Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Влияние заместительной гормональной терапии на эндотелиальную и эректильную функцию у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.40
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние заместительной гормональной терапии на эндотелиальную и эректильную функцию у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом
На правах рукописи
СОТНИКОВА Екатерина Михайловна
ВЛИЯНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ И ЭРЕКТИЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ У БОЛЬНЫХ С ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ И ГИПОГОНАДИЗМОМ
14.00.40-Урология
Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2009
ииа461640
003461640
Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении
Высшего Профессионального Образования «Российский Государственный
Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор,
член-корреспондент Российской
Академии Медицинских Наук |Мазо Евссй Борисович}
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО Московской Медицинской
Академии им. И.М. Сеченова Винаров Андрей Зиновьевич
Доктор медицинских наук, профессор ФГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико - биологического
агентства России» Королева Светлана Владимировна
Ведущая организация:
Московский Областной Научно - Исследовательский Институт им. М.Ф. Вишневского (МОНИКИ)
Защита состоится «16 » марта 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при Российском Государственном Медицинском Университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета по адресу: 117997, ул. Островитянова, д.1.
Автореферат разослан <й9ъ 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
А.З. Хашукоева
Общая характеристика работы Актуальность проблемы
Сексуальная дисфункция у мужчин разного возраста значительно ухудшает качество их жизни. Она включает в себя эректильную, эякуляторную, оргазмическую дисфункцию и нарушение либидо. По данным Массачусетского исследования мужского старения, эректильная дисфункция (ЭД) встречается в возрасте от 40 до 70 лет в 52 %.
Несмотря на то, что среди сексуальных нарушений на качество жизни больше всего влияет ЭД, однако роль других факторов также нельзя недооценивать, особенно либидо, которое является ключевым моментом в сексуальной активности мужчины. Связь между нарушением либидо и низким уровнем тестостерона известна давно [Travison T.G., 2006]. Снижение либидо встречается не только среди мужчин с гипогонадизмом, но также при различных соматических заболеваниях: артериальной гипертонии (АГ), сахарном диабете (СД), атеросклерозе, ишемической болезни сердца (ИБС), ожирении, метаболическом синдроме. Как известно, основным патогенетическим звеном развития ЭД у данных больных является артериогенная ЭД. Однако, частое снижение уровня тестостерона в плазме крови у этих больных наводит на мысль о его участии в развитии ЭД, что предполагают данные некоторых авторов [Rhoden Е. 2002, Shabsing R. 2003, Kratzik CW. 2005].
Последние научные публикации говорят о том, что имеется взаимосвязь между концентрацией оксида азота и уровнем тестостерона крови [Mills TM., Lugg JA. 2005]. Одновременно с этим доказано, что тестостерон опосредованно стимулирует выработку оксида азота [Carretta N., 2005].
Если о влиянии заместительной гормональной терапии на либидо известно, то влияние данной терапии на эндотелиальную и эректильную функцию изучается в настоящее время, и по этому вопросу имеются лишь некоторые предположения [Mulhall JP. 2004, Carretta N., 2005]. Интерес к
\
данной проблеме еще больше усилился после появления высокоэффективных препаратов для заместительной гормональной терапии, которые отличаются большей физиологичностью и минимальными побочными эффектами. Имеется информация о положительном влиянии терапии тестостероном на сердечно - сосудистую систему в целом [Littleton- Kearney М., 2004]. В работах Juliet РА. и соавторов [2004] показано, что тестостерон играет важную роль в предотвращении атерогенеза и, как исхода последнего, атеросклероза. По некоторым данным низкий уровень тестостерона связан с развитием ИБС и инфарктом миокарда [Barrett-Connor Б., 2000]. Выявлена положительная связь между уровнем свободного тестостерона в плазме крови и липопротеидами высокой плотности [Muller А., 2006].
Однако, четких данных о влиянии данных препаратов на эндотелиальную функцию нет. Данный фактор связан с тем, что на сегодняшний день отсутствуют четкие диагностические критерии оценки эндотелиальной функции у данной категории больных. Остаются не ясными причины повышения эффективности ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 5 типа на фоне применения андрогенов, которые описаны рядом авторов [Chatterjee R. 2004, Shabsing R. 2003, Калинченко С.Ю. 2004, Greenstein А. 2005, Greco Е.А. 2006].
Таким образом, учитывая вышеизложенное, можно сказать, что влияние андрогенов на эректильную функцию в достаточной степени не освещено в литературе. Также нет четких данных о степени влияния мужских половых гормонов на эндотелиальную функцию, что требует дальнейших исследований в этой области.
Цель настоящего исследования: улучшение качества эректильной функции у мужчин с гипогонадизмом за счет оптимизации методов лечения. Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:
1. Оптимизировать клинико-лабораторные и функциональные методы
оценки эндотелиальной функции у больных с ЭД и гипогонадизмом.
2. Изучить особенности клинического течения ЭД у больных с гипогонадизмом.
3. Оценить влияние андрогенов на эректильную и эндотелиальную функцию, как в виде монотерапии, так и в сочетании с ингибиторами ФДЭ 5 типа у больных с гипогонадизмом.
4. Разработать алгоритм лечения эректильных нарушений у мужчин с гипогонадизмом.
Научная новизна
Изучена распространенность гипогонадизма среди больных с органической ЭД и выявлены особенности клинического течения ЭД у данной категории больных. Определен характер нарушений, лежащих в основе патогенеза органической ЭД у больных с гипогонадизмом.
Впервые обоснована необходимость оценки системной и локальной эндотелиальной функции у больных с ЭД и гипогонадизмом. Доказано благоприятное влияние на функциональное состояние эндотелия приема андрогенов и ингибиторов ФДЭ 5 типа.
Впервые оптимизированы принципы лечения ЭД у больных с гипогонадизмом.
Практическая значимость
Обоснована необходимость активного выявления гипогонадизма среди пациентов с органической ЭД и среди больных, плохо отвечающих на терапию ингибиторами ФДЭ 5 типа.
Установлена необходимость исследования эндотелиальной функции плечевой и кавернозных артерий с применением метода посткомпрессионных изменений диаметра данных артерий при обследовании больных с ЭД и гипогонадизмом.
Показано, что определение уровня гомоцистеина позволяет оценить эндотелиальную функцию у больных с ЭД и гипогонадизмом.
Разработан алгоритм обследования и лечения для больных с ЭД и гипогонадизмом.
Доказана высокая эффективность и безопасность комбинированной терапии андрогенами и ингибиторами ФДЭ 5 типа у пациентов с ЭД и гипогонадизмом.
Положения, выносимые на защиту
1. Распространенность гипогонадизма среди больных с органической ЭД
составляет 32,9%.
2. Эректильная дисфункция у каждого второго пациента с
гипогонадизмом имеет тяжелую степень выраженности (ЭФ МИЭФ <10 баллов) и часто протекает с сосудистыми заболеваниями и метаболическими нарушениями.
3. Одним из патогенетических механизмов развития ЭД у больных с
гипогонадизмом является эндотелиальная дисфункция.
4. Основными методами диагностики эндотелиальной дисфункции у
больных с ЭД и гипогонадизмом являются компрессионные тесты на плечевой и кавернозных артериях, а также определение уровня гомоцистеина в крови.
5. Лечение ЭД у больных с гипогонадизмом должно быть комплексным и
патогенетическим, включать методы коррекции неблагоприятных факторов образа жизни, а также назначение препаратов тестостерона и ингибиторов ФДЭ 5 типа, которые улучшают как системную, так и локальную эндотелиальную функцию.
6. Основными факторами, влияющими на клиническую эффективность
препаратов тестостерона и ингибиторов ФДЭ 5 типа являются: возраст пациента, длительность и тяжесть ЭД, исходное состояние эндотелия, показатели гомоцистеина крови, наличие сопутствующей патологии и факторов риска.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику урологического отделения 1 ГКБ им. Н.И. Пирогова г. Москвы, клиники «ИнтелМед» г. Москвы, а также лечебно-диагностического центра «Медицина» г. Долгопрудного. Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 8 в журналах, рецензируемых ВАК. Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на 6 Международной медицинской выставке «Мужское здоровье и долголетие» (Россия, Москва, 19.02.2008). Работа апробирована на заседании Кафедры Урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава РФ №20 от 25.12.2008 г.
Структура и объём работы
Диссертация изложена на 209 страницах, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), общей характеристики больных, методов диагностики и лечения (глава 2), 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (25 отечественных и 320 зарубежных источников) и приложения. Работа содержит 63 таблицы и 3 рисунка.
Содержание работы Материалы и методы исследования. В работе были выделены следующие этапы. На первом этапе путем опроса и анкетирования выявляли больных с ЭД. Им проводилось стандартное обследование, включавшее сбор общемедицинского и сексологического анамнеза, ответы на анкеты Международный Индекс Эректильной Функции (МИЭФ), ответы на опросник возрастных симптомов мужчины (опросник АМ8), тестирование по Международному опроснику для выявления депрессии, а также общий осмотр, измерение артериального давления, окружности талии, вычисление индекса массы тела (ИМТ), общеклинические анализы крови, мочи, исследование гормонального и биохимического статуса крови. Для
7
исследования эндотелиальной функции мы проводили компрессионные тесты на плечевой и кавернозных артериях, а также определяли уровень гомоцистеина крови.
Второй этап исследования преследовал цель выявить гипогонадизм среди больных с ЭД и изучить особенности клинического течения ЭД у данной категории больных. При диагностике гипогонадизма мы ориентировались на уровень общего тестостерона менее 8,7 нмоль/л (250 нг/дц), при значениях общего тестостерона от 8,8 нмоль/л до 12 нмоль/л (250350 нг/дц) измеряли уровень свободного тестостерона расчетным методом. При выявлении низких показателей свободного тестостерона (менее 60 нг/мл или 5,5 пг/мл) данное состояние также расценивалось как гипогонадизм. Если уровень общего тестостерона составлял более 12 нмоль/л (350 нг/дц), то диагноз гипогонадизма исключался.
На третьем этапе мужчины с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом (п=192) в зависимости от получаемой терапии были распределены по трем подгруппам. Возраст пациентов варьировал от 32 до 72 лет (средний возраст составил 54,31±10,81 лет). Больные из подгруппы 1 получали терапию андрогенами (п=46); подгруппа 2 - комбинированную терапию андрогенами и ингибиторами ФДЭ 5 типа (п=84); а подгруппа 3 использовала только монотерапию ингибиторами ФДЭ 5 типа (п=62). В качестве заместительной гормональной терапии у 38 пациентов подгрупп 1 и 2 использовали тестостерона ундеканоат (Небидо, Шеринг) 1000 мг каждые 10-12 недель внутримышечно, но перерыв между первой и второй инъекциями составлял 6 недель; у 68 больных применяли 1% гель тесостерона 50 мг (Андрогель, Солвей Фарма) накожно ежедневно и у 24 мужчин - смесь эфиров тестостерона 250 мг (Сустанон- 250, Organon) каждые 3 недели внутримышечно. При выборе препаратов тестостерона учитывали особенности образа жизни, образование и финансовое положение пациента. Из ингибиторов ФДЭ 5 типа использовали только 2 препарата: тадалафил (Сиалис, Eli Lilly) 20 мг (п=20, 32,25%) и варденафил (Левитра,
Bayer AG) 10 (n=10, 16,13%) и 20 мг (n=32, 51,62%). При назначении ингибиторов ФДЭ 5 типа, в основном, ориентировались на сексуальные предпочтения пациентов и переносимость препаратов. Варденафил начинали принимать с 20 мг, при хорошей эффективности дозу снижали до 10 мг. Пациенты использовали препараты по требованию за 1 час до полового акта, не менее 4 таб. в месяц. Длительность терапии составила 6 месяцев. Эффективность лечения оценивали ежемесячно с помощью анкеты МИЭФ, AMS; определения уровня гомоцистеина, общего и свободного тестостерона; также выполняли посткомпрессионные тесты для оценки эндотелиальной функции плечевой и кавернозных артерий.
В настоящей работе представлены данные комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования 192 больных с ЭД и гипогонадизмом, которые составили основную группу; и 240 пациентов с ЭД без гипогонадизма, которых включили в группу сравнения.
Анализ клинических данных производился с помощью стандартных методов статистики с использованием программного обеспечения для ПК Microsoft Excel и Statistica 6.0. Для суждения о значимости различий между сравниваемыми показателями рассчитывали критерии фи-квадрат, Стьюдента и Вилкоксона. Для оценки направления и силы связи между признаками в исследуемой группе проводили корреляционный анализ, используя коэффициенты корреляции Пирсона (г) и Спирмена (R). При коэффициенте корреляции, равном от ±0,7 до ±1,0, корреляционную связь считали сильной, от ±0,69 до ±0,3 - умеренной и от ±0,29 до 0 - слабой. Статистически значимыми признавали значения р<0.05. Результаты собственных исследований. По данным проведенного исследования гипогонадизм среди пациентов с органической ЭД встречался в 32,9% случаях. Средний возраст пациентов из основной группы составил 54,31±10,81 года и достоверно не отличался от такового в группе сравнения (50,54± 10,59 лет, р=0,29).
Больные основной группы относительно чаще страдали такими сопутствующими заболеваниями и метаболическими нарушениями как СД 2 типа (31,77%, р<0,05), ожирение (68,75%, р<0,05), метаболический синдром (75,52%, р<0,05), ИБС (52,08%, р<0,05), гиперхолестеринемия (89,06%, р<0,05) и гипертриглицеридемия (64,58%, р<0,05), что можно объяснить частой сочетаемостью гипогонадизма с данной патологией.
Антропометрические показатели в группах имели достоверные различия. Так пациенты основной группы имели более высокие показатели ИМТ (31,63±0,72 кг/м2 против 27,16±0,77 кг/м2, р<0,05), веса (96,76±2,36 кг против 87,46±2,62 кг, р<0,05), окружности талии (105,97±1,98 см против 99,54±1,81 см, р<0,05) по сравнению с больными без недостаточности тестостерона. У пациентов с гипогонадизмом, ожирение развивалось в более раннем возрасте (42,7±2,37 лет), чем у больных без гипогонадизма (48,33±1,72 лет, р<0,05).
