Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Эффективность и безопасность терапии, направленной на коррекцию гипогонадизма у мужчин с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом 2-го типа

На правах рукописи УДК 611 69 -008 1-02 616 379-008 64-085 357 631

Хайбулина Эльмира Талгатовпа

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ, НАПРАВЛЕННОЙ НА КОРРЕКЦИЮ ГИПОГОНАДИЗМА У МУЖЧИН С ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2.

14 00 25 - «Фармакология, клиническая фармакология» 14 00 03 - «Эндокринология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

ООЗОТ1253

003071253

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении профессионального высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Аркадий Львович Верткин Научный руководитель: кандидат медицинских наук, Светлана Юрьевна Калинченко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Изюмов Евгений Геннадьевич

доктор медицинских наук, профессор Демидова Татьяна Юрьевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский медицинский университет Росздрава » ^

Защита состоится ' щр/// года в/__часов на заседании

диссертационного Совета Д 208 041 01 при «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава (адрес 127473, г Москва, ул Делегатская, д 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ РОСЗДРАВА по адресу (127206, Москва, ул Вучетича, д 10а)

Автореферат разослан ^S 2007 j

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Балуда М В

Общая характеристика работы Актуальность темы

Сахарный диабет второго типа (СД тип 2) - широко распространенное заболевание, доля которого среди других форм сахарного диабета достигает 85-90% (Дедов И И, 2004) Типичным его осложнением является эректильная дисфункция (ЭД), которая наряду с другими, хорошо изученными осложнениями (диабетические микро - и макроангионатия, полинейропатия, ретинопатия и др), часто приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов (Верткин Л Л , 2004, Penson D F et al, 2003) По данным Массачусетского исследования (Massachusetts Male Agmg Study, MMAS 1994) у мужчин с сахарным диабетом распространенность ЭД составляет около 50%, значительно превышая ее распространенность в основной популяции (Feldman НА, Golstein I, et al, 1994) В единичных проведенных в России исследованиях также подтверждена высокая частота ЭД 66,7% у больных СД типа 2 (Верткин A JI и соавт , 2004)

Сахарный диабет типа 2 развивается после 30 лет, что совпадает с началом возрастного снижения секреции тестостерона у мужчии на 0,4%-общего и на 1,4% - свободного Данное состояние определяют как поздно начавшийся гипогонадизм или как возрастной андрогенный дефицит (ВАД) Доказано, что дебют любого соматического заболевания, в том числе СД, ускоряет наступление андрогенного дефицита, который в свою очередь негативно влияет на половую функцию, вызывая расстройства эрекции (Верткин А Л , 2005, Калинченко С Ю , 2005)

Известно, что оксид азота является нейротрансмиттером в периферической нервной системе различных органов, отвечающим за нейрогенные ответы, в том числе и половых органов (Burnett A L et al, 1992) Выработка NO- это андрогенозависимый процесс и при снижении синтеза оксида азота (Vernet D et al, 1995) появляется эндотелиальная дисфункция

Снижение секреции тестостерона сопровождается развитием ЭД (Morley J Е et al, 2000), которая плохо поддается монотерапии ингибиторами фософодиэстеразы 5-го типа (Park К Et al, 2005) В то же время при комбинированном лечении препаратами тестостерона и ингибиторами фософодиэстеразы 5-го типа суммарный эффект превышает сумму эффектов этих препаратов по отдельности (Rochira V et al, 2006)

На основании вышеприведенных данных становится очевидным, что больным СД и ЭД показано обследование с целью выявления и при необходимости - коррекция андрогенного дефицита

В настоящее время существует 2 подхода для лечения ВАД стимулирующая и заместительная терапия гормонами Из препаратов, стимулирующих эндогенную секрецию андрогенов при сохранной эндокринной функции яичек, используется человеческий хорионический гонадотропин (чХГ), который стимулирует секрецию собственных клеток Лейдига (Калинченко С Ю , Нестеров М Н и соавт, 2005) По данным исследователей, препарат обладает высокой эффективностью в плане коррекции уровня тестостерона, хорошей переносимостью и безопасностью

Препараты экзогенных андрогенов для терапии андрогенного дефицита уже более 10 лет широко применяются у мужчин различных возрастных категорий, в том числе и в возрасте старше 40 лет (Калинченко С Ю , 2006, Finley М R, Curruthers М Е , 2006) По данным исследователей, назначение заместительной терапии гормонами не только улучшает либидо, эрекцию и настроение, но и улучшает соматический статус пациентов, не вызывая серьезных побочных эффектов Однако, целенаправленных исследований по оценке эффективности и безопасности применения терапии, направленной на нормализацию тестостерона при ЭД у пациентов с СД тип 2 не проводилось.

Цель исследования:

Определить эффективность и безопасность терапии возрастного андрогенного дефицита у пациентов с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом типа 2.

Задачи исследования:

1 Изучить состояние эректильной функции и уровень общего и свободного тестостерона у мужчин с сахарным диабетом типа 2

2 Оценить эффективность и безопасность гормональной терапии эректильных нарушений у больных сахарным диабетом типа 2 с возрастным андрогенным дефицитом

3 Оценить эффективность комбинированного применения гормональной терапии и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у больных с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом типа 2

Научная новизна

В представленной работе доказано, что у всех пациентов с эректильной дисфункцией были выражены как клинические, так и лабораторные признаки гипогонадизма, в то время как у больных без эректильной дисфункции андрогенный дефицит был выявлен клинически менее, чем у половины и подтвержден при лабораторном исследовании только у каждого пятого пациента Тяжесть эректильной дисфункции при этом была обратно пропорциональна уровню свободного тестостерона

Впервые показано, что у больных с сахарным диабетом типа 2 и возрастным андрогенным дефицитом, стимулирующая и заместительная терапия гормонами позволяет значительно улучшить, а иногда и полностью нормализовать эректильную функцию Помимо этого, дополнительным преимуществом такой терапии является ее нормализующее влияние на липидный обмен, что может способствовать снижению риска развития атеросклероза кавернозных артерий

Установленная недостаточная эффективность (у 21,7%) проводимой комбинированной терапии возрастного андрогенного дефицита у больных

сахарным диабетом типа 2, вероятно, обусловлена сопутствующей диабетической нейропатией, требующей дополнительной метаболической коррекции

Практическая ценность работы

В работе показана не только важная роль гипогонадизма в развитии эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, но и значение гормональной терапии, позволяющей потностью восстановить половую функцию и почти вдвое повысить эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа Наряду с полученными данными об улучшении гормональных показателей и половой функции на фоне проводимой стимулирующей или заместительной терапии гормонами, было отмечено улучшение соматического и психологического статуса пациентов уже через

2-3 недели лечения В то же время, на фоне терапии омнадреном-250 почти у 70% пациентов отмечен спад физической и половой активности к концу

3-й недели от начала лечения вследствие снижения уровня тестостерона до нижней границы нормы Это требует перевода таких больных на терапию препаратами с более стабильной фармакокинетикой - небидо или андрогель 50

На фоне стимулирующей и заместительной терапии гормонами побочных явлений не отмечено, никто из пациентов не выбыл из исследования О безопасности андрогенотерапии свидетельствует также отсутствие отрицательной динамики показателей липидного спектра и общего простатспецифического антигена на фоне терапии омнадреном-250, небидо и андрогелем 50 На фоне терапии хорионическим гонадотропином отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности

Личный вклад

Проводилось самостоятельное клиническое обследование пациентов, результаты исследования фиксировались в специально разработанном протоколе для интерпретации биохимических и гормональных показателей, назначений, мониторинга терапии и статистической обработки полученных данных Впервые проведена работа по изучению эффективности и безопасности терапии, направленной на коррекцию гипогонадизма у мужчин с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом типа 2 На большом клиническом материале исследовалось влияние стимулирующей и заместительной терапии гормонами, которая полностью восстанавливала половую функцию и почти вдвое повышала эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, улучшала соматический и психологический статус пациентов

Внедрение

Разработанные методы диагностики и лечения внедрены и используются в практической деятельности врачей отделения андрологии и урологии ГУ ЭНЦ РАМН, отделения эндокринологии и урологии Медицинского центра «Андреевские больницы Неболит»

Апробация работы Результаты работы обсуждались на совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета, неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета им Н И Пирогова, отделения андрологии и урологии ГУ ЭНЦ РАМН, врачей ГКБ №50 и №81 Департамента здравоохранения Москвы (13 ноября 2006г , Москва) Основные положения диссертации доложены на Международном конгрессе по андрологии (Сочи, 24-26 мая, 2006)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, одна из них опубликована в журнале «Ремедиум», рекомендуемом ВАК Рособрнадзора Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 83 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 39 отечественных и 104 зарубежных источников Работа иллюстрирована 2-мя рисунками, 2-мя схемами, и 14 таблицами

Материалы н методы исследования

Исследования проведены у пациентов мужского пола с СД тип 2 наблюдавшихся в отделении урологии и андрологии ГУ ЭНЦ РАМН и медицинском центре «Андреевские больницы Неболит» В процессе формирования выборки, было проведено сплошное обследование 100 больных СД тип 2 (таблица 1,2)

Таблица 1.

Характеристики больных, п=100 (представлены медианы и границы интерквартилыюго отрезка).

Характеристики Значение

Возраст, лет, Ме125%,75%] 54 [48,5,63]

Длительность диабета, лет, Ме[25%,75%1 7 [4,5,9,5]

ИМТ, (М±80), кг/м2 28,2 [26,30]

Окружность талии, см, Ме[25%,75%] 109[98,120]

Получаемое лечение

Диетотерапия 4 (4%)

Пероральные сахароснижающие препараты 70 (70%)

Пероральные сахароснижающие препараты и инсулинотерапия 26 (26%)

Инсулинотерапия

Таблица 2.

Характеристики больных, п=100 (представлены медианы и границы интерквартнльного отрезка).

Характеристики Значение

Уровень HbAlc, % 6,8 [6,3,7,51

Балл андрогснодефицита ASA 18 [8,231

Уровень общего тестостерона, нмоль/л 8,8 [6,7,14,4]

Уровень свободного тестостерона, пмоль/л 155 [109,5,242,51

Уровень ГСПС, пмоль/л 43,8 [26,7,60,41

Уровень JIT, ЕД /л 5,4 [3,5,9,41

Уровень холестерина, ммоль/л 5,9 [4,9,6,91

Уровень триглицеридов, нмоль/л 2,1 П,3,2,91

Распространенность ИБС, % 32

Распространенность артериальной гипертензии, % 47

Распространенность диабетической микроангиопатии, % 41

Распространенность диабетической неиропатии, % 39

Критериями включения в исследование были мужской пол, возраст старше 40 лет, наличие СД тип 2, наличие ЭД, наличие андрогенного дефицита, информированное согласие пациентов на обследование, наличие у мужчины постоянной половой партнерши Критериями исключения являлись декомпенсация сахарного диабета (НЬА1с > 8,0, для исключения транзиторного влияния гипергликемии на половую функцию), операции на органах малого таза в анамнезе и состояния, приводящие к нарушению половой функции (кроме сахарного диабета) - нарушения функции щитовидной железы, гиперпролактинемия и гиперкортицизм, хроническая почечная недостаточность, прием препаратов, негативно влияющих на половую функцию (бета-адреноблокаторы, диуретики тиазидного ряда), нейропатия и ангиопатия полового члена (для исключения пациентов с нейрогенной и ангиогенной формами ЭД) Кроме того, в исследование не включали пациентов, у которых нарушения половой функции развились до возникновения сахарного диабета вследствие соматической или психической патологии

Общеклиническое обследование включало в себя сбор анамнеза, физикальный осмотр, определение антропометрических показателей (рост, вес, индекс массы тела), измерение окружности талии

Эректильную дисфункцию выявляли методом анкетирования с использованием шкалы Международного Индекса Эректильной Функции -5 (МИЭФ-5) Гипогонадизм диагностировали при помощи международного опросника ASA (Andropause Self-Assessment), включающего 12 вопросов, касающихся соматического, психологического статуса пациентов, а так же половой функции

Для исключения нейропатии оценивали вибрационную, тактильную и температурную чувствительность полового члена с использованием градуированного камертона «Riedel-Siefert» (фирмы Kicher+Wilhelm, Германия), устройства «Thio-Therm» (Neue Medizintechnic GMBH, Германия) и стандартного монофиламента 5,07 (9г), соответственно, по методу Калинченко-Роживанова

Для исключения ангиопатии проводили ультразвуковую долплерографию артерий полового члена с использованием прибора «Angiodin» (Биосс», РФ), оценивали функциональные параметры кровотока в сосудах полового члена в покое и после фармакологической нагрузки, и производили анализ кривых кровотока Результаты максимальной систолической скорости менее 8 см/сек в покое и менее 25 см/сек при фармакологической нагрузке, а так же уменьшение суммарного прироста кровотока менее чем на 50%, свидетельствовали о нарушении кровотока по кавернозным артериям (критерий исключения)

Обязательное лабораторное обследование включало определение уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) для оценки уровня свободного тестостерона расчетным методом с использованием номограммы по Vermeulen (нижняя граница нормы 225 пмоль/л) Уровень тестостерона (норма 11,0-33,3 нмоль/л) определяли на автоматическом

хемилюминесцентном анализаторе «Vitras» (фирмы Johnson and Johnson (Великобритания)), уровень ГСПС (норма12,9-61,7 пм оль/л) - на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Autodelfia» (фирмы Wallac (Финляндия)) Безопасность терапии на предстательную железу оценивали по уровню общего простат-специфического антигена (ПСА) Для оценки липидного обмена определяли содержание в сыворотке крови уровни общего холестерина (норма - 3,3-5,2 ммоль/л), триглицеридов (норма 0,10-2,20 ммоль/л), ЛПВП (норма 0,9 -2,6 ммол/л), ЛПНП (норма 0,0-3,3 ммоль/л) Концентрацию биохимических показателей сыворотки крови определяли на биохимическом анализаторе «Hitachi» («Biohringer Mannheim», Япония) Кровь для исследования забирали в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак из локтевой вены

Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню гликированного гемоглобина (HbAlc), определявшегося методом хроматографии высокого давления на лабораторном анализаторе «D-10» производства фирмы «BIO-RAD» (США)

Из 100 обследованных пациентов критериям включения и исключения соответствовали 37 пациентов (основная группа) Группа сравнения, сформированная методом стратификационной рандомизации, включала 37 больных СД тип 2 сопоставимых по возрасту, компенсации углеводного обмена и длительности сахарного диабета (таблица 3)

Пациенты основной группы получали терапию, направленную на восстановление уровня тестостерона до нормальных физиологических значений При проведении терапии использовали чХГ (Московский эндокринный завод, Россия) или омнадрен-250 (Polfa, Польша) Выбор препарата основывался на результатах стимуляционной пробы с чХГ препарат вводили в дозе 2000 ЕД 1 раз в 3 дня внутримышечно, всего 3 инъекции, после последней инъекции производили определение общего тестостерона крови Проба позволяет оценить сохранность секреторной функции яичек и, соответственно, целесообразность дальнейшего проведения

стимулирующей терапии В случае положительного результата пробы (достижение повышения уровня общего тестостерона крови более чем в 2 раза по сравнению с исходным) лечение проводили чХГ Подбор дозы чХГ осуществляли индивидуально, путем определения уровня общего тестостерона крови Препарат омнадрен-250 назначался по стандартной схеме андрогенной терапии 1 мл, внутримышечно 1 раз в 3 недели

На основании результатов стимуляционной пробы 21 пациенту был назначен чХГ в дозе 1000-2000 ЕД внутримышечно 1 раз в 2-3 дня, а 16 пациентам - омнадрен-250 в дозе 1 мл внутримышечно 1 раз в 2-3 недели У 11 пациентов (69%), получающих терапию омнадреном-250, был отмечен спад физической и половой активности к концу действия инъекции препарата, в связи со снижением уровня тестостерона в крови, и они были переведены на терапию новыми препаратами для андрогенной терапии -небидо (Шеринг-Байер АГ, Германия) и андрогель 50 (Besins int, права на продвижение в России Solvay) Небидо является препаратом эфира тестостерона (тестостерона ундеканоат) и характеризуется стабильной фармакокинетикой с отсутствием супра- и субфизиологических концентраций сывороточного тестостерона Препарат вводился внутримышечно в дозе 1 г (4 мл, масляного раствора) с интервалом между 1-й и 2-й инъекцией 1,5 месяца, далее 1 раз в 3 месяца Андрогель 50 представляет собой гель, содержащий 1% тестостерон, который обеспечивает постоянное трансдермальное поступление тестостерона в течение 24 часов после однократного нанесения на кожу, характеризующейся стабильной фармакокинетикой с отсутствием супра- и субфизиологических концентраций сывороточного тестостерона

Определение антропометрических показателей, эректильную функцию, клинические проявления андрогенодефицита, соматический статус и лабораторные исследования оценивали до и на фоне проводимой терапии, длительность которой составила 12 недель До терапии и на ее фоне эффективность препаратов группы ингибиторов фосфадиэстеразы-5 типа

(силденафил компании Pfizer, США и тадалафил компании Eli Lilly, США), принимаемые пациентами с целью устранения половой функции, оценивали по шкале МИЭФ-5 Таблица 3.

Основные характеристики больных сахарным диабетом типа 2 с

ЭД и без нее.

Показатель Основная группа (пациенты с ЭД, п=37) Группа сравнения (пациенты без ЭД, п=37) Достоверность различий р<0,05

Возраст, лет 55 [50,65] 51 [46,60] 0,11

Длительность диабета, лет 7 [5,111 7 [5,101 0,38

Уровень НЬА1с, % 6,8 [6,3,7,5] 6,8 [6,3,7,5] 0,6

ИМТ, кг/м2 28 [26,30] 26 [23,29] 0,11

Окружность талии,см 110[99,121] 109[98,120] 0,2

Уровень холестерина, моль/л 5,9 [5,5,7,01 5,3 [4,8,6,4] 0,05

Уровень ЛПВП, ммоль/л 2,5 [2,1,3,71 2,6 [1,9,3,91 0,96

Уровень ЛПНП, ммоль/л 1,8 [1,3;2,1] 3,0 [0,9,1,81 0,012

Уровень триглицеридов, ммоль/л 2,6 [1,5,2,9] 1,8 [1,2,2,8] 0,2

Статистическая обработка полученных данных была проведена с

использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc США, версия 6 0) Сравнение групп по количественным признакам осуществляли с использованием U-критерия Манна-Уитни (несвязанные группы) и Вилкоксона (связанные группы) Сравнение групп по качественным признакам осуществляли путем анализа таблиц сопряженности с использованием точного критерия Фишера (несвязанные группы) и МакНемара (связанные группы) Статистически значимыми считали различия при р < 0,05 При описании количественных признаков использованы медианы и границы интерквантильного отрезка, при описании качественных признаков - относительные величины

Результаты исследования и их обсуждение

Данные проведенного анкетирования и лабораторного обследования больных (таблица 4) показали, что у всех пациентов основной группы были выражены как клинические, так и лабораторные признаки гипогонадизма, в то время как у пациентов без ЭД андрогенный дефицит был выявлен

клинически у 43%(16 чел) больных и подтвержден при лабораторном исследовании только в 19% (7чел ) случаев (р<0,001)

Как видно из представленных данных в группе больных с ЭД, медианы суммы баллов опросника андрогенодефицита (ASA) составила 18, у больных с сохраненной эректильной функцией 8 (<0,001), уровня общего тестостерона 7,9 и 16,6 пмоль/л соответственно (р<0,001), уровня свободного тестостерона 125 и 250 пмоль/л соответственно (р<0,001) По уровню ЛГ и ГСПС выделенные группы пациентов статистически значимо не отличались Выявлена умеренная положительная корреляция (г=0,29,р=0,05) между баллом ЭД по МИЭФ-5 и уровнем общего тестостерона Статистически значимых корреляций балла МИЭФ-5 с другими показателями таблицы выявлено не было Таблица 4.

Результаты обследования пациентов с ЭД и без таковой.

Показатель Основная группа (пациенты с ЭД, п=37) Группа сравнения (пациенты без ЭД, п=37) Достовер ность различий р<0,001

Балл МИЭФ-5 8 [6,10] 22 [21,22] <0,001

Балл опросника (ASA) 18 Г16,241 8Г6.2Ц <0,001

Больных с выраженными клиническими признаками андрогенодефицита 89% (33) 43% (16) <0,001

с тяжелой степенью со средней с легкой 65% (24) 24% (9) 8% (3) 38% (14) 5% (2) 8% (3) <0,036 <0,046 1,0

Уровень общего тестостерона, нмоль/л 7,9 [5,0,8,6] 16,6 Г12,5,18,11 <0,001

Больных с лабораторными признаками андрогенодефицита 100% (37) 19% (7) <0,001

Уровень свободного тестостерона, пмоль/л 125 [90,160] 250 [200,325] <0,001

Уровень ГСПС, пмоль/л 42,4 28,3,52,21 46,8 [37,5,65,01 0,19

Уровень ЛГ, ЕД/л 6,5 [3,1,9,71 5,4 [3,7,8,01 0,52

Чем тяжелее была ЭД, тем ниже был уровень свободного тестостерона (9,3 при легкой ЭД, 8,4 при ЭД средней тяжести и 7,3 при тяжелой ЭД) (Таблица 5)

Таблица 5.

Характеристика пациентов с ЭД различной степенью тяжести

(п=37).

Показатель Степени тяжести ЭД

Легкая (п=1) Ср. тяжести (п=7) Тяжелая (п=29)

Возраст (лет) 52 57Г50,651 55[49,65]

Стаж СД (лет) 9 6Г5Д21 7Г5,Щ

Балл МИЭФ-5 16 12[11;141 7[6,9]

Балл опросника (ASA) 17 20Г16,321 18[15,241

Больных с выраженными клиническими признаками андрогенодефицита 1 86% (6) 90% (26)

с тяжелой степенью п (%) со средней с легкой 1 (4,2%) 0 0 4 (16,7%) 2 (22,2%) 2(50,0%) 19(79,1%) 7(77,8%) 2(50%)

Уровень общего тестостерона, нмоль/л 9,3 8,4[7,5,8,8] 7,3[4,9,8,1]

Уровень свободного тестостерона, пмоль/л 125 140[109, 80] 120[80,140]

Уровень ГСПС, пмоль/л 48 34,8[27,9,61,3] 42,4[28,3,52,21

Уровень JIT, ЕД /л 8,7 6,2Г5,1,7,1] 6,5[3,0,10,3]

Таким образом, полученные данные позволяют предполагать важную роль гипогонадизма в развитии ЭД у больных СД тип 2

На фоне терапии чХГ отмечалось повышение уровня тестостерона в пределах физиологических значений На фоне нормализации тестостерона отмечено достоверное улучшение половой функции больных (Таблица 6) Так, у 3-х пациентов (14%) эректильная функция нормализовалась полностью, количество пациентов с тяжелой ЭД уменьшилось с 81% (17чел ) до 43% (9чел) Отмечено достоверное (р<0,001) возрастание балла шкалы МИЭФ-5-с 9 до 14

Данные обследования пациентов с ЭД % на фоне проведенной

терапии чХГ (п=21).

Показатель До терапии Ме[25%,75%] На фоне терапии Ме[25%,75%] Достовер ность различий р<0,001

Балл МИЭФ-5 9 [6,101 14 [6,141 <0,001

ЭД всего Тяжелая Ср тяжести Легкая 21 81% (17) 14% (3) 5% (1) 18 43% (9) 38% (8) 5%(1) -

Балл опросника ASA 18 [13,24] 12 [8,141 <0,001

Больных с выраженными клиническими признаками андрогенодефицита 100% (21) 38% (8) -

с тяжелой степенью со средней с легкой 57% (12) 29% (6) 14% (3) 19% (4) 19% (4) 43% (9) -

Уровень общего тестостерона, нмоль/л 7,9 [4,9,8,6] 16,4 [14,7,17,9] <0,001

Больных с лабораторными признаками андрогенодефицита 100% (21) 0% (0) -

Уровень свободного тестостерона, пмоль/л 120 [80,135] 290 [220,340] <0,001

Уровень ГСПС, пмоль/л 45,0 [33,4,52,21 43,0 [34,0,55,0] 0,38

Таким образом, у больных с СД тип 2 и возрастным андрогенным дефицитом коррекция андрогенного дефицита чХГ позволяет значительно улучшить, а в ряде случаев и полностью нормализовать эректильную функцию мужчин

Как видно, на фоне терапии омнадреном-250 так же произошло повышение содержания тестостерона и достоверное улучшение половой функции у одного пациента эректильная функция восстановилась полностью, процент мужчин с тяжелой ЭД уменьшился с 81% (Пчел) до 56% (9чел), сумма баллов шкалы МИЭФ возросла с 8 до 10 (р=0,04) Таким образом, вне зависимости от вида препарата терапия, направленная на

коррекцию уровня тестостерона ведет к улучшению половой функций, а в ряде случаев и к ее полной нормализации, что свидетельствует о важной роли гипогонадизма в развитии ЭД у больных СД типа 2 Так, у 4-х пациентов с ЭД половая функция восстановилась полностью (балл МИЭФ-5 = 21-22) только на фоне андрогенной терапии, без применения других методов лечения (Таблица 7)

Таблица 7.

Данные обследования пациентов с ЭД на фоне проведенной терапии омнадрепом 250 (п=16).

Показатель До терапии Мс[25%,75%] На фоне терапии Ме[25%,75%] Достоверность различий р<0,001

Балл МИЭФ-5 8[7,11] 10 [7,15] <0,004

ЭД всего Тяжелая Средней тяжести Jlei кая 16 81% (13) 19% (3) 0% (0) 15 56% (9) 31% (5) 6%(1) -

Балл опросника ASA 19 [17,23] 13 [10,16] <0,001

Больных с выраженными клиническими признаками андрогенодефицита 94% (15) 56% (9) -

с тяжелой степенью со средней с легкой 69% (11) 25% (4) 0% (0) 25% (4) 31% (5) 37% (6)

Уровень общего тестостерона, нмоль/л 7,9 [6,2,8,41 15,6 [14,3,17,0] <0,001

Больных с лабораторными признаками андрогенодефицита 100% (16) 0% (0) -

Уровень свободного тестостерона, пмоль/л 132 [108,185] 290 [270,355] <0,001

Уровень ГСПС, пмоль/л 39,0 [22,6,52,7] 38,0 [24,1,50,1] 0,8

Следует отметить, что 78,4% пациентов с ЭД (29 из 37чел ) ранее для устранения ЭД принимали ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил) в

максимальной дозе 100 и 20 мг, соответственно, однако до коррекции андрогснного дефицита на фоне приема препаратов улучшение половой функции отмечалось только у 12 человек (32%). На фоне терапии андрогенного дефицита прием препаратов ингибиторов ФДЭ-5 оказался эффективным у 23 (62%) пациентов, т.е. эффективность препаратов ингибиторов ФДЭ-5 возросла с 41,4% до 79,3% (р^ 0,01, рис. 1).

Таким образом, проведение терапии гормонами, направленной на устранение гипогонадизма, позволяет не только в ряде случаев полностью восстановить половую функцию, но и почти вдвое повысить эффективность ингибиторов ФДЭ-5.

%

во ГО

ео

50 40 30 20 10 0

Рисунок 1. Эффективность ингибиторов ФДЭ-5 до и на фоне патогенетической терапии гипогонадизма.

У 21,7% (8чел.) пациентов не отмечалось улучшения половой функции даже при достижении нормального уровня тестостерона и приеме ингибиторов ФДЭ-5. По нашему мнению, это может быть связано с наличием диабетической нейропатии, которая, согласно современным взглядам, имеется у всех пациентов с СД. Существующие диагностические методики позволяют выявить только манифестные формы гспитальной нейропатии, методик для выявления субклинических форм ме разработано; даже для тонкой диагностической методики - электромиографии кавернозных тел - точные диагностические критерии не установлены

*р<0, ОНКритерни МакНемара)

до терапии на фоне терапии

(Нишлаг Э, 2005) В ходе исследования получены определенные свидетельства существенной роли нейропатии в снижении эффективности терапии гормонами В отношении нормализации половой функции нами проведено динамическое наблюдение 6 пациентов с СД тип 2 и ВАД, получавших андрогенную терапию (омнадрен-250) по поводу ЭД с положительным эффектом Через 2-3 года на фоне андрогенной терапии отмечалось снижение половой функции, при обследовании больных нами были выявлены признаки развития диабетической нейропатии (снижение периферической чувствительности и чувствительности половых органов) Синтез оксида азота, участвующего в возникновении эрекции, осуществляется в нейронах кавернозной ткани и спинальных нейронах, шшервирующих поперечнополосатую мускулатуру промежности (Vimk А , Richardson D , 1998) Для преодоления резистентности к ингибиторам ФДЭ-5 у пациентов с СД тип 2 целесообразным является своевременное выявление и лечение ВАД и нейропатии

Наряду с полученными данными об улучшении гормональных показателей и половой функции на фоне проводимой корректирующей терапии, было отмечено улучшение соматического и психологического статуса пациентов, отражающееся в виде снижения балла опросника основных симптомов андрогенодефицита (Таблицы 6 и 7) Значительное улучшение соматического и психологического состояние наблюдалось уже через 2-3 недели приема препарата, а к концу терапии большинство жалоб, обусловленных снижением секреции тестостерона, оцениваемых по опроснику, исчезали или были выражены в незначительной степени

Таким образом, клинически повышение уровня тестостерона подтверждалось следующими изменениями, отмечаемыми у всех пациентов нормализация полового влечения, улучшение эректильной функции, повышение работоспособности и физической активности, улучшение общего самочувствия, улучшение настроения

Показатели ИМТ, окружности талии, пациентов с ЭД на фоне терапии чХГ и омнадреном-250 (п=37).

Показатель Терапия ХГ (п=21) Ме[25%;75%1 Терапия омнадреном-250 (П=16) Ме[25%,75%1 Достоверность различий, р<0,001

Окружность талии, см 102[96,110] 101[95,109] <0,021

Динамика окружности талии(%) -7,27 -7,12 <0,001

ИМТ, кг/м2 26,9[24,9,28,9] 25,2[23,2,27,9] <0,012

Динамика ИМТ(%) -3,57 -3,21 <0,003

НЬА1с, % 6,3 [6,0,6,8] 6,34[6,12,6,7] <0,06

На фоне терапии чХГ у пациентов с ЭД произошло достоверное уменьшение окружности талии на 7,27% и индекса массы тела (ИМТ) на 3,57% На фоне терапии андрогенами окружность талии также уменьшилась на 7,12%, ИМТ на 3,21% , что говорит о достоверном позитивном влиянии корректирующей терапии гипогонадизма на уменьшение выраженности абдоминального ожирения и статистически значимого снижение веса А так же достоверное улучшение метаболических показателей жирового и углеводного обмена, выражающихся в снижении уровня гликированного гемоглобина (6,3 % на терапии чХГ и 6,34 на терапии андрогенами) и улучшении липидного профиля На фоне стимулирующей терапии чХГ негативного влияния на липидный профиль выявлено не было и отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина (с 5,9 до 5,3, р=0,014) и ЛПНП (с 1,7 до 1,5, р=0,006) Нами также была оценена безопасность проводимой гормональной терапии в отношении ее влияния на предстательную железу по уровню общею ПСА

Динамика показателен у пациентов с ЭД на фоне терапии чХГ (п=21)

Показатель До терапии Ме[25%,75%] На фоне терапии Ме[25%;75%] Достоверность различий р<0,001

Уровень общего холестерина, ммоль/л 5,9 [5,2,6,8] 5,3 [5,1,6,7] <0,014

Уровень ЛПВП, ммоль/л 2,5 [2,0,3,9] 2,5 [2,0,3,6] 0,82

Уровень ЛПНП, ммоль/л 1,7 [1,3,1,9] 1,5 [1,2,2,0] <0,006

Уровень триглицеридов, ммоль/л 2,7 [2,2;3,1] 2,4 [1,6,2,9] 0,9

Уровень общего ПСА, нг/мл 2,1 [1,7,2,4] 2,2 [1,8,2,6] 0,1

Таким образом, дополнительным преимуществом такой терапии

становится снижение риска развития атеросклероза кавернозных артерий, и соответственно уменьшающим вклад ангиопатии в развитие ЭД у больных СД типа 2 (таблица 9)

Таблица 10

Динамика показателей пациентов с ЭД на фоне терапии омнадреном 250

(П=16).

Показатель До терапии Ме[25%,75%] На фоне терапии Ме[25%,75%) Достоверность различий р<0,001

Уровень общего холестерина, ммоль/л 6,2 [5,7,7,4] 5,9 [5,2,7,2] <0,039

Уровень ЛПВП, ммоль/л 2,9 [2,4,3,4] 3,1 [2,3,3,5] 0,9

Уровень ЛПНП, ммоль/л 2,0 [1,5,2,2] 1,7 [1,4,2,1] <0,008

Уровень триглицеридов, ммоль/л 2,0 [1,5,2,9] 1,9 [1,2,3,0] 0,79

Уровень общего ПСА, нг/мл 2,3 [2,0,2,5] 2,3 [2,0,2,6] 0,34

На фоне терапии омнадрен-250 так же не было выявлено негативных

изменений липидного профиля и отмечено достоверное снижение уровней

общего холестерина (с 6,2 до 5,9, р=0,039) и ЛПНП (с 2,0 до 1,7, р=0,006), что свидетельствует не только о безопасности андрогенной терапии, но и о ее позитивном влиянии на липидный профиль

Статистически значимых различий уровней общего ПСА до и на фоне терапии, как чХГ, так и андрогенами (омнадрен-250) не выявлено, что свидетельствует о безопасности терапии в плане влияния на предстательную железу

Однако, 69% (Пчел) пациентов, получающих терапию омнадреном-250, отмечали подъем и спад физической и половой активности, наблюдаемые на 1-3 день после введения препарата и к концу 3-й недели после инъекции, соответственно Данные перепады объясняются фармакокинетикой препарата - на 1-3 день после инъекции наблюдались супрафизиологические показатели уровня тестостерона 46,7[35,8,53,4] нмоль/л, а к концу 3-й недели после инъекции уровни тестостерона находились на нижней границе нормы 12,2 [11,8, 14,4] нмоль/л В связи с этим, 11 пациентов были переведены с терапии омнадреном-250 на терапию новыми андрогенными препаратами - небидо (Шеринг, Германия) 5 человек и андрогель 50 (Besins int, права на продвижение в России Solvay) 6 человек

Нами не было выявлено статистически значимых различий между показателями общего тестостерона, холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов и общего ПСА у пациентов на терапии омнадреном-250 и терапии как небидо, так и андрогелем 50 Отмечено более стабильное самочувствие пациентов, проявляющееся в отсутствии спада физической и половой активности, улучшением соматического статуса как на терапии небидо, так и андрогелем 50 Показатели эректильной функции (балл МИЭФ-5) и клинических проявлений андрогенного дефицита (балл ASA) на фоне терапии небидо и андрогелем 50 так же не отличались от показателей на терапии омнадреном-250

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют об относительно одинаковой эффективности и безопасности андрогенотерапии омнадреном-250 по сравнению с небидо или андрогелем 50

Таблица 11.

Динамика показателей на фоне терапии небидо (п=5).

Показатель До терапии Ме[25%,75%] На фоне терапии Ме[25%;75%] Достоверность различии р<0,001

Уровень общего тестостерона, нмоль/л 14,9[14,6,15,7] 14,6[12,3,15,8] 1,0

Уровень общего холестерина, ммоль/л 5,7 [5,7,7,1] 5,4 [5,2,6,9] 0,07

Уровень ЛПВП, ммоль/л 2,3 [2,2,3,1] 2,3 [2,3,3,1] 0,62

Уровень ЛПНП, ммоль/л 2,1 [1,7,2,7] 2,0 [1,5,2,4] 0,07

Уровень триглицеридов, ммоль/л 1,0 [0,6,1,7] 1,2 [0,9,1,5] 0,61

Уровень общего ПСА, нг/мл 2,3 [2,2,2,6] 2,5 [2,4,2,6] 0,37

Таблица 12.

Динамика показателей пациентов на фоне терапии андрогелем 50 (п=6).

Показатель До терапии Ме[25%,75%] На фоне терапии Ме[25%,75%] Достоверность различий р<0,001

Уровень общего тестостерона, нмоль/л 15,4[13,4,17,5] 16,2[15,9,17,1] 0,68

Уровень общего холестерина, ммоль/л 5,5 [4,9,7,0] 5,4 [4,8,6,5] 0,13

Уровень ЛПВП, ммоль/л 2,8 [2,2,3,3] 3,0 [2,5,3,5] 0,61

Уровень ЛПНП, ммоль/л 1,3 [1,1,1,5] 0,9 [0,9,1,2] 0,07

Уровень триглицеридов, ммоль/л 2,2 [1,7,3,1] 2,3 [1,7,3,1] 1,0

Уровень общего ПСА, нг/мл 2,3 [2,0,2,6] 2,3 [2,0,2,7] 1,0

Выводы

1 Эректильная дисфункция - широко распространенное осложнение сахарного диабета типа 2, одним из основных факторов ее развития является гипогонадизм

2 Среди больных сахарным диабетом типа 2 с эректильной дисфункцией, выраженные клинические признаки возрастного андрогенодефицита наблюдаются вдвое чаще, а уровень общего и свободного тестостерона в два раза ниже, чем у больных сахарным диабетом с сохраненной эректильной функцией

3 Стимулирующая терапия хорионическим гонадотропином и/или заместительная терапия андрогенами (омнадреном-250, небидо или андрогелем 50) является патогенетической и позволяет улучшить половую функцию у больных сахарным диабетом типа 2 с возрастным андрогенным дефицитом более чем в 90% случаев, оказывает положительное влияние на соматический и психологический статус у этой категории больных

4 Корректирующая терапия (стимулирующая и/или заместительная) возрастного андрогенного дефицита не оказывает негативного влияния на липидный спектр и не повышает уровень простат -специфического антигена Андрогены нового поколения (небидо и андрогель 50) отличаются лучшей переносимостью

5 Хорионический гонадотропин и экзоге нные андрогены, применяемые для коррекции возрастного андрогенного дефицита, повышают эффективность препаратов ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у больных с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом типа 2

Практические рекомендации

1 Учитывая большое влияние гипогонадизма в развитие эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, необходимо активное его выявление с использованием современных опросников и методов

лабораторного анализа

2 При выявлении возрастного андрогенного дефицита больным сахарным диабетом типа 2 показана стимулирующая и/или заместительная андрогенная терапия не только для улучшения половой функции, компенсации углеводного и жирового обмена, но и для повышения качества жизни пациентов

3 При выборе андрогенотерапии предпочтение должно отдаваться новым «безпиковым» препаратам - небидо и андрогель 50, которые лучше переносятся пациентами

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Э Т Хайбулина, С Ю Калинченко, Е А Ермачек, А М Миллер, М Н Нестеров, А И Кожушков, Е В Кривцова, А Л Верткин Роль дефицита половых гормонов у мужчин в патогенезе и лечении нарушений сексуальной функции Журнал СогшЬит те&сит -2004-Т 6-№7-С 500-502

2 АЛ Верткин, Ю С.Полупанова, Е В Кривцова, Э Т Хайбулина, Э Н Микаберидзе, Л М Ибрагимова, Е В Максименкова, А И Кожушков Распространенность и клиническое значение эректильной дисфункции у кардиологических больных Журнал СопбЖшптейсит-2005 -Т7-№7-С 577-581

3 ОН Ткачева, С А Зорина, Э Т Хаибулина, Л М Ибрагимова, Ю С Полупанова, А Л Верткин Диабетическая автономная нейропатия распространенность, патогенез, лечение Журнал Русский медицинский журнал -2005 -Т 13 - №20 - С 1329-1333

4 АЛ Верткин, Н А Демидов, Ю С Полупанова, Э Н Микаберидзе, Л М Ибрагимова, Э Т Хайбулина, Е В Кривцова, А И Кожушков, О В Кондрашкина, Е А Ермачек Распространенность эректильной дисфункции и ее связь с сердечно-сосудистой патологией у больных сахарным диабетом Журнал СопбПшш те&сит -2005 -Т 7 -№11 -С 973-979

5 Е Н Аринина, Л Ю Моргунов, О В Кондрашкина, Е А Ермачек, Э Т Хайбулина. Тестостерон и неэндокринные заболевания Журнал Терапевт -2006 -№ 6 - С 69-74

6 Э Т Хайбулина, А И Кожушков, М Д Городецкая Влияние андрогенной терапии на эректильную функцию у мужчин с сахарным диабетом 2 типа Тезисы в материалах Международного конгресса по андрологии -2006 - Сочи 24-26 мая - С 98

7 С А Зорина, В 10 Окнин, Э Т Хайбулина, А И Кожушков, Е В Кривцова, Э Н Микаберидзе, Л М Ибрагимова, К Э Пироева, Ю С Полупанова, А Л Верткин Метаболическая фармакотерапия больных сахарным диабетом 1 и 2 типов с эректильной дисфункцией и вегетативной нейропатией Журнал Терапевт -2006-Т 10-С 56-63

8 С.А.Зорина, Э.Т.Хайбулина, Л.Ю.Моргунов, Е.В.Кривцова, О.В Кондрашкина, Е.А.Ермачек, А.И.Кожушков, Е.С.Колосова. Метаболическая терапия эректильной дисфункции у больных СД. Журнал: Ремедиум.- 2007 - №3.-С -24-25.

Подписано в печать 25 04 2007 Формат 60x90/16 Бумага офсетная 1,0 п т Тираж 100 экз Заказ № 1724

="Миикивик01 и ГОСУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР № 062809 Код издательства 5X7(03)

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД№ 53-305

119991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ, тел (095) 236-97-80; факс (095) 956-90-40

Актуальность работы

Сахарный диабет второго типа (СД тип 2) - широко распространенное заболевание, доля которого среди других форм сахарного диабета достигает 85-90% [10]. Типичным его осложнением является эректильная дисфункция (ЭД), которая наряду с другими, хорошо изученными осложнениями (диабетические микро - и макроангиопатия, полинейропатия, ретинопатия и др.), часто приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов [5]. По данным Массачусетского исследования (Massachussetts Male Aging Study, MMAS 1994) у мужчин с сахарным диабетом распространенность ЭД составляет около 50%, значительно превышая ее распространенность в основной популяции [79]. В единичных проведенных в России исследованиях также подтверждена высокая частота ЭД 66,7% у больных СД типа 2 (Верткин АЛ. и соавт., 2004).

СД типа 2 развивается, после 30 лет, что совпадает с началом возрастного снижения секреции тестостерона у мужчин на 0,4%- общего и на 1,4% - свободного ежегодно. Данное состояние определяют, как поздно начавшийся гипогонадизм или, как возрастной андрогенный дефицит (ВАД). Доказано, что дебют любого соматического заболевания, и в том числе СД, ускоряет наступление андрогенного дефицита, который в свою очередь негативно влияет на половую функцию, вызывая расстройства эрекции [Верткин A.JI., 2005; Калинченко С.Ю., 2005 6].Таким образом, распространенность андрогенного дефицита при СД тип 2 достаточно высокая [18].

Известно, что оксид азота является нейротрансмиттером в периферической нервной системе различных органов, отвечающим за нейроген-ные ответы, в том числе и половых органов [138]. Выработка NO- это андрогенозависимый процесс и при снижении синтеза оксида азота появляется эндотелиальная дисфункция. [63].

В основе негативного влияния дефицита тестостерона на эректиль-ную функцию лежит эндотелиальная дисфункция вследствие снижения синтеза оксида азота [138], основного медиатора эрекции, способствующего расслаблению гладких мышц кавернозных тел и возникновению эрекции [127].

Снижение секреции тестостерона сопровождаться развитием ЭД, которая плохо поддается монотерапии ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа [117]. В тоже время при комбинированном лечении препаратами тестостерона и ингибиторами фософодиэстеразы 5-го типа суммарный эффект превышает сумму эффектов этих препаратов по отдельности [119].

На основании вышеприведенных данных становится очевидным, что больным СД и ЭД показано обследование с целью выявления и, при необходимости - коррекция андрогенного дефицита [18].

В настоящее время существует 2 подхода для лечения ВАД: стимулирующая и заместительная терапия гормонами. Из препаратов, стимулирующих эндогенную секрецию андрогенов, при сохранной эндокринной функции яичек человеческий хорионический гонадотропин, который стимулирует секрецию собственных клеток Лейдига [26]. По данным исследователей, препарат обладает высокой эффективностью в плане устранения симптомов ВАД, хорошей переносимостью и безопасностью.

Препараты экзогенных андрогенов для терапии андрогенного дефицита уже 10 лет широко применяются у мужчин различных возрастных категорий, в том числе и в возрасте старше 40 лет[80]. По данным исследователей, назначение заместительной гормональной терапии не только улучшает либидо и эрекцию, но и настроение, а так же соматический статус пациентов, не вызывая серьезных побочных эффектов. Однако, целенаправленных исследований по оценке эффективности и безопасности применения терапии, направленной на нормализацию тестостерона при ЭД у пациентов с СД тип 2 не проводилось.

Цель исследования:

Определить эффективность и безопасность терапии возрастного андрогенного дефицита у пациентов с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом типа 2.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние эректильной функции и уровень общего и свободного тестостерона у мужчин с сахарным диабетом типа 2.

2. Оценить эффективность и безопасность гормональной терапии эректильных нарушений у больных сахарным диабетом типа 2 и возрастным андрогенным дефицитом.

3. Оценить эффективность комбинированного применения гормональной терапии и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у больных с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом типа 2.

Научная новизна работы

В представленной работе доказано, что у всех пациентов с эректильной дисфункцией были выражены как клинические, так и лабораторные признаки гипогонадизма, в то время как у больных без эректильной дисфункции андрогенный дефицит был выявлен клинически менее чем у половины и подтвержден при лабораторном исследовании только у каждого пятого пациента. Тяжесть эректильной дисфункции при этом была обратно пропорциональна уровню свободного тестостерона.

Впервые показано, что у больных с сахарным диабетом типа 2 и возрастным андрогенным дефицитом стимулирующая и заместительная терапия гормонами позволяет значительно улучшить, а иногда и полностью нормализовать эректильную функцию. Преимуществом такой терапии является ее нормализующее влияние на углеводный и липидный обмен, что улучшает течение сахарного диабета и способствует снижению риска развития атеросклероза кавернозных артерий.

Установленная недостаточная эффективность (у 21,7%) проводимой комбинированной терапии возрастного андрогенного дефицита у больных сахарным диабетом типа 2, вероятно, обусловлена сопутствующей диабетической нейропатией, требующей дополнительной метаболической коррекции.

Практическая значимость работы

В работе показана не только важная роль гипогонадизма в развитии эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, но и значение гормональной терапии, позволяющей полностью восстановить половую функцию и почти вдвое повысить эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. Наряду с полученными данными об улучшении гормональных показателей и половой функции на фоне проводимой стимулирующей или заместительной терапии гормонами, было отмечено улучшение соматического и психологического статуса пациентов уже через 2-3 недели лечения. В то же время, на фоне терапии омнадреном-250 почти у 70% пациентов отмечен спад физической и половой активности к концу 3-й недели от начала лечения вследствие снижения уровня тестостерона до нижней границы нормы. Это требует перевода таких больных на терапию препаратами с более стабильной фармакокинетикой - небидо или андрогель 50.

На фоне стимулирующей и заместительной терапии побочных явлений не отмечено, никто из пациентов не выбыл из исследования. О безопасности андрогенотерапии свидетельствует также отсутствие отрицательной динамики показателей липидного спектра и общего ПСА антигена на фоне терапии омнадреном-250, небидо и андрогелем 50. На фоне терапии хорионическим гонадотропином отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.

Личный вклад

Проводилось самостоятельное клиническое обследование пациентов, результаты исследования фиксировались в специально разработанном протоколе для интерпретации биохимических и гормональных показателей, назначений, мониторинга терапии и статистической обработки полученных данных. Впервые проведена работа по изучению эффективности и безопасности терапии, направленной на коррекцию гипогонадизма у мужчин с ЭД и сахарным диабетом типа 2. На большом клиническом материале исследовалось влияние стимулирующей и заместительной терапии гормонами, которая полностью восстанавливала половую функцию и почти вдвое повышала эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, улучшала соматический и психологический статус пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы диагностики и лечения внедрены и используются в практической деятельности врачей отделения андрологии и урологии ГУ ЭНЦ РАМН, отделения эндокринологии и урологии Медицинского центра «Андреевские больницы. Неболит».

Апробация работы

Результаты работы обсуждались на совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО Моековского государственного медико-стоматологического университета, неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, отделения андрологии и урологии ГУ ЭНЦ РАМН, врачей ГКБ №50 и №81 Департамента здравоохранения Москвы (13 ноября 2006г., Москва). Основные положения диссертации доложены на Международном конгрессе по андрологии (Сочи, 24-26 мая, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, одна из них опубликована в журнале: «Ремедиум», рекомендуемом ВАК Рособрнадзо-ра.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 39 отечественных и 104 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 7-ю рисунками, и 18-ю таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Эректильная дисфункция широко распространенное осложнение сахарного диабета типа 2, одним из основных факторов ее развития является гипогонадизм.

2. Среди больных сахарным диабетом типа 2 с эректильиой дисфункцией, выраженные клинические признаки возрастного андрогенодефицита наблюдаются вдвое чаще, а уровень общего и свободного тестостерона в два раза ниже, чем у больных сахарным диабетом с сохраненной эректильиой функцией.

3. Стимулирующая терапия хорионическим гонадотропином и/или заместительная терапия андрогенами (омнадреном-250, небидо или андрогелем 50) является патогенетической при возрастном андрогеноде-фиците и позволяет улучшить половую функцию у больных с эректильиой дисфункцией на фоне сахарного диабета типа 2 более чем в 90% случаев, оказывает положительное влияние на соматический и психологический статус этой категории больных.

4. Корректирующая терапия (стимулирующая и/или заместительная) возрастного андрогенного дефицита не оказывает негативного влияния на липидный спектр и не повышает уровень простат-специфического антигена. Андрогены нового поколения (небидо и андрогель 50) отличаются лучшей переносимостью.

5. Хорионический гонадотропин и экзогенные андрогены, применяемые для коррекции возрастного андрогенного дефицита, повышают эффективность препаратов ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у больных с эректильиой дисфункцией и сахарным диабетом типа 2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая большое влияние гипогонадизма в развитие эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, практическими врачами должно осуществляться его активное выявление у больных с нарушением половой функции с использованием современных опросников и методов лабораторного анализа.

2. При выявлении гипогонадизма, больным показана стимулирующая и/или заместительная андрогенная терапия не только для улучшения половой функции, но и для улучшения течения сахарного диабета типа 2 и повышения качества жизни пациентов.

3. Предпочтение должно отдаваться новым «безпиковым» препаратам для андрогенотерапии - Небидо и Андрогель 50, которые лучше переносятся пациентами.