Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние терапии небивололом, метформином и их комбинации на состояние гипоталамо-гипофизарной оси, суточный профиль артериального давления, вариабельность сердечного ритма, длительность QТ, углеводный

На правах рукописи

0034 7872Б

ШИШОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА

Влияние терапии небивололом, метформином и их комбинации на состояние гипоталамо-гипофизарной оси, суточный профиль артериального давления, вариабельность сердечного ритма, длительность ОТ, углеводный и липидный обмены у пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией

14.00.06 - Кардиология

- 8 ОКТ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003478726

Работа выполнена в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор ЧАЗОВА Ирина Евгеньевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор ОЩЕПКОВА Елена Владимировна

Доктор медицинских наук,

профессор ОСТРОУМОВА Ольга Дмитриевна

Ведущая организация: ФГУ ГНИИЦ профилактической медицины МЗ и СР РФ

минут на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГУ Российском кардиологическом научно-производственном комплексе МЗ и СР РФ (121552 Москва, 3-я Черепковская ул., 15а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Российского кардиологического научно-производственого комплекса МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится

2009г. в 13 часов 30

Автореферат разослан « » сентября 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета к. м. н.

ПОЛЕВАЯ Татьяна Юльевна

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, включающих артериальную гипертензию (АГ), инсулинорезистентпость (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), абдоминальное ожирение и атерогенную дислипидемию. МС является серьезной медико-социалыюй проблемой. Распространешюстъ этого синдрома в настоящее время достигла уровня эпидемии. Около 64% населения развитых стран страдают ожирением.

По данным немногочисленных экспериментальных и клинических работ известно, что развитию МС способствует изменение состояния и функций пшоталамо-гшофизарной оси. Это проявляется нарушением секреции гипоталамических гормонов (кортикотропин-релизинг гормона, нейропептида У), гормонов гипофиза (пролактина, адренокортикотрогаюго гормона, тиреотропного гормона) и гормонов надпочечников (кортизола, альдостерона). Эта изменения имеют причинно-следственную связь с абдоминальным ожирением, в частности с гиперпродукцией адипоцитами висцеральной жировой ткани гормона лептина. Гиперинсулинемия, гиперлептинемия и повышенный уровень нейропептида У в свою очередь являются индукторами активации симпатической нервной системы (СНС). В связи с этим для лечения больных с метаболическим синдромом зачастую показано назначение Р-адреноблокаторов. В то же время, по литературным данным известно, что некоторые р-адреноблокаторы способны вызывать патологические изменения в пшоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе (нарушение секреции пролактина, кортизола, альдостерона) и ухудшать показатели углеводного и лшшдного обменов. По дшшым научных исследований известно также, что способностью снижать повышенную активацию СНС обладает сахароснижающий препарат класса бигуанидов - метформин, что, вероятно, обусловлено не только уменьшением инсулинрезистентности и пшеринсулинемии, но и прямым воздействием на область гипоталамуса. В связи с этим представляется интересным изучение влияния метфоршша и современного высокоселективного (31-адреноблокатора небиволола на функцию гипоталамо-гшофизарно-надпочечниковой оси, уровень лептина, пролактина, инсулина, а также профиль артериального давления, вариабельность сердечного ритма и длительность интервала <ЗТ у пациентов с метаболическим синдромом и артериальной пшертензией.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение влияния 24-х недельной монотерапии небивололом и метформином их комбинации на суточный профиль артериального давления, вариабельность сердечного ритма, длительность ОТ, углеводный и липидньш обмены, уровень лептина, пролактина, альдостерона, кортизола, тиреотропного гормона, Т 3, Т 4 у больных с метаболическим синдромом и артериальной пшертензией I степени и высоким сердечно-сосудистым риском.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценка показателей суточного профиля артериального давления у больных с МС и АГ I ст. исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом, метформином и их комбинации.

2. Определение и сравнительная оценка показателей вариабельности ритма сердца и динамики ОТ у больных с МС и АГ I ст. исходно и на фоне 24-х

недельной терапии небивололом, метформином и их комбинации.

3. Оценка показателей углеводного обмена (глюкоза, инсулин, С-пептид натощак и после перорального глюкозотолерантного теста) у больных с МС и АГI ст. исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом, метформином и их комбинации.

4. Оценка показателей липидного обмена (ОХС, ТГ, ХСЛПНП, ХСЛПВП) у больных с МС и АГ I ст. исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом, метформином и их комбинации.

5. Определение и оценка уровня лептина, пролактина, альдостерона, кортизола, тиреотропного гормона, ТЗ и Т4 у больных с МС и АГ I ст. исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом, метформином и их комбинации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В данной работе впервые проведена сравнительная оценка монотерапии селективным р1-адреноблокатором с вазодилатирующими свойствами небивололом, бигуанидом метформином и комбинации этих препаратов. Изучено влияние терапии на метаболические, эндокринные и электрофизиологические показатели у пациентов с МС и АГ I степени.

Выявлено, что наряду с высокой антигипертензивной эффективностью (целевого уровня АД менее 130/80 мм рг.ст. достигли 75% пациентов) небиволол приводит к существенному улучшению метаболических показателей. На фоне монотерапии бигуанидом метформином помимо улучшения углеводного и липидного профилей наблюдается значимое снижение уровней АД по данным СМАД. Все изученные виды терапии способствуют коррекции гормонального статуса у больных с МС и АГ I степени в виде значимого снижения уровня гормона надпочечшпсов альдостерона. В случае комбинированной терапии при достижении большим числом пациентов целевых уровней АД (<130/80 мм рт.ст,- 80% больных) и более выраженном улучшении метаболических показателей отмечено значимое снижение уровня как альдостерона, так и кортизола. Отчетливая тенденция к снижению концентрации пролактина обнаружена при монотерапии (31-адреноблокатором и при его сочетании с бигуанидом. Терапия метформином отдельно и в комбинации с небивололом параллельно уменьшению выраженности абдоминального ожирения обеспечивает достоверное уменьшение образование адипоцитокина лептина. Значимого изменения секреции ТТГ и функции щитовидной железы не обнаружено ни при одном виде терапии.

Впервые оценивались показатели ВРС и длительность интервала С)Тс на фоне монотерапии небивололом, метформином и сочетанной терапии небивололом и метформином у пациентов с МС и АГ I степени. Обнаружено, что у данной категории больных имеется исходное снижение показателей ВРС и удлинение среднесуточного интервала <ЗТс более 440 мс. Выявлена тенденция к увеличению показателей ВРС на фоне терапии небивололом, тогда как в других группах терапии отмечено отсутствие достоверной динамики показателей ВРС. Значимое уменьшение длительности интервала (уГс наблюдалось как на фоне монотерапии небивололом, так и при лечении метформином. Терапия сочетанием препаратов не привела к достоверной динамике среднесуточного интервала (Дс.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Результаты проведенного исследования продемонстрировали преимущество комбинированной терапии pi-адреноблокатором небивололом и бигуанидом метформином по сравнению с монотерапией этими препаратами у пациентов с МС и АГ I степени и высоким сердечно-сосудистым риском. Комбинация изучаемых препаратов обеспечивает более выраженную коррекцию артериальной гипертензии, метаболических и эндокринных нарушений у данной категории пациентов.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования внедрены в практическую работу Отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РК НПК МЗ и СР РФ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 19 июня 2009 года на межотделенческой конференции по апробации кандидатстких диссертаций Института клинической кардиологии им. A.JI. Мясникова ФГУ РК НПК МЗ и СР РФ.

Основные материалы диссертации были доложены:

1. 18th Scientiflc Meeting of the European Society of Hypertension and the 22nd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Berlin, 2008r.

2. 9 Конгресс Российского Общества холтеровскогоо мониторирования и неипвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ), Суздаль, 2008г.

3. 10 Конгресс Российского Общества холтеровскогоо мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ) и 3 Всероссийский Конгресс «Клиническая электрокардиология», Санкт-Петербург, 2009г.

4. 19th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension, Milan, 2009.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, раздела собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 245 источников. Работа содержит 24 таблицы и 29 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проводилась на базе Отдела системных гипертензий Института кардиологии им. A.JI. Мясникова ФГУ РК НПК МЗ и СР РФ в рамках темы НИР (070): «Поражение органов-мишеней при метаболическом синдроме и методы их коррекции».

Протокол исследования.

В исследование включено 60 пациентов обоего пола в возрасте от 30 до 60 лет с МС и мягкой АГ и высоким нормальным АД (САД 135-159 мм рт. ст., ДАД 80-99 мм рт. ст.).

В результате рандомизации были сформированы 3 группы наблюдения: первая группа (20 человек) в виде монотерапии получала небиволол (Небилет «Berlin Chemie Menarini», Германия) в дозе 5 мг/сут однократно, вторая группа (20 человек) - метформин (Сиофор «Berlin Chemie Menarini», Германия) 1700 мг/сут (по 850мг дважды в сутки) и третья группа (20 человек) - комбинированную терапию небивлолом 5 мг/сут и метформином 1700 мг/сут. Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов, M(sd).

Показатели Небиволол, п=20 Метформин, п=20 Комбинация,п=20

Возраст, годы 48,2±8,3 45,44±10,17 49,35±8,36

Пол (муж /жен) 6/14 8/12 6/14

Давность АГ, годы 2,72±0,89 3,11±1,02 2,88±0,86

ИМТ, кг/м2 34,97±6,77 32,05±5,17 33,56±4,42

ОТ, см 104,83±11,35 99,8±11,74 104±8,89

САД кл. ,мм.рт.ст. 142,77±7Д7 141,38±7,43 145,88±7,95

ДАД кл. мм.рт.ст. 87,22±4Д7 86,38±8,34 90,29±5,14

Глюкоза, ммоль/л 5,62±0,95 5,67±0,64 5,44±0,64

М - мужчины, Ж - женщины, САД кл - систолическое артериальное давление, измеряемое врачом, ДАД кл - диастолическое артериальное давление, измеряемое врачом, ИМТ - индекс массы тела.