Ишемическую болезнь сердца имели 100 (52,08%) пациентов с гипогонадизмом и только 70 мужчин (29,17%, р<0,05) из группы сравнения. При гипогонадизме отмечено более раннее начало заболевания (42,67±1,99 года против 52,86±2,26 лет, р<0,05) и длительное течение ИБС (6,81±1,26 лет против 4,14±1,08 лет, р<0,05). ИБС у пациентов основной группы сопровождалась более низкими показателями эректильной функции МИЭФ (10,44±2,64 баллов против 13,96±2,91 баллов, р<0,05). Тяжесть (г = 0,33, р<0,05) и длительность (г = 0,20, р<0,05) эректильной дисфункции зависели от длительности ИБС.
В основной группе 61 (31,77%, р<0,05) пациент имел сахарный диабет, между тем в группе сравнения только 30 (12,5%) мужчин имели признаки данного состояния. Средний возраст возникновения СД у больных с гипогонадизмом составил 42,67±1,99 года, а у пациентов только с ЭД 52,86±2,26 года, р<0,05. Длительность заболевания также достоверно различалась между данными группами (6,81±1,26 лет против 4,14±1,08 лет, соответственно, р<0,05).
У пациентов с сахарным диабетом отмечена тяжелая ЭД, что обусловлено как сосудистыми нарушениями, так и диабетической нейропатией. У больных с СД показатели эректильной функции МИЭФ были ниже, чем у пациентов без диабета (9,57±2,54 баллов против 13,55±2,12 баллов, р<0,05).
У мужчин с низкими значениями андрогенов отмечены высокие значения общего холестерина (6,74±0,22 ммоль/л против 5,81±0,20 ммоль/л, р<0,05), триглицеридов (2,35±0,18 ммоль/л против 1,93±0,12 ммоль/л, р<0,05), ЛПНП (4,09±0,12 ммоль/л против 3,01±0,12 ммоль/л, р<0,05) и низкие показатели ЛПВП (1,04± 0,04 ммоль/л против 1,36± 0,05 ммоль/л , р<0,05) по сравнению с мужчинами, имеющими нормальные показатели тестостерона крови. При гиперхолестеринемии показатели процентного увеличения диаметра кавернозных артерий (ПУДКА) были меньше (24,48±8,32%), чем при нормальных показателях холестерина крови (36,38±9,43%, р<0,05). Аналогичная тенденция отмечалась и при гипертриглицеридемии (20,49±9,04% при гипертриглицеридемии и 31,63±9,30% - без нее, р<0,05). Повышенный уровень триглицеридов крови был выявлен у 124 (64,58%) больных с гипогонадизмом и только у 120 (50%) пациентов группы сравнения (р<0,05). Показатели анкеты эректильной функции МИЭФ зависели от уровня триглицеридов в крови (г = -0,54, р<0,05). При наличии гипертриглицеридемии в основной группе чаще встречалась тяжелая ЭД (58,86%, р<0,05), а при нормальной концентрации триглицеридов крови преобладали умеренные (64,17%, р<0,05) и легкие (15,83%, р<0,05) формы ЭД.
Частота встречаемости АГ среди больных обеих групп не имела достоверных различий (81,77% и 79,17%, соответственно, р=0,15). Однако, АГ у больных с гипогонадизмом развивалась значительно раньше (48,4±1,81 лет), чем у пациентов группы сравнения (56,95±1,35 лет, р<0,05) и имела более длительное течение (7,63±1,13 лет против 4,19±0,63 лет, р<0,05). У больных с гипогонадизмом превалировала АГ 2 степени (35,94%, р<0,05), а у
пациентов только с ЭД- АГ 1 степени (40%, р<0,05). При анализе эректильной функции МИЭФ среднее количество баллов у больных без гипертонии было выше (14,82±1,54 баллов), чем у пациентов с гипертонией (11,21±2,04 баллов, р<0,05), тем самым, доказывая тяжесть ЭД с наличием, а также длительностью гипертонии.
Пациенты обеих групп одинаково часто подвергались стрессовым факторам, однако наибольшее значение имела депрессия, которая встречалась у 33 (17,19%, р<0,05) больных с гипогонадизмом против 18 (7,5%) человек в группе сравнения, что могло способствовать более тяжелому течению ЭД у данной категории больных.
При оценке гидрологического статуса пациентов обеих групп с помощью опросника АМБ между группами были выявлены достоверные различия (40,92±1,3 баллов против 26,46±1,5 баллов, соответственно, р<0,05), что указывало на выраженность возрастных симптомов мужчин у больных с гипогонадизмом.
Об органическом характере ЭД свидетельствовало нарушение как спонтанных, так и адекватных эрекций. Обращает на себя внимание отсутствие утренних эрекций у 71 (36,98%, р<0,05) больного основной группы, что может быть связано с влиянием тестостерона на сосудистый эндотелий. Отсутствие эрекций, как признак тяжелых форм ЭД, достоверно часто встречалось у больных основной группы (15,63%, р<0,05).
У 143 (74,48%) пациентов основной группы было выявлено сниженное половое влечение, что подтверждало гормональный характер нарушений у данной категории больных. В то время, только 41 (17,08%, р<0,05) пациент группы сравнения отмечал данный симптом.
Результаты андрологического обследования показали, что пациенты основной группы отличались более ранним началом возникновения ЭД (48,70±1,63 лет против 54,46±1,45 лет, р<0,05) и длительным течением ЭД (5,62±0,69 лет против 4,08±0,73 года, р<0,05). В основной группе большинство пациентов имели тяжелую (48,96%, р<0,05) и умеренную
(48,96%) ЭД. У пациентов группы сравнения превалировала умеренная ЭД (70,83%, р<0,05), а тяжелая ЭД встречалась только у 60 (25%) больных. Средние показатели количества баллов эректилыюй функции МИЭФ у больных в основной группе были достоверно ниже, чем в группе сравнения (11,36±0,95 баллов и 13,58±1,13 баллов, соответственно, р<0,05).
Таким образом, ЭД у пациентов с гипогонадизмом характеризуется ранним дебютом заболевания (48,70±1,63 лет), длительностью и тяжестью заболевания, часто протекает с сопутствующей патологией и метаболическими нарушениями, которые в свою очередь, еще больше ухудшают эндотелиальную и эректильную функцию.
Для клинической оценки эндотелиальной функции мы применяли посткомпрессионные пробы и уровень гомоцистеина крови. По результатам посткомпрессионного увеличения диаметра плечевой артерии, 160 (83,33%) пациентов основной группы имели эндотелиальную дисфункцию на плечевой артерии по сравнению со 150 (62,5%, р<0,05) мужчинами из группы сравнения. У больных с гипогонадизмом отмечены низкие показатели посткомпрессионных изменений диаметра плечевой артерии (9,53±0,88%, р<0,05), что указывало на более тяжелые нарушения системной эндотелиальной функции. По результатам ПУДКА выявлено, что все пациенты основной группы (п=192) и 221 (92,08%) пациент группы сравнения имели признаки эндотелиальной дисфункции на кавернозных артериях, при этом данный показатель у больных с гипогонадизмом был достоверно ниже (19,55±1,96%, р<0,05), чем у пациентов только с ЭД (38,98±1,74%, р<0,05).
Отрицательное влияние андрогенодефицитных состояний на эндотелиальную функцию подтверждается большей распространенностью гипергомоцистеинемии среди больных основной группы (73,44%, р<0,05) и высоким его уровнем у пациентов с гипогонадизмом по сравнению с пациентами группы сравнения (15,34±0,89 мкмоль/л против 13,84±0,75 мкмоль/л, р<0,05). Установлена связь гипергомоцистеинемии с тяжестью ЭД.
У больных с гипергомоцистеинемией превалировала тяжелая ЭД (70,21%, р<0,05), а пациенты без гипергомоцистеинемии чаще страдали легкой (39,22%, р<0,05) и умеренной ЭД (52,94%, р<0,05). Обнаружена обратная зависимость между количеством баллов эректильной функции МИЭФ и концентрацией гомоцистеина в крови (г= -0,40, р<0,05) у пациентов основной группы. В группе сравнения такой взаимосвязи не обнаружено (г= -0,04). Уровень гомоцистеина находился в обратной зависимости от концентрации общего (г= -0,54, р<0,05) и свободного тестостерона крови (г=-0,61, р<0,05). Также, концентрация гомоцистеина обратно коррелировала с показателями ПУДКА (г= -0,55, р<0,05) более сильно, чем с посткомпрессионным увеличением диаметра плечевой артерии (г= -0,27, р<0,05).
Средний уровень СРБ в обеих группах находился в пределах нормативных значений (4,84±0,56 мг/л и 4,39±0,65 мг/л, соответственно, р=0,08), достоверных различий между ними не было.
Степень выраженности ЭД зависела от уровня андрогенов крови, особенно от концентрации свободного тестостерона. Результаты корреляционного анализа показали, что с возрастом концентрация общего (г= -0,36, р<0,05) и свободного тестостерона (г= -0,41, р<0,05) уменьшается. С увеличением окружности талии также уменьшался уровень общего (г= -0,31, р<0,05) и свободного тестостерона (г= -0,44, р<0,05), что еще раз подчеркивает роль висцерального ожирения в патогенезе гормональных нарушений у данных больных. Средние показатели ПУДКА среди больных с гипогонадизмом были ниже, чем у больных с нормальным уровнем половых гормонов (21,76±0,95% против 38,18±1,03%, р<0,05). Однако при оценке эндотелиальной функции на плечевой артерии, в зависимости от концентрации половых гормонов, достоверного различия между группами обнаружено не было (11,96±0,77 % против 12,69±0,37 %, р=1,07), что указывает на большую чувствительность эндотелия кавернозных тел к андрогенам. Между показателем ПУДКА и уровнем общего (г= 0,44, р<0,05), и свободного (г= 0,48, р<0,05) тестостерона обнаружена достоверная связь.
На основании полученных данных, мы разработали алгоритм диагностики эндотелиальной дисфункции у больных с гипогонадизмом и ЭД. После опроса и анамнеза, необходимо оценить антропометрические показатели, измерить артериальное давление, исследовать липидный, углеводный и гормональный профиль крови. Так как, патогенез ЭД у больных с гипогонадизмом, в основном связан с эндотелиальной дисфункцией, то возникает необходимость в ее выявлении. Для этой цели мы предлагаем использовать посткомпрессионные тесты на плечевой и кавернозных артериях, а также определять уровень гомоцистеина в крови.
Для оценки степени влияния разных видов терапии на эндотелиальную и эректильную функцию, мы разделили больных основной группы на 3 сопоставимые подгруппы. В подгруппу 1 включили 46 больных (средний возраст 53,60±12,07 года) которые получали монотерапию препаратами тестостерона. Больным из подгруппы 2, в которую вошли 84 мужчин (средний возраст 53,57±10,34 года) была назначена комбинированная терапия андрогенами и ингибиторами ФДЭ 5 типа на протяжении полугода. Шестьдесят два пациента (средний возраст 55,77±12,01 года) составили подгруппу 3, им была назначена монотерапия ингибиторами ФДЭ 5 типа. Во всех подгруппах проводили контрольные обследования через 1, 3 и 6 месяцев, оценивали динамику показателей эректильной и эндотелиальной функции. Необходимо заметить, что подгруппы были сопоставимы между собой. Всем мужчинам с наличием неблагоприятных факторов образа жизни, сопутствующих заболеваний, метаболических нарушений проводилась патогенетическая терапия.
Улучшение эректильной функции МИЭФ на фоне проводимого лечения отмечено у всех больных, однако у пациентов подгруппы 2 это происходило достоверно выражено (24,0±0,40 баллов, р<0,05) и в более ранние сроки (4 нед. против 14 нед, р<0,05), чем в подгруппах 1 и 3. На фоне назначенного лечения достичь показателей эректильной функции МИЭФ 26 и более балов, смогли только 12 (26,1%) больных подгруппы 1; 46 (54,76%)
пациентов подгруппы 2 и 20 (32,26%) мужчин из подгруппы 3. После проводимой терапии во всех подгруппах количество больных с легкой ЭД увеличилось, а больных с тяжелой ЭД не было. Мужчины с умеренной ЭД после лечения встречались только в подгруппе 1 и 3 (21,73% и 22,58%, соответственно, р<0,05). Хуже восстанавливали эрекцию больные, имеющие тяжелую ЭД, СД 2 типа, метаболический синдром, гипертриглицеридемию и гипергомоцистеинемию (р<0,001).
Показатели удовлетворенность половым актом и общая удовлетворенность МИЭФ также различались между подгруппами: пациенты подгруппы 2 имели достоверное улучшение данных показателей уже через 1 месяц терапии, а у больных на монотерапии отмечено улучшение общей удовлетворенности МИЭФ только через 3-6 месяцев. Относительно, показателя оргазм МИЭФ достоверных отличий по динамике данного показателя между подгруппами отмечено не было. Динамика либидо МИЭФ у больных подгрупп 1 и 2 показывала положительную тенденцию и имела достоверное увеличение уже через месяц гормональной терапии (7,05±0,28 баллов для подгруппы 1 и 7,95±0,25 баллов для подгруппы 2, р<0,05). Через 6 месяцев между этими двумя подгруппами разницы не было (9,09±0,18 баллов и 8,86±0,13 баллов, соответственно, р=1,05). Однако, в подгруппе 3 пациенты также имели статистически достоверное улучшение либидо МИЭФ (с 4,35±0,27 баллов до 7,55±0,31 баллов, р<0,05), но только через 6 месяцев, что мы связываем с увеличением уровня собственных андрогенов за счет снижения массы тела, физических нагрузок и коррекции метаболических нарушений. Динамика количества баллов либидо МИЭФ в подгруппе больных, получающих гормоны, была достоверно выше (8,98±0,16 баллов, р<0,05), чем у пациентов из подгруппы 3 (7,55±0,31 баллов, р<0,05). Между подгруппами 1 и 2 достоверных различий по показателю либидо МИЭФ не наблюдалось. При контрольном обследовании через 1,3 и 6 месяцев во всех подгруппах было отмечено достоверное снижение массы тела, ИМТ и окружности талии. Достоверное снижение веса в наиболее ранние сроки
выявлено у пациентов подгруппы 2 (через 1 месяц после лечения; 93,50±1,78 кг; р<0,05); в подгруппах 1 и 3 данные показатели улучшались только через 3 месяца на фоне проводимой терапии (92,28±1,57 кг и 92,53±1,85 кг, соответственно; р<0,05). Более значимое снижение ИМТ регистрировалось у больных, получающих комбинированную терапию (через 3 месяца проводимой терапии, 29,60±0,76 мг/кг; р<0,05). В подгруппах 1 и 3 достоверное снижение ИМТ отмечено только к концу лечения (29,09±0,54 м2/кг и 29,77±0,54 м2/кг, соответственно; р<0,05). Динамика уменьшения окружности талии имела аналогичную весу тенденцию, т.е. статистическое снижение наблюдалось через месяц лечения в подгруппе 2 (102,51±1,97, р<0,05) и через 3 месяца в подгруппах 1 и 3 (101,52±1,67 см. и 103,44±1,77 см., соответственно; р<0,05). Все показатели липидного профиля у больных с ЭД и гипогонадизмом на фоне проводимого лечения имели положительную динамику. Во всех подгруппах к концу терапии отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина крови, триглицеридов и ЛПНП, а также повышение уровня ЛПВП, без достоверных различий между ними.
