Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние терапии современными антидепресантами на течение ИБС и гипертонической болезни у больных с тревожно-депрессивными расстройствами

На правах рукописи

Катаева Эльза Асхатовна

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ СОВРЕМЕННЫМИ АНТИДЕПРЕССАНТАМИ НА ТЕЧЕНИЕ ИБС И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ У БОЛЬНЫХ С ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

Специальность: 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в Санкт-Петербургской медицинской академш последипломного образования

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор

В.И. Симаненков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

В.П. Медведев

доктор медицинских наук профессор В. А. Яковлев

Ведущее учреждение: Российская Военно-медицинская

академия

Защита состоится « Л » /'_2002 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 074.16.01 при Санкт-Петербургско! медицинской академии последипломного образования (адрес: 193015, г. Санкт Петербург, ул. Кирочная, 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотек! Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

J '

Автореферат разослан « --¿¿¿'у^-'2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А.М. Лила

рч/с . /ЧО ■ Q - ^ О Р У (С. съо ^ о

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ГБ - гипертоническая болезнь

РТ - реактивная тревога

ЛТ - личностная тревога

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

КЖ - качество жизни

АД - артериальное давление

САД - среднее артериальное давление

НАИБ - шкала оценки выраженности тревоги Гамильтона

МА0118 - шкала оценки выраженности депрессии Монтгомери-Асберга

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - широко распространенно заболевание у нас в стране и за рубежом. ИБС является основной причино смерти населения большинства стран Европы, в том числе и России. ] настоящее время в нашей стране отмечается самая высокая смертность о сердечно-сосудистых заболеваний среди развитых стран Европы. Объяснени причин этого явления многие современные исследователи видят в усилени: влияния психосоциальных факторов риска возникновения сердечно-сосудисты заболеваний (Оганов Р.Г., 2000). В условиях социальной нестабильности : длительного стрессогенного воздействия психосоциальных факторо возрастает число стойких нарушений психической адаптации, клиническ проявляющихся личностными расстройствами, преимущественно тревожно депрессивного регистра (ВохШг^ег I., 1997).

В ряде исследований было показано, что присосдинени психопатологической симптоматики ухудшает течение ИБС, негативно алия на прогноз и увеличивая частоту смертельных исходов (О^эшап А.Н., 1997). 1 случае сочетания таких заболеваний, экономические затраты общества резк возрастают (Корнетов В.А., 1999, Баггопиз К, 1996).

Все вышесказанное делает целесообразным, помимо назначенн стандартной соматотропной терапии, осуществление коррекци: психологического статуса данной категории пациентов.

Возможности психофармакологической коррекции тревожно депрессивных расстройств у больных ИБС до недавнего времени ограничивал кардиотоксические эффекты классических трициклических антидепрессанто! В настоящее время появился целый ряд новых антидепрессантов, не влияющи на симпатоадреналовую и холинергическую системы. В первую очередь, эт селективные ингибиторы и стимуляторы обратного захвата серотонина. Хот имеются единичные работы, посвященные применению лекарственных средст этих групп у больных ИБС и гипертонической болезнью (ГБ), роль их пр

анных заболеваниях остается не до конца изученной. Так, к настоящему ремени не существует однозначного ответа на вопрос о влиянии терапии итидепрессантами новых генераций на клиническое течение ИБС или ГБ.

Не изучалось ранее и качество жизни пациентов, страдающих ИБС в эчетании с ГБ на фоне психопатологических симптомов тревоги и депрессии. !ет сведений о динамике КЖ в процессе лечения антидепрессантами у больных гой категории. Отсутствуют данные о фармакокинетике серотонинпозитивных [ггадепрессантов в условиях измененной гемодинамики.

Все выше перечисленное послужило основанием для проведения данного сеяедования.

Цель и задачи исследования

Целью работы явилось изучение влияния терапии современными ^депрессантами на течение соматического страдания, психологический гатус и качество жизни больных ИБС и гипертонической болезни II ст. с ризнаками личностных расстройств тревожно-депрессивного регистра.

Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие щачп:

. В ходе динамического наблюдения оценить влияние психотропной терапии на клиническое течение ИБС и ГБ.

Изучить динамику психологического статуса пациентов с ИБС и ГБ в ходе проведения курсовой терапии антидепрессантами. , Оценить влияние психотропной терапии на суточный профиль артериального давления и его вариабельность.

Изучить влияние терапии современными антидепрессантами на качество жизни больных ИБС и ГБ.

Определить фармахокинетические особенности серотонинпозитивного антидепрессанта циталопрама у пациентов с сердечной недостаточностью.

