клинико-лабораторной характеристики 106 больных с ИР и 105 больных без ИР, результаты которого представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Сравнительная клшшко-лабораторная характеристика больных ХГС в зависимости от наличия инсулинорезистентиости

Показатели ХГС с ИР (п=106) ХГС без ИР (п=105) Р

Возраст, годы 36,9±0,96 34,3±0,78 0,23

Мужчины, п (%) 59(56%) 55(52%)

Женщины, п (%) 47(44%) 50(48%) 0,33

1 генотип HCV, п (%) 62(58%) 58(56%)

2/3 генотип HCV, п (%) 44 (42%) 47(44%) 0,44

Вирусная нагрузка, МЕ/мл 1692792±550853 1710521±335851 0,97

АЛТ, Ед/л 107,7±12,9 80,0±5,23 0,06

ACT, Ед/л 68,01±11,7 49,3±3,0 0,04

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,5±0,07 4,9±0,04 0,12

Инсулин натощак, мкМЕ/мл 16,1±1,25 4,9±0,2 0,033

HOMA-IR 3,89±0,25 0,89±0,04 0,04

ИМТ, кг/м1 26,4±0,47 24,6±0,33 0,05

Выраженный фиброз:

F3,F3-4,F4 или > 9,5 кРа по 31(29%) 21(20%) 0,09

шкале МЕТА VIR,п (%)

Таким образом, при обследовании 211 больных ХГС более чем у половины выявлена инсулинорезистентность - 106(51%). В исследование вошло 52 пациента (25%) с выраженным или тяжелым фиброзом по МЕТА VIR в модификации V. de Ledinghen (пациенты с F3, F3-F4 и F4). Из них 31 пациент (29%) - с инсулинорезистентностью и 21 пациент (20%) - без ИР. Обе группы пациентов сопоставимы по уровню вирусной нагрузки, генотипу HCV и степени фиброза печени. У пациентов с ХГС и ИР отмечена более высокая активность трансаминаз, чем у пациентов без ИР : АЛТ - 107,7±12,9 vs 80,0±5,23, р=0,06; ACT - 68,01±11,7 vs 49,3±3,0, р = 0,04.

Эффективность противовирусной терапии у пациентов в зависимости от налнчия инсулинорезистентности и генотипа НСУ

Из 211 пациентов у 7 включенных в исследование человек, оценить эффективность ПВТ не удалось, вследствие отказа пациента от дальнейшего лечения и наблюдения, либо потери контакта. Так, среди пациентов с 1 генотипом вируса частота УВО составила 52% (п=61/118), при 2/3 генотипах вируса - 93% (п=80/86).

Из анализа эффективности ПВТ в зависимости от наличия ИР выбыло 8 пациентов с НСУ-1 и 2 пациента с НСУ-2/3 в связи с невыполнением протокола исследования. Таким образом, в анализ эффективности ПВТ в зависимости от наличия инсулинорезистентности вошло всего 196 пациентов — 112 пациентов с НСУ-1 (из них метформин получали 25 человек) и 84 с НСУ-2/3 (из них метформин получали 23 человека) (табл.4).

Таблица 4

Распределение пациентов с ХГС __

Терапия НСУ-1 НСУ-2/3

номА-таг ПегИФН-а-2Ь 1,5мкг/кг/нед + Рибавирин 15 мг/кг/сут п=50 п=40

НОМА-Н*>2 ПегИФН-а-2Ь 1,5мкг/кг/нед + Рибавирин 15 мг/кг/сут п=37 п=21

ПегИФН-а-2Ь 1,5мкг/кг/нед + Рибавирин 15 мг/кг/сут + Метформин 20 мг/кг/нед п=25 п=23

Среди пациентов с НСУ-1 без ИР, авиремии спустя 24 недели после окончания ПВТ (устойчивый вирусологический ответ - УВО) достигли 46% (п=23/50) пациентов, а среди пациентов с НСУ-1 с ИР УВО достигли 44% (п=16/37) пациентов, не получающих метформин в качестве препарата для снижения индекса ИР (р=0,44).