Диагностическими критериями МС являлись Рабочие критерии МС, разработанные экспертами Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, 2005г).

Диагноз АГ был верифицирован при обследовании по двухэтапной схеме, принятой в отделе системных гапертензий НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова.

За две недели до начала исследования всем пациентам отменялась антигипертензивная, гиполипидемическая и гипогликемическая терапия, а также терапия, направленная на снижение веса.

Учитывая отсутствие общепринятых нормальных значений СВВР, QTc и лептина были сформированы группы добровольцев из 20, 31 и 20 человек соответственно, сопоставимых по полу и возрасту. В группах контроля проводилось определение среднего значения СВВР, длительности интервала QTc и уровень лептина сыворотки крови составившее 884±282 мс, 425±34 мс и 10,80(6,52;14,78) нг/мл соответственно. Полученные результаты принимались за норму.

Методы исследования.

До начала исследования и через 24 недели терапии у пациентов собирали полный анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, окружности талии и бедер. Характер распределения жировой ткани оценивали по ОТ и отношению ОТ/ОБ. ИМТ рассчитывался по формуле Кетле. Значение ИМТ менее 25 кг/(м)2 считалось показателем нормальной массы тела, а ИМТ более 30 кг/(м)2 - критерием диагностики ожирения, промежуточные значения рассматривались как показатель избыточной массы тела.

Клиническое измерение АД проводилось до и после лечения сидя, в спокойной удобной обстановке неинвазивным аускультативным методом Н. С. Короткова. Целевым уровнем АД кл. на фоне терапии считалось достижение АД < 130/80 мм рт. ст.

Суточное мониторировапие АД и ЭКГ

Всем больным до и после лечения осуществлялось бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД. Для исследования ВРС, QT и мониторировании АД использовалась система «Союз» фирмы «ДМС Передовые технологии», Россия. Главной особенностью используемого метода анализа ВРС на длительных промежутках времени являлось исследование функции, характеризующей зависимость синусовой аритмии от величины среднего значения ЧСС. Для оценки

ВРС использовалась средневзвешенная вариация ритмограммы (СВВР), определяемая формулой СВВР= 2 [prs(i)* q(i)*BKPM(i)]. Для оценки длительности интервала QT использовался показалель QTc, вычисляемый по формуле Базета: QTc(RTc)=QT(RT)/VRR. Определение показателей суточного профиля АД проводили методом СМАД системы «Союз». Анализировались следующие данные: средние показатели за сутки, дневные и ночные часы САД, ДАД, "нагрузка давлением" для САД и ДАД (за сутки, день, ночь): индекс времени (ИВ) и нормированный индекс площади (ИНН) АД, показатель вариабельности АД, ЧСС. Обработку данных производили по специальным программам, созданным в отделе Новых методов диагностики и лечения НИИ кардиологии PK НИК МЗ и CP РФ.

Лабораторные методы исследования. Проводили биохимическое исследование венозной крови (ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, глюкоза). Для оценки толерантности к глюкозе использовался стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептида. Уровни инсулина и С-пептида определяли иммуноферментным методом с использованием наборов INSULIN и C-PEPTIDE на анализаторе "IMMULITE" (фирмы DPC, США). Обсчет результатов производили на "IMMULITE 100" (США). Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом с использовшшем набора "BIO SISTEMS" (фирма "BIO SISTEMS S.A.", Испания) на автоанализаторе "EXPREES PLUS" (фирма "CHIRON/Diagnostics", Великобритания).

Проводилось определение уровней гормонов: лептина - иммуноферментным методом с использованием наборов HUMAN LEPTIN (фирмы «DSLabs», США) (Ы-10,80(6,52;14,78)нг/мл); альдостерона, кортизола, ТТГ, ТЗ и Т4 -радиоиммунным методом с использованием наборов фирмы «Immunotech» (Чехия) (N альдостерон - 34-274нг/мл, N кортизол -260-720 нмоль/л); пролактина-электрохемшпоминесцснтным методом на анализаторе «Элесис 2010» (фирмы Roche, Австрия) (N пролактин: мужчины 86-324 мЕД/мл, женщины 102-496 мЕД/мл).

Методы статистического аиализа. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью Statistica 6.0., предусматривающих возможность как параметрического, так и непараметрического анализа. Результаты представлены в зависимости от типа распределения непрерывного признака как M(sd) или med(Lq;Uq), различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

24-х недельный курс монотерапии небивололом, метформином и комбинации препаратов завершили все пациенты, включенные в исследование. Субъективная переносимость небиволола в дозе 5 мг/сут, метформина в дозе 1700 мг/сут и комбинации препаратов в течение 24 недель была хорошей. Повышение активности ферментов печени, уровней общего билирубина и креатшшна крови не зарегистрировано ни у одного человека.

Анализ результатов проводился у 20 человек каждой из групп наблюдения.

Влияние терапии небивололом на показатели СМАДу пациентов с МС.

У больных с АГ и МС на фоне терапии небивололом в дозе 5 мг/сут в течение 24-х недель отмечалось достоверное снижение клинического АД: САД снизилось в среднем на 7% с 142,7±7,1 мм рт. ст. до 132,2±6,9 мм рт. ст. (р<0,0005), ДАД снизилось на 5% с 87Д±4,3 мм рт. ст. до 82,5±3,9 мм рт. ст. (р<0,05). При офисном измерении АД уровня менее 130/80 мм.рт.ст.по САД достигли 16 (80%) пациентов, по ДАД - 18 (90%) больных, по САД и ДАД - 15 (75%) человек. По результатам СМАД в целом по группе отмечается достоверное снижение большинства показателей АД за весь период наблюдения, в дневные и ночные часы (см. таблицы 2,3,4).

Таблица 2. Среднесуточные показатели АД у больных МС на фоне монотерапии небивололом по данным СМАД, (п=20), М(з(1)._

Показатели Исходно 24 недели Р

САДмах, мм рт.ст. 159,0±14,4 149,0±10,6 0,034

САД ср., мм рт.ст. 131,8±8,3 124,8±8,5 0,030

САД ш, мм рт.ст. 107,0±10Д 101,0±9,3 0,035

ИВ САД, % 44,4±7,1 22,1±5,4 0,011

ИП САД, мм рт.ст. 82,3±23,4 53Д±16,95 0,023

ДАДтах, мм рт.ст. 104,5±11,9 96,б±7,1 0,049

ДАД ср., мм рт.ст. 82,7±5,1 78,5±5,3 0,065

ИП ДАД, мм рт.ст. 60Д±15,6 45,б±11,б 0,048

Ср.АДтах,мм т.ст. 121Д±16,1 111,8±7,8 0,077

Я'ГП САД 13,4± 2,9 11,7±3,0 0,048

вТБ ср.АД 11,0±2,2 10,4±2,4 0,071

ЧССср., уд/мин. 82,1±8,4 74,2±8,0 0,013

Таблица 3. Показатели АД в дневные часы у больных МС на фоне

монотерапии небивололом по данным СМАД, (п=20), М(8(1).

Показатели Исходно 24 недели Р

САДмах, мм рт.ст. 159,9±14,4 148,4±10,2 0,028

САД ср., мм рт.ст. 137,2±3,4 128,5±7,7 0,013

САД пип, мм рт.ст. 115,6±2,1 108,6±8,8 0,015

ИВ САД, % 42,9±7Д 14,4±4,5 0,011

ИП САД, мм рт.ст. 62,6±17,8 16,7±7,4 0,005

ДАДтах, мм рт.ст. 104,5±11,9 96,6±7,1 0,041

ДАД ср., мм рт.ст. 86,9±6,3 82,3±5,3 0,049

ИП ДАД, мм рт.ст. 36,5±9,4 12,8±3,7 0,037

Ср.АДтах,ммрт.ст. 121Д±16,1 111,8±7,8 0,041

ЧСС, ударов/мин. 84,0±9,1 75Д±8,9 0,007

Таблица 4. Показатели АД в ночные часы у больных МС на фоне

монотерапии небивололом по данным СМАД (п=20), М(*>(1).

Показатели Исходно 24 недели Р

САДмах, мм рт.ст. 132,0±10,9 124,1±15,0 0,042

САД ср., мм рт.ст. 118,7±8,4 112,б±9,0 0,048

ИВ САД, % 36,6±14,0 20,6±6,1 0,086

ДАД ср., мм рт.ст. 72,2±6,0 70,6±8,7 0,049

ЧСС, ударов/мин. 71,9,0±10,1 64,0±6,4 0,001

б

Влияние терапии метформином на показатели СМЛДу пациентов с МС.

У больных с АГ и МС на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сут отмечалось снижение клинического АД: САД снизилось в среднем на 4 % с 141,4±7,4 мм рт. ст. до 136,1±8,3 мм рт. ст.(р<0,05), ДАД снизилось на 3 % с 86,4±8,4 мм рт. ст. до 83,3±4,8 мм рт. ст(р>0,05), но недостоверно. Целевых уровней АД менее 130/80 мм рт.ст. по САД достигли 8 (40%) пациентов, по ДАД 9 (45%) больных, по САД и ДАД б (30%) пациентов. Динамика показателей АД по данным СМАД представлена в таблицах 5,6.