Научная новизна работы

В работе впервые установлена возможность позитивного влияню терапии современными антидепрессантами на клиническое течение ИБС I сочетании гипертонической болезнью и показано, что лечебные эффекть антидепрессантов связаны как с их центральным, так и периферически*, действием. Впервые исследовано качество жизни пациентов со степокардяе! напряжения 2-3 функциональных классов и ГБ П ст. в сочетании с тревожно депрессивными расстройствами, установлено, что для этой категории болыш) характерно существенное снижение основных параметров качества жизни выявлено позитивное влияние на качество жизни курсовой терапш антидепрессантами.

Впервые исследованы фармакокинетические особенности серотошш-позитивного антидепрессанта циталопрама в условиях измененной гемодинамики и установлен факт отсутствия значимых фармакокинетических измекениЕ у больных ИБС и ГБ.

Практическая значимость работы

В работе показана возможность улучшения результатов лечения больны? стенокардией напряжения 2-3 функциональных классов и ГБ при подключение к кардиотропной терапии курсового лечения современными антвдепрессантам^ циталопрамом и тианептином.

Установлено, что использование в комплексной терапии психотропны* препаратов сопровождается уменьшением вариабельности артериального давления, его стабилизацией, уменьшением частоты ангинозных болей и снижением потребности в нитратах, что позволяет уменьшит! фармакологическую нагрузку.

Применение антидепрессантов способствует как редукции психопатологической симптоматики, так и улучшает качество жизни больных.

Доказана целесообразность и безопасность применения тианентина в циталопрама у больных ИБС и ГБ с признаками психопатологических

имптомов депрессии и тревоги, в том числе и у пациентов с умеренно ьтраженными гемодштмическими расстройствами.

Основные положения, выносимые на защиту

. Подключение современных антидепрессантов к стандартной кардиотропной терапии пациентов с ИБС и ГБ И ст., протекающих на фоне тревожно-депрессивного расстройства способствует улучшению клинических результатов лечений. . Использование циталопрама и тианептина в комплексном лечении больных ИБС и ГБ с личностными психопатологическими расстройствами тревожно-депрессивного регистра улучшает качество жизни данной категории пациентов.

. Наличие гемодинамических расстройств в виде умеренно выраженной сердечной недостаточности достоверно не влияет на клиническую эффективность и фармакокинетику циталопрама.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на городской научно-практической онферендии «Актуальные вопросы клинической медицины» (Санкт-[етербург, 2000); научно-пракгаческой конференции молодых ученых Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-[етербург, 2001); научном заседании общества клинических фармакологов "анкт-Петербург, 2001). По материалам диссертации опубликовано 12 работ.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры терапии клинической фармакологии СПбМАПО, практическую деятельность I и И ардиологаческих отделений городской больницы № 26, Медицинского гчебно-диагностического центра (ул. Бухарестская, 63), поликлиники № 40 г. анкт-Петербурга.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 23 таблицами и состоит из введения, четырех глав, выводов, указателя литературы. Указатель литературы включает в себя 231 источник, из них 77 - отечественных и 153 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Работа выполнена в 1998 - 2001 гг. на кафедре терапии и клинической фармакологии, в I и П кардиололгических отделениях городской больницы № 26 г. Санкт-Петербурга.

Характеристика групп пацвептоа В результате комплекспогс обследования 80 пациентов, страдающих ИБС в различных формах и гипертонической болезнью, психопатологические симптомы депрессии и тревоги были выявлены у 52 человек. Далее из исследования исключались пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и с депрессией рамках биполярного расстройства. В результате отбора включено в исследование 46 больных ИБС, верифицированной стенокардией напряжения 2 и 3 функциональных классов (критерии ВКНЦ РАМН, 1983) в сочетании с гипертонической болезнью II степени. Возраст пациентов колебался от 39 дс 65 лет. Трое из вошедших в исследование пациентов переносили острый инфаркт миокарда различных локализаций. У 36 пациентов выявляли« признаки тревожно-депрессивного личностного расстройства (критерии МКБ-10, Р41.2). Обследование и лечение осуществлялось в кардиологических отделениях городской больницы № 26 г. Санкт-Петербурга. После 'выписки и; стационара динамическое наблюдение проводилось амбулаторно.

Больные были разделены на две группы. Основную группу составили 3( пациентов с установленной стенокардией напряжения 2 и 3 функциональны? классов в сочетании с гипертонической болезнью II степени и признакам!: тревожно-депрессивных расстройств различной степени выраженности. Е

сонтрольную группу вошли 10 человек (5 мужчин и 5 женщин) со сходной слинической картиной заболевания, пс имевшие признаков депрессии и ревоги.