Коррекция неблагоприятных факторов образа жизни и патогенетическая терапия обменных нарушений способствовали улучшению клинико-лабораторных показателей эндотелиальной функции у больных с ЭД и гипогонадизмом. Степень увеличения диаметра плечевой артерии на фоне монотерапии андрогенами имела тенденцию к постоянному росту, но статистически значимое улучшение отмечалось только с третьего месяца лечения (12,86±1,10%, р<0,05). С помощью данной терапии удалось восстановить системную эндотелиальную функцию у 16 (44,44%) больных, причем показатели процентного увеличения диаметра плечевой артерии в конце лечения составляли 13,35±1,12% (р<0,05). У больных из подгруппы 2 процентное увеличение диаметра плечевой артерии достоверно улучшалось уже через месяц проводимой терапии (12,46±0,6%, р<0,05) и показывало постоянную положительную динамику (14,61±0,54% через 6 месяцев, р<0,05). Количество больных с признаками эндотелиальной дисфункции на
плечевой артерии в данной подгруппе за время лечения снизилось с 72 (85,71%) до 33 (45,83%) человек. Пациенты, находящиеся на монотерапии ингибиторами ФДЭ 5 типа также имели достоверное улучшение эндотелиальной функции на плечевой артерии через 2 месяца от начала лечения (11,44±1,01%, р<0,05). Динамика имела положительную тенденцию до 3 месяца терапии (11,99±0,80%, р<0,05), а далее никаким образом не изменялась (11,87±0,72% через 6 месяцев, р=0,041). К концу лечения 17 (32,69%) больных, по данным постомпрессионного теста на плечевой артерии, имели нормальную эндотелиальную функцию, что достоверно выше исходного, но значительно меньше, чем в подгруппе 2.
Показатели компрессионного теста на половом члене также подтвердили, что прием андрогенов способствует улучшению эндотелиальной функции кавернозных артерий. Так, средние значения ПУДКА у пациентов получающих препараты тестостерона составили 44,06±2,4%, а без приема андрогенов- только 38,0±2,11% (р<0,05). Динамика ПУДКА у пациентов подгрупп 1 и 3 имела равнозначный характер, статистическое улучшение в этих подгруппах отмечалось через 2 месяца лечения (28,95±2,60% и 27,58±1,85%, соответственно, р<0,05). Однако, больные получающие препараты тестостерона и ингибиторы ФДЭ 5 типа, показывали достоверно значимые различия уже через 1 месяц лечения по сравнению с пациентами других подгрупп (31,52±1,61%, р<0,05). При обследовании больных через 6 месяцев признаки дисфункции эндотелия кавернозных артерий были диагностированы у 34 (73,91%) мужчин из подгруппы 1,44 (70,97%) - из подгруппы 3 и только у 38 (45,24%) пациентов из подгруппы 2.
Положительное влияние препаратов тестостерона на эндотелий также подтверждалось при контрольной оценке гомоцистеина. На фоне монотерапии андрогенами статистическое снижение концентрации гомоцистеина было отмечено через 3 месяца (13,24±0,84 мкмоль/л, р<0,05), которое достигало своих минимальных значений к концу терапии (13,08±0,53
мкмоль/л, р<0,05). Достоверное уменьшение уровня гомоцистеина, у больных подфуппы 2, диагностировали уже через 1 месяц терапии (13,53±0,71 мкмоль/л, р<0,05) и эта тенденция имела неуклонное снижение. В подгруппе 3 не выявлено достоверного снижения уровня гомоцистеина даже после лечения (14,04±0,73 мкмоль/л, р=0,014), что говорит об отсутствии влияния ингибиторов ФДЭ 5 типа в виде монотерапии на данный показатель у больных с ЭД и гипогонадизмом.
На фоне назначенного лечения во всех трех подгруппах достоверного снижения уровня СРБ не наблюдалось.
На фоне проводимой терапии у всех больных из подгрупп 1 и 2 нормализовались показатели общего (17,41±0,92 нмоль/л, р<0,05) и свободного тестостерона (9,15±0,56 пг/мл, р<0,05). У больных подгруппы 3 также зафиксировано увеличение уровня, как общего (13,22±0,93 нмоль/л, р<0,05), так и свободного тестостерона (6,45±0,29 пг/мл, р<0,05), что можно объяснить увеличением физической активности и снижением массы тела.
При оценке динамики показателей анкеты АМБ пациенты, получающие препараты тестостерона, отмечали значительное улучшение соматического, сексуального и психо-эмоционального состояния, при этом эффект наступал в обеих подгруппах уже к концу 1 месяца лечения (34,09±1,35 баллов и 33,10±0,77 баллов, соответственно, р<0,05).
Через 6 месяцев всем больным, достигшим показателей эректильной функции МИЭФ 26 и более баллов, временно отменяли препараты для лечения ЭД и гипогонадизма, и рекомендовали вести здоровый образ жизни. Через месяц при контрольном обследовании сохранность эректильной функции отметили только 8 (10,26%) пациентов. В то время как, 70 (89,74%) больных предъявляли жалобы на ухудшение эректильной функции. В связи с этим, было решено продолжить лечение ЭД у данных больных. После отмены лечения, мы проанализировали пациентов, которые полностью восстановили эректильную функцию. Выявлено, что все они были относительно молодого возраста (средний возраст 33,7±2,65 лет), недолго
страдали ЭД (1,56±0,58 года), имели легкую и умеренную ЭД, нормальные показатели гомоцистеина (13,54±1,35 мкмоль/л), не имели тяжелых сопутствующих заболеваний и метаболических нарушений.
С учетом особенностей клинического течения ЭД у больных с гипогонадизмом, нами был разработан лечебный алгоритм. Помимо психо -сексуальной реабилитации, устранения неблагоприятных факторов образа жизни, замены лекарственных препаратов отрицательно влияющих на эректильную функцию на другие, коррекции сопутствующих состояний и заболеваний мы предлагаем пациентам с гипогонадизмом и проблемами эрекции назначать стартовую терапию препаратами тестостерона и ингибиторами ФДЭ 5 типа, поскольку только данная комбинация препаратов обуславливает самый быстрый и эффективный результат, наиболее благоприятно влияя на либидо, эректильную и эндотелиальную функцию. Через полгода в зависимости от этиопатогенеза гипогонадизма рекомендуется переход на монотерапию андрогенами (при первичном гипогонадизме) или ингибиторами ФДЭ 5 типа (при вторичном гипогонадизме).
Так как, патогенез ЭД у больных с гипогонадизмом многокомпонентный, то все они зачастую имеют артериогенную ЭД и другие сердечно-сосудистые заболевания. Поэтому, только назначение андрогенов не может обеспечить больному быстрый эффект и устойчивую эрекцию. В связи с этим каждый неудачный половой акт еще больше увеличивает имеющиеся депрессивные нарушения, снижает доверие пациента к проводимой терапии, а также качество жизни. Полученные нами данные демонстрируют преимущество комбинированной терапии у больных с ЭД и гипогонадизмом. Сочетание препаратов тестостерона с сосудистыми препаратами у данной категории больных по сравнению с монотерапией способствует достоверному улучшению показателей эректильной функции и эффект от лечения наступает быстрее. Данный факт, в первую очередь, можно объяснить синергичным действием тестостерона и ингибиторов ФДЭ
5 типа на сосуды полового члена. Как известно, эти препараты активно участвуют в регуляции сосудистого тонуса и улучшают состояние эндотелия. Значительное увеличение показателей ПУДКА и снижение уровня гомоцистеина на фоне комбинированной терапии лишний раз это доказывает. Быстрый и высокий успех от комбинированной терапии объясняется также благоприятным влиянием андрогенов на половое влечение, уровень липидов и обмен углеводов, что в свою очередь способствует улучшению кровоснабжения кавернозных тел.
Выводы
1. Посткомпрессионные тесты на плечевой и кавернозных артериях, а также определение уровня гомоцистеина являются основными диагностическими методами для оценки эндотелиальной функции у больных с гипогонадизмом и ЭД.
2. Наличие гипогонадизма, который встречается у 32,9% больных с органической ЭД, отягощает клиническое течение ЭД и обуславливает более раннее ее начало. Тяжесть ЭД у больных с гипогонадизмом обусловлена как снижением либидо, так и ухудшением эндотелиальной функции на фоне андрогенодефицита.
3. Комбинированная терапия ацдрогенами и ингибиторами ФДЭ 5 типа как стартовая способствует наиболее раннему восстановлению эректильной функции и максимально улучшает состояние эндотелиальной функции у больных с ЭД и гипогонадизмом.
4. После восстановления гормональных и метаболических нарушений у мужчин с ЭД и андрогенодефицитом, а также после нормализации эректильной и эндотелиальной функции пациентам с первичным гипогонадизмом рекомендуется заместительная гормональная терапия, а больным с возрастным гипогонадизмом показаны ингибиторы ФДЭ 5 типа.
Практические рекомендации
1. Наличие у больного ЭД требует активного выявления клинико -
лабораторных проявлений возможного гипогонадизма.
2. С целью выявления органической ЭД у больных с гипогонадизмом рекомендуется использовать ультразвуковое исследование посткомпрессионных изменений диаметра плечевой и кавернозных артерий.
3. Для лабораторной оценки эндотелиальной функции у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом, помимо компрессионных тестов, целесообразно исследовать уровень гомоцистеина в крови.
4. При выявлении гипогонадизма у больных с ЭД более предпочтительным является определение уровня свободного тестостерона.
5. Специфическое лечение ЭД и гипогонадизма у больных с ожирением, метаболическим синдромом, СД 2 типа целесообразно начинать с диетотерапии и дозированных физических нагрузок, а также с коррекции вредных привычек.
6. Больным с ЭД и гипогонадизмом показана комбинированная терапия андрогенами и ингибиторыми ФДЭ 5 типа, которая максимально улучшает состояние эректильной и эндотелиальной функции.
7. Лечение ЭД у больных с гипогонадизмом необходимо начинать с комбинированной терапии. Дальнейшая тактика лечения зависит от этиопатогенеза гипогонадизма.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, В.В. Иримашвили, Е.М. Сотникова. Роль препаратов тестостерона в комбинированной терапии эректильной дисфункции у больных с метаболическим синдромом. Урология № 4, 2007, стр. 63-69.
2. С.И. Гамидов, Е.М. Сотникова, Р.В. Гасанов. Профилактика эректильной дисфункции у больных с метаболическим синдромом. Урология №5,2007, стр. 44-48.
3. Е.Б. Мазо, С. И. Гамидов, М.М. Гусейнов, Е. М. Сотникова. Профилактика и лечение ЭД у больных после позздилонной радикальной простатэктомии: обзор литературы и предварительные собственные данные. Фарматека№16 [150], 2007, стр. 38-41.
4. Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, Е.М. Сотникова, Р.В. Гасанов. Эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента. Фарматека №16 [150], 2007, стр. 66-69.
5. Е.Б. Мазо, С. И. Гамидов, Е. М. Сотникова, Д.В. Щербаков. Эффективность применения андрогеля в комбинированном лечении эректильной дисфункции у больных с метаболическим синдромом. Вестник РГМУ № 6,2008, стр. 44-47.
6. С. И. Гамидов, Р.В. Гасанов, Е. М. Сотникова, Д.В. Щербаков. Эректильная дисфункция у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска: современное состояние проблемы и вопросы лечения. Фарматека №9 [163], 2008, стр. 12-16.
7. С. И. Гамидов, Е. М. Сотникова, Р.В. Гасанов, Д.В. Щербаков, Б. К. Абдыкеримов. Эректильная дисфункция у больных метаболическим синдромом: особенности патогенеза и диагностики. Фарматека №16 [170], 2008, стр. 58-62.
8. С. И. Гамидов, Е. М. Сотникова, Т.В. Мехтиев, Д.В. Щербаков. Влияние андрогенов на эндотелиальную и эректильную функцию у больных эректильной дисфункцией и гипогонадизмом. Consilium medicum №9 том 10, стр. 98-102.
9. Е.Б. Мазо, С. И. Гамидов, Т.В. Мехтиев, Е.М. Сотникова. Лечебная тактика у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом. 4
Всероссийский конгресс «Мужское здоровье», Москва, 12-14 ноября 2008, стр. 33-34.
10. С.И. Гамидов, Е.Б. Мазо, Е.М. Сотникова, Б.К. Абдыкеримов, Р.И. Овчинников. Асимметричный диметиларгинин как маркер эндотелиальной дисфункции у больных эректильной дисфункцией и метаболическим синдромом. 4 Всероссийский конгресс «Мужское здоровье», Москва, 12-14 ноября 2008, стр. 159-160.
11. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Гасанов Р.В., Щербаков Д.В., Сотникова Е.М. Роль генетических факторов в развитии эректильной дисфункции у больных метаболическим синдромом. 4 Всероссийский конгресс «Мужское здоровье», Москва, 12-14 ноября 2008, стр. 166-167.
12. Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, Е.М. Сотникова, Р.В. Гасанов, Д.В. Щербаков. Сравнительная оценка эффективности ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа в лечении больных органической эректильной дисфункцией: какое лекарство лучше? кто должен выбрать? 4 Всероссийский конгресс «Мужское здоровье», Москва, 12-14 ноября 2008, стр. 168-169.
13. Е.Б. Мазо, С.И. Гамидов, Е.М. Сотникова, Р.В. Гасанов. Роль асимметрического диметиларгинина в развитии эректильной дисфункции у больных с метаболическим синдромом. 6 Международная медицинская выставка «Мужское здоровье и долголетие», Москва, 19-20 февраля 2008, стр. 63.
14. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Сотникова Е.М, Коротеев Р.В. Влияние андрогенов на эндотелиальную функцию у больных эректильной дисфункцией и возрастным гипогонадизмом. 6 Международная медицинская выставка «Мужское здоровье и долголетие», Москва, 19-20 февраля 2008, стр. 63.
Подписано в печать:
21.01.2009
Заказ № 1462 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. autoreferat. ru
Оглавление диссертации Сотникова, Екатерина Михайловна :: 2009 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. Обзор литературы.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1 Клиническая характеристика обследованных мужчин.
2.2 Характеристика методов обследования.
2.3 Характеристика методов лечения.
2.4. Методы статистической обработки данных.
Глава 3. Особенности клинического течения эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом.
3.1 Клиническое течение эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом.
3.2 Результаты лабораторного и функционального исследования состояния эндотелиальной функции у больных с гипогонадизмом.
3.3 Алгоритм обследования больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом.
Глава 4. Влияние андрогенов и ингибиторов ФДЭ 5 типа на эректильную и эндотелиальную функцию у больных эректильной дисфункцией и гипогонадизмом.
4.1 Влияние разных видов терапии на на эректильную и эндотелиальную функцию у больных эректильной дисфункцией и гипогонадизмом.
4.2 Алгоритм лечения больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом.
Введение диссертации по теме "Урология", Сотникова, Екатерина Михайловна, автореферат
Актуальность проблемы
Сексуальная дисфункция у мужчин разного возраста значительно ухудшает качество их жизни. Она включает в себя эректильную, эякуляторную, оргазмическую дисфункцию и нарушение либидо. По данным Массачусетского исследования мужского старения, эректильная дисфункция встречается в возрасте от 40 до 70 лет в 52 % [116].
Несмотря на то, что среди сексуальных нарушений на качество жизни больше всего влияет эректильная дисфункция, однако роль других факторов также нельзя недооценивать, особенно либидо, которое является ключевым моментом в сексуальной активности мужчины. Связь между нарушением либидо и низким уровнем тестостерона известна давно [312]. Снижение либидо встречается не только среди мужчин с гипогонадизмом, но также при различных соматических заболеваниях: артериальной гипертонии, сахарном диабете, атеросклерозе, ишемической болезни сердца, ожирении, метаболическом синдроме. Как известно, основным патогенетическим звеном развития эректильной дисфункции у данных больных является артериогенная эректильная дисфункция. Однако, частое снижение уровня тестостерона в плазме крови у этих больных наводит на мысль о его участии в развитии эректильной дисфункции, что предполагают данные некоторых авторов [177,259,282] .
Последние научные публикации говорят о том, что имеется взаимосвязь между концентрацией оксида азота и уровнем тестостерона крови [201,215]. Одновременно с этим, Carretta N. и соавторы показали, что тестостерон опосредованно стимулирует выработку оксида азота [72].
Если о влиянии заместительной гормональной терапии на либидо известно, то влияние данной терапии на эндотелиальную и эректильную функцию изучается в настоящее время, и по этому вопросу имеются лишь некоторые предположения [72,236]. Интерес к данной проблеме еще больше усилился после появления высокоэффективных препаратов для заместительной гормональной терапии, которые отличаются большей физиологичностью и минимальными побочными эффектами. Имеется информация о положительном влиянии терапии тестостероном на сердечно - сосудистую систему в целом [193]. В работах Juliet РА. и соавторов показано, что тестостерон играет важную роль в предотвращении атерогенеза и, как исхода последнего, атеросклероза [162]. По некоторым данным низкий уровень тестостерона связан с развитием ишемической болезни сердца и инфарктом миокарда [44]. Выявлена положительная связь между уровнем свободного тестостерона в плазме крови и липопротеидами высокой плотности [27,260].
Однако, четких данных о влиянии данных препаратов на эндотелиальную функцию нет. Данный фактор связан с тем, что на сегодняшний день отсутствуют четкие диагностические критерии оценки эндотелиальной функции у данной категории больных. Остаются не ясными причины повышения эффективности ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на фоне применения андрогенов, которые описаны рядом авторов [80,132,133,163,280].
Таким образом, учитывая вышеизложенное, можно сказать, что влияние андрогенов на эректильную функцию в достаточной степени не освещено в литературе. Также нет четких данных о степени влияния мужских половых гормонов на эндотелиальную функцию, что требует дальнейших исследований в этой области.
Цель работы: Улучшение качества эректильной функции у мужчин с гипогонадизмом за счет оптимизации методов лечения.
Для достижения данной цели поставлены следующие задачи: 1. Оптимизировать клинико-лабораторные и функциональные методы оценки эндотелиальной функции у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом.
2. Изучить особенности клинического течения эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом.
3. Изучить влияние андрогенов на эректильную и эндотелиальную функцию, как в виде монотерапии, так и в сочетании с ингибиторами ФДЭ 5 типа у больных с гипогонадизмом.
4. Разработать алгоритм лечения эректильных нарушений у мужчин с гипогонадизмом.
Научная новизна:
1. Изучена распространенность гипогонадизма среди больных с органической эректильной дисфункцией.
2. Выявлены особенности клинического течения эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом.
3. Определен характер нарушений, лежащих в основе патогенеза органической эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом.
4. Обоснована необходимость оценки системной и локальной эндотелиальной функции у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом.
5. Доказано благоприятное влияние на функциональное состояние эндотелия приема андрогенов и ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.
6. Оптимизированы принципы лечения эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом. Лечение эректильной дисфункции при гипогонадизме должно быть патогенетическим и комплексным.
Практическая значимость:
1. Обоснована необходимость активного выявления гипогонадизма среди пациентов с органической эректильной дисфункцией и среди больных, плохо отвечающих на монотерапию ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа.
2. Обоснована необходимость проведения посткомпрессионных тестов для оценки состояния эндотелиальной функции плечевой и кавернозных артерий у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом.
3. Показано, что определение уровня гомоцистеина позволяет оценить эндотелиальную функцию у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом.
4. Разработан алгоритм обследования и лечения для больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом.
5. Доказана высокая эффективность и безопасность комбинированной терапии андрогенами и ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа у пациентов с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом.
Положения, выносимые на защиту:
1. Распространенность гипогонадизма среди больных с органической эректильной дисфункцией составляет 32,9%.
2. Эректильная дисфункция у тсаждого второго пациента с гипогонадизмом имеет тяжелую степень выраженности (ЭФ МИЭФ <10 баллов) и часто протекает с сосудистыми заболеваниями и метаболическими нарушениями.
3. Одним из патогенетических механизмов развития эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом является эндотелиальная дисфункция.
4. Основными методами диагностики эндотелиальной дисфункции у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом являются компрессионные тесты но. плечевой и кавернозных артериях, а также определение уровня гомоцистеина в крови.
5. Лечение эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом должно быть комплексным и патогенетическим, включать методы коррекции неблагоприятных факторов образа жизни, а также назначение препаратов тестостерона и ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, которые улучшают как системную, так и локальную эндотелиальную функцию.
6. Основными факторами, влияющими на клиническую эффективность препаратов тестостерона и ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа являются: возраст пациента, длительность и тяжесть эректильной дисфункции, исходное состояние эндотелия, показатели гомоцистеина крови, наличие сопутствующей патологии и факторов риска.
Связь с планом научно-исследовательской работы
Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-ксследовательских работ Государственного Образовательного Учреждения Высшего Профессионального Образования «Российского Государственного Медицинского Университета» Росздрава РФ, № государственной регистрации -01.2.007 01800.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на 6 Международной медицинской выставке «Мужское здоровье и долголетие» (Россия, Москва, 19.02.2008).
Работа апробирована на заседании Кафедры Урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава РФ №20 от 25.12.2008 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 8 в журналах рецензированных ВАК.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику урологического отделения 1 Городской Клинической Больницы имени Н.И. Пирогова г. Москвы, клиники «ИнтелМед» г. Москвы, а также лечебно - диагностического центра «Медицина» г. Долгопрудного.
Структура и объём работы
Диссертация изложена на 209 страницах, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), общей характеристики больных, методов диагностики и лечения (глава 2), 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (25 отечественных и 320 зарубежный источник) и приложения. Работа содержит 63 таблицы и 3 рисунка.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние заместительной гормональной терапии на эндотелиальную и эректильную функцию у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом"
ВЫВОДЫ
1. Посткомпрессионные тесты на плечевой и кавернозных артериях, а также определение уровня гомоцистеина являются основными диагностическими методами для оценки эндотелиальной функции у больных с гипогонадизмом и эректильной дисфункцией.
2. Наличие гипогонадизма, который встречается у 32,9% больных с органической эректильной дисфункцией, отягощает клиническое течение эректильной дисфункции и обуславливает более раннее ее начало. Тяжесть эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом обусловлена как снижением либидо, так и ухудшением эндотелиальной функции на фоне андрогенодефицита.
3. Комбинированная терапия андрогенами и ингибиторами ФДЭ 5 типа как стартовая способствует наиболее раннему восстановлению эректильной функции и максимально улучшает состояние эндотелиальной функции у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом.
4. После восстановления гормональных и метаболических нарушений у мужчин с эректильной дисфункцией и андрогенодефицитом, а также после нормализации эректильной и эндотелиальной функции пациентам с первичным гипогонадизмом рекомендуется заместительная гормональная терапия, а больным с возрастным гипогонадизмом показаны ингибиторы ФДЭ 5 типа.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Наличие у больного эректильной дисфункции требует активного выявления клинико - лабораторных проявлений гипогонадизма.
2. С целью выявления органической эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом рекомендуем использовать ультразвуковое исследование посткомпрессионных изменений диаметра плечевой и кавернозных артерий.
3. Для лабораторной оценки эндотелиальной функции у больных с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом, помимо компрессионных тестов, целесообразно исследовать уровень гомоцистеина в крови.
4. При выявлении гипогонадизма у больных с эректильной дисфункцией более предпочтительным является определение уровня свободного тестостерона.
5. Специфическое лечение эректильной дисфункции и гипогонадизма у больных с ожирением, метаболическим синдромом, СД 2 типа целесообразно начинать с диетотерапии и дозированных физических нагрузок, а также с коррекции вредных привычек.
6. Больным с эректильной дисфункцией и гипогонадизмом показана комбинированная терапия андрогенами и ингибиторыми ФДЭ 5 типа, которая максимально улучшает состояние эректильной и эндотелиальной функции.
7. Лечение эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом необходимо начинать с комбинированной терапии. Дальнейшая тактика лечения зависит от этиопатогенеза гипогонадизма.
154
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Сотникова, Екатерина Михайловна
1. Аголецкая A.M., Вартапетов Б.А. К вопросу о применении тестостерон-пропионата при стенокардии // Проблемы эндокринологии и гормонотерапии.- 1956. №2.- С. 109.
2. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Чалый М.Е., Пронин B.C., Смыкова О.В. Возрастной андрогенный дефицит и современные методы его медикаментозной коррекции // Врачебное сословие.- 2006.- № 5-6. С. 5053.
3. Аляев Ю.Г., Ронкин М.А., Есилевский Ю.М. и др. Системный подход к изучению действия препарата Левитры у больных хроническим простатитом и эректильной дисфункцией // Урология. 2005. - №2. - С. 53-59.
4. Борисов В.В. Особенности лечения больных эректильной дисфункцией // Лечащий врач 2005.- №10, С. 86-88.
5. Вартапетов Б.А., Демченко А.Н. Сердечно-сосудистые нарушения при патологическом климаксе у мужчин и их лечение // М.: Медицина, 1975.-С. 192.
6. Велиев Е.И., Лоран О.Б. Лечение эректильной дисфункции после нервосберегающей позадилобковой простатэктомии // Урология. — 2006. -№1. С. 28-33.
7. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю., Тополянский А.В., Сегал А.С. Эректильная дисфункция // Лечащий врач 2003.- №7, С. 54-60.
8. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология. 1997. - №7. — С. 41-47.
9. Ю.Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция -важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы 1) // Тер. Арх. - 1997. - №6. - С. 75-78.
10. П.Камалов А. А., Ефремов Е. А., Дорофеев С. Д., Охоботов Д.А. Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа в терапии эректильной дисфункции: внедрение новых препаратов // Consilium medicum. 2003. -№7. - С. 422-426.
11. Королева О.С., Затейщиков Д.А. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления // Фарматека. 2007.- № 8/9 .- С.
12. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Андранович С.В., Иремашвили В.В. Посткомпрессионный тест в диагностике васкулогенной эректильной дисфункции // Урология.- 2005.- №4.- С. 6469.
13. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Иремашвили В.В. Безопасность сексуальной активности у больных сердечно- сосудистыми заболеваниями // Фарматека.- 2004.- № 11.- С. 8-13.
14. Мазо ЕБ, Гамидов СИ, Овчинников РИ, Иремашвили ВВ. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом // Терапевтический архив. 2005.-№ 11.-С. 88-92.
15. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Иремашвили В.В. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом: современные методы лечения // Фарматека.- 2004.-№ 5.- С. 52-7.
16. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Иремашвили В.В. Этиология, патогенез, диагностика и лечение эректильной дисфункции у пожилых // Фарматека.- 2004.- № 4/5.- С. 40-45.
17. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы // Харьков.- ТОРСИНГ.- 2000. -С. 432 с.
18. Малколм Каррузерс // Революция тестостерона М.- 2005.
19. Марков X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиология. 2005. - №12. - С. 62-67.21 .Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия и её коррекция при артериальной гипертонии // Русский Медицинский Журнал. 2006. - Т.14.-С. 127-131.
20. Петров С.Б., Лоран О.Б., Велиев Е.И. Современные аспекты лечения эректильной дисфункции // Consilium medicum. 2003. - №2. - С. 3-6.
21. Соболева Е.В. Гомоцистеинемия // РМЖ.- том 15,- 2007,- №5.- С. 340-3.
22. Соболева Г.Н., Балахонова Т.В., Рогоза А.Н. и др. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии // Кардиология. 1998. - №6. - С. 44-48.
23. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояния эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза (часть 2-я) // Тер. Арх. 1997. - №9. - С. 80-83.
24. Ahn GJ, Yu JY, Choi SM et al. Chronic administration of phosphodiesterase 5 inhibitor improves erectile and endothelial function in a rat model of diabetes // Int J Androl. 2005. - Vol. 28. - P. 260-266.
25. Alexander Muller, John P. Mulhall. Cardiovascular disease, metabolic syndrome and erectile dysfunction // Cur Opin Urol.- 2006.- Vol. 16. P. 435443.
26. Amar E, Grivel T, Hamidi K, Lemaire A, et al. Ageing men's sexual functions decline and the erectile dysfunction (ED) increase // Prog Urol.- 2005.- Vol.15.-P. 6-9.
27. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines forclinical practice for the evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients 2002 update // Endocr Pract. - 2002.- Vol. 8.- P. 440-456.
28. Andersson KE, Wagner G. Physiology of penile erection // Physiol Rev. -1995.-Vol. 75.-P. 191-236.
29. Anderson TJ, Gerhard MD, Meredith IT et al. Systemic nature of endothelial dysfunction in atherosclerosis // Am J Cardiol. 1995. - Vol. 75. - P. 71-74.
30. Armagan A, Kim NN, Goldstein I, et al. Dose-response relationship between testosterone and erectile function: evidence for the existence of a critical threshold //J Androl.- 2006. Vol. 27.- P. 517-26.
31. Audran M et al., Bone metabolism in men // Prog Urol. 2003. - Vol. 13. (2 Suppl 1)- P. 3-8.
32. Aversa A, Bruzziches R, Greco EA, Pili M, Spera G. Possible involvement of gonadic steroids in determining erectile response to pharmacoerection test in men with erectile dysfunction // It J Sex Report Med.- 2006.- Vol. 13.- P. 3-9.
33. Aversa A, Bruzziches R, Spera G. A rationale for the use on testosterone "salvage" in treatment of men with erectile dysfunction failing phosphodiesterase inhibitors // The Endocrinologist. 2005.- Vol.15.- P. 99105.
34. Aversa A, Isidori AM, De Martino MU. Androgens and penile erection: evidence for a direct relationship between free testosterone and cavernous vasodilatation in men with erectile dysfunction // Clin Endocrinol. 2000.-Vol. 53.- P.517-22.
35. Aversa A, Isidori AM, Spera G, Lenzi A, Fabbri A. Androgens improve cavernous vasodilatation and response to sildenafil in patient with erectile dysfunction // Clin Endocrinol.- 2003.- Vol. 58.- P. 632-8.
36. Aversa A, Isidori AM, Greco EA, et al. Hormonal supplementation and erectile dysfunction // Eur Urol.- 2004.- Vol. 45.- P. 535-8.
37. Aversa A, Pili M, Fabbri A, Spera E, Spera G. Erectile dysfunction: expectation beyond phosphodiesterase type 5 inhibition // J Endocrinol Invest.2004.-Vol. 27.-P. 192-206.
38. Azadzoi KM, Schulman RN, Aviram M, Siroky MB. Oxidative stress in arteriogenic erectile dysfunction: prophylactic role of antioxidants // J Urol.2005. Vol. 174. - P. 386-393.
39. Baba K, Yajima M, Carrier S, et al. Delayed testosterone replacement restores . nitric oxide synthase-containing nerve fibres and the erectile response in rat penis // BJU Int.- 2000.- Vol. 85.- P. 953-8.
40. Baba K, Yajima M, Carrier S, et al. Effect of testosterone on the number of NADPH diaphorase-stained nerve fibers in the rat corpus cavernosum and dorsal nerve // Urology.- 2000,- Vol. 56,- P. 533-8.
41. Barrett-Connor E, Goodman-Gruen D, Patay B. Endogenous sex hormones and cognitive function in older men // J Clin Endocrinol Metab.- 1999.- Vol. 84.- P. 3681-3685.
42. Barrett-Connor E, Mueller JE, von Muhlen DG, et al. Low levels of estradiol , are associated with vertebral fractures in older men, but not women: the Rancho Bernardo Study // J Clin Endocrinol Metab.- 2000.- Vol. 85.- P. 219223.
43. Basaria S, Dobs AS. Hypogonadism and androgen replacement therapy in elderly men//Am J Med.-2001.-Vol. 110.-P. 563-572.
44. Behrendt D, Ganz P. Endothelial function: from vascular biology to clinical applications // Am J Cardiol. 2002. - Vol. 90. - P. 40L-48L.
45. Bellamy MF, McDowell IFW, Ramsey MW et al. Oral folate enhances endothelial function in hyperhomocysteinaemic subjects // Eur J Clin Invest. -1999. Vol. 29. - P. 659-662.
46. Bemelmans BL, Meuleman EJH, Doesburg WH et al. Erectile dysfunction in diabetic men: the neurological factor revisited // J Urol.- 1994.- Vol. 151.- P. 884-6.
47. Betancourt- Albrecht M, Cunningham GR. Hypogonadism and diabetes // Int J Impot Res. -2003. Vol. 15(Suppl 4).- P. S14-20.
48. Bhasin S, Storer TW, Berman N, Yarasheski KE, Clevenger B, Phillips J, Lee WP, Bunnell TS, Casaburi R. Testosterone replacement increases fat-free mass and muscle size in hypogonadal men // J Clin Endocrinol Metab. 1997. - Vol. 82(2).-P. 407-113.
49. Billups KL, Kaiser DR, Kelly AS, Wetterling RA, Tsai MY, Hanson N, Bank ■ AJ. Relation of C-reactive protein and other cardiovascular risk factors to penile vascular disease in men with ED // Int J Impot Res. 2003.- Vol. 15(4).-P. 231-6.
50. Bivalacqua TJ, Burnett AL, Ignarro U et al. Increased gene expression and enzyme activity of arginase impairs erectile function in aged mice abstract. // Int J Impot Res. 2002. - Vol. 14. - В 1.5.
51. Bivalacqua TJ, Hellstrom WJ, Kadowitz PJ, Champion HC. Increased expression of arginase II in human diabetic corpus cavernosum: in diabetic-associated erectile dysfunction // Biochem Biophys Res Commun. 2001. - ■ Vol. 283.-P. 923-927.
52. Bivalacqua TJ, Usta MF, Cnampion HC et al. Endothelial dysfunction in erectile dysfunction: role of the endothelium in erectile physiology and disease // J Androl. 2003. - Vol. 24. - P. S17-S37.
53. Bodie J, Lewis J, Schow D, Monga M. Laboratory evaluations of erectile dysfunction: An evidence based approach // J Urol.- 2003.- Vol. 169.- P. 2262-2264.
54. Boger RH, Bode-Boger SM, Szuba A et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1842-1847.
55. Boger RH, Bode-Boger SM, Thiele W et al. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive disease // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 2068-2074.
56. Bots M, Launer L, Lindemans J et al. Homocysteine and short-term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly. The Rotterdam Study // Arch Intern Med.- 1999.- Vol. 159.- P. 38.
57. Boyanov MA, Boneza Z, Christov VG. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency // Aging Male.- 2003.- Vol. 6.- P.l-7.
58. Brattstrom L., Israelsson В., Jeppson J O. et al. Folic acid - an innocuons means to reduce plasma homocysteine // Scand J Clin Lab Invest.- 1988.- Vol. 48.-P. 215-221.
59. Braun M, Wassner G, Klotz T et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the "Cologne Male Survey" // Int J Impot Res. 2000. - Vol. 12. - P. 305-311.
60. Brock GB, McMahon CG, Chen KK et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analysis // J Urol. -2002.-Vol. 168.-P. 1332-1336.
61. Brodsky 1G, Balagopal P, Nair KS. Effects of testosterone replacement on muscle mass and muscle protein synthesis in hypogonadal men a clinical research center study // J Clin Endocrinol Metab.- 1996.- Vol. 81(10).- P. 3469-3475.
62. Brown-Sequard CE. Note on the effects produced on man by subcutaneous injections of a liquid obtained from the testicles of animals // Lancet. -1889.-Vol. 2.- P. 105-107.
63. Burnett AL, Lowenstein CJ, Bredt DS et al. Nitric oxide: a physiologic mediator of penile erection // Science. 1991. - Vol. 257. - P. 401-403.
64. Butenandt F.J. Uber die chemische Untersuchung der Sexual- hormone// Z.Angew. Chem. -1931.- 44.-P. 905- 908.
65. Butenandt F.J., Hanish G. Uber Testosteron. Umwanlung des Dehydroandrosterons in Androstendiol und Testosteron: ein Weg zur Darstellung desTestosterons aus Cholesterin Hoppe- Seylers// Z.Angew. Chem. -1935,- 237.-P. 89- 98.
66. Buvat J, Lemaire A. Endocrine screening in 1,022 men with erectile dysfunction: clinical significance and cost-effective strategy // J Urol.- 1997.-Vol. 158.-P. 1764-1767.
67. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress // Circ Res. 2000. - Vol. 87. - P. 840-844.
68. Cardillo C, Kilcoyne CM, Cannon RO III et al. Xanthine oxidase inhibition with oxypurinol improves endothelial function in hypercholesterolemic but not in hypertensive patients // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 57-83.
69. Caretta N, Palego P, Ferlin A et al. Resumption of spontaneous erections in selected patients affected by erectile dysfunction and various degrees of carotid wall alteration: role of tadalafil // Eur Urol. 2005. - Vol. 48. - P. 326-332.
70. Carr AC, Zhu BZ, Frei B. Potential Antiatherogenic Mechanisms of Ascorbate (Vitamin C) and -Tocopherol (Vitamin E) // Circ Res. 2000. - Vol. 87. - P. 349-354.
71. Carson CC, Burnett AL, Levine LA Nehra A. The efficacy of Sildenafil citrate (Viagra) in patients with erectile dysfunction // Urology. 2002. - Vol. 60. -P. 12-27.
72. Carson CC, Rajfer J, Eardley I et al. The efficacy and safety of tadalafil: an update // BJU Int. 2004.- Vol. 93.- P. 1276-1281.
73. Celermajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment ofendothelium-dependent dilation in healthy young adults I I Circulation. 1993. -Vol. 88.-P. 2149-2155.
74. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 1111-1115.
75. Celermajer DS. Endothelial disfunction: Does it matter? Is it reversible? // Am Coll Cardiol. 1997. - Vol. 30. - P. 325-333.
76. Chang C, Saltzman A, Yeh S, et al. Androgen receptor: an overview // Crit Rev Eukaryot Gene Expr.- 1995.- Vol. 5.- P. 97-125.
77. Chew KK, Earle CM, Stuckey BGA et al. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates // Int J Impot Res. 2000. -Vol. 12.-P. 41-45.
78. S2.Chou TM, Sudhir K, Hutchison SJ, et al. Testosterone induces dilatation in canine coronary conductance and resistance arteries in vivo // Circulation.-1996,- Vol. 94.- P. 2614-9.
79. Cook JP. Does ADMA cause endothelial dysfunction? // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 2032-2037.
80. Cooke JP, Dzau VJ. Nitric oxide synthase: Role in the genesis of vascular disease // Annu Rev Med. 1997. - Vol. 48. - P. 489-509.
81. Cooke JP, Rossitch E, Andon N et al. Flow activates an endothelium potassium channel to release an endogenous nitrovasodilator // J Clin Invest. 1991. -Vol. 88.-P. 1663-1667.
82. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery // J Am Coll Cardial. V. 39. - P. 257-265. ко 2 главе
83. Cox DA, Cohen ML. Effects of oxidized low-density lipoprotein on vascular contraction and relaxation: Clinical and pharmacological implications in atherosclerosis // Pharmacol Rev. 1996. - Vol. 48. - P. 3-19.
84. Creager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L Arginine improves endothelium dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans // J Clin Invest. ' 1992. - Vol. 90. - P. 1248 1253.
85. D'Uscio LU, Milstien S, Richardson D et al. Long-term vitamin С treatment increases vascular tetrahydrobiopterin levels and nitric oxide synthase activity // Circ Res. 2003. - Vol. 92. - P. 88 - 95.
86. Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses // BMJ.- 2000.-Vol. 321.-P. 199-204.
87. David K, Dingemanse E, Freud J, Laqueur E. Uber krystallinisches mannliches Hormon aus Hoden (Testosteron), wirksamer als aus Harn oder aus Cholesterin bereitetes Androsteron // Hoppe Seyler Z Physiol Chem.- 1935.- Vol. 233.- P. 281-282.
88. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Nitric oxide inhibitor of platelet adhesion under flow conditions // Circulation. 1992. - Vol. 85. - P. 22842290.
89. De Vriese AS, Verbeuren TJ, Van de Voorde J et al. Endothelial dysfunction in diabetes // Br J Pharmacol. 2000. - Vol. 130. - P. 963-974.
90. DeBusk R, Drory Y, Goldstein I et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of the Princeton Consensus Panel // Am J Cardiol. 2000. - Vol. 86. - P. 175-181. ко 2 главе
91. Demir T, Comlekci A, Demir O. Hyperhomocysteinemia : a novel risk factor for ED // Metabolism.- 2006.- Vol. 55 (12).- P. 1564-8.
92. Desouza С, Parulkar A, Lumpkin D et al. Acute and prolonged effects of sildenafil on brachial artery flow-mediated dilatation in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 1336-1339.
93. Dhindsa S, Prabhakar S, Sethi M, Bandyopadhyay A, Chaudhuri A, Dandona P. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab.- 2004.- Vol. 89,- P. 5462-8.
94. Dimmeler S, Fleming I, Fisslthaler В et al. Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorylation // Nature. 1999. - Vol. 399.-P. 601-605.
95. Dishy V, Harris PA, Pierce R et al. Sildenafil does not improve nitric oxide-mediated endothelium-dependent vascular responses in smokers // Br J Clin Pharmacol. 2004. - Vol. 57. - P. 209-212.
96. Dishy V, Sofowora G, Harris PA et al. The effect of sildenafil on nitric oxide-mediated vasodilation in healthy men // Clin Pharmacol Ther. — 2001. -Vol. 70. P. 270-279.
97. Diver MJ, Imtiaz KE, Ahmad AM, et al. Diurnal rhythms of serum total, free and bioavailable testosterone and of SHBG in middle-aged men compared with those in young men // Clin Endocrinol.- 2003.- Vol. 58.- P. 710-717.
98. Doshi SN, McDowell IF, Moat SJ et al. Folate improves endothelial function in coronary artery disease: an effect mediated by reduction of intracellular superoxide? // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001. - Vol. 21. -P. 1196-1202.
99. Durante W, Sen AK, Sunahara FA. Impairment of endothelium dependent relaxation in aortae from spontaneously diabetic rats // Br J Pharmacol. 1988. - Vol. 94. - P. 463-468.
100. Eaton CB, Liu YL, Mittleman MA, Miner M, Glasser DB, Rimm ЕВ. A retrospective study of the relationship between biomarkers of atherosclerosis and ED in 988 men // Int J Impot Res. 2007.- Vol. 19(2).- P. 218-25.
101. Ebert T, Jockenhovel F, Morales A, Shabsigh R. The current status of therapy for symptomatic late- onset hypogonadism with transdermal testosterone gel // Eur Urol.- 2005.- Vol. 47.- P. 137-46.
102. Ebert Т., Clinical experience testosterone therapy, prostate safety// The Aging Male.- 2004.- Vol. 7.- P. 304-311.
103. Egashira K, Inou T, Hirooka Y et al. Impaired coronary blood flow response to acetylcholine in patients with coronary risk factors and proximal atherosclerotic lesions // J Clin Invest. 1993. - Vol. 91. - P. 29-37.
104. El-Sakka Al, Lin CS, Chui RM et al. Effects of diabetes on nitric oxide synthase and growth factor genes and protein expression in an animal model // Int JInipotRes.- 1999.-Vol. 11.-P. 123-132.
105. El-Sakka Al. Efficacy of sildenafil citrate in treatment of erectile dysfunction: effect of type 2 diabetes // Eur Urol. 2004. - Vol. 46. - P. 503509.
106. EpsteinFH. Atherosclerosis — an inflammatory disease //N Engl J Med. 1999. - Vol. 340. - P. 115-126.
107. Escrig A, Marin R, Abreu P et al. Changes in mating behavior, erectile function, and nitric oxide levels in penile corpora cavernosa in streptozotocin-diabetic rats // Biol Reprod. 2002. - Vol. 66. - P. 185-189.
108. Esposito K, Giugliano F, Di Palo С et al. Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men: a randomized controlled trial // JAMA. -2004. Vol. 291(24). - P. 2978-2984.
109. Esposito К, Giugliano F, Martedi E. High proportions of erectile dysfunction in men with the metabolic syndrome // Diabetes Care.- 2005.- Vol. 28.-P. 1201-3.
110. Faerman I, Glocer L, Fox D, Jadzinsky MN, Rapaport M. Impotence and diabetes: histological studies of the autonomic nervous fibres of the corpora cavernosa in Impotent diabetic males // Diabetes.- 1974.- Vol. 23.- P. 971-976.
111. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG et al. Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study // J Urol. 1994. - Vol. 151. - P. 54-61.
112. Ferrini RL, Barrett-Connor E. Sex hormones and age: A cross-sectional study of testosterone and estradiol and their bioavailable fractions in community-dwelling men // Am J Epidemiol.- 1998.- Vol. 147.- P. 750-754.
113. Fonseca V, Jawa A. Endothelial and erectile dysfunction, diabetes mellitus, and the metabolic syndrome: common pathways and treatments? // Am J Cardiol.- 2005.- Vol. 96.- P. 13M-18M.
114. Francis SH, Corbin JD. Molecular mechanisms and pharmacokinetics of phosphodiesterase-5 antagonists // Cur Urol Rep. 2003. - Vol. 4. - P. 457465.
115. Frei B. On the role of vitamin С and other antioxidants in atherogenesis and vascular dysfunction // Proc Soc Exp Biol Med. 1999. - Vol. 222. - P. 196-204.
116. Fu W, Dudman N, Perry M, Wang X. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo // Atherosclerosis.- 2002.- Vol. 161 (1).-P. 169-76.
117. Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. -Vol. 288.-P. 373-376.
118. Ganz P, Vita J A. Testing endothelial vasomotor function. Nitric oxide, a multipotent molecule // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 2049-2053.
119. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention // Cardiovasc Rev Rep.- 2003.- Vol. 24 (5).- P. 253-8.
120. Gimbrone MA, Topper JN, Nagel T et al. Endothelial Dysfunction, Hemodynamic Forces, and Atherogenesis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. -Vol. 902.-P. 230-240.
121. Gokce N, Keaney JF, Frei В et al. Long-term ascorbic acid administration reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 3234-3240.
122. Gooren L. Visceral obesity, metabolic syndrome, androgens and estrogens // Aging Male.- 2006.- Vol. 9(2).- P. 75-79.
123. Gooren LJ, Saad F. Recent insights into androgen action on the anatomical and physiological substrate of penile erection // Asian J Androl.-2006.- Vol. 8.- P. 3-9.
124. Graham M, Daly L, Refsum H et al. Plasma homocysteine as a risk ' factor for vascular disease: the European concerted action project // JAMA.-1997.- Vol. 277 (22).- P. 1775-81.
125. Gray A, Berlin JA, McKinlay JB, Longcope C. An examination of research design effects on the association of testosterone and male aging: Results of a meta-analysis // J Clin Epidemiol.- 1991.- Vol. 44.- P. 671-684. '
126. Gray A, Feldman HA, McKinlay JB, Longcope C. Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: Results of the Massachusetts Male Aging Study // J Clin Endocrinol Metab.- 1991.- Vol. 73.-P. 1016-1025.
127. Greco E.A., Spera G., Aversa A. Combining testosterone and PDE5 inhibitors in erectile dysfunction: basic rationale and clinical evidences // European Urology.- 2006.- Vol. 50.- P. 940- 947.
128. Guay A.T. Testosterone and erectile physiology // Aging Male.- 2006.-Vol. 9(4).- P. 201-206.
129. Guay AT, Perez JB, Jacobson J, Newton RA. Efficacy and safety of sildenafil citrate for treatment of erectile dysfunction in a population with associated organic risk factors // J Androl.- 2001,- Vol. 22.- P. 793-797.
130. Guay AT, Velasquez E, Perez JB. Characterization of patients in a medical endocrine-based center for male sexual dysfunction // Endocr Pract.-1999.- Vol. 5,-P. 314-321.
131. Giuliano F, Rampin O, Schirar A, et al. Autonomic control of penile erection: modulation by testosterone in the rat // J Neuroendocrinol.- 1993.-Vol. 5.-P. 677- 83.
132. Gunduz MI, Gumus B.H, Sekrui C. Relationship between metabolic syndrome and erectile dysfunction // Asian J Androl.- 2004.- Vol. 6.- P. 355-8.
133. Hak AE, Witteman JC, de Jong FH, et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study // J Clin Endocrinol Metab.- 2002.- Vol. 87.- P. 3632-3639.
134. Hamdy O, Ledbury S, Mullooly С et al. Lifestyle modification improves endothelial function in obese subjects with the insulin resistance syndrome // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 2119-2125.
135. Hanke H, Lenz C, Hess B, Spindler KD, Weidemann W. Effect of testosterone on plaque development and androgen receptor expression in the arterial vessel wall // Circulation.- 2001,- Vol. 103.- P. 1382- 5.
136. Haji M, Tanaka S, Nishi Y, Yanase T, Takayanagi R, Hasegawa Y, Sasamoto S, Nawata H. Sertoli cell function declines earlier than Leydig cell function in aging Japanese men // Maturitas.- 1994.- Vol. 18.- P. 143-153.
137. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels inhealthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging // J Clin Endocrinol Metab.- 2001.- Vol. 86.- P. 724-731.
138. Harrison DG, Venema RC, Arnal JF et al. The endothelial cell nitric , oxide synthase. Is it really costitutively expressed? // Agents Actions. 1995. -Vol. 45.-P. 107-117.
139. Harrison DG. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction// J Clin Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 2153-2157.
140. Hatzichristou D, Hatzimouratidis K, Bekas M et al. Diagnostic steps in the evaluation of patients with erectile dysfunction // J Urol. — 2002. Vol. 168.-P. 615-620.
141. Hatzichristou D, Montorsi F, Buvat J et al. The efficacy and safety of flexible-dose vardenafil (Levitra) in a broad population of European men // Eur . Urol. 2004. - Vol. 45. - P. 634-641.
142. Hatzichristou D, Vardi Y, Papp G, Pushkar D et al. Effect of tadalafil on sexual timing behavior patterns in men with erectile dysfunction: integrated analysis of randomized, placebo controlled trials // J Urol. 2005. - Vol. 174. -P. 1356-1359.
143. Hatzimouradis K., Hatzichristou D. Testosterone and erectile function: an unresolved enigma // European Urology.- 2007.- Vol. 52.- P. 26- 28.
144. Heinlein С A, Chang C. Androgen receptor (AR) coregulators: an overview //Endocr Rev.- 2002.- Vol. 23.- P. 175-200.
145. Heinlein С A, Chang C. The roles of androgen receptors: and androgen-binding proteins in nongenomic androgen actions // Mol Endocrinol.- 2002.-Vol. 16.- P. 2181-7.
146. Heitzer T, Yla Herttuala S, Wild E et al. Effect of vitamin E on endothelial vasodilator function in patients with hypercholesterolemia, chronic smoking or both // J Am Coll Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 499-505.
147. Hijazir A, Betancourt- Albrecht M, Cunningham GR. Gonadal and erectile dysfunction in diabetics // Med Clin North Am.- 2004.- Vol. 88.- P. 933-45.
148. Hwang TS, Chen HE, Tsai TF, Lin YC. Combined use of androgen and sildenafil for hypogonadal patients unresponsive to sildenafil alone // Int J Impot Res.- 2006.- Vol. 18.- P. 400-4.
149. Ignarro LJ, Byms RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possess pharmacologic and chemical properties identical to those of NO radical // Circ Res. 1987. - Vol. 61.-P. 866-879.
150. Inoue T, Tomoike H, Hisano K, Nakamura M. Endothelium determines flow-dependent dilation of the epicardial coronary in dogs // J Am Col Cardiol. 1988.- Vol. 11.-P. 187-191.
151. Isidori AM, Giannetta E, Gianfrilli D, et al. Effects of testosterone on sexual function in men: results of a metaanalysis // Clin Endocrinol.- 2005.-Vol. 63.- P. 381-94.
152. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 1314-1319.
153. Jockenhovel F. Testosterone therapy: When, how, why? // The Aging Male 2004; 7:319-324.
154. Jones RW, Rees RW, Minhas S et al. Oxygen free radicals and the penis // Expert Opin Pharmacother. 2002. - Vol. 3. - P. 213-225.
155. Juan PC, Leonelo EB, Steve EH et al. Endothelial nitric oxide synthase ' genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects//Circulation.-2004.-Vol. 109.-P. 1359-1365.
156. Kalinchenko SY, Kozlov GI, Gontcharov NP, Katsiya GV. Oral testosterone undecanoato reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone // Aging Male.-2003.- Vol. 6.-P. 94-9.
157. Kanani PM, Sinkey CA, Browning RL et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans //Circulatin. 1999. -Vol. 100.-P. 1161-1168.
158. Kapoor D, Malkin С J, Channer KS, Jones TH. Androgens, insulin resistance and vascular disease in men // Clin Endocrinol (Oxf).- 2005.- Vol. 63(3).- P. 239-250.
159. Katz SD, Balidemaj K, Homma S, et al. Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. 2000. - Vol. 36. - P. 845-851.
160. Kaufman JM, Seftel AD. Hypogonadism and androgen replacement therapy. In: Seftel AD, ed. Male and female sexual dysfunction // Edinburgh, Mosby.- 2004.-P. 203-218.
161. Kaufman JM, Vermeulen A. Declining gonadal function in elderly men // Baillieres Clin Endocrinol Metab.- 1997.- Vol. 11.- P. 289-309.
162. Kaukua J, Pekkarinen T, Sane T, et al. Sex hormones and sexual function in obese men losing weight // Obes Res.- 2003.- Vol. 11.- P. 689-94.
163. Keaney JF, Guo Y, Cunningham D et al. Vascular incorporation of -tocopherol prevents endothelial dysfunction due to oxidized LDL by inhibiting protein kinase С stimulation // J Clin Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 386-394.
164. Keast JR, Gleeson RJ, Shulkes A, et al. Maturational and maintenance effects of testosterone on terminal axon density and neuropeptide expression in the rat vas deferens // Neuroscience.- 2002.- Vol. 112.- P. 391-8.
165. Khaw KT, Barrett-Connor E. Lower endogenous androgens predict central adiposity in men // Ann Epidemiol.- 1992.- Vol. 2(5).- P. 675-682.
166. Kim SC, Kim IK, Seo KK et al. Involvement of superoxide radical in the impaired endothelium-dependent relaxation of cavernous smooth muscle in hypercholesterolemia rabbits // Urol Res. 1997. - Vol. 25. - P. 341-346.
167. Kimura M, Higashi Y, Нага К et al. PDE5 inhibitor sildenafil citrate augments endothelium-dependent vasodilation in smokers // Hypertension. — 2003.-Vol. 41.-P. 1106-1110.
168. Korantzopoulos P, Galaris D. The protective role of vitamin С on endothelial dysfunction // J Clin Basic Cardiol. 2003. - Vol. 6. - P. 3-5.
169. Korenman SG, Morley JE, Mooradian AD, Davis SS, Kaiser FE, Silver AJ, Viosca SP, Garza D. Secondary hypogonadism in older men: Its relation to impotence // J Clin Endocrinol Metab.- 1990.- Vol. 71.- P. 963-969.
170. Kratzik CW, Schatzl G, Lunglmayr G, Rbcklinger E, Huber J. The . impact of age, body mass index and testosterone on erectile dysfunction // J Urol. -2005.- Vol. 174(1).- P. 240-3.
171. Kung AW, Androgen and bone mass in men // Asian J Androl 2003; 5 (2): 148-54.
172. Kupelian V, Shabsigh R, Araujo AB, O'Donnell AB, McKin-layJB, Erectile dysfunction as a predictor of the metabolic syndrome in aging men: results from the Massachusetts Male Aging Study // J Urol.- 2006,- Vol. 176.-P. 222-6.
173. Kuvin JT, Karas RH. Clinical utility of endothelial function testing. Ready for prime time? // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 3243-3247.
174. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, Nyssonen K. Testosterone and sex hormone binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle- aged men // Diabetes Care.- 2004.- Vol. 27.- P. 1036- 41.