Таблица 5. Среднесуточные показатели АД у больных МС на фоне монотерапии метформином по данным СМАД, (п=20), М(и1)._

Показатели Исходно 24 педели Р

САДмах, мм рт.ст. 153,3±11,5 146,0±7,1 0,014

САД ср., мм рт.ст. 129,1±11,7 121,1±15,2 0,020

ИВ САД, % 40,4±8,5 19,1 ±4,7 0,036

ИП САД, мм рт.ст. 77,0±22,8 23,3±8,9 0,043

ДАДтах, мм рт.ст. 99,8±7Д 95,4±6,1 0,039

ИВ ДАД, % 43,8±7,0 29,7±6,5 0,061

ИП ДАД, мм рт.ст. 69,2±19,3 33,4±10,8 0,083

ЧССср.,уд/мин. 77,2±11,0 76,3±7,5 0,817

Таблица 6. Показатели АД в дневные часы у больных МС на фоне монотсраиии метформином по данным СМАД, (п=20), М(^с1)._

Показатели Исходно 24 недели Р

САД мах,мм рт.ст. 153,2±11,5 144,3±9Д 0,012

САД ср., мм рт.ст. 136,6±10,6 127,9±8,5 0,015

САД ти1, мм рт.ст. 117,3±12,3 110,0±13,2 0,011

ИВ САД, % 39,3±8,3 14,2±5,1 0,016

ИП САД, мм рт.ст. 51,9±18,4 13,0±5,0 0,027

ДАДтах, мм рт.ст. 99,6±7,2 95,5±6,1 0,065

ДАД ср., мм рт.ст. 86,4±7,3 83,0±6,2 0,062

ИВ ДАД, % 38,7±7,1 21,5±6,3 0,046

Ср.АДтах,мм т.ст. 118,6±11,1 110,0±5,6 0,043

Ср.АДср.,мм рт.ст. 101,4±7,5 95,5±5,9 0,011

Ср.АДтт,мм т.ст. 84Д±8,9 77,9±10,1 0,015

ЧСС, ударов/мин. 78,3±6,0 78,4±10,4 0,814

24-х недельная терапия метформином привела к существенныму изменению показателя «нагрузки давлением» ИВ САД с 41,4% до 13,2% (р=0,034) в ночные часы.

Влияние комбинированной терапии пебивололом и метформином па показатели СМАД у пациентов сМС.

У больных с АГ и МС на фоне комбинированной терапии пебивололом в дозе 5 мг/сут и метформином в дозе 1700 мг/сут отмечалось достоверное «шжение клинического АД: САД снизилось в среднем на 9% с 145,9±7,9 мм рт. ст. до 132,1±7,5 мм рт. ст. (р<0,0005), ДАД снизилось тоже на 9% с 90,3±5,1 мм рт. ст. до 82,1±5,9 мм рт. ст. (р<0,005). Целевых уровней АД менее 130/80 мм рт.ст. по САД

достигли 16 (80%) пациентов, по ДАД 18 (90 %) больных, по САД и ДАД 16 (80%) человек. Динамика показателей АД по данным СМАД представлена в таблицах 7,8,9.

Таблица 7. Среднесуточные показатели АД у больных MC на фоне комбинированной терапии небивололом и мегформином по данным СМАД, (n=20), M(sd). ___

Показатели Исходно 24 недели Р

САДмах, мм рт.ст. 165,9±21,0 148,3±12,9 0,001

САД ср., мм рт.ст. 133,3±10,6 ]23,4±8,4 0,003

САД min, мм рт.ст. 104,9±9,9 99,2±8,7 0,043

ИВ САД, % 43,3±7,4 20,3±4,6 0,003

ИП САД, мм рт.ст. 123,9±33д 31,4±8,4 0,003

ДАДтах, мм рт.ст. 105,6±9,5 100,7±8,2 0,049

ДАД ср., мм рт.ст. 84,9±6,4 79,0±5,8 0,003

ДАД min, мм рт.ст. 61,4±6,7 56,8±8,7 0,036

ИВ ДАД, % 50,1±6,7 32,8±5,8 0,015

ИП ДАД, мм рт.ст. 101,0±23,3 49,6±12,5 0,011

Ср.АДтах,мм т.ст. 122,8±12,5 115,2±8,8 0,018

Ср.АДср.,мм рт.ст. 97,8±7,8 92,2±5,9 0,012

STD САД 14,9± 4,4 12,4±2,7 0,003

STD ср.АД 12,7±2,9 11,4±2,5 0,049

ЧССср., уд./мин. 76,9±9,1 73,2±10,6 0,061

Таблица 8. Показатели АД в дневные часы у больных МС на фоне комбинированной терапии небивололом и метформином по данным СМАД, (11=20), М^). ___

Показатели Исходно 24 недели Р

САД мах,мм рт.ст. 165,9±21,1 148,3±12,9 0,001

САД ср., мм рт.ст. 140,3±12,8 128,5±9,2 0,002

САД min, мм рт.ст. 118,6±15,5 109,5±9,9 0,063

ИВ САД, % 44,2±8,9 16,1±5,1 0,004

ИП САД, мм рт.ст. 103Д±29,8 17,0±5,9 0,002

ДАДтах, мм рт.ст. 105,6±9,6 100,7±8,3 0,061

ДАД ср., мм рт.ст. 89,5±8,2 83,7±6,4 0,005

ИВ ДАД, % 48,8±9,1 24,5±6,1 0,004

ИП ДАД, мм рт.ст. 66,9±18,5 18,4±7,5 0,003

Ср.АДтах,мм т.ст. 122,9±12,5 115,2±8,8 0,013

Ср.АДср.,мм рт.ст. 103,1±9,1 97,0±6,6 0,021

STD САД 12,1± 3,4 10,0±2,2 0,026

ЧСС, ударов/мин. 78,7±9,7 74,2+8,9 0,048

Таблица 9. Показатели АД в ночные часы у больных МС на фоне комбинированной терапии небивололом и метформином по данным СМАД, (п=20), МЫ).____

Показатели Исходно 24 недели Р

САД ср., мм рт.ст. 118,2±6,5 113,0±9,2 0,047

САД тт, мм рт.ст. 106,1±9,9 98,8±8,9 0,006

ИВ САД, % 41,8±7,8 29.9±6,6 0,042

ДАД ср., мм рт.ст. 73,5±6,4 69,5±7,1 0,046

ДАД шш, мм рт.ст. 63,1±7,5 57,5±9,1 0,021

Ср.АДср.,мм рт.ст. 86,1±5,9 82,5±7,7 0,049

Ср.АДтт,ммрт.ст. 74,9±9,4 70,6±8,2 0,048

ЧСС,ударов/мин. 65,6±8,4 62,7±6,7 0,092

Сравнительная оценка изменений показателей АД.

Достижение уровня АД менее 130/80 мм рт.ст по данным офисного измерения АД в группе небиволола отмечено у 75% пациентов, в группе комбинированной терапии небивололом и метформином у 80% пациентов, что имеет достоверные отличия от группы метформина (р<0,05), в которой 30% больных достигли целевого уровня АД.

В группе небиволола САД кл. снизилось на 10 мм рт.ст. и ДАД кл. - на 5 мм рт.ст. В группе метформина (2 группа) также произошло снижение САД кл. на 5 мм рт.ст., а ДАД кл. - на 3 мм рт.ст., а в группе комбинированной терапии небивололом и метформином - на 13 мм рт.ст. и 8 мм рт.ст. соответстсвешю. Достоверные различия между группами по динамике САД кл. и ДАД кл. выявлены между группами как небиволола, так и комбинированной терапиии и группой метформина (р<0,05).

По данным СМАД среднесуточное САД макс, достоверно снизилось во всех трех группах лечения: на фоне небивололом - на 10Д±1,8 мм рт.ст. (р=0,034), в группе лечения метформином - на 7,4±4,3 мм рт.ст. (р=0,014), в группе комбинированной терапии - на 17,6±2,1 мм рт.ст. (р=0,001), что достоверно отличается от динамики этого показателя при двух других видах терапии (р<0,05). Значимых различий между группами по достоверной динамике САД ср. выявлено не было: в группе небиволола САД ср. снизилось на 7,1±2,3 мм рт.ст. (р=0,030), в группе метформина - на 7,9±1,9 мм рт.ст. (р=0,020), в группе комбинированной терапии - на 10,3±2,8 мм рт.ст. (р=0,003). Динамика САД мин. за весь период наблюдения была отмечена только в группах терапии небивололом отдельно и в виде комбинации с метформином на 6,3±3,1 мм рт.ст. (р=0,035) и 5,8±2,5мм рт.ст. (р=0,043) соответственно, при этом различия между группами были статистически не значимыми. Среднесуточное ДАД макс, также достоверно снизилось во всех трех группах лечения: на фоне терапии небивололом - на 8,3±2,7мм рт.ст. (р=0,049), в группе лечения метформином - на 3,8±1,6 мм рт.ст. (р=0,039), в группе комбинированной терапии - на 5,6±2,0 мм рт.ст. (р=0,049), однако достоверных различий между грушами по динамике этого показателя не отмечается. Достоверное снижение ДАД ср. и ДАД мин. на 5,1±1,4 мм рт.ст. (р=0,003) и 4,8±1,0 мм рт.ст.(р=0,036) было зафиксировано только в группе комбинированной терапии. Показатель «нагрузки давлением» ИВ САД за весь период наблюдения достоверно снизился также во всех группах терапии: в группе небиволола - на 22% (р=0,011), в группе метформина - на 20% (р=0,036), в группе

комбинированной терапии - на 24% (р=0,003). Значимых различий между группами по динамике ИВ САД не отмечалось. Наиболее выраженное снижение ИП САД выявлено в группе комбинированной терапии (р<0,05), где оно составило 92,8±14,6 мм рт.ст. (р=0,003), в то время как в группах небиволола и метформина -на 29,2±9,7 мм рт.ст. (р=0,023) и 47,1±10,5 мм рт.ст. (р=0,043) соответственно. Показатель «нагрузки давлением» ИВ ДАД достоверно снизился только в группе сочетания небиволола и метформина на 18% (р=0,015). ИП ДАД значимо уменьшился в группе небиволола на 15,2±8,6 мм рт.ст. (р=0,048) и в группе комбинации препаратов на 49,1±9.8 мм рт.ст. (р=0,011), что имело статистически значимые различия (р<0,05).