Среди пациентов с НСУ-2/3 без ИР, авиремии спустя 24 недели после окончания ПВТ (УВО) достигли 100% (п=40/40) пациентов без ИР, а среди пациентов с ИР УВО достигли 91% (п=19/21) пациентов, не получающих метформин в качестве препарата для снижения индекса ИР (р=0,016) (рис.3)._

120%

100%

р=0,44

■ НОМА-ПК2 я НОМА-Ш>2

НСУ-1

НСУ-2/3

Рис. 3. Эффективность ПВТ у пациентов с ХГС (п=148) в зависимости от уровня НОМА-Ш и генотипа НСУ (без метформина)

10

Таким образом, у пациентов с 1 генотипом HCV, наличие инсулинорезистентности значимо не влияет на частоту достижения УВО (46% vs 44%, р=0,44), тогда как у пациентов с 2/3 генотипами HCV эффективность ПВТ значимо снижается в зависимости от наличия ИР (100% vs 91%, р=0,016).

Эффективность противовирусной терапии в комбинации с метформипом у пациентов с ннсулинорезистентностыо, в зависимости от генотипа HCV, уровня инсулинорезистентности (HOMA-IR-2-4 и HOMA-IR>4) и ИМТ

Влияние генотипа HCV. В исследование вошло 106 пациентов ХГС и ИР.

Среди пациентов с ннсулинорезистентностыо было 48 человек, получающих метформин, из них - 25 пациентов с HCV-1 и 23 пациета с HCV-2/3. Им назначался метформин, в качестве препарата для коррекции ИР в дозе 20 мг/кг/сут с их информированного согласия, принимая во внимание безопасность применения метформина у лиц проходящих ПВТ ХГС с нормальным углеводным обменом [Romero-Gomez М. et al., 2009] см. табл.4.

Метформин назначался либо одновременно с ПВТ, либо за 3-6 месяцев до начала ПВТ и далее в течение всего курса терапии. Пациенты второй (контрольной) группы метформин не получали (п=58), из них было 37 пациентов с HCV-1 и 21 пациент с HCV-2/3. Всем пациентам с ИР рекомендовалось оздоровление образа жизни, в том числе увеличение физической активности и снижение массы тела, низкокалорийная диета. Пациенты получающие и не получающие метформин не различались значимо по полу и возрасту, средней вирусной нагрузке и распространению генотипов 1 и 2/3 ВГС. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с ИР получающих и не получающих метформин представлена в таблице 5.

Таблица 5.

Сравнительная характеристика пациентов с ХГС и инсулннорезнстентностыо, _получающих и не получающих метформин__

Клиннко-лабораторные показатели Больные ХГС+ ИР, получающие метформин (п=48) Больные ХГС+ИР, не получающие метформин (п=58) Р

Возраст, годы 37,2±1,22 36,8±0,7 0,38

1 генотип HCV, п (%) 2/3 генотип HCV, п (%) 25(52%) 23(48%) 37(63%) 21(37%) 0,07

Вирусная нагрузка, МЕ/мл 1713344±52442 1672241±577241 0,8

ЛЛТ, Ед/л 124,7±16,7 88,5±9,78 0,07

ACT, Ед/л 82,6± 18,6 52,9±5,2 0,14

Глюкоза натощак, мм оль/л 5,54±0,1 5,37±0,07 0,19

Инсулин натощак, мкМЕ/мл 16,2±1,7 15,3±0,95 0,63

HOMA-IR 4,09±0,43 3,68±0,25 0,41

Выраженный фиброз: F3,F3-4,F4 или >9,5 кРа по МЕТА VIR, кПа, п (%) 11(23%) 13(22%) 0,5

В группе пациентов с НСУ-1, получавших метформин, , доля достигших УВО составила 68% (п=17/25), тогда как в группе пациентов, не получавших метформин с НСУ-1, число достигших УВО составило лишь 44% (п=16/37), р=0,005. Таким образом, коррекция инсулинорезистентности метформином у больных с наиболее рефрактерным к противовирусной терапии 1 генотипом ПСУ вело к росту её результативности в 1,5 раза (рис.5).

В группе пациентов, получавших метформин, с НСУ-2/3, доля достигших УВО составила 100% (п=23/23), тогда как в группе пациентов, не получавших метформин с НСУ-2/3, число достигших УВО составило лишь 91 % (п=19/21), р=0,016 (рис.5).