Все пациепты основной и контрольной фуппы получали идентичную гардиотропную тералшо: органические нитраты, антагонисты кальция, шгибиторы АПФ, мочегонные, антиагреганты.

В основной группе, состоящей из 36 пациентов (15 мужчин и 21 ¡сешцина), к стандартной соматотропной терапии подключались лтидепрессанты тианептин или циталопрам.

Длительность наблюдения составила в обеих группах 45 дней от начала [риема препарата. Детоды исследования

Клинический раздел. Количественная оценка ангинозных приступов до ;ечения и их динамика после курса сочетанной кардиотропной и нтндепрессивной терапии проводилась с помощью балльной системы, рименявшейся в ряде работ (Лещинский Л.А. и соавт., 1995; Однопозов И.И., 996). В баллах оценивались такие характеристики болевого синдрома как астота ангинозных болей, толерантность к физической нагрузке и потребность нитратах. Более высокий балл соответствовал меньшей тяжести болевого индрома. Всем пациентам проводились стандартные лабораторные иохимические исследования, определялся липидный спектр крови, роводилось суточное мониторирование ЭКГ и артериального давления до и осле лечения, выполнялась эхо-кардиография.

Экснсрцмеитально-психологнческий раздел. Психологический статус ациентов исследовался с помощью различных шкал. Для оценки ыраженности тревожной симптоматики применялись шкала Гамильтона :1А1У>) и шкала самооценки СЬ.8р!е1Ье^сг в модификации Ю.Л.Хашгаа, пределяющая выраженность реактивной (ситуативной) тревожности (РТ) и ичностной тревожности (ЛТ). Для оценки степени выраженности епрессивной симптоматики применялись шкала самооценки Бека и шкала

Монтгомери-Асберга (MADRS). Психологическое тестирование пациенток основной группы проводилось до начала исследования, на 14 день и через 45 дней от начала исследования.

Исследование качества жизни. Исследование качества жизни пациентоЕ проводилось с помощью русской версии опросника SF-36. Полученные результаты сравнивались с нормативными показателями качества жизни жителей Санкт-Петербурга (Ионова Т.И. и соавт., 2000).

Фармакологический раздел. Все больные основной группы быля разделены две подгруппы по 18 человек. Помимо кардиотропной терапии они принимали тианептин (коаксил) или циталопрам (ципрамил) с суточных дозах 37,5 и 20 мг соответственно. У 10 пациентов основной группы, получавших циталопрам, осуществлялся контроль содержания данного препарата в крови через 14 дней и через 45 дней от начала приема лекарства. Для изучения взаимосвязи между количеством серотонинпозитивного антидепрессанта циталопрама в сыворотке крови пациентов с измененными гемодинамическими параметрами и степенью редукции психопатологической симптоматики, а также с целью исследования кумулятивных свойств циталопрама у 10 пациентов определялась концентрация препарата в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием фосфатных буферов (OHegan D., Parker Г., Overo K.F. и др., 1994).

Результаты исследования

Характеристика групп пациентов

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту и основным клинико-анаменестическим характеристикам. Средний возраст пациентов основной группы составил 51,3±1,3 (года), контрольной группы - 53,0±1,4 (года). Средняя длительность соматического страдания в основной группе составила 3,7±0,8 года и 3,9±0,5 года в контрольной груше. На перенесенный инфаркт миокарда указывали 4 пациента основной и 2 пациента контрольной групп. Переносили острый инфаркт миокарда различных локализаций на

ломент исследования 2 больных основной группы и 1 пациент контрольной руппы. В основной группе было 6 пациентов с сердечной недостаточностью I гг. и 7 пациентов с сердечной недостаточностью II А ст. (В.Х.Василепко, Н.Д. Итражеско, 1935). В контрольной группе 2 и 2 соответственно. Выраженность юлевого синдрома составляла 9,09 ± 0,29 (баллов) в основной группе и 9,10 ± >,53 (баллов) в контрольной. При проведении суточного мониторирования АД СМАД) анализировались усредненные (среднеинтегралыше) показатели методического, диастолического, пульсового АД, максимальные значения истоличсского и диастолического АД. Вариабельность артериального давления оценивалась по стандартному отклонению от средней величины Л.И.Ольбинская, 1998). Исходно группы по основным показателям, олучеиным при суточном мониторировании достоверно не отличались.

Выраженность депрессивной симптоматики у пациентов основной руппы до начала лечения по шкале Монтгомери - Асберга (МАОИБ) и Бека остигала 23,2 ± 0,7 и 26,7 ±1,3 балла соответственно. Выраженность тревога о шкале Гамильтона (НАИБ) 22,1 ± 0,6 балла, реактивная тревога (РТ) 46,9 ± ,2 балла и выраженность личностной тревоги (ЛТ) 56,5 ±1,3 балла. Суммируя га данные можно утверждать, что в обследованной группе больных тревога и епрессия достигала величин, характерных для тревожно-депресивного кчностного расстройства умеренной степени выраженности.

По результатам факторного анализа у больных основной труппы до ачала исследования отсутствовала зависимость между тяжестью состояния и яраженностью психопатологической симптоматики. Подобная исономерность может отражать наличие феномена «психосоматического кяцепления» у пациентов с личностными расстройствами тревожно-гпрессивного характера на фоне обострения соматического страдания ^иманенков В.И., 1999).

Имелись значительные различия у пациентов основной и контрольной >упп почти по всем шкалам качества жизни. Исключение представляет шкала изическото функционирования, различия по которой между пациентами

основной и контрольной групп достоверны, но слабо выражены, что отражает примерно одинаковую исходную толерантность к физическим нагрузкам. Выявлены более низкие показатели качества жизни пациентов основной группы в сравнение с уровнем здоровых лиц и контрольной группой. Обращает внимание, что при сопоставимых параметрах физического функционирования, пациенты основной группы исходно демонстрируют значительно большее, по сравнению с уровнем здоровых лиц, физическое ограничение ролевых функций.

Сравнительный анализ результатов лечения

в основной и контрольной группах

Анализ клинической эффективности проведенной тераиии

Проведенный статистический анализ достоверных различий клинических показателей у пациентов, принимавших циталопрам и у пациентов принимавших тиапептин не выявил, поэтому анализ клинической эффективности проведенной терапии оценивался в основной группе в целом. Так как особый интерес для нас представлял ответ пациентов на терапию, то наряду с изучением средних суммарных показателей двух групп до и после курсового приема препаратов, изучалась и реакция на лечение как разность значений показателей до и после лечения каждого пациента по каждой группе. В нижеследующей таблице представлены средние значения реакции на лечение клинических показателей пациентов основной и контрольной групп.

Таблица 1

Реакция на лечение показателей клинического статуса

Клинические характеристики Основная группа (п=32) Контрольная группа (п=10) Критерий Стьюдента 23,44***

Ангинозные боли, баллы -0,75±0,10 0,1(Ш),10

Толерантность к физической нагрузке, баллы -0,25±0,08 0 18,18*** (*)

Потребность в нитратах -0,47+0,10 0 26,45***

Суммарный балл -1,44 АО,22 -0,10±0,23 16,11***

Примечание: ***-р<0,001; (*)-варьирование признака в контрольной

группе достоверно больше, чем в основной.

Отрицательные значения являются следствием обратной шкалы баллов в 1нной системе. Дискриминантный анализ выявил наибольшие различия в ¡личине реакции па лечение такого параметра как аппшозные боли. Судя по ггературным данным значимая редукция болевого ехшдрома в основной |уппе по сравнению с контрольной может быть вызвана уменьшением в :зультате лечения выраженности метаболических нарушений, провоцируемых ¡ихоэмоциональным напряжением у пациентов с психологической ^адаптацией, а также изменением характера функционирования системы »цицепщш. В данном случае имеет место антиноцицептивное действие ггидепрсссантов.

Анализ динамики психопатологической симптоматики Психологическое тестирование позволило установить достоверно ачимое снижение уровней тревоги и депрессии у пациентов основной группы процессе лечения. Достоверных изменений психологического статуса циентов контрольной группы не наблюдалось. Достоверных различий в епени редукции психопатологической симптоматики к копцу лечения у циентов, принимавших циталопрам или тианептия, не выявлено. Динамика прессивной симптоматики к 45 дню лечения мало зависела от выбора епарата. Пятидесятипроценгаая редукция депрессии через 2 недели была имерно одинакова у пациентов, принимавших циталопрам: 62,5 % (10 гсовек) против 56,3 % (9 человек) пациентов, принимавших тианептин шгичия не достоверны)

Ниже приводится рисунок, иллюстрирующий динамику ихопатологической симптоматики у пациентов основной группы после гения.

Я До печения Ш После лечения |

МАО!^ Бека НАИЗ РТ ЛТ

Психометрические шкалы

Рис. 1 Динамика психопатологической симптоматики в результате лечения

Примечание. МАОКЗ - шкала Монггомери-Асберга, НАЯв - шкала Гамильтона, РТ -реактивиая тревожность, ЛТ - личностная тревожность.