В дневные часы по данным СМАД САД макс, достоверно снизилось во всех трех группах лечения: на фоне терапии небивололом - на 10,8±2,5 мм рт.ст. (р=0,028), в группе лечения метформином - на 9,4±3,3мм рт.ст. (р=0,012), в группе комбинированной терапии - на 16,б±2,1 мм рт.ст. (р=0,001), достоверных различий между группами не обнаружено. Достоверная динамика САД ср. была отмечена во всех группах терапии. Так, на фоне лечения небивололом показатель САД ср. снизился на 9,4±2,1мм рт.ст. (р=0,013), в группе метформина - на 8,7±3,0мм рт.ст. (р=0,015), а в группе сочеташюй терапии - на 12,1±4,8 мм рт.ст. (р=0,002). Значимых различий между группами не выявлено. Достоверные изменения САД мин. были выявлены только в группе терапии небивололом на 7,1±4,8 мм рт.ст. (р=0,015). ДАД макс, в дневные часы достоверно снизилось только на фоне терапии небивололом - на 7,8±1,6 мм рт.ст.(р=0,041), что достоверно отличается от динамики этого показателя в других группах терапии (р<0,05). Значимое снижение ДАД ср. было отмечено в группах небиволола и сочетанной терапии на 4,1±0,8 мм рт.ст. (р=0,049) и 6,8±1,7 мм рт.ст. (р=0,005) соответственно, что достоверно отличается от динамики ДАД ср. в гругше метформина. Показатели «нагрузки давлением» ИВ САД и ИП САД в дневные часы достоверно снизились во всех группах терапии. Наиболее выраженное изменение ИП САД на 84,8±14,7 мм рт.ст. (р=0,004) отмечено в группе комбинированной терапии, что достоверно отличается от групп небиволола и метформина (р<0,05), где оно составило 46,3±9,8 мм рт.ст. (р=0,005) и 37,6±10,3 мм рт.ст. (р=0,027). ИВ САД также достоверно снизился во всех группах терапии. Так, в группе небиволола ИВ САД уменьшился на 27% (р=0,011), в группе метформина - на 25% (р=0,016), а в группе комбинированной терапии - на 28% (р=0,004). Достоверных различий между группами не обнаружено. На фоне терапии небивололом ИП ДАД в дневные часы достоверно снизился на 23,8±8,6 мм рт.ст. (р=0,037), в группе метформина ИВ ДАД значимо уменьшился на 16% (р=0,046). В группе комбинированной терапии отмечено снижение и ИП ДАД, и ИВ ДАД на 47,9±6,4 мм рт.ст. (р=0,003) и 24% (р=0,004), что достоверно отличается от динамики этих показателей в двух других группах терапии (р<0,05).

В ночные часы по данным СМАД САД макс, достоверно снизилось только на фоне терапии небивололом - на 12,1±3,7 мм рт.ст. (р=0,042). САД ср. достоверно снизилось на фоне терапии небивололом и сочетанием препаратов - на 6,1±1,5 мм рт.ст. (р=0,048) и на 5,7±2,4 мм рт.ст (р=0,047), значимых различий между группами не обнаружено. Динамика САД мин. выявлена только при лечении комбинацией препаратов на 12% (р=0,042). Достоверные изменения ДАД ср. зафиксированы при лечении небивололом и сочетанием препаратов на 3,1±1,7 мм рт.ст. (р=0,049) и 4,4±0,9 мм рт.ст. (р=0,046) соответственно. Динамика ДАД мин.

на 6,3±1,4 мм рт.ст.(р=0,021) выявлена на фоне комбинированной терапии небивололом и метформином.

В группе монотерашш небивололом ЧСС за весь период наблюдения, в дневные и ночные часы достоверно снижалась на 7,9±1,2 уд. мин. (р=0,013), 8,4±2,6 уд. мин. (р=0,007) и 7,4±1,8 уд. мин. (р=0,001), что достоверно отличается от динамики этих показателей в группе метформина (р<0,05). В группе сочетанной терапии отмечается достоверное уменьшение ЧСС в дневные часы на 5,0±1,2 уд. мин (р=0,049), значимых различий между группами небиволола и сочетанной терапии по динамике этого показателя выявлено не было.

Влияние терапии на показатели ВРС у пациентов с МС.

В настоящее время, несмотря на широкое изучение ВРС при сердечнососудистых заболеваниях, вопрос о степени изменения вегетативной регуляции у пациентов с МС остается малоизучен. Рядом авторов было показано, что ВРС у больных с МС ниже по сравнению со здоровыми добровольцами (Liao J., Sloan R., Cascio W., et al., 1998; Stein P., Baizilay J., Domitrovich P. et al., 2007;). Предполагается, что преобладание симпатического отдела вегетативной нервной системы над парасимпатическим вызывает желудочковую электрическую нестабильность, заканчивающуюся развитием аритмий и внезапной смертью у пациентов с избыточной массой тела (Zipes D.P., 1992; Rissanen P., Franssila-Kallunki A., 2001). Поэтому одной из задач нашей работы являлось определение показателей ВРС на фоне терапии небивололом, метформином и комбинации препаратов у больных с МС и АГ I ст.

Исходно во всех группах терапии отмечалось уменьшение средних значений СВВР относительно контрольной группы, в которой СВВР составила 884±282мс (р<0,05). По показателю СВВР группы были сопоставимы между собой (р>0,05). На фоне терапии небивололом отмечалась тенденции к увеличению СВВР с 784±198 мс до 935±317 мс (р=0,074), терапия метформином отдельно и в комбинации с небивололом не привела к значимой динамике этого показателя: до и после лечения СВВР составила - 842±234мс(р>0,05) и 761±195мс, 809±260 мс и 797±270мс (р>0,05) соответственно.

Как известно, снижение ЧСС приводит к увеличению ВРС. Основа этой зависимо сти-антагонистические взаимоотношения между симпатической и парасимпатической системами регуляции ритма сердца. При этом, небиволол, ослабляя эффекты СНС (периферическая Р-блокада), высвобождает ПНС из-под угнетающего влияния (пресинаптическое ингибирование), усиливая проявление ее эффектов, тем самым увеличивая ВРС. Отсутствие влияния терапии метформином на показатель ВРС СВВР является следствием неменяющейся в ходе лечения ЧСС.

Комбинированная терапия небивололом и метформином привела к недостоверному уменьшению ЧСС и, как следствие этого, значимой динамики СВВР не наблюдалось.

Сравнительная оценка динамики показателя ВРС.

В результате лечения достоверных изменений СВВР не было выявлено ни в одной из групп. Так, на фоне терапии небивололом отмечалась тенденция к повышению СВВР (р=0,074), тогда как при лечении метформином и комбинации препаратов динамики показателя ВРС СВВР не наблюдалось (р>0,05). При детальном изучении динамики СВВР обнаружено, что у 50% больных,

и

принимавших небиволол, было отмечено достоверное повышение СВВР на 19%, что было значимо больше, чем в других группах (р<0,05).

Влияние терапии на показатель ()Тс у пациентов с МС.

Как известно, у пациентов с МС отмечается повышенный уровень СЖК, ТГ, ЛПНП, который может быть одной из возможных причин нарушения электрофизиологических процессов в миокарде. В недавно завершенном исследование ЫНАМЕБ III была выявлена независимая ассоциация МС с синдромом удлиненного (^Т (Тагаташ1 М.Е., \УПс1тап Я.Р., I в^а! Т., 2008).

В нашей работе исходно удлинение среднесуточного интервала <ЗТс по сравнению с контрольной группой (С>Тс - 425±34 мс) зафиксировано во всех группах наблюдения (р<0,05). Межгрупповых отличий выявлено не было (р>0,05). Динамика интервала С?Тс представлена в таблице 10 .

Таблица 10 . Динамика ОТ с на фоне терапии, мс, М(в(1).

Показатели Исходно 24 недели Р

Небиволол 445±26 433±17 0,022

Метформин 448±25 434±27 0,012

Комбинация 451±27 447±20 нд

Таким образом, на фоне монотерапии небивололом и метформином (рисунки 1,2) отмечается улучшение электрофизиологических параметров сокращения сердечной мышцы в виде укорочения длительности интервала <ЗТс, (отражение 3 фазы потенциала действия). Рисунок 1.

450

440

I

О- 430

420

400

О 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Время, час

Динамика <2Тс на фоне монотерапии метформином

410

Сравнительная оценка изменений показателей длительности ()Тс.

На фоне монотерапии небивололом (1 группа) и метформином (2 группа) укорочение длительности среднесуточного интервала С>Тс было достоверным - на 2% (р<0,05) и 3% (р<0,05) соответственно, что достоверно отличается ог изменений в группе комбинированной терапии (р<0,05), в которой длительность интервала С)Тс уменьшилась на 1% (р>0,05).

Влияние терапии на массу тела и выраженность абдоминального ожирения.

Исходно у всех пациентов, включенных в исследование, отмечалось ожирение по абдоминальному типу. Динамика антропометрических показателей представлена в таблицах 11,12,13.