120%

метформин + метформин -

Рис. 5. Эффективность ПВТ у пациентов с ХГС + ИР, получающих и не получающих метформин, в зависимости от генотипа НСУ

Таким образом, у пациентов с ХГС и ИР, добавление метформина к стандартной противовирусной терапии ПегИФН-а2Ь и рибавирином значимо повышает её эффективность, что особенно важно у пациентов с НС\М генотипом вируса - 68% уэ 44 %, р=0,005; у пациентов с НСУ-2/3 - 100% уэ 91%, р=0,016.

Значение уровня инсулинорезистентности (НОМА-Ш-2-4 и НОМА-Ш>4).

Пациенты были разделены на группы в зависимости от уровня значения НОМА-индекса. Пациенты с НОМА-индексом от 2 до 4 (п=62), получающие метформин (п=26) и не получающие метформин (п=36) и пациенты с НОМА-Ш>4 (п=44), получающие метформин (п=22) и не получающие метформин (п=22). Так, при НОМА-индексе от 2 до 4, частота УВО среди пациентов, получающих метформин, составила 84% (п=22/26), а не получающих метформин, УВО достигли 69% (п=25/36), р=0,009. У пациентов с НОМА-Ш>4, получающих метформин - 81% (п=18/22), тогда как пациенты с НОМА-Ж>4, не получающие метформин, УВО достигли лишь 45% (п=10/22), р=0,0001 (рисунок 6).

Рис. 6. Доля пациентов с ХГС + ИР, достигших УВО в группах сравнения (получавшие и не получавшие метформин), в зависимости от уровня инсулинорезистентности

Анализ показывает, что помимо оздоровления образа жизни, соблюдения диеты, существует необходимость медикаментозной коррекции ИР пациентам с умеренной ИР (НОМА-1Я 2-4), т.к. частота УВО значимо возрастает, 84% уэ 69%, р=0,009. Таким образом, эффективность ПВТ повышается у пациентов с исходной ИР (НОМА-11*52) любой степени выраженности, при использовании в течение всего курса ПВТ метформина в дозе 20мг/кг/сутки.

Эффективность противовирусной терапии в комбинации с метформнном у пациентов с инсулкнорезистентностью, в зависимости от ИМТ

Пациенты обеих групп были разделены на подгруппы в зависимости от массы тела: 41 пациент с ИМТС25кг/м2 и 65 пациентов с ИМТ>25кг/м2. Так, среди пациентов, получающих метформин (п=48), было 25 пациентов с ИМТ>25кг/мг и 23 пациента с нормальной массой тела (ИМТ025кг/м2), а среди пациентов, не получающих метформин (п=58), было 40 пациентов с повышенной массой тела (ИМТ>25кг/м2) и 18 пациентов с нормальной массой тела (ИМТШ25кг/м2). Пациенты с повышенной массой тела, получавшие метформин, достигли УВО в 80% (п=20/25), тогда как пациенты с повышенной массой тела без метформина, достигли УВО лишь в 55% (п=22/40), р=0,0001. Пациенты с нормальной массой тела, получавшие метформин, достигли УВО в 86% (п=20/23), тогда как пациенты с нормальной массой тела, не получавшие метформин - в 72% (п=13/18), р=0,01 (рис. 7).

Рис. 7. Доля пациентов с ХГС + ИР, достигших УВО в группах сравнения (получавшие и не получавшие метформин), в зависимости от ИМТ.

Таким образом, метформин эффективен в качестве третьего компонента у пациентов с ИР на ПВТ, что особенно важно для пациентов с низкой или нормальной массой тела, которые, как считалось ранее, нуждались лишь в немедикаментозных методах коррекции ИР. В таблице 6 представлены побочные эффекты, отмеченные у пациентов, получающих метформин.

Таблица 6.