Редукция реактивной и личностной тревоги в результате антидепрессивной терапии имела некоторые закономерности: в большей степени снижалась реактивная тревога по сравнению с. личностной. Реактивная (ситуативная) тревога является лабильной характеристикой человека, в то время как личностная тревожность - его более устойчивое, в определенной степени, конституционально детерминированное свойство. Остающийся повышенным в результате терапии антидепрессантами уровень личностной тревожности у пациентов основной группы не является показателем недостаточной эффективности антидепрессивной терапии, а скорее отражают присущий всем больным фоновый уровень тревоги. В целом, после лечения, основная (с исходно высокими уровнями тревоги и депрессии) и контрольная (без выраженной психопатологической симптоматики) группы становятся примерно одинаковыми по показателям психологического статуса, что особенно заметно по шкале для оценки выраженности депрессии Монтгомери -Асберга (где средние значения обеих групп находятся в нормальном диапазоне)

шкалы по-разному оценивают результаты изменений психологического статуса. Следует отметить относительно более высокие показатели уровня тревоги, полученные с помощью опросника Спилбергера - Ханипа по сравнению с данными шкалы Гамильтона, что может быть следствием измерения тревоги первым опросником ие только как психопатологического аффекта, но и как черты характера, присущей каждой личности. Проведенный факторный анализ структуры изменчивости симптомов тревоги и депрессии по различным шкалам позволил установить наибольшую выраженность в результате лечения эедукции депрессии по шкале Монтгомери - Асберга.

Корреляционный анализ не выявил достоверно значимых связей между динамикой психологического статуса и динамикой клинических показателей тациентов в результате лечения. Отсутствие жесткой зависимости динамики юихолопгчес кого статуса от изменений клинического статуса может >бъясняться наличием у циталопрама и тианептина как центрального, так и 1ериферического действия. Побочные эффекты используемых штидепрессаптов, потребовавшие отмены препарата наблюдались при приеме сак тианептина, так и циталопрама. Дизурические явления и сухость слизистых угмечены у 1 пациентки, принимавшей тианептин, снижение массы тела у гатпчента, принимавшего циталопрам и бессонница у 2 пациентов, тринимавших тианептин и циталопрам. Одна пациентка предъявляла жалобы 1а повышенную потливость в первые дни приема циталопрама, которая исчезла ) дальнейшем и не потребовала отмены препарата. У остальных пациентов гереносимость антидепрессантов была удовлетворительной. Клинически сметных взаимодействий соматотропных препаратов и антидепрессантов не 1ьшвлено. Пациенты с текущим О ИМ продемонстрировали хорошую гереносимость психотропной терапии.

Анализ показателей суточного мониторирования АД (СМАД)

В табл. 2 представлены показатели СМАД основной и контрольной групп ю и после лечения.

Таблица 2

Показатели СМАД основной и контрольной групп

Показатели СМАД {мм Щ ст.) Основная группа (п=32) Контрольная группа (п-Ю) 1-критери Стьюдет

До лечения После лечения До лечения После лечения

Средяесистоличсское ЛД 138 135±2,7 146 14Ш,8 5,40***

СреднедиасголическоеДЦ 82 79±1,6 87 87±1,9 10,90***

Срсднепульсовое АД 57 56£2,3 60 54,Ш,6 2,38*

Среднее САД 101 98±1,8 107 105 ±2,4 7,54***

Максимальное систолическое АД 184 167±4,3 184 1&2±3,9 8,84***

Максимальное диастодическое АД 110 102±2,0 118 114±3,2 9,82***

Примечание: *-р<0,05; **-р<0,01; ***-р,0,001

Достоверных различий основных показателей суточного мониторирования АД после курса антидепрессивной терапии между подгруппами цнталопрама и тианептина не выявлено, поэтому показатели СМАД пациентов, принимавших циталопрам и тианептин анализировались вместе и сравнивались с контрольной.

Проведенный статистический анализ позволил установить достоверное снижение уровней максимального систолического и диастолического АД в основной и контрольных группах в результате лечения. Снижение уровней среднесистолического, среднедиастолического АД и САД в результате лечения достоверно более выражено в основной группе. Несмотря на прием тианептина, обладающим, как и все трициюшческие антидепрессапты гипотензивным эффектом, снижение средних показателей АД у пациентов этой группы было меньше, чем в группе циталопрама. У пациентов основной группы в 90,7 % случаев наблюдалась достоверно положительная динамика усредненных показателей АД в результате лечения. У 3 пациентов основной группы

отмечалась незначительная отрицательная динамика усредненных показателей систолического и диастолического АД, повышение цифр максимального АД. В контрольной группе положительная динамика, оцениваемая как реакция на лечение, была значительно менее выражена, чем у пациентов основной группы: достоверно различались реакция на лечение диастолического (р<0,05), максимального систолического (р<0,001) и максимального диастолического АД (Р<0,05).

По литературным данным, повышенная вариабельность АД является здним из главных факторов риска возникновения поражений органов-мишеней. 3 настоящем исследовании изучалась динамика вариабельности АД под зоздействием курсовой терапии ангидепрессантами. Вариабельность АД достоверно не различалась между группой цяталопрама и тианептина. Наиболее выраженный характер в обеих группах носило измнение ириабельности дневного систолического АД (р<0,005). В основной группе ггмечалоеь более значительное уменьшение вариабельности дневного :истолического АД по сравнению с контрольной: основпой группе 17,2 ± 0,9 .{м рт. ст. до лечения и 12,8 ± 0,8 мм рт. ст. после лечения, в контрольной руппе 14,2 ± 0,9 мм рт. ст. и 16,4 ± 1,2 мм рт. ст. соответственно. Исходная >ариабельность дневного систолического АД в основной группе была выше, но ща и в большей степени изменилась в результате терапии. Уменьшение (ариабельпости АД в дневное время (время активной социальной жизни) годчеркивает позитивную роль антидепрессивной терапия, которая улучшает [«геологическую адаптацию и повышает стресстолерантность пациентов. Как ледствие. потенциальные стрессогешгые факторы не приводят к подъему АД. 1олученные данные свидетельствуют о достоверно значительно более сраженном улучшении суточного профиля АД у пациентов, получавших [сихотропные препараты в дополнение к стандартным кардиотропным редствам, по сравнению с пациентами, получавнпми только стандартную ерапшо.

Динамика показателей качества жизни

;.. V Показатели качества жизни в пределах основной группы у пациентов подгруппы циталопрама и пациентов подгруппы тинептина достоверно не различались. По всем параметрам качества жизни в основной группе наблюдалась положительная реакция на лечение. В контрольной группе зафиксирована реакция на лечение только по шкале эмоционального ролевого ограничения. Корреляционный анализ параметров шкал КЖ, психологического $ клинического статуса после лечения позволил установить нижеследующие закономерности.

Параметры шкалы физического функционирования остаются (по сравнению с исходными) достоверно более связанными с клиническим статусом пациентов (коэффициент корреляции 0,61) и по существу являются отражением толерантности пациента к физической нагрузке. Положительная корреляция выраженности физической боли и клинической симптоматики (0, 44) также закономерна у данной категории пациентов, так как выраженпость болевого синдрома является составляющей клинического статуса. Уровень депрессивных расстройств в наибольшей степени негативно влияет на шкалы психическое здоровье и шкалу жизненные силы. Значимая достоверная обратная связь (-0,47) выявлена между реактивной тревогой, личностной тревожностью и общим здоровьем. По сравнению с исходными показателями, после лечения исчезли достоверные обратные связи между личностной тревожностью, физическим функционированием и физическим ограничением ролевого функционирования. Исчезновение этих корреляций может косвенно свидетельствовать об эффективности психотропной терапии, приведшей к снижению личностной тревожности до того индивидуально возможного уровня, при котором личностная тревожность не ограничивает физических возможностей.

Анализ результатов фармакокинстических исследований

Методом случайной выборки из основной группы были отобраны 10 пациентов, получавших циталопрам в стандартной суточной дозе 20 мг

(однократно). Следует отметить, что, судя по доступпой литературе, фармакокинетаческие исследования данного препарата у пациентов, страдающих ИБС в сочетании с гипертонической болезнью, а также наличием сердечной недостаточности, то есть в условиях измененнной гемодипамики, ранее не проводились ни в отечественной практике, ни за рубежом.

Уровень циталопрама в сыворотке пациентов на 14 и 45 сутки приема препарата достигал 126,3 ± 18,2 и 126,5± 18,0 (пмоль/л) соответственно. Средние значения концентраций циталопрама у здоровых добровольцев через 12 недель лечения, по литературным данпым, - 120 ± 60 нмоль/л (OHegan D. et ülL, 1994).

Уровень препарата по мере достижения постоянной концентрации в фови (на 14 сутки от начала приема) не изменяется при продолжительном приеме. Достоверных различий между содержанием препарата на 14 и 45 сутки приема у одних и тех же больных не выявлепо. Достоверно значимой сорреляции с достижением определенного уровня концентрации циталопрама в срови пациентов на 14 день приема препарата и динамикой тсихопатологических симптомов не выявлено. У пациентов с сердечной гедостаточностыо содержание препарата в крови достоверно не отличалось от сонцентрацни в сыворотке пациентов без таковой.

Полученные данные соответствуют известным из литературы цифрам :одержания изучаемого препарата в крови здоровых добровольцев (O'Regan D., Parker I., Overo K.F. и соавт., 1994) Разброс значений концентраций щталопрама сопоставим с таковым у здоровых лиц. Относительно небольшое ;оличество наблюдений не позволяет однозначно говорить о независимости »держания препарата в сыворотке от наличия или степени сердечной [едостаточности, однако достоверно свидетельствует об отсутствии эармакодинамнческой и фармакокинетической кумуляции препарата в крови (ациентов, страдающих ИБС и ГБ II ст. с умеренной сердечной (едостаточностью. Для установления связей между уровнем циталопрама в рови пациентов и темпами редукции психопатологической симптоматики в

процессе антидепрессивной терапии, а также основными клинико-анамнестическими характеристиками, был проведен корреляционный анализ. ;сВ результате анализа выявлена достоверная положительная корреляция с коэффициентом 0,991 концентраций циталопрама на 14 и 45 сутки приема у одного и того же больного, что отражает выраженную взаимосвязь между метаболизмом препарата и индивидуальными возрастными, гемодинамическими характеристиками пациентов (наличием и степенью выраженности сердечной недостаточности), а также состоянием печеночной системы цитохром - Р-450-оксидаз (87).

Психологическое тестирование выявляло у всех обследуемых пациентов наступление 50%-редукции тревожной и депрессивной симптоматики к 14 дню лечения. Анализ корреляционных взаимоотношений между концентрацией препарата в крови пациентов на 14 и 45 сутки приема и степенью редукции нсихоиатологической симптоматики достоверной связи не выявил. Отсутствие достоверной связи между концентрацией препарата в крови пациентов и темпом редукции психопатологической симптоматики отражает сложный, нелинейный характер взаимосвязей фармакокинетических и фармакодинамических процессов, зависящий не только от возраста, степени выраженности гемодинамических сдвигов и количества препарата в сыворотке крови, но и от индивидуальной онтогенетически обусловленных особенностей рецепторного взаимодействия клеточных мембран с тем или иным лекарственным агентом.

В фармакокинетически исследованной группе пациентов выявлена достоверно значимая отрицательная связь (коэффициент корреляции -0,670) между динамикой реактивной тревожности в процессе лечения и возрастом пациентов. То есть, чем старше пациент, тем в меньшей степени уменьшается реактивная тревога в результате антидепрессивной терапии. Вероятно, это обусловлено снижением стресс - толерантности как постоянной особенности лиц пожилого возраста. На первый взгляд, парадоксальной представляется выявленная достоверная отрицательная корреляционная связь между уровнем

щталопрама в крови пациентов на 14 день приема и величиной реакции на ючение депрессивной симптоматики (коэффициент корреляции -0,632). Эднако, судя по литературным данным, у пациентов с более тяжелой [епрессией отмечается большая выраженность нсйромедиаторных сдвигов и гарушсний синаптической передачи. Поэтому включение циталопрама в гроцессы обратного синаптнческого захвата серогонина у них происходит ^достаточно и сопровождается более высоким уровнем циталопрама в ;ыворотке крови. У лиц с сердечной недостаточностью старших возрастных рупп наблюдается в большей степени выраженная редукция депрессивной :имптоматнки и личностной тревожности на фоне терапии циталопрамом коэффициент корреляции 0,757). В то же время, реактивная и личностная ревожность позитивной динамики не претерпевают. Как уже отмечалось, это шжет быть связано с возрастным снижением стресс-толерантиоста. Описанная [сихосоматическая динамика сочетается с более низкими уровнями щталопрама в сыворотке крови как на 14, так и на 45 день терапии, что может ггражать более активное включение препарата в процессы синаптнческого метаболизма серотопина.

Таким образом, присоединение современных антидепрессантов [италопрама и тианептина к стандартной терапии больных ИБС и ипертоническон болезнью с признаками тревожно-депрессивного личностного асстройства позволяет улучшить результаты стандартной кардиотропной ерашш и положительно влияет на клиническое течение ИБС, и вариабельность \Д, улучшает качество жизни пациентов.

Выводы

. Подключение циталопрама и тианептина к соматотропной терапии способствует редукции тревожно-депрессивных расстройств, уменьшает частоту ангинозных болей и потребность в нитратах, положительно влияет на течение ИБС, Присоединение антидепрессантов тианептина и циталопрама к стандартной гипотензивной терапии улучшает течепие

гипертонической болезни, способствуя стабилизации АД и снижению вариабельности артериального давления.