Таблица 11. Динамика массы тела и индекса ОТ/ОБ на фоне монотерпии небивололом, 1УГ(*(1).___

Показатели Исходно 24 недели терапии Р

Масса тела,кг 96,56± 17,22 96,06±17,12 0,147

ИМТ, кг/м2 34,97±6,76 34,89±6,72 0,086

ОТ.см 104,83±11,35 104,24± 11,53 0.761

ОТ/ОБ 0,94±0,03 0,94±0,03 0.983

Таблица 12. Динамика массы тела и индекса ОТ/ОБ на фоне монотерапии

Показатели Исходно 24 недели терапии Р

Масса тела,кг' 92,22±17,2 88,00±15,8 0,0003

ИМТ, кг/м2 32,05±5,17 29,84±5,22 0,0004

ОТ, см 99,83±11,74 95,89±10,81 0,0002

ОТ/ОБ 0,92±0,04 0,90±0,04 0,0004

Таблица 13. Динамика массы тела и индекса ОТ/ОБ на фоне

Показатели Исходно 24 недели терапии Р

Масса тела,кг 93,76±12,33 90,65±12,01 0,003

ИМТ, кг/м2 33,56±4,42 31,64±3,69 0,0004

ОТ, см 104,35±8,89 100Д9±7,62 0,002

ОТ/ОБ 0,94±0,03 0,92±0,04 0,001

Сравнительная оценка массы тела и выраженность абдоминального ожирения

В результате лечения значимые изменения массы тела, ИМТ, ОТ и ОТ/ОБ отмечались в группах метформина и комбинированной терапии, что достоверно отличается от их динамики в группе небиволола (р<0,05).

Влияние терапии на показатели углеводного обмена у пациентов с МС.

У большинства пациентов, включенных в исследование, выявлено нарушение углеводного обмена в виде НТГ. По показателям глюкозы, ПРИ, С-пептида натощак и после нагрузки глюкозой группы наблюдения были сопоставимы между собой (р>0,05). Основные результаты терапии представлены в таблицах 14,15,16, рисунок 3.

Таблица 14. Показатели углеводного обмена у пациентов с МС на фоне монотерапии небивололом, МЫ), тес1(Ъд;ид). __

Показатели Исходно 24 недели терагош Р

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,63±0,94 5,49±0,67 0,679

Глюкоза постпр., ммоль/л 7,80±1,55 6,41±1,40 0,0003

Инсулин натощак, мкМЕ/мл 16,96(12,35;21,17) 15,41(12,55;18,42) 0,499

Инсулин постпр., мкМЕ/мл 47,50(32,50;63Д0) 28,85(24,10;59,40) 0,072

С-пептид натощак, нмоль/л 1,28(1,02;1,51) 1,28(1,03;! ,51) 0,865

С-пептид постпр., нмоль/л 1,93(1,77;2,31) 1,86(1,64;2,12) 0,056

Гликемический индекс 0,36±0,11 0,36±0,12 0,896

Таблица 15. Показатели углеводного обмена у пациентов с МС на фоне монотерапии метформином, МЫ)), тс(1(Ьд;Цд).__

Показатели Исходно 24 недели терапии Р

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,67±0,64 5,61±0,57 0,705

Глюкоза постпр., ммоль/л 7,62±1,56 6,46±0,99 0,0003

Инсулин натощак, кМЕ/мл 18,15(11,05;26,46) 13,48(9,89;15,13) 0,082

Инсулин постпр., мкМЕ/мл 38,88(27,29;49,72) 32,69(22,38;44,63) 0,075

С-пептид натощак, нмоль/л 1,35(1,18;1,74) 1,29(1,07;1,53) 0,682

С-пептид постпр., нмоль/л 1,66(1,33;2,04) 1,60(1,30;1,81) 0,337

Гликемический индекс 0,41±0,21 0,47±0,17 0,194

Таблица 16. Показатели углеводного обмена у пациентов с МС на фоне комбинированной терапии иебивололом и метформином, М($с1), тес!(Ьд;Цд).

Показатели Исходно 24 недели терапии Р

Глюкоза натощак,ммоль/л 5,44±0,63 5,21 ±0,5 9 0,083

Глюкоза постпр.,ммоль/л 7,62±1,79 6,19±1,37 0,0004

Инсулин натощак, мкМЕ/мл 17,67(10,01;20,64) 15,57(1 1,71:15,84) 0.317

Инсулин постпр., мкМЕ/мл 38,72(25,38;49,15) 23,99(13,82;30,49) 0,039

С-пептид натощак, нмоль/л 1,29(1,15:1,54) 1,21(0,98; 1,40) 0,094

С-пептид постпр., нмоль/л 1,91(1,76;2,09) 1,59(1,69:1,99) 0,064

Гликемический индекс 0,41±0,21 0,39±0,15 0.673

Рисунок 3.

Динамика уровня постпрандиальной глюкозы на фоне терапии

9 -[.............................................................................................................................|

б 4——----1

неб мет н+м

Сравнительная оценка изменений показателей углеводного обмена.

На фоне терапии достоверных изменений базального уровня глюкозы, ИРИ и С-пептида не было зафиксировано ни в одной из групп (р>0,05).

Значимое снижение уровня глюкозы через 2 часа после нагрузки отмечено во всех группах: в группе небиволола - на 8% (р<0,0005), метформина - на 5% (р<0,0005), а в группе небиволола и метформина - на 9% (р<0,0005). Статистически достоверных отличий между группами не зафиксировано.

В группах монотерапии небивололом и метформином зафиксировано изменение уровня постпрандиального ИРИ, но не достигшее степени статистической значимости. Только в группе комбинированной терапии отмечалась достоверная динамика уровня постпрандиального ИРИ на 38% (р<0,05), что статистически достоверно отличалось от групп небиволола и метформина (р<0,05).

Тенденция к снижению уровня постпрандиального С-пептида выявлена в группах небиволола и сочетанной терапии, концентрация его уменьшилась на 3% при р=0,056 и р=0,064 соответственно. В группе метформина уровень С-пептида после нагрузки снизился на 4% (р>0,05).

Влияние терапии на показатели липидного обмена у пациентов с МС.

У большинства пациентов, включенных в исследование, выявлено нарушение липидного обмена в виде высоких уровней ОХС, ТГ и ХС ЛПНП. По основным показателям липидного профиля группы наблюдения были сопоставимы между собой (р>0,05). Основные результаты терапии представлены в таблицах 17,18,19, рисунок 4.

Таблица 17. Показатели липидного обмена у пациентов с МС па фоне монотерапии небивололом, М(м1), пнч1(Ъс|;Цд).__

Показатели Исходно 24 недели терапии Р

ОХС. ммоль/л 5,81±0,94 5,43±1,02 0,046

ТГ, ммоль/л 1,84(1,51;2,12) 1,29(0,94; 1,79) 0,0004

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,43±1,07 3,30±0,73 0,078

ХС ЛПВП,ммоль/л 1,36±0,32 1,36±0,24 нд

Таблица 18. Показатели липидного обмена у пациентов с МС на фоне монотерапии мегформином, ¡VI (м1), тес1(Ьд;Цд).__

Показатели Исходно 24 недели терапии Р

ОХС, ммоль/л 5,38±0,75 4,97±0,91 0,032

ТГ. ммоль/л 1,94(1,74,2,11) 1,32(1,12:1,59) 0,0004

ХС ЛПНП,ммоль/л 3,67±0,97 3,46±0,70 нд

ХС ЛПВП,ммоль/л 1,26±0,32 1,40±0,29 0,063

Таблица 19. Показатели липидного обмена у пациентов с МС на фоне комбинированной терапии небивололом и мстформином, ММ), те(1(Ьд;Цд).

Показатели Исходно 24 недели терапии Р

ОХС, ммоль/л 5,41±1,14 4,94±0,39 0,037

ТГ, ммоль/л 2,11(1,81;2,65) 1,53(1,35;1,79) 0,0004

ХС ЛПНП,ммоль/л 3,56±1,13 2,85±0,81 0,003

ХС .ЛПВП,ммоль/л 1,19±0,36 1,31±0,33 0,069

Рисунок 4.

Динамика уровня ОХС, ТГ и ХС ЛПНП на фоне терапии

6

I3

2

1 О

I

ш

*** ***

_! р<0,05

р<0,0005

неб мет н+м неб мет н+м неб мет н+м

ОХС

ТГ

ХС ЛПНП

Сравнительная оценка изменений показателей липидного обмена.

Положительная динамика уровня ОХС на фоне лечения отмечена во всех трех группах. При монотерапии небивололом (1 группа) уровень ОХС снизился на 7% (р<0,05), метформшюм (2 группа) - на 7% (р<0,05), а при комбинированной терапии (3 группа) - на 11 % (р<0,05), что статистически достоверно отличалось от групп небиволола и метформина (р<0,05).

На фоне ионотерапии небивололом и метформином динамика уровня ХС ЛПНП была недостоверной. Так, в группе небиволола зафиксирована тенденция к снижению данного показателя (р=0,078), его уровень снизился на 4%, а в группе метформина - на 6% (р>0,05). В группе небиволола и метформина уровень ХС ЛПНП снизился на 9% (р<0,05), что достоверно отличается от динамики уровня ХС ЛПНП в группах небиволола и метформина (р<0,05).

Достоверные изменения уровня ХС ЛПВП не зафиксированы ни при одном виде терапии.

24-х недельная терапия привела к статистически значимому снижению уровня ТГ во всех группах (р<0,0005): в группе небиволола (1 группа) - на 30%, группе метформина (2 группа) - на 32%, в группе комбинированной терапии небивололом и метформином (3 группа) - также на 30%. Статистически достоверных отличий между динамикой уровня ТГ в группах лечения не зафиксировано.