Побочные эффекты терапии метформином у пациентов с ХГС+ИР на ПВТ

(п=48)

Побочные эффекты метформина До начала приёма Окончание ПВТ Р

Снижение уровня глюкозы 5,54±0,1 5,14±0,12 0,07

Снижение уровня НОМА-Ш 4,09±0,43 1,94±0,12 0,0001

Снижение массы тела 77,4±16,7 71,5±14,8 0,3

Однократная диарея 14% (п=7/48)

Многократная диарея (3 раза в сут) 2% (п=1/48)

Среди побочных эффектов метформина были отмечены: у 14% (п=7/48) пациентов - однократная диарея, купирующаяся самостоятельно, не требующая коррекции дозы или отмены препарата, у 2% (п=1/48) потребовалось уменьшение дозы препарата с 2000 мг/сут на 1000 мг/сут, после чего стул нормализовался. Через 2 недели доза метформина была вновь увеличена до 2000 мг/сут без повторных эпизодов диареи.

Значимого снижения уровня глюкозы у пациентов с ИР, получающих метформин, отмечено не было - средний уровень глюкозы до начала приема метформина - 5,54±0,1, после завершения терапии - 5,14±0,12, р=0,07. Эпизодов клинической гипергликемии ни у одного пациента отмечено не было.

Средний уровень HOMA-IR до начала ПВТ в группе пациентов, получающих метформин, составил - 4,09±0,43, а после ее завершения - 1,94±0,12, р=0,0001. Средний уровень массы тела в группе пациентов, получающих метформин, составил 77,4±16,7 кг, в после ПВТ- 71,5±14,8 кг, р=0,3. Таким образом, метформин не только эффективен, но и безопасен для применения у пациентов на ПВТ ХГС в качестве препарата снижающего ИР.

Эффективность противовирусной терапии в зависимости от исходного уровня общего холестерина

Все пациенты, вошедшие в исследование (n=211), были разделены на 2 группы в зависимости от степени фиброза печени по данным эластометрии. В 1 группу вошло 159 пациентов (75%) с низким или умеренным фиброзом печени (пациенты с FO-FI, FI-F2), во вторую группу - 52 пациента (25%) с выраженным или тяжелым фиброзом печени (пациенты с F3, F3-F4 и F4 по данным фиброэластометрии печени) по МЕТА VIR в модификации V. de Ledinghen. В таблице 6 представлена сравнительная характеристика основных клинико-лабораторных параметров пациентов с ХГС в группах умеренного и тяжелого фиброза печени. Связи между исходным уровнем общего холестерина сыворотки крови (ОХ) и степенью фиброза печени выявлено не было. Так, у пациентов первой группы уровень ОХ до начала ПВТ составил 4,98±0,14, а у пациентов второй группы - 4,83±0,28; р=0,6 (табл.7).

Таблица 7.

Сравнительная харастернстика больных ХГС в зависимости от степени фиброза

печенн (п=211)

Клинико-лабораторные показатели Больные ХГС с низким или умеренным фиброзом печени (п=159) Больные ХГС с выраженным или тяжелым фиброзом печени (n=S2) Р

1 генотип НСУ, п (%) 2/3 генотип НСУ, п (%) 90(56%) 68 (43%) 30(57%) 23(44%) 0,5 0,5

Вирусная нагрузка, МЕ/мл 1852132±453561 1551211±432954 0,071

Исходный уровень общего холестерина сыворотки крови, ммоль/л 4,98±0,14 4,83±0,28 0,6

Зависимость эффективности ПВТ и исходного уровня общего холестерина была оценена у 204 пациентов. Так, средний уровень исходного ОХ у пациентов в группе с низким фиброзом печени был значимо выше в случае формирования УВО, чем у неответчиков с аналогичным уровнем фиброза печени - 6,26±0,17 и 3,38±0,22, соответственно, р=0,012. У пациентов с высокой степенью фиброза наблюдалась аналогичная связь: средний уровень исходного ОХ был значимо выше у больных, достигших УВО по сравнению с пациентами, не ответившими на терапию — 6,4±0,24 уэ 3,01±0,33, р=0,001 (табл.8).

Таблица 8.