175. Lang D., Kredan M. В., Lang D.,Moat S. J. et al. Homocysteine -induced inhibition of endothelium-dependent relaxation in rabbit aorta: Role for superoxide anions // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000.
176. Lavrencic A, Salobir BG, Keber I. Physical training improves flow-mediated dilation in patients with the polymetabolic syndrome // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol. 20.-P. 551-555.
177. Lazarou S, Reyes-Vallejo L, Morganthaler A. Wide variability in laboratory reference values for serum testosterone // J Sex Med.- 2006.- Vol. 3.-P. 1085-9.
178. Lee KWJ, Hill JS, Walley KR, et al. Relative value of multiple plasma biomarkers as risk factors for coronary artery disease and death in an angiography cohort // CMAJ.- 2006.- Vol.174.- P. 461-66.
179. Leeson P, Thorne S, Donald A et al. Non-invasive measurement of endothelial function: effect on brachial artery dilation of graded endothelial dependent and independent stimuli // Heart. 1997. - Vol. 78. - P. 22-27.
180. Lepage R. Measurement of testosterone and its sub-fractions in Canada // Clin Biochem.- 2006.- Vol. 39.- P. 97-108.
181. Levine GN, Frei BN, Koulouris SN et al. Ascorbic acid reverses ■ endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease // Circulation. 1996.-Vol. 93.-P. 1107-1113.
182. Li H., Lewis A. et al. Homocysteine induces 3-hydroxy-3-methilglutaril coenzyme a reductase in vascular endothelial cells. A mechanism for development of atherosclerosis? // Circulation.- 2002.- Vol. 105.- P. 10371042.
183. Liao JK. Endothelium and acute coronary syndromes // Clin Chem. — 1998.- Vol. 44.-P. 1799-1808.
184. Lin CS, Chow S, Lau A, Tu R, Lue TF. Identification and regulation of human PDE% A gene promoter // Biochem Biophys Res Coramun.- 2001.-Vol. 280.- P. 684-92.
185. Lindberg MK et al, Androgens and the skeleton // Minerva Endocrinol -2005; 30(1) 15-25.
186. Littleton- Kearney M, Hum PD. Testosterone as a modulator of vascular behavior // Biol Res Nurs. 2004.- Vol. 5(4).- P. 276-85.
187. Lizza EF, Rosen RC. Definition and classification of erectile dysfunction: Report of the Nomenclature Committee of the International Society of Impotence Research // Int J Impot Res. 1999. - Vol. 11. - P. 141— 143.
188. Liu PY, Death AK, Handelsman DJ. Androgens and cardiovascular disease // Endocr Rev.- 2003.- Vol. 24(3).- P. 313-340.
189. Lockette W, Otsuka Y, Carretero O. The loss of endothelium-dependent vascular relaxation in hypertension // Hypertension. 1986. - Vol. 8. - P. 1161-1166.
190. Luboshitzky R, Shen-Orr Z, Herer P. Middle-aged men secrete less testosterone at night than young healthy men // J Clin Endocrinol Metab.-2003.- Vol. 88.-P. 3160-6.
191. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries // N Engl J Med. -1986.-Vol. 315.-P. 1046-1051.
192. Ludwikowski G et. Al Symptoms of andropausal syndrome in smoking and non-smoking males // Przegl Lek. 2004; 61 (10): 1033-4.
193. Lugg JA, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF. Dihydrotestosterone is the active androgen in the maintenance of nitric oxidemediated penile erection in the rat//Endocrinology.- 1995.- Vol. 136.-P. 1495-1501.
194. Lusher TF, Vanhoutte PM. The endothelium: modulator of cardiovascular function // Boca Raton: CRC Press.- 1990.- Vol. 1.- P. 250.
195. Maas R, Wenske S, Zabel M et al. Elevation of Asymmetrical Dimethylarginine (ADMA) and Coronary Arteiy Disease in Men with Erectile Dysfunction // Eur Urol. 2005. - Vol. 48. - P. 1004-1012.
196. Maas R; Schwedhelm E; Albsmeier J; Boger RH. The pathophysiology of erectile dysfunction related to endothelial dysfunction and mediators of vascular function // Vase Med. 2002. - Vol. 7. - P. 213-225.
197. Maiorana A, O'Driscoll G, Cheetham С et al. The effect of combined aerobic and resistence exercise training on vascular function in type 2 diabetes // J Am Coll Cardiol. 2001. - Vol. 38. - P. 860-866.
198. Makhsida N, Shah J, Yan G, Fisch H, Shabsing R. Hypogonadism and metabolic syndrome: implications for testosterone therapy // J Urol.- 2005.-Vol. 174.- P. 827-34.
199. Martin A, Frei B. Both intracellular and extracellular vitamin С inhibit atherogenic modification of LDL by human vascular endothelial cells // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 1583-1590.
200. Martin-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada I et al. Prevalence and independent risk factors for erectile dysfunction in Spain: results of the Epidemiologia de la Disfunction Erectil Masculina Study // J Urol. 2001. — Vol. 166.-P. 569-575.
201. Mayer E, Jacobsen D, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis // J Am Coll Cardiol.- 1996.- Vol. 27.- P. 517-27.
202. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis.// Amer. J. Pathol. — 1969. — V. 56. P. 111-128.
203. McKinlay JB. The worldwide prevalence and epidemiology of erectile dysfunction // Int J Impot Res. 2000. - Vol. 12 (suppl.). - P. 6-10.
204. McQuillan В. M., Beilby J. P., Nidorf M., Thompson P. L. Hyperhomocysteinemia but not the C677T mutation of MTHFR is an ' independent risk determinant of carotid wall thickening // Circulation.- 1999.-Vol. 99.- P. 2383-2388.
205. Melman A, Gingell JC. The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction // J Urol. 1999. - Vol. 161. - P. 5-11.
206. Meusburger SM, Keast JR. Testosterone and nerve growth factor have distinct but interacting effects on structure and neurotransmitter expression of adult pelvic ganglion cells in vitro // Neuroscience.- 2001.- Vol. 108.- P. 33140.
207. Mills TM, Reilly CM, Lewis RW. Androgens and penile erection: a ' review // J Androl.- 1996.- Vol. 17.- P. 633-638.
208. Mills TM, Lewis RW. The role of androgens in the erectile response. A prospective // Mol Urol.- 1999,- Vol. 3,- P. 75-86.
209. Mohazzab KM, Kaminski PM, Wolin MS. NADH oxidoreductase is a major source of superoxide anion in bovine coronary artery endothelium // Am J Physiol. 1994. - Vol. 266. - P. H2568 H2572.
210. Mohr BA, Guay A, O'Donnell AB, McKinlay JB. Normal, bound, non-bound testosterone levels in apparently health midlife men: results from the Massachusetts Male Aging Study // Clin Endocrinol.- 2005.- Vol. 62.- P. 6473.
211. Moncada S, Palmer R.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology// Pharmacol. Rev.-1991.- 43,- P. 109-142.
212. Montorsi F, Maga T, Strambi LF et al. Sildenafil taken at bedtime significantly increases nocturnal erections: results of a placebo-controlled study // Urology.- 2000.- Vol. 20(56).- P. 906-911.
213. Montorsi F, MeDermott ТЕ, Morgan R et al. Efficacy and safety of fixed dose oral Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction of various etiologies //Urology.- 1999.- Vol. 53.- P. 1011 1018.
214. Montorsi F, Oettel M. Testosterone and sleep-related erections: an overview // J Sex Med.- 2005.- Vol. 2.- P. 771-84.
215. Montorsi F, Salonia A, Deho F et al. Pharmacological management of erectile dysfunction // BJU Int. 2003. - Vol. 91. - P. 446-454.
216. Montorsi P, Roumeguere T, Montorsi F et al. Is there a link between erectile dysfunction and coronary artery disease? // EAU Update series. 2004. -Vol. 2.-P. 43-48.
217. Mooradian AD, Morey JE, Korenman SG. Biological actions of androgens // Endocrinol Rev.- 1987.- Vol. 8.- P. 1-28.
218. Morales A, Buvat J, Gooren LJ, et al. Endocrine aspects of sexual dysfunction in men // J Sex Med.- 2004.- Vol. 1.- P. 69-81.
219. Morales A, Heaton JPW, Carson CC. Andropause: a misnomer for a true clinical entity // J Urol.- 2000.- Vol. 163.- P. 705-712.
220. Morales A. Andropause or symptomatic late-onset hypogonadism // The Aging Male. 2004.- Vol. 7,- P. 297-303.
221. Morelli A, Filippi S, Mancina R, et al. Androgens regulate phosphodiesterase type 5 expression and functional activity in corpora cavernosa // Endocrinology.- 2004.- Vol. 145.- P. 2253-63.
222. Morelli A, Filippi S, Zhang XH, et al. Peripheral regulatory mechanisms in erection // Int J Androl.- 2005.- Vol. 28.- P.23-7.
223. Morelli A, Vignozzi L, Filippi S, et al. Erectile dysfunction: molecular biology, pathophysiology and pharmacological treatment // Minerva Urol Nefrol.- 2005.- Vol. 57.- P. 85-90.
224. Morley JE. Impotence // Am J Med.- 1986.- Vol. 80.- P. 897-905.
225. Morley JE, Kaiser FE, Perry HM et al. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone and follicle stimulating hormone in healthy older men // Metabolism.- 1997.- Vol. 46.- P. 410-421.
226. Morris PD, Malkin CJ, Channer KS, et al. A mathematical comparison of techniques to predict biologically available testosterone in a cohort of 1072 men // Eur J Endocrinol.- 2004,- Vol. 151.- P.241-9.
227. Motoyama T, Kawano H, Kugiyama К et al. Vitamin E administration improves impairment of endothelium-dependent vasodilation in patients with coronaiy spastic angina // J Am Coll Cardiol. 1998. - Vol. 32. - P. 16721679.
228. Mulhall JP, Valenzuela R, Aviv N, Parker M. Effect of testosterone supplementation on sexual function of hypogonadal men erectile dysfunction // J Urol.- 2004.- Vol. 63(2).- P. 348-52.
229. Musuda H, Tsujii T, Okuno T et al. Accumulated endogenous NOS inhibitors, decreased NOS activity, and impaired cavernosal relaxation with ischemia // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002. - Vol. 282. - P. R1730-R1738.
230. Nakayama M, Yasue H, Yoshimura M et al. A T-786 -C mutation in the 5-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 2864-2870.
231. Nieschlag E., Behre H.M. Testosteron: Action, deficiency, substitution // Heidelberg Springer Verlag.- 1990. P. 51-71.
232. Nieschlag E., Swerdloff R, Behre HM. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males ISA, ISSAM, and EAU recommendations // Eur Urol.- 2005.- Vol. 48.- P. 1^4.
233. Niskanen L, Laaksonen DE, Punnonen K, et al. Changes in sex hormone-binding globulin and testosterone during weight loss and weight maintenance in abdominally obese men with the metabolic syndrome // Diabetes Obes Metab.- 2004.- Vol. 6.- P. 208-15.
234. Orshal JM, Khalil RA. Gender sex hormones, and vascular tone // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.- 2004.- Vol. 286.- P. R233-49.
235. Oyama Y, Kawasaki H, Hattori Y, Kanno M. Attenuation of endothelium-dependent relaxation in aorta from diabetic rats // Eur J Pharmacol. 1986. - Vol. 132. - P. 75-78.
236. Padma-Nathan H, Christ G, Adaikan G, et al. Pharmacotherapy for erectile dysfunction // J Sex Med.- 2004.- Vol. 1.- P. 128-40.
237. Palmer RMJ, Ashton D, Moncada S. Vascular endothelial cells synthesise NO from L-arginine // Nature. 1988. - Vol. 333. - P. 664-666.
238. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium- derived relaxing factor //Nature.- 1987.-327.-P. 524-526.
239. Parazzini F, Menchini FF, Bortolotti A et al. Frequency and determinants of erectile dysfunction in Italy // Eur Urol. 2000. - Vol. 37. - P. 43-49.
240. Park KH, Kim SW, Kim KD, Paick JS. Effects of androgens on the expression of nitric oxide synthase mRNAs in rat corpus cavemosum // BJU Int.- 1999.- Vol. 83.- P. 327-333.
241. Circulation.- 2003.- Vol. 107.- P. 499-551.
242. Plotnick GD, Corretti MC, Vogel RA. Effect of antioxidant vitamins on the transient impairment of endothelium-dependent brachial artery vasoactivity following a single high-fat meal // JAMA. 1997. - Vol. 278. - P. 1682-1686.
243. Pohl U, Holtz J, Busse R, Bassenge E. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo // Hypertension. 1986. - Vol. 8.-P. 37-44.
244. Ponholzer A, Temml C, Mock К et al. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in 2869 men using a validated questionnaire // Eur Urol. -2005.-Vol. 47.-P. 80-85.
245. Pritchard J, Despres JP, Gagnon J, Tchernof A, Nadeau A, Tremblay A, Bouchard C. Plasma adrenal, gonadal, and conjugated steroids before and after long-term overfeeding in identical twins // J Clin Endocrinol Metab.- 1998.-Vol. 83(9).- P. 3277-3284.
246. Rajfer J. Endothelial dysfunction as a cause of erectile dysfunction— misdiagnosis or misnomer? // Urology. 2004. - Vol. 64. - P. 193-194.
247. Reilly CM, Lewis RW, Stopper VS, Mills TM. Androgenic maintenance of the rat erectile response via a non-nitric-oxide-dependent pathway // J Androl.- 1997.- Vol. 18.- P. 588-594.
248. Rhoden EL, Telcken C, Mafessoni R, Souto CA. Is there any relation between serum levels of total testosterone and the severity of erectile dysfynction? // Int J Impot Res.- 2002.- Vol. 14(3).- P. 167-71.
249. Richard F. Spark, МГ). Testosterone, Diabetes Mellitus, and the Metabolic Syndrome // Current urology reports.- 2007.- Vol. 8.- P. 467-471.
250. Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct forglobal risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease // Circulation.-2001.-Vol. 103.-P. 1813-18.
251. Ridker PM, Danielson E, Rifai N, et al. Blood pressure reduction, and C-reactive protein: primary report of the Val-MARC trial // Hypertension.- 2006.-Vol. 48.- P. 73-79.
252. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events //N Engl J Med.- 2002.- Vol. 347.- P. 1557-65.
253. Rosano GM. Androgens and coronary artery disease. A sex-specific effect of sex hormones? // Eur Heart J.- 2000.- Vol. 21.- P. 868-71.
254. Rosano GM, Aversa A, Vitale С et al. Chronic treatment with tadalafil improves endothelial function in men with increased cardiovascular risk // Eur Urol. 2005. - Vol. 47. - P. 214-220.
255. Rosano GM, Leonardo F, Pagnotta P, et al. Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease // Circulation.- 1999.- Vol. 99.-P. 1666-70.
256. Roumeguere T, Wespes E, Carpentier Y et al. Erectile dysfunction is associated with a high prevalence of hyperlipidemia and coronary heart disease risk // Eur Urol. 2003. - Vol. 44. - P. 355-359.
257. Rubanyi GM, Vanhoutte PM. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium-derivert relaxing factor // Am J Physiol. — 1986. Vol. 250. - P. H822-H827.
258. Rubbo H, Trostchansky A, Botti H et al. Interactions of nitric oxide and peroxynitrite with low-density lipoprotein // Biol Chem. 2002. - Vol. 383. -P. 547-552.
259. Ruzicka L., Wettstein A. Synthetische Darstellung der Testishhormons, Testosteron (Androsten 3 on \l-o\)ll Helv. Chim. Acta. 1935. - 18. - P. 1264- 1275.
260. Saenz de Tejada I, Angulo J, Cellek S et al. Physiology of erectile function // J Sex Med. 2004. - Vol. 1. - P. 254-265.
261. Saltzman EA, Guay AT, Jacobson J. Improvement in erectile function in men with organic erectile dysfunction by correction of elevated cholesterol levels: A clinical observation // J Urol. 2004. - Vol. 172. - P. 255-258.
262. Sasaki S, Higashi Y, Nakagawa К et al. A low-calorie diet improves endothelium-dependent vasodilation in obese patients with essential hypertension // Am J Hypertens. 2002. - Vol. 15. - P. 302-309.
263. Schroeder ET, Zheng L, Ong MD, Martinez C, Flores C, Stewart Y, . Azen C, Sattler FR. Effects of androgen therapy on adipose tissue and metabolism in older men // J Clin Endocrinol Metab.- 2004.- Vol. 89(10).- P. 4863-4872.
264. Seidell JC, Bjorntorp P, Sjostrom L, Kvist H, Sannerstedt R. Visceral fat accumulation in men is positively associated with insulin, glucose, and C-peptide levels, but negatively with testosterone levels // Metabolism.- 1990.-Vol. 39(9).- P. 897-901.
265. Seo KK, Yun HY, Kim H, Kim SC. Involvement of entiothelial nitric oxide synthase in the impaired endothelium-dependent relaxation of cavernous smooth muscle in hypercholesterolemic rabbit // J Androl. — 1999. — Vol. 20. — P. 298-306.
266. Shabsigh R, Fishman IJ, Schum С et al. Cigarette smoking and other vascular risk factors in vasculogenic impotence // Urology. 1991. - Vol. 38. -P. 227-232.
267. Shabsigh R, Perelman MA, Lockhart DC et al. Health issues of men: prevalence and correlates of erectile dysfunction // J Urol. 2005. - Vol. 174. -P. 662-667.
268. Shabsigh R. Hypogonadism and erectile dysfunction: the role for testosterone therapy // Int J Impot Res.- 2003.- Vol. 15. Suppl 4,- P. S9- 13.
269. Shabsigh R. Testosteron therapy in erectile dysfunction // The Aging Male.- 2004.- Vol. 7.- P. 312-318.
270. Shamloul R, Ghanem H, Fahmy I. Testosterone therapy can enhance erectile function response to sildenafil in patient with PADAM: a pilot study // J Sex Med.- 2005.- Vol. 2.- P. 559-64.
271. Shen ZJ, Zhou XL, Lu YL, et al. Effect of androgen deprivation on penile ultrastructure // Asian/Androl.- 2003.- Vol. 5.- P. 33-6.
272. Simons LA, von Konigsmark M, Simons J et al. Vitamin E ingestion does not improve arterial endothelial dysfunction in older adults // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 143. - P. 193-199.
273. Siu SC, Lo SK, Wong KW et al. Prevalence of and risk factors for erectile dysfunction in Hong Kong diabetic patients // Diabet Med.- 2001.-Vol. 18.-P. 732-738.
274. Smith MR, Lee H, Nathan DM. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate cancer // J Clin Endocrinol Metab.- 2006.- Vol. 91.-P. 1305-8.
275. Snyder PJ, Peachey H, Berlin JA, Hannoush P, Haddad G, Dlewati A, Santanna J, Loh L, Lenrow DA, Holmes JH, et al. Effects of testosterone replacement in hypogonadal men // J Clin Endocrinol Metab.- 2000.- Vol. 85(8).- P. 2670-2677.
276. Solzbach U, Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin С improves endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1513-1519.
277. Stampfer M, Malinow M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? // N Engl J Med.- 1995.- Vol. 332.- P. 328-9.
278. Suzuki N, Sato Y, Hisasue SI, et al. Effect of testosterone on intracavemous pressure elicited with electrical stimulation of the medial preoptic area and cavernous nerve in male rats // J Androl.- 2007.- Vol. 28.- P. 218-22.
279. Surdacki S, Nowicki M, Sanmann J et al. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of asymmetric dimethylarginine in men with essential hypertension // J Cardiovasc Pharmacol.- 1999.- Vol. 33,- P. 652-658.
280. Svartberg J Should men be treated with testosterone? // Tidsskr Nor Laegeforen 2005; 125 (7): 879-82.
281. Tas A, Ersoy A, Ersoy C, Gullulu M, Yurtkuran M. Efficacy of sildenafil in male dialysis patients with erectile dysfunction unresponsive toerythropoietin and/or testosterone treatments // Int J Impot Res.- 2006.- Vol. 18.- P. 61-8.
282. Tawakol A, Omland T, Gerhard M et al. Hyperhomocyst(e)inemia is associate with impaired endothelium—dependant vasodilatation in humans // Curculation.- 1997.- Vol. 95,- P. 1119-21.
283. The Endocrine Society. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J Clin Endocrinol Metab.- 2006.- Vol. 91.- P. 1995-2010.
284. Thompson J, Khalil RA. Gender differences in the regulation of vascular tone // Clin Exp Pharmacol Physiol.- 2003.- Vol. 30.- P. 1-15.
285. Thomson L, Trujillo M, Telleri R et al. Kinetics of cytochrome c2+ oxidation by peroxynitrite: implications for superoxide measurements in nitric oxide producing biological systems // Arch Biochem. Biophys. 1995. — Vol. 319.-P. 491 497.
286. Tibblin G, Adlerberth A, lindstedt G, Bjorntorp P. The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: A study of men born in 1913 // Diabetes.-1996.- Vol. 45.- P. 1605-1609.
287. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // J Clin Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 22-28.
288. Tomita H, Egashira K, Kubo-Inoue M et al. Ingibition of NO synthesis induces inflammatory changes and monocyte chemoattractant protein-1expression in rat hearts and vessels // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. -Vol. 18.-P. 1456-1464.
289. Traish A, Kim N. The physiological role of androgens in penile erection: regulation of corpus cavemosum structure and function // J Sex Med.- 2005.-Yol. 2.- P. 759-70.
290. Traish AM, Goldstein I, Kim NN. Testosterone and erectile function: from basic research to a new clinical paradigm for managing men with androgen insufficiency and erectile dysfunction // Eur Urol.- 2007.- Vol. 52.-P. 54-70.
291. Traish AM, Guay AT, Are androgens critical for penile erections in humans? Examining the clinical and preclinical evidence // J Sex Med.- 2006.-Yol.3.-P. 382-404.
292. Traish AM, Munarriz R, O'Connell L Choi S, Kim SW, Kim NN, Huang YH, Goldstein I. Effects of medical or surgical castration on erectile function in an animal model // J Androl.- 2003.- Vol. 24.- P. 381-387.
293. Traish AM, Park K, Dhir V, Kim NN, Moreland RB, Goldstein I. Effects of castration and androgen replacement on erectile function in a rabbit model//Endocrinology.- 1999.-Vol. 140.-P. 1861-1868.
294. Traish AM, Toselli P, Jeong SJ, et al. Adipocyte accumulation in penile corpus cavernosum of the orchiectomized rabbit: a potential mechanism for venoocclusive dysfunction in androgen deficiency // J Androl.- 2005.- Vol. 26.- P. 242-8.
295. Travison TG; Morley JE; Araujo AB; O'Donnell AB; McKinlay JB, The . relationship between libido and testosterone levels in aging men // J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(7):2509-13. (ISSN: 0021-972X)
296. Tsai EC, Boyko EJ, Leonetti DL, Fujimoto WY. Low serum testosterone level as a predictor of increased visceral fat in Japanese-American men // Int J Obes Relat Metab Disord.- 2000.- Vol. 24(4).- P. 485-491.
297. Uel P. M., Refsum H. Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease plasma levels in health, disease, and drug therapy // J Lab Clin Med.-1989.-Vol. 114.- P. 473-501.
298. Uslu N, Gorgulu S, Alper AT et al. Erectile dysfunction as a generalized vascular dysfunction // J Am Soc Echocardiogr. 2006. - Vol. 19. - P. 341 r 346.
299. Usui M, Matsuoka H, Miyazaki H et al. Increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with congestive heart failure // Life Sci. — 1998. Vol. 62. - P. 2425-2430.
300. Van den Beld AW, Bots ML, Janssen JA, et al. Endogenous hormones and carotid atherosclerosis in elderly men // Am J Epidemiol.- 2003.- Vol. 157.-P. 25-31.
301. Vanderschueren D et al., Androgens and bone // Endocr Rev 2004; 25 (3) 389-425.
302. Vane J, Anggard E, Botting R. Regulatory function of the vascular endothelium // N Engl J Med. 1990. - Vol. 323. - P. 27-36.
303. Vanhoutte PM. Endothelial Control of Vasomotor Function // Circ J. — 2003. Vol. 67. - P. 572-575.
304. Verhaar MC, Stroes E, Rabelink TJ. Folates and Cardiovascular Disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002. - Vol. 22. - P. 6-13.
305. Vermeulen A, Kaufman JM, Goemaere S, van Pottelberg I. Estradiol in elderly men // Aging Male.- 2002.- Vol. 5(2).- P. 98-102.
306. Vermuelen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum // J Clin Endocrinol Metab.- 1999.- Vol. 84.- P. 3666-72.
307. Vignozzi L, Corona G, Petrone L, et al. Testosterone and sexual activity // J Endocrinol Invest.- 2005.- Vol. 28(Suppl 3).- P. 39-44.
308. Virag R, Floresco J, Richard C. Impairment of shear-stress-mediated vasodilation of cavernous arteries in erectile dysfunction // Int J Impot Res. -2004.-Vol. 16.-P. 39-42.
309. Virag R. Flow-dependent dilatation of the cavernous artery. A potential • test of penile NO content // J Mai Vase. 2002. - Vol. 27. - P. 214-217.
310. Vlachopoulos C, Tsekoura D, Alexopoulos N et al. Type 5 phosphodiesterase inhibition by sildenafil abrogates acute smoking-induced endothelial dysfunction // Am J Hypertens. 2004. - Vol. 17. - P. 1040-1044.
311. Wang C. Challenges in the diagnosis of right patient for testosterone ' replacement therapy // Eur Urol Suppl. 2007.- Vol. 6.- P. 862- 867.
312. Wespes E, Amar E, Hatzichristou D et al. EAU Guidelines on Erectile Dysfunction: An Update // Eur Urol. 2006. - Vol. 49 - P. 806-815.
313. Wessells H., Teal Т.Н., Engel К et al. Fluid shear stress-induced nitric oxide production in human cavernosal endothelial cells: inhibition by ' hyperglycaemia // BJU Int. 2006. - Vol. 97. - P. 1047-1052.
314. Williams SB, Goldfine AB, Timini FK et al. Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo // Circulation. 1998.-Vol. 97.-P. 1695-1701.
315. Winquist RJ, Bunting PB, Baskin EP, Wallace AA. Decreased endothelium-dependent relaxation in New Zealand genetic hypertensive rats // J Hypertens. 1984. - Vol. 2. - P. 541-545.
316. Wishart JM, Need AG, Horowitz M, Morris HA, Nordin BE. Effect of age on bone density and bone turnover in men // Clin Endocrinol (Oxf).-1995.-Vol. 42.-P. 141-146.
317. Wu FC, von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease // Endocr Rev.- 2003.- Vol. 24.- P. 183- 217.
318. Wynne FL, Khali 1 RA. Testosterone and coronary vascular tone: implications in coronary artery disease // J Endocrinol Invest.- 2003.- Vol. 26.-P. 181-6.
319. Yavuzgil O, Altay B, Zoghi M et al. Endothelial function in patients with vasculogenic erectile dysfunction // Int J Cardiol. 2005. - Vol. 103. - P. 1926.
320. Zeiher AM, Drexler H, Saurbier В et al. Endothelium-mediated coronary blood flow modulation in humans: Effects of age, atherosclerosis, hypercholesterolemia, and hypertension // J Clin Invest. 1993. - Vol. 92. - P. 652-662.
321. Zeiher AM, Drexler H, Wollschlager H et al. Modulation of coronary vasomotor tone in humans: progressive endothelial dysfunction with different early stages of coronary atherosclerosis // Circulation. 1991. - Vol. 83. — P. 391-401.
322. Zhang XH, Filippi S, Morelli A, et al. Testosterone restores diabetes-induced erectile dysfunction and sildenafil responsiveness in two distinct animal models of chemical diabetes // J Sex Med.- 2006.- Vol. 3.- P. 253-64.
323. Zhang XH, Morelli A, Luconi M, et al. Testosterone regulates PDE5 expression and in vivo responsiveness to tadalafil in rat corpus cavernosum // Eur Urol.- 2005,- Vol. 47.- P. 409-16.
324. Zitzmann M, Brune M, Nieschlag E. Vascular reactivity in hypogonadal men is reduced by androgen substitution // J Clin Endocrinol Metab.- 2002.-Vol. 87.- P. 5030-7.
325. Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men // J Clin Endocrinol Metab.- 2006,- Vol. 91.- P. 4335-3.