Полученные нами результаты сопоставимы с данными исследований, в которых небиволол продемонстрировал не только свою метаболическую нейтральность, но и позитивное влияние на углеводный (Schmidt A.C., Graf С., К Brixius К.,et al., 2007) и липидный (von Fallois J., Faulhaber H.D., 2000) обмены у пациентов с MC и СД типа 2. Параллельно прямому сахароснижающему эффекту метформина, его применение сопровождается и компенсацией липидного обмена у этой категории пациентов. В ходе нашей работы выявлено, что эти препараты, оказывающие влияние на разные звенья патогенеза MC, способны потенцировать метаболические эффекты друг друга в виде снижения уровня постпрандиального ПРИ и уровня высокоатерогешюго ХС ЛПНП, тем самым снижая риск развития атеросклероза и СД типа 2 у пациентов MC и АГI степени.

Влияние терапии на гормональный профиль у пациентов с MC.

При MC отмечается хроническая активация не только СНС, но и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Bjontorp Р., Rosmond R., 1999; Pasquali R., Garliardi L., Vecennati V., et al.,1999). Рядом авторов показано повышение уровня лептина, пролактина и альдостерона у этой категорш пациентов (Segal K.R., 1996; Kok Р., Roelfsema F., Langendonk J.G., et al., 2006; Bochud M., Nussberger J., BovetP., et al., 2006).

Поэтому одной из основных задач нашей работы было определение и оценка влияния терапии небивололом, метформином и их комбинации на нейрогормональный статус больных с MC и АГ I степени.

Исходно у всех пациентов, включенных в исследование, уровень пролактина находился в пределах диапазона нормальных значений, но у большинства больных приближался к его верхней границе (как у мужчин, так и у женщин). До начала терапии у 55% пациентов выявлен высокий уровень лептина. Уровень альдостерона у 43% больных значительно превышал норму. При проведении МСКТ надпочечников у этой группы пациентов патологии не обнаружено. Исходная концентрация кортизола, ТТГ, ТЗ и Т4 соответствовала нормальным

значениям. Межгрупповых отличий по исходным показателям уровней лептина, пролактина, альдостерона, кортизола, ТТГ, ТЗ и Т4 выявлено не было (р>0,05). Основные результаты терапии представлены в таблицах 20,21,22, рисунок 5.

Таблица 20. Изменение активности основных нейрогормональных систем на фоне терапии небивололом, тсс1(Ьд;11д).___

Исходно 24 недели Р

Лептин, нг/мл 20,52(8,76;27,71) 16Д1(6,51; 25,69) нд

Пролактин, мЕД/мл 382,80(252,00;458,22) 364,91(231,80;426,10) 0,061

Альдостерон, пг/мл 355,95(190,40;537,90) 166,10(91,70; 189,00) 0,004

Кортизол, пмоль/л 316,10(223,90;353,60) 269,80(165,80;274,20) 0,058

ТТГ, мкЕД/мл 2,14(1,58;2,86) 2,06(1,32;2,46) нд

Т 3, пмоль/л 2,51(2Д6;2,85) 2,78(2,38; 3,61) нд

Т4, пмоль/л 12,66(12,11;13,15) 12,47(11,81; 13,06) нд

В настоящее время нет единого мнения о механизмах влияния f>-адреноблокаторов на секрецию пролактина. Предполагается, что повышенная активность СНС, характерная для пациентов с МС и АГ, обусловливает стимуляцию аденилатциклазы, увеличение образования цАМФ и, следовательно, синтез гормонов аденогинофиза, в частности, пролактина (Janssens К., Boussemaere M., Wagner S., et al., 2008). Небиволол, как pi-адреноблокатор, обладаег угнетающим влиянием на СНС и ее эффекты. С другой стороны существуют сведения о том, что препарат может увеличивать синтез серотонина, являющегося одним из пролактин-релизинг факторов (McNeely W., Goa К. L., 1999).

Снижение уровня альдостерона и кортизола на фоне терапии небивололом является следствием блокады pi-адренорецепторов ЮГА почек, снижения синтеза ренина, уменьшения концентрации AT II и его стимулирующего эффекта на продукцию гормонов надпочечниками. Другая возможность уменьшения секреции альдостерона на фоне терапии небивололом - снижение концентраций окисленных продуктов СЖК (Cominacini L., Pasini A. F., Garbin U., et al., 2003), являющихся мощными альдостерон-релизинг факторами (Goodfriend T.L., Ball D.L., Egan B.M., et al., 2004).

Известно, что p-адреноблокаторы, в частности пропранолол, атенолол, метопролол тормозят конверсию Т4 в ТЗ, вызывая выраженное снижение уровня ТЗ и повышение уровня Т4. При лечении небивололом в дозе 5 мг/сут. не обнаружено какого-либо значимого влияния препарата на секрецию ТТГ, ТЗ и Т4, что объясняется его суперселективностыо.

Таблица 21. Изменение активности основных нейрогормональных систем на фоне терапии метформином. те<1(Ьд;Цд).___

Показатели Исходно 24 недели Р

Лептин, нг/мл 17,27(7,76;23,96) 10,72(5,94;16,58) 0,0004

Пролактин, мЕД/мл 368,91(273,20;433,10) 362,67(277,80;407,20) ид

Альдостерон, пг/мл 369,16(256,70;428 ДО) 283,84(242,35;387,10) 0,036

Кортизол, пмоль/л 365,66(257,30;458,40) 348,50(237,65;387,20) нд

ТТГ, мкЕД/мл 2,70(1,85;2,97) 2,41(1,86;2,87) нд

Т 3, пмоль/л 2,62(2,32;3,26) 2,93(2,61;3,34) нд

Т4, пмоль/л 11,73(10,83;12,43) 12,03(11,15;13,39) нд

Теоретическими предпосылками снижения уровня лептина на фоне терапии метформином, подтвержденными экспериментальными работами, является

способность препарата ннгабированить его синтез и секрецию адипоцитами висцеральной жировой ткани (Klein J., Westphal S., Kraus D., et al., 2004). Кроме этого в литературе имеются данные свидетельствующие о том, что метфоршш оказывает подавляющее действие на центральную симпатическую активность (Petersen J.S., DiBona G.F., 1996). Этим фактом, а также уменьшением ГИ, ИР, синтеза АКТГ, массы тела, можно объясшггь позитивное влияние препарата на гормональный профиль в виде достоверного снижения уровня альдостерона.

Таблица 22. Изменение активности основных неГгрогормональных систем на фоне комбинированной терапии небивололом и метформином, meJ(Lq;Uq).

Показатели Исходно 24 недели Р

Лентин, нг/мл 17,58(8,17:24,75) 12,29(7,62;22,51) 0.003

Пролактин, мЕД/мл 354,28(261,00;446,20) 338,97(230,80;415,10) 0,065

Альдостерон, пг/мл 322,27(179,10;489,60) 156,62(96,70;222,10) 0,004

Кортизол, пмоль/л 324,92(248,20:334,50) 260,65(225,20;273,40) 0,010

ТТГ, мкЕД/мл 2,30(1,37;3,08) 2,57(1,88;3,37) нд

Т 3, пмоль/л 3,10(2,61;4,01) ЗД6(2,67;3,61) нд

Т4, пмоль/л 12,60(11,08;14,56) 12,42(10,43:13,36) нд

Рисунок 5.

Динамика уровня альдостерона и кортизола на фоне терапии

40О 350 4-1—

300 250 200 150 100 -f-50 0

неб

1

j**

11

н+м

неб

iL

т

р<0,05 **

J р<0,005

н+м

Альдостерон, пг/мл

Кортизол, пм оль/л

Как видно из представленных данных, на фоне терапии небивололом и метформином отмечается достоверное снижение уровня лептина, альдостерона, кортизола и тенденция к снижению уровня пролактина, что возможно при потенцировании эффектов этих двух препаратов. Таким образом, комбинированная терапия небивололом и метформином оказывает более выраженное позитивное влияние на гормональный профиль у пациентов с МС и АГI ст.

Сравнительная оценка динамики показателей гормонального профиля у пациентов с МС.

Достоверные изменения уровня лептина отмечены в группах метформина и комбинированной терапии небивололом и метформином. Так, в группе небиволола уровень лептина незначительно снизился на 15% (р>0,05), а в группах метформина и комбинированной терапии - на 43% (р<0,0005) и 28% (р<0,005) соответственно, что статистически достоверно отличается от изменений в 1 группе (р<0,05).

Уровень пролактина снизился во всех трех группах, однако, достоверной его динамики отмечено не было. Вместе с тем, тенденция к снижению данного показателя отмечена в группах небиволола и комбинированной терапии - на 15% (р=0,061) и 18% (р=0,065) соответственно. В группе метформина уровень пролактина статистически недостоверно снизился на 5% (р>0,05).

Во всех группах зафиксировано статистически значимое уменьшение уровня альдостерона. Так, максимальное снижение его концентрации отмечено в группах небиволола и комбинированной терапии на 54% (р<0,005) и 52% (р<0,005) соответственно, что достоверно отличается от его динамики в группе метформина (р<0,05), где концентрация альдостерона снизилась на 23% (р<0,05).

При монотерапии небивололом отмечена тенденция к снижению уровня кортизола на 15 % (р=0,058), а при монотерапии метформином наблюдалось его снижение на 5% (р>0,05). Достоверные изменения уровня кортизола выявлены только в группе комбинированной терапии небивололом и метформином - на 20% (р<0,05), что статистически достоверно отличается от групп монотерапии (р<0,05).

Достоверные изменения уровня тиреотрогаюго гормона, ТЗ и Т4 не отмечены ни в одной группе наблюдения.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией I степени антигипертензивная монотерапия небивололом достоверно снижает АД до целевого уровня менее 130/80 мм.рт.ст. у 75% пациентов, монотерапия метформином - у 30% больных, а комбинированная терапия небивололом и метформином - у 80% пациентов.

2. У пациентов с МС и АГI ст. по данным СМАД комбинированная терапия небивололом и метформином приводит к более выраженной динамике не только средних, максимальных и минимальных значений САД и ДАД, но и показателей «нагрузки давлением» САД и ДАД по сравнению с монотерапией небивололом и метформином.

3. У больных с абдоминальным ожирением, АГ I ст. и нарушением показателей углеводного и липидного обменов выявлено снижение показателей вариабельности ритма сердца. На фоне монотерапии небивололом отмечается тенденция к увеличению показателя ВРС СВВР, а терапия метформином отдельно и в комбинации с небивололом не влияет на ВРС.

4. У пациентов с абдоминальным ожирением, АГ I ст. и нарушением показателей углеводного и липидного обменов выявлено удлинение интервала <ЗТс. Монотерапия небивололом и метформином приводит к достоверному укорочению интервала С)Тс, тогда как комбинированная терапия небивололом и метформином значимо не влияет на длительность интервала 0>Тс.

5. Небиволол, метформин и комбинация этих препаратов способствует достоверному снижению уровня постпрандиальной глюкозы у больных с МС и АГ

I ст. Комбинированная терапия небивололом и метформином приводит к достоверному снижению уровня постпрандиального инсулина.

6. Монотерапия небивололом и метформином приводит к достоверному снижению уровней ОХС и ТГ у больных МС и АГ I ст. Комбинированная терапия этими препаратами способствует достоверному снижению как уровня ОХС и ТГ, так и уровня ХС ЛПНП.

7. У пациентов с МС и АГ I ст. выявлен высокий уровень альдостерона и соответствующий норме уровень кортизола. Терапия небивололом и метформшюм в качестве монотерапии способствует достоверному снижению уровня альдостерона, а сочетанная терапия данными препаратами приводит как к уменьшению уровня альдостерона, так и к снижению концентрации кортизола.

8. У пациентов с МС и АГ I ст. выявлен уровень пролактина, соответствующий нормальным значениям. Небиволол отдельно и в комбинации с метформином приводит к недостоверному уменьшению уровня пролактина, а монотерапия метформином не оказывает влияния на этот показатель.

9. У пациентов с абдоминальным ожирением, АГ I ст. и нарушением показателей углеводного и липидного обменов выявлен высокий уровень лептина. Монотерапия метформином, а также комбинированная терапия небивололом и метформином приводит к достоверному его снижению. Монотерапия небивололом не оказывает значимого влияния на концентрацию лептина.

10. У пациентов с МС и АГ I ст. выявлены соответствующие норме уровни гормонов щитовидной железы 'Г 3 и Т 4, а также ТТГ. Терапия небивололом, метформином и комбинацией препаратов не приводит к какой-либо значимой динамике уровней этих показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией при наличии высокого сердечно-сосудистого риска оправдано назначение селективного (31-адреноблокатора небиволола, благоприятно влияющего на углеводный и липидный обмены, гормональный статус, длительность QTc и показатели ВРС.

2. Больным с МС и АГ рекомендовано назначение бигуаниада метформина с целью коррекции метаболических нарушений, снижения массы тела, улучшения электрофизиологии сердца и, таким образом, снижения высокого риска развития СД Tima 2 и внезапной сердечной смерти.

3. Комбинированная терапия небивололом и метформином целесообразна у больных с МС и АГ для коррекции метаболических, эндокринных и сердечнососудистых нарушений, т.к. эти препараты потенщшруют эффекты друг друга.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Г.В. Рябыкина, И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, Л.И. Шутова, Т.А. Шишова, Л.Н. Лютикова, Е.Ш. Кожемякина, Е.В. Щедрина, А.В. Соболев. «Динамика вариабельности ритма сердца при лечении артериальной гипертонии». Кардиология №7, 2008 г, стр. 18 -24.

2. В.Б. Мычка, Ю.В.Жернакова, Н.Е. Зюзина, Т.А. Шишова, Г.В. Рябыкина, Д.Н. Лаптев, В. П. Масенко, И. Е. Чазова. «Эффективность небиволола у больных сахарным диабетом и метаболическим синдромом».СошШит Medicura, 2008г, Том 10, №5,стр. 86-90.

3. В.Б. Мычка, Г.В. Рябыкина Т.А. Шишова, В .П. Масенко, В.Б. Сергиенко,

Г.М. Шарипова, И.Е.Чазова «Выбор бета-блокатора для больных с метаболическим синдромом». Системные шпертензии №1 2008г, стр.40-42.

4. JI.H. Лютикова, Г.В. Рябыкина, E.ITI. Кожемякша, Т.Ю. Полевая, Л. И. Шутова, Т.А. Шилова. «Динамика частотнозависимых характеристик у больных мягкой АГ». Тезисы 9-го Конгресса Российского Общества холтеровскогоо мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ). Суздаль,13-14 мая, 2008г. Функциональная диагностика №2,2008, стр.38.

5. Г.В. Рябыкина, И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, Л.И. Шутова, Т.А. Шишова, Л.Н. Лютикова, Е.Ш. Кожемякина, Е.В. Щедрина, А.В. Соболев. «Оценка изменений вариабельности ритма сердца при бифункциональном мониторировании ЭКГ и АД у больных артериальной гипертонией». Тезисы 9-го Конгресса Российского Общества холтеровскогоо мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ).Суздаль, 13-14 мая, 2008г. Функциональная диагностика №2, 2008, стр.41.

6. « Effect of Nebivolol on the QTc interval in patients with mild-to-moderate arterial hypertensive and metabolic syndrom». G.V. Ryabykina, TA. Shishova, V.B. Mychka, D.N. Laptev, G.H. Sharipova, I.Ye. Chazova. Abstract book of Hypertension 2008 (18th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension and the 22nd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Berlin, June 14 to 19, 2008), official vol.26.sup.l of Journal of Hypertension, p.45.

7. «Interaction of Nebivolol on blood pressure and plasma aldosterone levels in patients with metabolic syndrome and arterial hypertension. G.H. Sharipova, V.B. Mychka, T.A. Shishova, V.P. Masenko, I.Ye. Chazova. Abstract book of Hypertension 2008 (18th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension and the 22nd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Berlin, June 14 to 19, 2008), official vol.26.sup.l of Journal of Hypertension, p.46.

8. «Dynamics of the heart rate variability in patients with mild-to-moderate arterial hypertensive and metabolic syndrome». T.A. Shishova, G.V. Ryabykina, V.B. Mychka , G.H. Sharipova, I.Ye. Chazova. Abstract book of Hypertension 2008 (18th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension and the 22nd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Berlin, June 14 to 19, 2008), official vol.26.sup. 1 of Journal of Hypertension, p.45.

9. «Effect of Nebivolol on glucose and lipids metabolism in patients with mild-to-moderate arterial hypertension and impaired glucose tolerance».V.B. Mychka, T.A. Shishova, G.H. Sharipova, I.Ye. Chazova. Abstract book of Hypertension 2008 (18th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension and the 22nd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Berlin, June 14 to 19, 2008), official vol.26.sup. 1 of Journal of Hypertension, p.46.

10. T.A. Шишова, В. Б. Мычка, Д.Н. Лаптев, Е.Ш. Кожемякина, Л.Н. Лютикова, Г.В. Рябыкина. «Влишше небиволола на уровень АД, длительность интервала QT и показатели ВРС у больных с мягкой артериальной гипертонией и метаболическим синдромом при бифункциональном мониторироварии ЭКГ и АД». Тезисы 10-го юбилейного Конгресса Российского Общества холтеровскогоо мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ)и 3-го Всероссийского Конгресса»Клиническая электрокардиология». Санкт-Петербург, 28-29 апреля 2009г. Вестник аритмологии, 2009, приложение А, стр.41.

И. ТА. Шишова, В. Б. Мычка, Д.Н. Лаптев, Е.Ш. Кожемякина, Л.Н. Лютикова, Г.В. Рябыкина. «Влияние метформина на уровень АД, длительность

интервала QT и показатели ВРС у больных с мягкой артериальной гипертонией и метаболическим синдромом при бифункциональном мониторироварии ЭКГ и АД». Тезисы 10-го юбилейного Конгресса Российского Общества холтеровскогоо мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ) и 3-го Всероссийского Конгресса» Клиническая электрокардиология». Санкт-Петербург, 28-29 апреля 2009г. Вестник аритмологии, 2009, приложение А, стр.42.

12. «Significance of the heart rate variability and dispersion mapping technique for the antihypertensive treatment control in patients with arterial hypertension». G.V. Ryabykina, V.B. Mychka, L.N. Lyutikova, U.V. Zubareva, E. Sh. Koghemyakina, L.I. Shutova, T.A. Shishova, T.U. Polevaya, I.Ye. Chazova. Abstract book of Hypertension 2009 (19th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension , Milan, June 12 to 16,2009), S423.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

AT II - ангиотензин П

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДАД кл. - диастолическое артериальное давление, измеряемое врачом

ИВ - индекс времени

ИМТ - индекс массы тела

ИП - индекс площади

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

MC - метаболический синдром

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

HIT - нарушенная толерантность к глюкозе

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ОХС -общий холестерин

ПГТТ - пероральный глюкозотлерантный тест

ПНС - парасимпатическая нервная система

САД - систолическое артериальное давлешге

САД кл. - систолическое артериальное давление, измеряемое врачом

СВВР - средневзвешенная вариация ритма

СМАД - суточное мониторирование АД

СНС - симпатическая нервная система

ТГ - триглицериды

ТТГ -тиреотропный гормон

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЮГА-юкстагломерулярный аппарат

QTc - коррегированный интервал QT

STD - вариабельность

Подписано в печать 25 августа 2009 г. Объем 1,2 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 814 Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д. 37

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, включающих артериальную гипертензию (АГ), инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), абдоминальное ожирение и атерогенную дислипидемию [71]. Метаболический синдром (МС) является серьезной медико-социальной проблемой. Распространенность этого синдрома в настоящее время достигла уровня эпидемии. Около 64% населения развитых стран страдают ожирением [86,88].