Средний уровень общего холестерина сыворотки крови и частота достижения

УВО

Пациенты с ХГС, п=204

Группа 1: Фиброз F0-F2 (METAVIR), п=153 Группа 2: Фиброз F3-F4 (METAVIR), п=51

Исходный уровень ОХ Ответчики п=121 79% Неответчики п=32 21% Ответчики п=20 39% Неответчики п=31 61%

6,26±0,17* 3,38±0,22* б, 4±0,24** 3,01±0,33**

Исходный уровень ЛПНП 2,92±0,15 2,02±0,1 2,72±0,2 2,5±0,33

Исходный уровень ЛПВП 1,4±0,07 1,47±0,2 1,36±0,08 1,06±0,09

Исходный уровень ТГ 1,21±0,1 1,38±0,6 1,063±0,09 1,05±0,04

*pG0,05 - группа 1 ** pG0,05 - группа 2

Таким образом, повышенный уровень ОХ перед началом ПВТ у пациентов с ХГС, является независимым от уровня фиброза предиктором формирования УВО. При этом средний уровень фракций холестерина (ЛПНП, ЛПВП, ТГ) перед началом ПВТ, значимо не различался в группах пациентов ответивших на терапию и пациентов - неответчиков.

С учетом того, что уровень ОХ может так же увеличиваться у пациентов с гипотиреозом, был проведен многофакторный анализ корреляции исходного уровня ОХ с уровнем ТТГ, однако, такой корреляции выявлено не было, р=0,81 (при совместном анализе уровня ОХ, ТТГ и ответа на ПВТ).

ВЫВОДЫ

1. Инсулинорезистентность характерна для половины пациентов ХГС, причём у 39% больных она не сопровождается повышенной массой тела.

2.Влияние инсулинорезистентности (HOMA-IR>2) на эффективность противовирусной терапии ХГС пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином зависит от генотипа HCV. Частота устойчивого вирусологического ответа у пациентов с 1 генотипом HCV с инсулинорезистентностью и без неё достоверно не различалась: 44% vs 46%. У пациентов со 2 или 3 генотипами HCV она достоверно различалась: 91% vs 100%

3. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностью добавление метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии безопасно и повышает её эффективность: при 1 генотипе HCV - с 44% до 68%, при 2 и 3 - с 91% до 100%

4. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностью добавление метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии повышает её эффективность, независимо от величины индекса HOMA-IR: при умеренной инсулинорезистентности (HOMA-IR=2-4) - с 69% до 88%, при преддиабете (НОМА-IR04) - с 45% до 81%

5. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностью добавление метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии повышает её эффективность как при повышенной массе тела (ИМТ>25) с 55% до 84%, так и при нормальной - с 72% до 86%.

6. Повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС является положительным предиктором излечения - устойчивого вирусологического ответа (УВО), независимым от степени фиброза печени. Пациенты с низким и умеренным фиброзом печени (F0-2), достигшие УВО, имели средний уровень общего холестерина перед началом ПВТ равный 6,26 ±0,17 ммоль/л, а неответившие пациенты - 3,38±0,22 ммоль/л. Больные с выраженным фиброзом печени (F3-4), достигшие УВО, имели исходный уровень общего холестерина равный в среднем 6,4±0,24 ммоль/л, а неответившие на лечение - 3,01±0,33 ммоль/л.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.В качестве факторов прогноза эффективности дорогостоящей и, обладающей большим спектром серьёзных побочных эффектов, противовирусной терапии ХГС пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином всем пациентам (в том числе с нормальной массой тела) перед началом лечения следует оценить инсулинорезистентность с применением HOMA-IR и уровень общего холестерина сыворотки крови.

2.Пациентам с инсулинорезистентностью для повышения результативности противовирусной терапии ХГС пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином, помимо оздоровления образа жизни, повышения двигательной активности, соблюдения гипокалорийной диеты, показано назначение метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента лечения.

3. Повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС следует рассматривать в качестве положительного предиктора излечения, независимого от степени фиброза печени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хафисова О.О., Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Влияние метформина на формирование устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С ПегИФНа-2Ь и рибавирином) // ВЕСТНИК Российского университета дружбы народов. Сер. Мед.-2011. -№2. - С.47-55

2. Хафисова О.О., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Влияние инсулинорезистентности на вирусную кинетику при терапии хронического гепатита С ПегИФНа-2Ь и рибавирином // Патология органов пищеварения и ассоциированные с ней заболевания. Проблемные вопросы и пути решения. XXXVII сессия ЦНИИ

Гастроэнтерологии XI съезд Научного общества гастроэнтерологов России.- 2011.-С.-118-119