2. Использование анпвдепрессантов в лечении больных ИБС и ГБ ст. и тревожно-депрессивными расстройствами улучшает качество жизни больных.

3. Фармакокинетика циталопрама у больных с умеренно выраженной сердечной недостаточностью существенно не нарушается.

4. Учитывая отсутствие жесткой сцепленности динамики клинических симптомов и динамики психологического статус, можно говорить о наличии у исследованных антидепрессантов как центрального, так и периферического действия.

Практические рекомендации

1. Для скринингового выявления симптомов депрессии у больных ИБС и ГБ может быть использована шкапа Бека, для оценки степени выраженности депрессии и ее последующей динамики, при проведении психофармакотерапии, целесообразно применять шкалу Монтгомери -Асберга.

2. Применение антидепрессантов циталопрама и тианептина может быть рекомендовано пациентам с тревожно-депрессивными расстройствами, на фоне ИБС с умеренными нарушениями гемодинамики и ГБ II ст.

3. Наличие умеренно выраженной сердечной недостаточности у больных ИБС и ГБ, не препятствует назначению стандартных дозировок антвдепрессантов: циталопрама - 20 мг, тианептина - 37,5 мг в сутки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Применение психотропных препаратов у больных пожилого и старческого возраста с кардиоваскулярной патологией и тревожно-депрессивными расстройствами // В сб. "Актуальные проблемы гериатрии".- Санкт-Петербург.- СпбМАПО.-2001г,- СС. 143-144.

2. Влияние антидепрессивных средств на течение ИБС и гипертонической болезни // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины».- Сб. тезисов к научно-практической конференции молодых ученых.-СПб .-2001r.-C.20.

3. Психотропные средства в клинике внутренних болезней // Рецензируемый научно-практический журнал «Проблемы стандартизации в здравоохранении».-«Ньюдиамед»,- М.-2000г.-С. 109. (Соавт. Симаненков В.И., Порошина Е.Г., Федорова Н.В.)

1. Использование психотропных средств в клинике внутренних болезней // В сб. «Достижения клинической фармакологии».-Тезисы научного форума «Фарминдустрия-99».- М.-1999- сс. 127-128. (Соавт. Симаненков В.И., Порошина Е.Г., Федорова Н.В.)

5. Применение психотропных средств у больных с ишемической болезнью сердци и гипертонической болезнью // там же, сс. 128-129. (Соавт. Симаненков В.И., Порошина Е.Г., Березиц В.В.)

5. Использование коаксила и циирампла у больных с соматогенной депрессией // Тезисы докладов 7 Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва.-2000г.-С.119. (Соавт. Симаненков В.И., Порошина Е.Г., Федорова Н.В, Лутаенко Е.А.)

К Оценка эффективности психотропных средств у пациентов с сердечнососудистой патологией // Материалы Всероссийской юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика Александра Леонидовича Мясшкова,- Санкт-Петербург.- 18-19 ноября 1999 Г.-С.166-167. (Соавт. Симаненков В.И., Порошина Е.Г., Федорова Н.В.)

!. Влияние терапии антидепрессшггами на качество жизни больных с ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью // Всероссийская конференция с международным участием "Исследование качества жизни в медицине".- Санкт-Петербург,- 2000г.-сс.124-125. (Соавт. Симаненков В.И.)

9. Роль, антидепрессантов в комплексом терапии больных ИБС и гипертонической болезнью // В сб. «Перинатальная психология и .... . медицина. Психосоматические расстройства в акушерстве, гинекологии, педиатрии и терапии,- часть 1».- Материалы Всероссийской конференции с международным участием,- Иваново 2001 г.- СС. 453-455. (Соавт. Симаненков В.И., Березин В.В.) ф. Опыт применения ципрамила в лечении тревожно-депрессивных расстройств у больных с ИБС и ГБ // В сб. научных работ научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической . ( медицины».- Санкт-Петербург.- 2000г. (Соавт. Березин В.В.) I; 1. Эффективность применения современных антидепресснтов в лечении больных с тревожно-депрессивными расстройствами в кардиологической _ практике II там же.-СС. 16-17. (Соавт. Березин В.В., Шубина O.A.) 12. Влияние терапии антидепрессантами на течение ИБС и гипертонической болезни у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами // Материалы I международной конференция «Клинические исследования лекарственных средств в России». - Москва, 2001.- С.248 (Соавт. Симаненков В.И., Порошина Е.Г.)