По данным немногочисленных экспериментальных и клинических работ известно, что развитию метаболического синдрома способствует изменение состояния и функций гипоталамо-гипофизарной оси. Это проявляется нарушением секреции гипоталамических гормонов (кортикотропин-релизинг гормона, нейропептида У), гормонов гипофиза (пролактина, адренокортикотропного гормона, тиреотропного гормона) и гормонов надпочечников (кортизола, альдостерона) [35,181]. Эти изменения имеют причинно-следственную связь с абдоминальным ожирением, в частности с гиперпродукцией адипоцитами висцеральной жировой ткани гормона лептина [95]. Гиперинсулинемия, гиперлептинемия и повышенный уровень нейропептида У в свою очередь являются индукторами активации симпатической нервной системы [204]. В связи с этим для лечения больных с метаболическим синдромом зачастую показано назначение (3-адреноблокаторов. В то же время, по литературным данным известно, что некоторые (3-адреноблокаторы способны вызывать патологические изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе (нарушение секреции пролактина, кортизола, альдостерона) и ухудшать показатели углеводного и липидного обменов [120]. По данным научных исследований известно также, что способностью снижать повышенную активностьсимпатической нервной системы обладает сахароснижающий препарат класса бигуанидов - метформин, что, вероятно, обусловлено не только уменьшением инсулинрезистентности и гиперинсулинемии, но и прямым воздействием на область гипоталамуса [47,183]. В связи с этим представляется интересным изучение влияния метформина и современного высокоселективного |31-адреноблокатора небиволола на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, уровень лептина, пролактина, инсулина, а также профиль артериального давления, вариабельность сердечного ритма и длительность интервала С)Т у пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:Изучение влияния 24-х недельной монотерапии небивололом, метформином и их комбинации на суточный профиль артериального давления, вариабельность сердечного ритма, длительность (^Т, углеводный и липидный обмены, уровень лептина, пролактина, альдостерона, кортизола, тиреотропного гормона, Т 3, Т 4 у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией I степени и высоким сердечно-сосудистым риском.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:1. Сравнительная оценка показателей суточного профиля артериального давления у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией I степени исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом, метформином и их комбинации.

2. Определение и сравнительная оценка показателей вариабельности ритма сердца и длительности (^Т у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией I степени исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом иметформином и их комбинации.

3. Определение и сравнительная оценка показателей углеводного обмена (глюкоза, инсулин, С-пептид натощак и после перорального глюкозотолерантного теста) у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией I степени исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом, метформином и их комбинации.

4. Определение и сравнительная оценка показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности, холестерина липопротеидов низкой плотности) у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией I степени исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом, метформином и их комбинации.

5. Определение и сравнительная оценка уровня лептина, пролактина, альдостерона, кортизола, тиреотропного гормона, ТЗ и Т4 у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией I степени исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом и метформином и их комбинацией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНАВ данной работе впервые проведена сравнительная оценка монотерапии селективным р1-адреноблокатором с вазодилатирующими свойствами небивололом, бигуанидом метформином и комбинации этих препаратов. Изучено влияние терапии на метаболические, эндокринные и электрофизиологические параметры у пациентов с МС и АГ I степени.

Выявлено, что наряду с высокой антигипертензивной эффективностью (целевых уровней АД менее 130/80мм рт.ст. и менее 140/90мм рт.ст. достигли 75% и 85% пациентов сответственно) небиволол приводит к существенному улучшению метаболических показателей. На фоне монотерапии бигуанидом метформином помимо улучшения углеводного и липидного профилей наблюдается значимое снижение уровней АД поданным СМАД. Все изученные виды терапии способствуют коррекции гормонального статуса у больных с МС и АГ 1 степени в виде значимого снижения уровня гормона надпочечников альдостерона. В случае комбинированной терапии при достижении большим числом пациентов целевых уровней АД (менее 130/80мм рт.ст. и 140/90мм рт.ст. - 80% и 90% больных соответственно) и более выраженном улучшении метаболических показателей отмечено значимое снижение уровня как альдостерона, так и кортизола. Отчетливая тенденция к снижению концентрации пролактина обнаружена при монотерапии [31-адреноблокатором и при его сочетании с бигуанидом. Терапия метформином отдельно и в комбинации с небивололом параллельно уменьшению выраженности абдоминального ожирения обеспечивает достоверное уменьшение образование адипоцитокина лептина. Значимого изменения секреции ТТГ и функции щитовидной железы не обнаружено ни при одном виде терапии.

Впервые оценивались показатели ВРС и длительность интервала (^Тс на фоне монотерапии небивололом, метформином и сочетанной терапии небивололом и метформином у пациентов с МС и АГ I степени. Обнаружено, что у данной категории больных имеется исходное снижение показателей ВРС и удлинение среднесуточного интервала С)Тс более 440 мс. Выявлена тенденция к увеличению показателей ВРС на фоне терапии небивололом, тогда как в других группах терапии достоверной динамики показателей ВРС не отмечалось. Значимое уменьшение длительности интервала С)Тс наблюдалось как на фоне монотерапии небивололом, так и при лечении метформином. Терапия сочетанием препаратов не привела к достоверной динамике среднесуточного интервала С)Тс.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬРезультаты проведенного исследования продемонстрировали преимущество комбинированной терапии р 1 -адреноблокатором небивололом и бигуанидом метформином по сравнению с монотерапией этими препаратами у пациентов с МС и АГ I степени и высоким сердечнососудистым риском. Комбинация изучаемых препаратов обеспечивает более выраженную коррекцию артериальной гипертензии, метаболических и эндокринных нарушений у данной категории пациентов.

выводы

1. У пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией I степени антигипертензивная монотерапия небивололом достоверно снижает АД до целевого уровня менее 130/80 мм.рт.ст. у 75% пациентов, монотерапия метформином - у 30% больных, а комбинированная терапия небивололом и метформином — у 80% пациентов.

2. У пациентов с МС и АГ I ст. по данным СМ АД комбинированная терапия небивололом и метформином приводит к более выраженной динамике не только средних, максимальных и минимальных значений САД и ДАД, но и показателей «нагрузки давлением» САД и ДАД по сравнению с монотерапией небивололом и метформином.

3. У больных с абдоминальным ожирением, АГ I ст. и нарушением показателей углеводного и ' липидного обменов выявлено снижение показателей вариабельности ритма сердца. На фоне монотерапии небивололом отмечается тенденция к увеличению показателя ВРС СВВР, а терапия метформином отдельно и в комбинации с небивололом не влияет на ВРС.

4. У пациентов с абдоминальным ожирением, АГ I ст. и нарушением показателей углеводного и липидного обменов выявлено удлинение интервала (^Тс. Монотерапия небивололом и метформином приводит к достоверному укорочению интервала С^Тс, тогда как комбинированная терапия небивололом и метформином значимо не влияет на длительность интервала (^Тс.

5. Небиволол, метформин и комбинация этих препаратов способствует достоверному снижению уровня постпрандиальной глюкозы у больных с МС и АГ I ст. Комбинированная терапия небивололом и метформином приводит к достоверному снижению уровня постпрандиального инсулина.

6. Монотерапия небивололом и метформином приводит к достоверному снижению уровней ОХС и ТГ у больных МС и АГ I ст. Комбинированная терапия этими препаратами способствует достоверному снижению как уровня

ОХС и ТГ, так и уровня ХС ЛПНГТ.

7. У пациентов с МС и АГ I ст. выявлен высокий уровень альдостерона и соответствующий норме уровень кортизола. Терапия небивололом и метформином в качестве монотерапии способствует достоверному снижению уровня альдостерона, а сочетанная терапия данными препаратами приводит как к уменьшению уровня альдостерона, так и к снижению концентрации кортизола.

8. У пациентов с МС и АГ I ст. выявлен уровень пролактина, соответствующий нормальным значениям. Небиволол отдельно и в комбинации с метформином приводит к недостоверному уменьшению уровня пролактина, а монотерапия метформином не оказывает влияния на этот показатель.

9. У пациентов с абдоминальным ожирением, АГ I ст. и нарушением показателей углеводного и липидного обменов выявлен высокий уровень лептина. Монотерапия метформином, а также комбинированная терапия небивололом и метформином приводит к достоверному его снижению. Монотерапия небивололом не оказывает значимого влияния на концентрацию лептина.

10. У пациентов с МС и АГ I ст. выявлены соответствующие норме уровни гормонов щитовидной железы Т 3 и Т 4, а также ТТГ. Терапия небивололом, метформином и комбинацией препаратов не приводит к какой-либо значимой динамике уровней этих показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с МС и АГ и высоким сердечно-сосудистым риском оправдано назначение селективного (31 -адреноблокатора небиволола, благоприятно влияющего на углеводный и липидный обмены, гормональный статус, длительность (^Тс и показатели ВРС.

2. Больным с МС и АГ рекомендовано назначение бигуаниада метформина с целью коррекции метаболических нарушений, снижения массы тела, улучшения электрофизиологии сердца и, таким образом, снижения высокого риска развития СД типа 2 и внезапной сердечной смерти.

3. Комбинированная терапия небивололом и метформином целесообразна у больных с МС и АГ для коррекции метаболических, эндокринных и сердечно-сосудистых нарушений, т.к. эти препараты потенциируют эффекты друг друга.