3. Хафисова О.О., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Влияние применения метформина на формирование устойчивого вирусологического ответа (УВО) при проведении противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С ПегИФНа-2Ь и рибавирином у пациентов с исходной инсулинорезистентностью // Патология органов пищеварения и ассоциированные с ней заболевания. Проблемные вопросы и пути решения. XXXVII сессия ЦНИИ Гастроэнтерологии XI съезд Научного общества гастроэнтерологов России.- 2011.- С.-119-120

4. Хафисова О.О., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Влияние исходного уровня общего холестерина на исходы противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) ПегИФНа-2Ь и рибавирином // Патология органов пищеварения и ассоциированные с ней заболевания. Проблемные вопросы и пути решения. XXXVII сессия ЦНИИ Гастроэнтерологии XI съезд Научного общества гастроэнтерологов России.- 2011,- С.-120-122.

5. Огурцов П.П., Хафисова О.О., Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В. Влияние исходного уровня общего холестерина на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) Пег-ИФНа2Ь и рибавирином //ВЕСТНИК Российского университета дружбы народов. Сер. Мед.- 2011. -№3.-С.31-36

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АМПК - аденозин-монофосфатактивируемая протеинкиназа

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

БВО - быстрый вирусологический ответ

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

Г-ГТ - гамма-глютамилтранспептидаза

ГК - глицирризиновая кислота

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ИМТ - индекс массы тела

ИФН-а - интерферон - альфа

ПегИФН-а 2Ь - пегилированный интерферон альфа-2Ь

ПегИФН-а 2а — пегилированный интерферон альфа-2а

ИР - инсулинорезистентность

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МС - метаболический синдром

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

ПВТ - противовирусная терапия

РВО - ранний вирусологический ответ

СДII типа - сахарный диабет 2 типа

СЖК - свободные жирные кислоты

СП - стеатоз печени

ТГ - триглицериды

УВО - стойкий вирусологический ответ ХГС - хронический гепатит С

ЦП - цирроз печени

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HCV RNA - РНК вируса гепатита С

HOMA-IR - (HOmestasis Model Assessment) метод «гомеостатической» модели для оценки инсулинорезистентности IRS - субстрат инсулинового рецептора

Хафисова Ольга Олеговна (Россия) «Влияние гиперхолестеринемии, инсулинорезастентности и ее коррекции метформином на эффективность комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С пегинтерферонома-2Ь и рибавирином»

Проведено клинико-лабораторное исследование больных с ХГС (п=211) в зависимости от наличия или отсутствия инсулинорезистентности. Установлено влияние инсулинорезистентности (HOMA-IR>2) на эффективность противовирусной терапии ХГС пегинтерфероном а-2Ь и рибавирином в зависимости от генотипа HCV, индекса массы тела (ИМТ) и уровня инсулинорезистентности (HOMA-IR=2-4 и HOMA-IR>4). Установлено, что при ХГС с инсулинорезистентностью добавление offlabel метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии безопасно и повышает её эффективность как при повышенной массе тела, так и при нормальной. Показано, что повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС является положительным предиктором излечения - устойчивого вирусологического ответа (УВО), независимым от степени фиброза печени, оцененного с помощью эластометрии (фибросканирования).

Olga O. Khafisova (Russia) "Influence of hypercholesteremia, insulin resistance and its correction with metformin on efficacy of antiviral therapy of the chronic hepatitis C with peginterferon-a 2b and

ribavirin"

Clinical and laboratory research of patients with HCV-infection (n=211) depending on presence or absence insulin resistance is conducted. Was established that influence of insulin resistance (HOMA-IR>2) on efficacy of antiviral therapy of HCV-infection with peginterferon a-2b and ribavirin depending on genotype HCV, an mass body index and level of insulin resistance (HOMA-IR=2-4 and HOMA-IR> 4). It was established that at HCV-infection with insulin resistance addition off-label by metformin in a dose of 20 mg/kg/day as the third component of antiviral therapy safety and raises its efficacy at in patients with high mass body index just as at patients with normal. It is shown that the raised level of the general cholesterol level before the beginning of antiviral therapy of HCV-infection is positive predictor of sustained virological response (SVR), independent of liver fibrosis degree, estimated with elastometry.

Подписано в печать:

20.08.2011

Заказ № 5841 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru