Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Влияние цитокиновой терапии на течение адаптационных процессов при общей анестезии и в послеоперационном периоде у гинекологических больных

10-5

_697

На правах рукописи

и

ПЯТАКОВА Ирина Николаевна

ВЛИЯНИЕ ЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ НА ТЕЧЕНИЕ

АДАПТАЦИОННЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ И В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14.01.20 анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Женило Владимир Михайлович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Эстрин Владимир Владимирович, доктор медицинских наук, профессор Ушакчша Натальи Дмитриевна.

Всдутан организация: Волгоградский государственный

медицинский университет.

Защита состоится иУ1 ._».... У2010 года в / / часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВГ10 Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Махичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « ' V » <• С < С/ • 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

В.Л.Шовкун

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

БИБЛИОТЕКА _2010 _ 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В структуре гинекологической заболеваемости миома матки в настоящий момент занимает второе место после воспалительных процессов (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998). Развитие этого заболевания сопровождается изменениями иммуиного статуса женщин (Акуленко JI.B. и соавт., 2000; Вихляева Е.М., 2004; Ali A.F. et al., 2000). Они касаются дифференцировки иммунокомпетентных клеток, синтеза ин-терлейкинов, интерферонов, активности системы комплемента и др., что приводит к нарушениям клеточного и гуморального иммунитета.

Несмотря на достижения современной хирургии и анестезиологии, частота возникновения осложнений при оперативных вмешательствах и в послеоперационном периоде у гинекологических больных колеблется от 3,7% до 6,9% (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1995; Подколзина А.Л., Ка-рашуров Е.С., Пахомов В.Н., 2003). Инфекционные осложнения у больных хирургического профиля обычно развиваются при несостоятельности про-тивоинфекционного иммунитета в условиях иммунодепрессии различной природы (Козлов В.А., 2002). Как отмечено рядом авторов, изолированные медикаментозные воздействия, направленные против патогенной микрофлоры, имеют определенный предел своего терапевтического и санирующего действия. Для более эффективного решения проблемы, используемые профилактические схемы должны быть дополнительно ориентированы на мобилизацию "защитных сил" макроорганизма (Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., 1999; Останин A.A., Черных Е.Р., 2009).

Хорошо известно, что любое хирургическое вмешательство оказывает неблагоприятный эффект на иммунитет больного и вызывает развитие вторичного иммунодефицита с максимальными лабораторными проявлениями на 2-3 сутки послеоперационного периода. Кроме того, большинство современных анестетиков также обладает иммуниосупрессивным действием (Лебедев В.Ф., Гаврилип C.B., Бояринцев В.В., 2007). Одновременно на фоне развития операционного стресса происходит дезорганиза-

ция функций ЦНС, нейроэндокринной и иммунной систем. Это приводит к гиперпродукции стрессовых гормонов, кининов и др., обусловливая развитие системной воспалительной реакции, сопровождающейся избыточной выработкой целого ряда биологически активных медиаторов, цитокинов острой фазы воспаления в условиях неадекватной продукции их антагонистов, нарушениям баланса течения окислительно-востановительных реакций в организме с формированием органных и системных дисфункций (Шах Б.Н., 1990; Гостищев В.К., Страчунский A.C., 1997; Григорьева Е.Г., Коган A.C., 2000, Шляпников С.А., 2002). Ранний послеоперационный период также характеризуется гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО-а, интерлейкин-1, интерлейкин-б, интерлейкин-8), а также сохраняющимся иммунодефицитом длительностью от 7 до 28 дней, что обусловливает развитие гнойно-септических осложнений, полиорганной недостаточности, определяющих раннюю летальность (Фрейдлин И.С., Назаров П.Г., 1999; Черных Е.Р. и соавт., 2001; Гостищев В.К., 2007; Останин A.A., Черных Е.Р., 2009).

Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным изучение механизмов развития системной воспалительной реакции у больных, оперированных по поводу миомы матки, поиск путей коррекции выявленных изменений. В доступной нам литературе такие исследования носят единичный и разрозненный характер.

Несомненным является тот факт, что адекватная анестезия должна предупреждать повреждающее воздействие операционного стресса. В настоящее время это достигается не только путем блокады ноцицептивной информации, но и благодаря стимуляции защитных реакций, направленных на устранение энергоструктурного дефицита, коррекцию нейроэндок-ринных, метаболических, иммунных, сердечно - сосудистых сдвигов го-меостаза (Федоровский Н.М. и соавт., 2002; Женило В.М. и соавт., 2003).

В связи с этим, актуальным является вопрос о включении в план анестезиологической защиты от операционного стресса у больных миомой

матки препарата, способного обеспечить взаимосвязь нервной, эндокринной и иммунной систем, корригировать дисфункцию иммунной системы и дополнить лечение патофизиологической направленности. С указанных позиций представляет интерес использование у данной категории больных, цитокиновых препаратов, в частности рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкин), обладающего данными свойствами.

Цель исследования - разработать оптимальный вариант анестезиологического пособия на основе изучения влияния рекомбинантного интерлейкина-2 человека на течение адаптационных процессов у гинекологических больных во время анестезии и в раннем послеоперационном периоде.

Задачи исследования

1. Выявить характер изменений показателей центральной, периферической гемодинамики и вегетативной нервной системы у больных миомой матки, в переоперационном периоде которых был применен рекомби-нантный ИЛ-2.

2. Исследовать динамику концентраций в периферической крови провоспалительных (интерлейкин-1р, туморнекротизирующий фактор-а) и противовоспалительных цитокинов (интерлейкии-4, рецепторный антагонист интерлейкииа-1), а также их баланс у пациентов с миомой матки во время анестезии с использованием рекомбинантного ИЛ-2 и в послеоперационном периоде.

3. Изучить динамику показателей перекисного окисления липидов и антиокислительной системы в условиях проведения цитокииотерапии у больных, оперированных по поводу миомы матки.

4. Выявить особенности состояния иммунного статуса больных миомой матки при включении в комплекс анестезиологического пособия рекомбинантного интерлейкина-2.

5. Оценить влияние цитокииотерапии рекомбинаитным интерлейки-ном-2 на течение адаптационных процессов у больных, оперированных по поводу миомы матки.

Научная новизна исследования

1. Доказано, что у пациентов с миомой матки исходно отмечается гиперпродукция провоспапительных цитокинов и иммунодефицит, прогрессирующие на фоне операционного стресса, что определяет патогенетическую обоснованность включения в комплекс анестезиологического пособия препарата, способствующего ликвидации дисбаланса цитокиновой регуляции и нормализации адаптивного иммунитета.

2. Выявлено, что у больных миомой матки, использование стандартного варианта обезболивания приводит к активации процессов гипероксидации липидов во время анестезии и в раннем послеоперационном периоде, вызывая истощение факторов антиоксидантной защиты организма.

3. Впервые установлено, что применение в предоперационном периоде рекомбинантного интерлейкина-2 позволяет обеспечить адекватный уровень анестезиологической защиты в переоперационном периоде. Это подтверждается характером изменений показателей центральной, периферической гемодинамики и вегетативной нервной системы, нормализацией характера течения окислительно-восстановительных реакций в организме, улучшением состояния цитокинового баланса, защитно-адаптивных иммунных реакций.

Практическая значимость работы

1. Полученные результаты расширяют представления об адекватности общей анестезии с учетом динамики цитокинового статуса, состояния клеточного метаболизма и показателей иммунитета больных миомой матки на всех этапах анестезии, хирургического вмешательства и в раннем послеоперационном периоде.

2. Для практической анестезиологии разработан вариант анестезиологического пособия при хирургических вмешательствах у больных миомой матки, обеспечивающий адекватный уровень анестезии, системной

гемодинамики, состояния вегетативной нервной системы, иммунного статуса и метаболизма.

3. Результаты работы могут служить базой для дальнейших исследований в области практической анестезиологии, позволяют осуществлять качественный подход к профилактике гнойно-воспалительных осложнений у иммуннокомпрометированных больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявлено, что у больных миомой матки, в переоперационном периоде которых применялся рекомбинантный интерлейкин-2, на этапе максимальной болевой афферентации и в раннем послеоперационном периоде сохранялся эукинетический тип кровообращения, а тонус вегетативной нервной системы находился в пределах физиологического равновесия.

2. Доказано, что включение в комплекс анестезиологической защиты цитокинотерапии снижает исходный уровень исследуемых провоспали-тельных цитокинов (интерлекин-1р, туморнекротизирующего фактора-а), сохраняет физиологическую реакцию на операционную травму, проявляющуюся ростом интерлекина-1(3, способствует увеличению содержания интерлекина-4 и рецепторного антагониста интерлейкина-1, обладающих противовоспалительными свойствами, обеспечивает нормализацию баланса между воспалительным и противовоспалительным звеньями цитокино-вой регуляции во время анестезии и в раннем послеоперационном периоде.

3. Установлено, что предоперационное применение рекомбинантно-го интерлейкина-2 у больных миомой матки приводит к уменьшению общего окислительного потенциала плазмы за счет роста содержания антиокислительных ферментов (каталазы, СОД), что приводит к увеличению общей антиоксидаитной активности крови в переоперационном периоде.

4. Определено, что цитокинотерапия как компонент анестезиологического пособия стимулирует Т-клеточный иммунитет (увеличивает попу-

ляцию С03+, СБ4+), гуморальный иммунитет (нарастание показателей ^М, ^в), обеспечивает стимуляцию фагоцитоза и сохраняет фагоцитарную активность у больных, оперированных по поводу миомы матки.

5. Установлено, что цитокинотерапия рекомбинантным интерлейки-ном-2 в комплексе анестезиологического пособия у больных миомой матки способствует нормализации цитокиновой регуляции гомеостаза, восстановлению баланса между процессами пероксидации и антиокислительной защиты, коррекции иммунодефицита и обеспечивает формирование адекватной анестезии, что подтверждается показателями гемодинамики и состоянием вегетативной нервной системы.

Апробация работы и публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 2- в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Основные положения диссертации доложены на Всероссийском научном симпозиуме с международным участием "Цитокины, стволовая клетка, иммунитет" (Новосибирск, 19-21 июля 2005), юбилейной конференции Федерации анестезиологов-реаниматологов Южного Федерального округа (19 ноября 2005), IV Межвузовской международной конференции "Обмен веществ при адаптации и повреждении" (Ростов-на-Дону, 25-26 марта 2005), Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов (Омск, 9-12 сентября 2009), расширенном заседании кафедры анестезиологии и реаниматологии ФПК и ППС РостГМУ, курса анестезиологии и реаниматологии кафедры хирургических болезней №1 РостГМУ, отделения анестезиологии и реанимации клиники РостГМУ (2009).

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений анестезиологии и реаниматологии ГОУ ВПО "Ростовский государственный медицинский университет" и МЛПУЗ "Больница скорой медицин-

ской помощи № 2" (г. Ростов-иа-Дону). Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами V курса и учебными ординаторами курса и кафедры анестезиологии и реаниматологии РостГМУ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы "Материал и методы исследования", двух глав собственных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 14 рисунками, содержит 16 таблиц. В библиографическом указателе приведено 207 отечественных и 94 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Исследования проведены у 114 больных с одинаковой хирургической патологией, проходивших лечение в клинике гинекологии РостГМУ с диагнозом: миома матки, осложнённая выраженным болевым синдромом. Возраст больных колебался от 30 до 59 лет. В плановом порядке у них была произведена лапаротомическим способом экстирпация матки с придатками. Оперативное вмешательство длилось от 2 ч 15 мин до 2 ч 45мин (в среднем - 2 ч 25 мин).

У 62 больных из 114 выявлены сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия I-II стадии - 32, ожирение II-III степени - 18, варикозная болезнь нижних конечностей - 12. Данные больные были в равном количестве распределены по группам исследования. В исследование не включались пациентки с тяжелыми сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации и перенесшие более 3 оперативных вмешательств за последние 5 лет, а также те больные, у которых медикаментозное обеспечение в раннем послеоперационном периоде отличалось от такового у

других. Состояние всех больных соответствовало II-III группе анестезиологического риска по классификации ASA.

Все больные оперированы на фоне тотальной внутривенной анестезии (ТВА) с миоплегией и искусственной вентиляцией легких (ИВЛ).

По принципу подхода к лечению все больные были разделены на две группы.

Первую группу составили 56 пациенток, которым проводилось лечение в соответствии с клинико-диагностическими стандартами, принятыми в гинекологии. Вторую группу составили 58 больных, которым дополнительно проводилась цитокинотерапия.

Таблица 1

Характер распределения больных по группам исследования в зависимости от сопутствующей патологии

Сопутствующее заболевание Группа 1 Гоуппа 2

Артериальная гипертензия 1 - II стадии 15 17

Варикозная болезнь нижних конечностей 7 5

Ожирение 11-111 степени 9 9

Без сопутствующей патологии 25 27

Всего больных 56 58

У всех 114 больных, участвовавших в исследовании, при поступлении в хирургический стационар проводилось определение степени тяжести по шкале APACHE III (система тяжести состояния и прогноза).

При анализе базисных, функциональных и лабораторных параметров гомеостаза по данной шкале установлено, что в удовлетворительном состоянии были 59 пациенток (52%), а со средней степенью тяжести - 55 (48%). По шкапе APACHE III удовлетворительное состояние соответство-

и

вапо 9-11 баллам, средняя степень тяжести - 11-25 баллам. В предоперационном периоде больным средней степени тяжести проводилась наряду с клиническими и лабораторными исследованиями дополнительная подготовительная терапия с участием различных специалистов (по показаниям после проведенной терапии, в соответствии со стандартами "Стандарты (протоколы) диагностики и лечения при заболеваниях органов сердечнососудистой системы, пищеварения, сосудистой патологии нижних конечностей", Ростов-на-Дону, 2004).

С целью определения нормальных показателей и сравнительной оценки исходного патофизиологического фона пациенток с миомой матки проспективно обследована группа из 11 практически здоровых женщин.

Премедикация у больных 1-й и 2-й групп не отличалась. За 12 ч до оперативного вмешательства больным внутримышечно вводили 1,0 мл 1% раствора димедрола и 2 мл 0,5% раствора диазепама. Премедикация I проводилась за 1-1,5 ч до оперативного вмешательства (внутримышечное введение 2,0 мл 0,5% раствора диазепама и 1,0 мл 1% раствора кеторола). Премедикацию II выполняли на операционном столе (внутривенное введение атропина - 5-7 мкг/кг, димедрола - 0,15 мг/кг, диазепама - 0,15 мг/кг и промедола - 0,2-0,3 мг/кг).

Общая анестезия у больных обеих групп осуществлялась следующим образом. С целыо прекураризации внутривенно вводили ардуан в дозе 15-20 мкг/кг, затем переходили к индукции тиопенталом натрия - 4-5 мг/кг (в среднем - 250-300 мг) либо пропофолом - 1,5 мг/кг в сочетании с кетамином - 1,5 мг/кг, после чего на фоне тотальной миоплегии дитили-ном в дозе 15-30 мг/кг выполняли оротрахеальиую интубацию и перевод больной на ИВЛ воздушно-кислородной смесыо (РЮ2 - 0,5) в режиме умеренной гипервеитиляции. Перед кожным разрезом вводили фентаиил в дозе 5 мкг/кг и дроперидол в дозе 0,1-0,2 мг/кг. Анестезию поддерживали

тиопентапом натрия в дозе 0,7-1,5 мг/кг каждые 30-40 мин, либо пропо-фолом (1 мг/кг), либо сочетанием пропофола с кетамином - 0,75 мг/кг (но не более 100 мг за 2-3 ч анестезии). Миоплегию поддерживали дробным введением ардуана в общепринятых дозах. В качестве наркотического анальгетика использовали фентанил (2,5-3 мкг/кг/ч).

Пациентам 2-ой группы вводился рекомбинантный интерлейкин-2 (ронколейкин) за 24 часа до операции в виде внутривенной инфузии 1 мг препарата, разведенного в 400 мл физиологического раствора с добавлением 4-8 мл 10% раствора альбумина. Приготовленный раствор вводился в течение 4-6 часов со скоростью 1-2 мл / мин.

В качестве критериев оценки течения адаптационных процессов в организме нами были выбраны показатели центральной и периферической гемодинамики, тонуса вегетативной нервной системы, концентрации цито-кинов в сыворотке крови, иммунологическое исследование, а также оценка показателей ПОЛ и А ОС.

Показатели системной гемодинамики, вегетативной нервной системы определяли на следующих этапах исследования:

I - до начала анестезиологического пособия (полученные данные принимались за исходные);

II - после вводного наркоза и начала ИВЛ, но до начала хирургического вмешательства;

III - на этапе наибольшей травматизации во время операции;

IV - после выхода из наркоза в ближайшем послеоперационном периоде.

Определение показателей ПОЛ и АОС проводили на следующих этапах исследования:

1- за сутки до оперативного вмешательства (полученные данные принимались за исходные);

2- на этапе наибольшей травматизации во время операции;

3- на третьи сутки послеоперационного периода.

Определение показателей цитокинового баланса осуществляли на следующих этапах исследования:

1- за сутки до оперативного вмешательства (полученные данные принимались за исходные);

2- спустя 3 часа после наиболее травматичного этапа операции;

3- на третьи сутки после оперативного вмешательства.

Определение иммунологического статуса проводили на следующих этапах исследования:

1- за сутки до оперативного вмешательства (полученные данные принимались за исходные);

2- на третьи сутки после оперативного вмешательства.

Состояние кровообращения и сократительной функции сердца оценивали методом автоматизированной обработки сигнала грудной дифференциальной реограммы, позволяющей анализировать состояние центральной и периферической гемодинамики по Кубичеку. С помощью прибора "Кентавр-1А", являющегося приставкой к реографу "РГ-4-02", производилась компьютерная обработка данных полиреографии и оценка кровообращения в целом. Гемодинамические показатели оценивали с помощью переносной мониторной системы "Escort II" (MDE, США). В процессе анестезии и операции производили мониторинг ЭКГ во втором стандартном отведении, ЧСС, АД, Sp02. Показатели периферической гемодинамики (класс, жесткость, амплитуда реоволиы голени и пальца стопы) регистрировали с помощью монитора "Кентавр - 1 А" (НПО "Полет") и оценивали по диагностическими шкалам A.A. Астахова (1988).

Для определения уровня цитокинов (интерлейкина-lß, рецепторного антагониста иитерлейкина-1, иитерлейкина-4, фактора некроза опухолей) в

сыворотке периферической крови пациенток применяли метод твердофазного иммуноферментного анализа с помощью двойных моноклональных антител и конъюгата стрептавидин-пероксидазы. Использовали набор реагентов фирмы «Цитокин» (Санкт-Петербург). Анализ сыворотки производили на автоматическом анализаторе <cALISEI» (Италия).

Показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) изучали: по содержанию мапонового диапьдегида (МДА) в плазме крови (Стальная М.Д., Гаришвили Т.Д., 1977); по общей окислительной активности плазмы крови модифицированным методом В.В. Внукова (1979); по активности каталазы в плазме крови методом М.А. Королюк и соавт. (1988); активности супер-оксиддисмутазы (Fried, 1975).

Иммунный статус пациенток оценивали по содержанию иммуноглобулинов класса А, М, G - определяли методом радиальной иммунодиффу-зии по G. Moneini et al. (1905); по фагоцитарной активности нейтрофилов -исследовали в НСТ - тесте, как спонтанном, так и стимулированном варианте для определения резервных потенций лейкоцитов; по оценке популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток - определяли с помощью мембранной иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с определением средней арифметической и ошибки средней. Статистическую обработку данных проводили с помощью компьютерной программы Statistica 6,0 и электронных таблиц Excel 2000. Достоверность различий между исследуемыми группами определяли с помощью t-критерия Стыо-дента и Вилкоксона после проверки распределения на нормальность. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие величине ошибки достоверности р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

У всех больных миомой матки в исходном состоянии, несмотря на проводимую премедикацию, отмечался гипертонический, гипердинамический и нормокинетический тип кровообращения, о чем свидетельствовали показатели АД, ЧСС, СИ, жесткости, класса и ОПСС. Характер типа кровообращения был обусловлен общим стрессорным предоперационным фоном, что подтверждалось умеренным повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы (индекс напряжения регуляторных систем по P.M. Баевскому колебался в пределах 552,7 ± 17,8 ед).

Использование в качестве анестезиологической защиты современной тотальной внутривенной анестезии с миорелаксацией и искусственной вентиляцией легких привело к нормализации кровообращения и развитию нормодинамического, эукинетического типа кровообращения. Аналогичная тенденция отмечалась и со стороны периферической гемодинамики, где показатели класса составили 19,4±1,7 и жесткости 2,59±0,15 ед.

Мощная болевая импульсация во время операционной травмы приводила к ухудшению периферического кровообращения, что было обусловлено повышением тонуса симпатической нервной системы. Эти данные указывают на неадекватность анестезиологического пособия, и подтверждают неспособность используемой тотальной внутривенной анестезии полностью блокировать высвобождающиеся при хирургическом вмешательстве медиаторы и трансмиттеры, сопровождающие развитие неспецифического воспалительного процесса.

Ранний послеоперационный период характеризовался умеренно гипердинамическим типом кровообращения. Тонус вегетативной нервной системы находился в состоянии симпатикотонии, на что указывал индекс напряжения регуляторных систем (ИНБ), который составил 540,б±17,7 ед. Повышение тонуса симпатической нервной системы сопровождались па-

рушением в периферическом звене гемодинамики и микроциркуляции (класс-48,4± 1,1 и жесткость - 1,9±0,11 ед).

Таблица 2

Динамика показателей системной гемодинамики на различных этапах исследования у гинекологических больных при различных вариантах анестезии (М ± т)

Показатели Труп Этапы исследования

гемодинамики пы I II III IV

Класс 1 51,2±1,3 19,4±1,7 38,3±1,5* 48,4±1,1*

2 52,9±1,11 34,92±1,4 * 42,1 ±1,2 * 36,8±2,2 *

Жесткость 1 1,59±0,11 2,59±0,15* 1,9±0,16* 1,9±0,11*

2 1,8±0,12 2,09±0,11 2,02±0,11 2,4±0,12

АД сист. 1 149,9±4,9 110,2±5,1* 129,2±4,9* 138,7±5,1

(мм рт.ст.) 2 158,6±4,75 122,2±2,97* 128,9±4,95* 118,2±8,67*

АД диаст. 1 84,5±3,8 63,3±3,1* 74,5±2,3* 76,1±2,1*

(мм рт.ст.) 2 81,8± 3,6 71,1 ± 2,6 * 73,8 ± 2,3 * 70,1 ± 2,4 *

САД 1 106,4±3,6 79,8±1,4* 91,2±2,6* 89,1±2,7*

(мм рт.ст.) 2 107,7 ±3,2 87,4 ± 2,6 * 92,9 ± 2,7* 86,16 ±3,1 *

ЧСС (мин"1) 1 89,8±5,3 74,8±3,9 82,2±2,9 87,3±3,1

2 93,1 ± 4,4 72,5 ± 4,32 * 83,8 ± 4,94 70,3 ±5,5*

УО (мл) 1 50,8±2,1 56,4±2,5 49,1±1,9 51,4±2,4

2 52,2 ± 3,4 60,3 ±3,2 57,9 ± 2,8 53,9 ± 3,7

СИ 1 2,68±0,14 2,46±0,14 2,49±0,16 2,54±0,15

(л/мин • м2) 2 2,69 ±0,11 3,48 ± 0,74 * 3,31 ±0,54 3,07 ±0,65 *

ОПСС 1 2451,9±131,7 1684,7±107,6* 1975,4±100,1* 2292,1±105,1

(дин /с • см"5) 2 2481,2± 123,6 1321,1 ±116,8* 1479,2±108,2* 1208,1±121,1*

Индекс 1 552,7±17,8 314,6±18,8* 510,3±20,9 540,6±17,7

Баевского 2 540,3 ± 19,2 332,5 ± 18,4* 380,4 ± 17,8* 340,8 ± 19,5*

Примечание: *- р<0,05 по критерию Вилкоксона по сравнению с исходными данными.

Использование в качестве компонента анестезии рекомбииантного иптерлейкина-2 (ронколейкина) у пациентов второй группы исследования привело к нормализации показателей центрального и периферического кровообращения и вегетативной нервной системы в процессе оперативного вмешательства и в раннем послеоперационном периоде. На этапе паи-

большей хирургической травматизации тканей и высокой болевой активности сохранялся эукинетический тип кровообращения, а ранний послеоперационный период характеризовался адекватным уровнем системной гемодинамики (как ее центрального, так и периферического звена). Тип кровообращения был эукинетическим. Тонус вегетативной нервной системы находился в пределах физиологического равновесия, а индекс Баевско-го колебался в пределах 340,8 ± 19,5 ед.

Анализ полученных данных показал, что у пациентов с миомой матки исходно наблюдается сочетание высокой активности ПОЛ и угнетения АО С (табл. 3).

Таблица 3

Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы на разных этапах исследования у гинекологических больных на фоне стандартного варианта анестезиологического пособия (М ± гп)

Критерий Контроль (п=11) Показатели на разных этапах исследования(п=18)

I II III

МДА (нмоль/мл) 2,94±0,18 3,79±0,15* 4,84±0,13" 6,84±0,09**

ООА (ед/мл) 53,78±1,07 53,68±0,68 73,95±1,07** 88,60±1,27**

Каталаза (нмоль Н202мл/мин) 33,72±1,31 56,58±1,61* 22,83±1,14** 16,58±1,31**

ОАА (ед/мл) 63,78±1,27 44,25±1,53* 34,34±1,18** 25,75±1,17**

СОД 20,75±0,19 20,89±0,40 14,08±0,33" 9,89±0,24**

Примечание: *- уровень значимости р< 0,05 по критерию Вилкоксона в сравнении с показателями здоровых допоров;

**- уровень значимости р< 0,05 по критерию Вилкоксона в сравнении с показателями здоровых доноров и показателями на предыдущем этапе исследования.

Операционный стресс на фоне стандартного варианта анестезии усугублял дисбаланс между антиоксидантами и прооксидаитами, приводил к истощению атиокислительных ферментов. Важным стало установление того факта, что эти нарушения сохранялись в раннем послеоперационном периоде и не имели тенденции к стабилизации (табл.3).

Опосредованное влияние рекомбииантиого интерлейкииа-2 на тканевой метаболизм способствовало активации ПОЛ, что соответствует дан-

ным литературных источников (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000). Однако это не приводило к возникновению дисбаланса в системе оксиданты - ан-тиоксиданты, так как не вызывало увеличения общего окислительного потенциала крови, не вызывало угнетения ее антиокислительной активности за счет увеличения содержания антиокислительных ферментов крови на всех этапах исследования (рис.1). Следует отметить также, уменьшение активности процессов ПОЛ в раннем послеоперационном периоде, в отличие от результатов в первой группе исследования (рис. 1).

МДА

ООА

** **

--А *

* *

Каталаза

1 группа

2 группа Норма

Этапы исследования

Примечание: *- уровень значимости р£ 0,05 по критерию Вилкоксона в сравнении с показателями здоровых доноров;

**- уровень значимости р£ 0,05 по критерию Вилкоксона в сравнении с показателями здоровых доноров и показателями на предыдущем этапе исследования.

Рис. I. Показатели перекисного окисления липидов и аитиоксидантной системы на этапах исследования гинекологических больных 1 и 2 групп в сравнении с показателями здоровых доноров.

Проведенное исследование уровня цитокинов в крови больных с миомой матки в первой группе исследования выявило высокий уровень провоспалительиого цитокипа - иитерлейкииа-1р. При этом уровень ФНОа был ниже, чем у доноров почти па треть. Изменения в провоспали-

тельном звене цнтокиновой регуляции сопровождались увеличением выработки клетками ИЛ-4. Обращало на себя внимание отсутствие компенсаторного увеличения уровня ра-ИЛ-1. Такой характер цитокинового статуса говорил о хроническом характере патологического процесса. К тому же, учитывая низкий уровень ФНОа и высокий уровень ИЛ-4, можно было предположить дефицит эндогенного ИЛ-2, обеспечивающего баланс между провоспапительным и противовоспалительным звеньями цитокиновой рефляции.

ИЛ-1Р

ра-ИЛ-1

ИЛ-4

ФНОа

300 -1

250 -

л 3 200 -

а.

о X 160 -

»-

0 100 -

50 •

0 -

100

80 -60 -40 20 0

400 п

I II III

I II III

I II III

Этапы исследования

1 группа

2 группа норма

Статистически значимые различия (р<0,05): * - по сравнению с нормой; " • по сравнению с нормой и предыдущим этапом исследования

Рис. 2. Динамика изменения уровня интерлейкииов у гинекологических

больных на фоне различных вариантов анестезиологического пособия по сравнению с показателями здоровых доноров.

Выявленный дисбаланс цитокиновой регуляции у больных с миомой матки сохранялся на всех этапах исследования. Динамическое увеличение уровней провоспалительных цитокинов ие приводило к эффективному росту содержания их антагонистов (рис.2).

Экзогенный интерлейкин-2 снижал исходный уровень противовоспалительного иитерлейкииа-4 до того предела, который был способен тормозить чрезмерную выработку опухольнекротизирующего фактора в ответ на цитокинопосредованную стимуляцию. Несмотря на уменьшение уровня иптерлейкипа-4, содержание интерлейкшиИр у пациентов второй

группы было ниже, чем в первой с одновременным увеличением содержания рецепторного антагониста интерлейкина-1. Цитокинотерапия с использованием ронколейкина сохранила физиологическую реакцию организма на операционную травму в виде увеличения содержания интерлей-кина острой фазы воспалительной реакции (интерлейкина-1 Р), что является необходимым условием для нормального течения процессов адаптивного иммунитета. При этом в раннем послеоперационном периоде отмечалось быстрое снижение его концентрации на фоне роста содержания противовоспалительных цитокинов. Важным являлся факт сохранения низкой концентрации опухольнекротизирующего фактора на всех этапах исследования на фоне разработанного варианта анестезии, в то время как у пациентов первой группы даже после окончания операционной агрессии на фоне истощения резервов интерлейкинов-антогонистов его уровень превышал в 1,5 раза показатели у доноров (рис.2).

Во время исследования иммунного статуса у больных с миомой матки, оперированных на фоне стандартного варианта анестезии, установлено достоверное снижение иммуноглобулинов класса А (на 40,63%) и М (на 47,83%) по сравнению с показателями доноров, а так же увеличение фагоцитарной активности лейкоцитов в НСТ - тесте как спонтанном, так и стимулированном. Коэффициент стимуляции при этом достоверно не отличался от контроля. Таким образом, у больных с миомой матки исходно имел место иммунодефицит по гуморальному типу на фоне хронического воспалительного процесса в фазе компенсации (рис. 3).

Операционный стресс привел к возникновению Т-клеточного иммунодефицита, нарушению взаимодействия Т- и В-лимфоцитов за счет снижения выработки медиаторов иммунитета (ИЛ-2, ИЛ-4).

Происходила активация фагоцитарного звена иммунитета, с истощением функциональных потенций фагоцитов, что проявлялось снижением коэффициента стимуляции (рис. 3).

Отмечено уменьшение синтеза плазматическими клетками 1§А и М по сравнению с показателями доноров на 43,33% и 36,53% соответственно (р<0,05). Но скорее всего, эти изменения стали следствием исходного иммунодефицита. У пациентов исследуемой группы не произошло достоверного снижения уровня ^М после оперативной травмы и параллельно не отмечен рост ^С. Это позволяет говорить о наличии у пациентов первой группы исследования нарушений регуляторной функции Т-лимфоцитов -хелперов (рис.3). % от контроля

*- уровень значимости р< 0,05 по критерию Вилкоксона в сравнении с показателями здоровых доноров; **■ уровень значимости р< 0,05 по критерию Вилкоксона в сравнении с показателями здоровых доноров и показателями на предыдущем этапе исследования.

Рис 3. Динамика показателей иммунного статуса у гинекологических больных, оперированных на фоне стандартного варианта анестезиологического пособия.

% от контроля

*- уровень значимости р< 0,05 по критерию Вилкоксона в сравнении с показателями здоровых доноров;

уровень значимости р< 0,05 по критерию Вилкоксона в сравнении с показателями здоровых доноров и показателями на предыдущем этапе исследования.

Рис. 4. Динамика показателей иммунного статуса у гинекологических

больных, оперированных на фоне разработанного варианта анестезиологического пособия.

Включение в план анестезиологической защиты рекомбинантного интерлейкина-2 позволило ликвидировать дефицит Т-клеточного звена иммунитета, привело к нормализации синтеза иммуноглобулинов всех классов, сохранило в физиологических рамках активность фагоцитоза (рис. 4).

ВЫВОДЫ

1. Использование в качестве компонента анестезиологического пособия рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина) способствовало нормализации показателей центрального и периферического кровообращения, вегетативной нервной системы как в процессе оперативного вмешательства, так и в раннем послеоперационном периоде. На этапе наибольшей хирургической травматизации тканей и высокой болевой активности сохранялся эукинетический тип кровообращения, а в раннем послеоперационном периоде - адекватная реакция системной гемодинамики со стороны ее центрального и периферического звена (эукинетический тип кровообращения, тонус вегетативной нервной системы - в пределах физиологического равновесия, индекс Баевского - 340,8 ± 19,5 ед.).

2. Выявлено положительное влияние рекомбинантного интерлейкина-2 на течение системной воспалительной реакции у женщин, оперированных по поводу миомы матки. Уменьшилось содержания интерлейкина острой фазы воспалительной реакции (исходный уровень интерлейкина-10 снизился - на 31% по сравнению с контролем (р<0,05), в раннем послеоперационном периоде - до уровня донорских показателей на фоне роста содержания противовоспалительных цитокинов (уровень раИЛ-1 увеличился на 50%, ИЛ-4 - на 73%, по сравнению с исходными показателями (р<0,05)). В контроле содержание интерлейкина-10 в раннем послеоперационном периоде было выше донорских показателей в 2,5 раза, уровень ИЛ-4 был в пределах нормальных значений, содержание раИЛ-1 было ниже, чем у здоровых доноров (р<0,05). Уровень ТЫРа на всех этапах исследования варьировал в пределах нормальных значений этого показателя. В контрольной группе исследования в период максимальной травматизации тканей ТЫРа был выше исходных показателей на 127%, а в раннем послеоперационном периоде на 132% превышал уровень у доноров (р<0,05).

3. Под влиянием цитокинотерапни ронколейкином интраоперацион-

но и в раннем послеоперационном периоде уменьшилась активация процессов гиперпероксидации липидов, увеличилось содержание факторов антиоксидантной защиты (уровень МДА уменьшился на 29% от исходного показателя, суммарная пероксидазная активность - на 35% по сравнению со здоровыми донорами, увеличился уровень катапазы в послеоперационном периоде на 28 %, СОД - на 133% (р<0,05)). В контрольной группе снизилась активность СОД на 89%, катапазы - на 78%, уровень суммарной пе-роксидазной активности увеличился на 65% по сравнению с показателями доноров (р<0,05).

4. Исходно у больных с миомой матки выявлен иммунодефицит по гуморальному типу (уровень ^А и ^М ниже донорских показателей на 41% и 48% соответственно (р<0,05)). Проведение оперативного вмешательства углубляло нарушения со стороны иммунной системы. Выявлено снижение по сравнению с показателями доноров активности со стороны Т-клеточного звена (общее количество лимфоцитов снизилось на 28%, содержание С08+ уменьшилось на 25% (р<0,05)). Установлено избыточное повышение фагоцитарной активности лейкоцитов, сопровождающееся снижением коэффициента стимуляции на 13% в сравнении с контролем (р<0,05).

5. Включение в план анестезиологической защиты рекомбинантного интерлейкина-2 способствовало ликвидации в послеоперационном периоде дефицита Т-клеточного звена иммунитета (уровень СОЗ+ вырос на 18%, С04+ - на 21% по сравнению с показателями доноров (р<0,05)), нормализовался синтез иммуноглобулинов ( концентрация выросла на 15% (р<0,05) по сравнению с донорскими значениями), сохранилась в физиологических рамках активность фагоцитоза (коэффициент стимуляции-1,58±0,12).

6. Рекомбинантный интерлейкин-2, включенный в комплекс анестезиологического обеспечения оперативных вмешательств у иммуниоком-прометированных больных, способствует нормализации адаптационных

процессов в организме: увеличивается выработка антагонистов провоспа-лительных цитокинов, нормализуется баланс окислительно-восстановительных реакций, стабилизируются показатели адаптивного иммунитета. Это способствует адекватной анестезиологической защите, что подтверждается характером изменений показателей гемодинамики и вегетативной нервной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В целях улучшения адаптивных процессов гомеостаза и предупреждения послеоперационных осложнений у больных миомой матки целесообразно применять в комплексе анестезиологической защиты рекомби-нантный интерлейкин-2 (ронколейкин). Рекомбинантный интерлейкин-2 вводится в дозе 1 мг за сутки до операции. Препарат, разведенный в 400 мл физиологического раствора с добавлением 4-8 мл 10% раствора альбумина, вводится в течение 4-6 часов со скоростью 1-2 мл / мин.

СПИСОК РАБОТ, ОБУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пятакова И.Н., Женило В.М., Здирук C.B. Свободнорадикальные процессы при хирургических вмешательствах на фоне различных вариантов общей анестезии //Цитокины и воспаление. -2005. -Т. 4, №2. -С. 122.

2. Микашинович З.И., Смирнова О.Б., Хохлович Г.П., Пятакова И.Н. Влияние цитокинотерапии на состояние метаболизма больных в раннем послеоперационном периоде //Актуальные вопросы медицины и анестезиологии-реаниматологии: Труды юбилейной конференции Федерации анестезиологов-реаниматологов Южного Федерального округа, посвященной 70-летию со дня рождения профессора Беляевского Александра Дмитриевича. - Ростов н/Д, 2005. - С. 116.

3. Пятакова И.Н., Женило В.М. Влияние ронколейкина на динамику цито-кинов у больных в раннем послеоперационном периоде //Актуальные вопросы медицины и анестезиологии-реаниматологии: Труды юбилейной конференции Федерации анестезиологов-реаниматологов Южного Федерального округа, посвященной 70-летию со дня рождения профессора Беляевского Александра Дмитриевича. - Ростов н/Д, 2005. - С. 134.

4. Пятакова И.Н. Динамика показателей иммунного статуса у больных в раннем послеоперационном периоде на фоне цитокинотерапии //Актуальные вопросы медицины и анестезиологии-реаниматологии: Труды юбилейной конференции Федерации анестезиологов-реаниматологов Южного Федерального округа, посвященной 70-летию со дня рождения профессора Беляевского Александра Дмитриевича. -Ростов н/Д, 2005. - С. 136.

5. Пятакова И.Н., Женило В.М., Здирук C.B. Свободнорадикальные процессы при хирургических вмешательствах под различными вариантами общей анестезии //Труды IV Межвузовской международной конференции "Обмен веществ при адаптации и повреждении". -Ростов н/Д, 2005.-С. 208.

6. Чернобабова Т.В., Пятакова И.Н. Комплексная программа ведения больных при острых воспалительных заболеваниях внутренних половых органов, осложненных пельвиоперитонитом //Вестник интенсивной терапии. -2006. - № 5. - С. 355.

7. Женило В.М., Шкурат Е.П., Пятакова И.Н. Состояние цитокинового статуса при использовании ронколейкина у гинекологических больных на различных этапах хирургического вмешательства //Вестник интенсивной терапии. -2008. - Приложение к № 5. - С. 16.

8. Пятакова И.Н., Женило В.М., Микашинович З.И. Влияние рекомбинаит-ного интерлейкина-2 на процессы перекисного окисления липидов и состояние антиокислительной активности у гинекологических больных //Вестник интенсивной терапии. -2008. - Приложение к № 5. - С. 29.

9. Пятакова И.Н., Женило В.М. Сравнительная оценка показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с миомой матки на фойе цитокинотерапии //Тезисы докладов Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов. - Омск, 2009. - С. 43.

10. Пятакова И.Н., Женило В.М. Влияние рекомбинантного интерлейкина-2 на показатели кровообращения и вегетативной нервной системы у гинекологических больных, оперированных по поводу миомы матки //Тезисы докладов Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов. - Омск, 2009. - С. 44.

11. Пятакова И.Н., Женило В.М. Использование рекомбинантного интерлейкина-2 для коррекции цитокинового баланса у гинекологических больных во время операции и в послеоперационном периоде //Тезисы докладов Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов. - Омск, 2009. - С. 45.

12. Пятакова И.Н., Женило В.М. Влияние рекомбинантного интерлейкина-2 на динамику цитокинового баланса у больных с миомой матки //Вестник новых медицинских технологий. - Тула, 2009.- Т. XVI, № 3. -С. 195.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД диаст. - диастолическое артериальное давление

АД сист. - систолическое артериальное давление

АОС - антиоксидантная система

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ-1Р - интерлейкин-1 р

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИНБ - индекс напряжения регуляторных систем (по Баевскому)

МДА - малоновый диальдегид

МОС - минутный объем сердца

НСТ-тест - нитро-синий тетразолий - тест

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПОЛ - перекисное окисление липидов

раИЛ-1 - рецепториый антагонист интерлейкина-1

САД - среднее артериальное давление

СИ - сердечный индекс

УО - ударный объем

ЧСС - частота сердечных сокращений

Ьуе1 - период изгнания

Рер - период напряжения

ТЫРа - туморнекротизирующий фактор

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1717. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

2008177500

Одной из важнейших проблем современной анестезиологии и реаниматологии является проблема адаптации человека к сложным изменениям, происходящим во время оперативного вмешательства (Гостищев В.К., 2007; Останин A.A., Черных Е.Р., 2009). .

Эндокринные, обменные и воспалительные реакции, развивающиеся в ответ на хирургическую агрессию, а также инфекционные осложнения обусловливают формирование различных вариантов физиологических и патологических изменений, которые объединяют понятием «хирургическая стрессовая реакция» (Майкл Ферранте Ф. и соавт., 1998). Ликвидация только болевых ощущений не приводит к формированию адекватной анестезии, обеспечивающей баланс стресслимитирующей и стрессреализующей систем, (Женило В.М. и соавт. 1998) и не всегда снижает послеоперационную смертность (Васильченко Н.П. и соавт., 1993).

В настоящее время задачи анестезии вышли далеко за рамки устранения боли в пределах операционной (Дж. Эдвард Морган — мл., Мэгид С.Михаил, 2001). Адекватная анестезия способна предупредить повреждающее воздействие операционного стресса не только путем блокады ноци-цептивной информации, но и благодаря стимуляции защитных реакций, направленных на устранение энергоструктурного дефицита, коррекцию нейро-эндокринных, метаболических, иммунных, сердечно - сосудистых сдвигов гомеостаза (Алиев М.А. и соавт., 1992; Верещагин Е.И., 1998; Женило В.М. и соавт., 1998).

Увеличение количества иммунологически компрометированных пациентов (Козлов В.К., 2002), нуждающихся в обширных оперативных вмешательствах, ограниченные возможности этиотропной терапии (Хаитов P.M. и соавт., 1991; Гостищев В.К. и соавт., 1997) делают актуальным поиск новых компонентов анестезиологического пособия.

Расширяющаяся практика применения некоторых интерлейкинов (Абаджиди М.А. и соавт., 2002; Громова Е.Г. и соавт., 2002) для коррекции иммунных нарушений при гнойно-септических состояниях привела к развитию концепции «регуляторной терапии» (Лобзин Ю.В. и соавт., 2001).

Однако цитокиновые препараты способны оказывать не только имму-номодулирующие эффекты. Индуктивное действие цитокинов обеспечивает взаимосвязь нервной, эндокринной и иммунной систем (Козлов В.К. и соавт., 2001; Симбирцев А.С., 2002).

Одним из заболеваний, при котором внимание многих клиницистов привлечено к определению и коррекции разнообразных системных изменений, сопровождающих его развитие, является миома матки. По данным Е.М. Вихляевой (2004), эта патология протекает с нарушением гуморального иммунитета при длительности существования опухоли более 5 лет и у женщин старше 45 лет. Быстрый рост опухоли сопровождается явлениями ди-симмуноглобулинемии с нарастанием общего количества иммуноглобулинов. Особенно значительные изменения со снижением ^А и ^М при повышении ^О отмечены авторами у больных с выраженным ростом матки на фоне хронического сальпингоофорита, а также нарушений гипоталамо-гипофизарной системы. При преимущественном поражении матки, без сопутствующих нарушений, спектр сывороточных глобулинов от нормы не отличается (Акуленко Л.В. и соавт., 2000). Другие авторы в своих исследованиях также указывают на изменения иммунного статуса женщин с миомой матки (АН А.Р. е1 а1., 2000; РеШегЬаиш Ы.Е. е1 а1., 1996). Они касаются диф-ференцировки иммунокомпетентных клеток, синтеза интерлейкинов, интер-феронов, активности системы комплемента и др: Активность гуморального и клеточного иммунитета снижена при быстром росте миомы, сопутствующих хронических инфекционных заболеваниях придатков матки, гиперпластических процессах в эндометрии, анемии и другой экстрагенитальной патологии. По данным V. Hisoaka et al. (2002), наблюдается достоверная отрицательная корреляционная связь между уровнем эстрадиола в сыворотке крови и активностью Т-киллеров. На основании этого, автор предполагает, что снижение активности клеточного иммунитета может играть определенную роль в патогенезе миомы матки (Лебедев В.Ф., Гаврилин C.B., Бояринцев В.В., 2007).

Современные исследования выявили отличия в структуре и метаболизме миоматозных тканей. На основе исследования ультраструктуры миомы матки Г.И. Брехманом, A.A. Мироновым (1986) была предложена следующая трактовка процессов, происходящих в миоматозной матке. Сначала расстройства микроциркуляции и нарастание тканевой гипоксии обусловливают компенсаторные изменения в гладкомышечных клетках (увеличение гладкой цитоплазматической сети, возрастание числа митохондрий, их набухание и др.). Затем наступает декомпенсация (ишемические зоны в митохондриях, липидное перерождение, слипание миофибрилл, вакуолизация ядра, диффузный отек). В последующем происходит разрушение клеток. Дистрофические изменения в опухоли рассматриваются авторами не как осложнения в процессе развития последней, а как звенья единого процесса. Помимо этого имеются данные, что дистрофические изменения в ткани опухоли нарастают из-за денервации миоматозных узлов, в которых не обнаруживаются холин- и адренергические нервные структуры (Акабирова Ш.А., 1992; Конд-риков Н.И., 1999).

В литературе отсутствуют систематизированные сведения, дающие представление о цитокиновом статусе пациентов с миомой матки, влиянии операционного стресса на баланс цитокинов в переоперационном и раннем послеоперационном периоде с комплексной оценкой механизмов адаптации у гинекологических больных.

Актуальным является вопрос о балансе провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных, оперированных по поводу миомы матки, на фоне применения рекомбинантного интерлейкина-2 и его влиянии на состояние оксидантного, гемодинамического и иммунного статуса таких пациентов. Недостаточная ясность в таких принципиальных вопросах, как необходимость проведения дорогостоящей цитокинотерапии пациентам, подвергшимся обширным оперативным вмешательствам при отсутствии гнойно-септической патологии приводит к необходимости дополнительных исследований в этом направлении.

Цель исследования - разработать оптимальный вариант анестезиологического пособия на основе изучения влияния рекомбинантного интерлейкина-2 человека на течение адаптационных процессов у гинекологических больных во время анестезии и в послеоперационном периоде.

Задачи исследования:

1. Выявить характер изменений показателей центральной, периферической гемодинамики и вегетативной нервной системы у больных миомой матки, в переоперационном периоде которых был применен рекомбинант-ный ИЛ-2.

2. Исследовать динамику концентраций в периферической крови про-воспалительных (интерлейкин-1(3, туморнекротизирующий фактор-а) и противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-4, рецепторный антагонист интерлейкина-1), а также их баланс у пациентов с миомой матки во время анестезии с использованием рекомбинантного ИЛ-2 и в послеоперационном периоде.

3. Изучить динамику показателей перекисного окисления липидов и антиокислительной системы в условиях проведения цитокинотерапии у больных, оперированных по поводу миомы матки.

4. Выявить особенности состояния иммунного статуса больных миомой матки при включении в комплекс анестезиологического пособия рекомбинантного интерлейкина-2.

5. Оценить влияние цитокинотерапии рекомбинантным интерлейки-ном-2 на течение адаптационных процессов у больных, оперированных по поводу миомы матки.

Научная новизна исследования

1. Доказано, что у пациентов с миомой матки исходно отмечается гиперпродукция провоспалительных цитокинов и иммунодефицит, прогрессирующие на фоне операционного стресса, что определяет патогенетическую обоснованность включения в комплекс анестезиологического пособия препарата, способствующего ликвидации дисбаланса цитокиновой регуляции и нормализации адаптивного иммунитета.

2. Выявлено, что у больных миомой матки, использование стандартного варианта обезболивания приводит к активации процессов гипероксидации липидов во время анестезии и в раннем послеоперационном периоде, вызывая истощение факторов антиоксидантной защиты организма.

3. Впервые установлено, что применение в предоперационном периоде рекомбинантного интерлейкина-2 позволяет обеспечить адекватный уровень анестезиологической защиты в переоперационном периоде. Это подтверждается характером изменений показателей центральной, периферической гемодинамики и вегетативной нервной системы, нормализацией характера течения окислительно-восстановительных реакций в организме, улучшением состояния цитокинового баланса, защитно-адаптивных иммунных реакций.

Практическая значимость работы

1. Полученные результаты расширяют представления об адекватности общей анестезии с учетом динамики цитокинового статуса, состояния клеточного метаболизма и показателей иммунитета больных миомой матки на всех этапах анестезии, хирургического вмешательства и в раннем послеоперационном периоде.

2. Для практической анестезиологии разработан вариант анестезиологического пособия при хирургических вмешательствах у больных миомой матки, обеспечивающий адекватный уровень анестезии, системной гемодинамики, состояния вегетативной нервной системы, иммунного статуса и метаболизма.

3. Результаты работы могут служить базой для дальнейших исследований в области практической анестезиологии, позволяют осуществлять качественный подход к профилактике гнойно-воспалительных осложнений у иммуннокомпрометированных больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявлено, что у больных миомой матки, в переоперационном периоде которых применялся рекомбинантный интерлейкин-2, на-этапе максимальной болевой афферентации и в раннем послеоперационном периоде сохранялся эукинетический тип кровообращения, а тонус вегетативной нервной системы находился в пределах физиологического равновесия.

2. Доказано, что включение в комплекс анестезиологической защиты цитокинотерапии снижает исходный уровень исследуемых провоспалитель-ных цитокинов (интерлекин-1Р, туморнекротизирующего фактора-а), сохраняет физиологическую реакцию на операционную травму, проявляющуюся ростом интерлекина-1 (3, способствует увеличению содержания интерлекина-4 и рецепторного антагониста интерлейкина-1, обладающих противовоспалительными свойствами, обеспечивает нормализацию баланса между воспалительным и противовоспалительным звеньями цитокиновой регуляции во время анестезии и в раннем послеоперационном периоде.

3. Установлено, что предоперационное применение рекомбинантного интерлейкина-2 у больных миомой матки приводит к уменьшению общего окислительного потенциала плазмы за счет роста содержания антиокислительных ферментов (каталазы, СОД), что приводит к увеличению общей ан-тиоксидантной активности крови в переоперационном периоде.

4. Определено, что цитокинотерапия как компонент анестезиологического пособия стимулирует Т-клеточный иммунитет (увеличивает популяцию СБЗ+, СБ4+), гуморальный иммунитет (нарастание показателей ^М, 1^0), обеспечивает стимуляцию фагоцитоза и сохраняет фагоцитарную активность у больных, оперированных по поводу миомы матки.

5. Установлено, что цитокинотерапия рекомбинантным интерлейки-ном-2 в комплексе анестезиологического пособия у больных миомой матки способствует нормализации цитокиновой регуляции гомеостаза, восстановлению баланса между процессами пероксидации и антиокислительной защиты, коррекции иммунодефицита и обеспечивает формирование адекватной анестезии, что подтверждается показателями гемодинамики и состоянием вегетативной нервной системы.

Апробация работы и публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 2- в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Основные положения диссертации доложены на Всероссийском научном симпозиуме с международным участием "Цитокины, стволовая клетка, иммунитет" (Новосибирск, 19-21 июля 2005), юбилейной конференции Федерации анестезиологов-реаниматологов Южного Федерального округа (19 ноября 2005), IV Межвузовской международной конференции "Обмен веществ при адаптации и повреждении" (Ростов-на-Дону, 25-26 марта 2005), Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов (Омск, 9-12 сентября 2009), расширенном заседании кафедры анестезиологии и реаниматологии ФПК и ППС РостГМУ, курса анестезиологии и реаниматологии кафедры хирургических болезней №1 РостГМУ, отделения анестезиологии и реанимации клиники РостГМУ (2009).

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений анестезиологии и реаниматологии ГОУ ВПО "Ростовский государственный медицинский университет" и МЛПУЗ "Больница скорой медицинской помощи № 2" (г. Ростов-на-Дону). Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами V курса и учебными ординаторами курса и кафедры анестезиологии и реаниматологии РостГМУ.

ВЫВОДЫ

1. Использование в качестве компонента анестезиологического пособия рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина) способствовало нормализации показателей центрального и периферического кровообращения, вегетативной нервной системы как в процессе оперативного вмешательства, так и в раннем послеоперационном периоде. На этапе наибольшей хирургической травматизации тканей и высокой болевой активности сохранялся эу-кинетический тип кровообращения, а в раннем послеоперационном периоде - адекватная реакция системной гемодинамики со стороны ее центрального и периферического звена (эукинетический тип кровообращения, тонус вегетативной нервной системы - в пределах физиологического равновесия, индекс Баевского - 340,8 ± 19,5 ед.).

2. Выявлено положительное влияние рекомбинантного интерлейкина-2 на течение системной воспалительной реакции у женщин, оперированных по поводу миомы матки. Уменьшилось содержания интерлейкина острой фазы воспалительной реакции (исходный уровень интерлейкина-1 р снизился -на 31% по сравнению с контролем (р<0,05), в раннем послеоперационном периоде - до уровня донорских показателей на фоне роста содержания противовоспалительных цитокинов (уровень раИЛ-1 увеличился на 50%, ИЛ-4 -на 73%, по сравнению с исходными, показателями (р<0,05)). В контроле содержание интерлейкина-1р в раннем послеоперационном периоде было выше донорских показателей в 2,5 раза, уровень ИЛ-4 был в пределах нормальных значений, содержание раИЛ-1 было ниже, чем у здоровых доноров (р<0,05). Уровень Т№а на всех этапах исследования варьировал в пределах нормальных значений этого показателя. В контрольной группе исследования в период максимальной травматизации тканей ТЫБа был выше исходных показателей на 127%, а в раннем послеоперационном периоде на 132% превышал уровень у доноров (р<0,05).

3. Под влиянием цитокинотерапии ронколейкином интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде уменьшилась активация процессов гиперпероксидации липидов, увеличилось содержание факторов антиокси-дантной защиты (уровень МДА уменьшился на 29% от исходного показателя, суммарная пероксидазная активность - на 35% по сравнению со здоровыми донорами, увеличился уровень каталазы в послеоперационном периоде на 28 %, СОД - на 133% (р<0,05)). В контрольной группе снизилась активность СОД на 89%, каталазы - на 78%, уровень суммарной пероксидазной активности увеличился на 65% по сравнению с показателями доноров (р<0,05).

4. Исходно у больных с миомой матки выявлен иммунодефицит по гуморальному типу (уровень и ниже донорских показателей на 41% и 48% соответственно (р<0,05)). Проведение оперативного вмешательства углубляло нарушения со стороны иммунной системы. Выявлено снижение по сравнению с показателями доноров активности со стороны Т-клеточного звена (общее количество лимфоцитов снизилось на 28%, содержание СБ8+ уменьшилось на 25% (р<0,05)). Установлено избыточное повышение фагоцитарной активности лейкоцитов, сопровождающееся снижением коэффициента стимуляции на 13% в сравнении с контролем (р<0,05).

5. Включение в план анестезиологической защиты рекомбинантного интерлейкина-2 способствовало ликвидации в послеоперационном периоде дефицита Т-клеточного звена иммунитета (уровень СОЗ+ вырос на 18%, СБ4+ - на 21% по сравнению с показателями доноров (р<0,05)), нормализовался синтез иммуноглобулинов ( концентрация выросла на 15% (р<0,05) по сравнению с донорскими значениями), сохранилась в физиологических рамках активность фагоцитоза (коэффициент стимуляции-1,58±0,12).

6. Рекомбинантный интерлейкин-2, включенный в комплекс анестезиологического обеспечения оперативных вмешательств у иммуннокомпро-метированных больных, способствует нормализации адаптационных процессов в организме: увеличивается выработка антагонистов провоспалительных цитокинов, нормализуется баланс окислительно-восстановительных реакций, стабилизируются показатели адаптивного иммунитета. Это способствует адекватной анестезиологической защите, что подтверждается характером изменений показателей гемодинамики и вегетативной нервной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В целях улучшения адаптивных процессов гомеостаза и предупреждения послеоперационных осложнений у больных миомой матки целесообразно применять в комплексе анестезиологической защиты рекомбинантный интерлейкин-2 (ронколейкин). Рекомбинантный интерлейкин-2 вводится в дозе 1 мг за сутки до операции. Препарат, разведенный в 400 мл физиологического раствора с добавлением 4-8 мл 10% раствора альбумина, вводится в течение 4-6 часов со скоростью 1-2 мл / мин.