Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние тадалафили на клеточный гемостаз у больных эректильной дисфункцией, страдающих гипертонической болезнью 2 стадии и сахарным диабетом 2 типа



4 ; ч" ; Да^ацр. рукописи УДК 616.69-085.25:616.379-008.64:616.12-008.331.1

ЗАБОРОВСКИЙ АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ВЛИЯНИЕ ТАДАЛАФИЛИ НА КЛЕТОЧНЫЙ ГЕМОСТАЗ У БОЛЬНЫХ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ, СТРАДАЮЩИХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ 2 СТАДИИ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

¡4.00.25 - «Фармакология, клиническая фармакология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологическом университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Александр Георгиевич Муляр Официальные оппоненты:

Д.м.н., проф. Кинзирский Александр Сергеевич, главный научный сотрудник Института физиологически активных веществ РАН

Д.м.н., проф. Васгок Юрий Александрович заведующий кафедрой функциональной и клинической диагностики ФПДО

Ведущая организация:

ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ»

диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан « хг » исА/Щ)^ 2007 г.

Защита состоится

заседании

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

М.В. Еалуда

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ МИЭФ (IIEF) - международный индекс эректильной функции (опросник для пациентов);

АА - арахидоновая кислота;

АДФ - аденозин дифосфат;

АФК - активные формы кислорода;

ГБ 2 - гипертоническая болезнь 2 стадия;

FMLP - формил-метионил-лейцил-фенилаланин;

РМА - форболовый эфир;

СД 2 - сахарный диабет 2 типа;

ТхА2 - тромбоксанА2;

ФДЭ5 - фосфодиэстераза 5 типа;

ЭД - эректильная дисфункция;

ЭФ - эректильная функция;

N0 - оксид азота.

/

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Сексуальная жизнь - неотъемлемая часть жизни любого взрослого человека, несущая не только физическое удовлетворение, но и эмоциональные переживания и чувства. Тем не менее, врачи общей практики (в том числе терапевты и кардиологи) уделяют недостаточно внимания вопросу качества сексуальной жизни своих пациентов. Однако, на сегодняшний день в мире более 150 миллионов мужчин старше 40 лет страдают ЭД и в течение ближайших 25 лет их количество может удвоиться. По данным ВОЗ (2002) после 21 года расстройства эрекции выявляются у каждого десятого мужчины, а после 60 лет каждый третий вообще не способен выполнить коитус.

У большинства мужчин расстройства эрекции являются вторичными, развивающимися на фоне уже имеющейся патологии, к которой можно отнести атеросклероз, артериальную гипертензию, сахарный диабет и некоторые другие заболевания, в результате которых происходят нарушения функции форменных элементов крови (Верткин А. Л. и соавт., 2002). Кроме того, развитие эректильной дисфункции (ЭД) нередко связывают с неадекватной терапией. Наиболее часто ЭД развивается при приеме тиазидных диуретиков и В-адреноблокаторов при лечении сердечнососудистых заболеваний (Арабидзе Г. Г., Арабидзе Гр. Г. 1999).

При сахарном диабете ЭД развивается втрое чаще и на 10-15 лет раньше, чем у здоровых людей. Частота развития ЭД у мужчин с СД увеличивается с возрастом и зависит от длительности заболевания (Козлов Г. И. и соавт., 1995, Рагозин А. К. 2000, Калинченко С. Ю. 2004).

Уже несколько лет предпринимаются попытки решить проблему ЭД при помощи ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5) - эффективных и достаточно безопасных средств. Ингибиторы ФДЭ5 не оказывают прямого расслабляющего влияния на кавернозные тела, но усиливают релаксирующий эффект оксида азота (N0) путем ингибирования ФДЭ5 и

4

повышения концентрации цГМФ при сексуальном возбуждении, увеличивая таким образом приток крови к пещеристым телам и способствуя возникновению и поддержанию физиологической эрекции.

Одним из наиболее эффективных, безопасных и удобных препаратов в этом аспекте является тадалафил (Сиалис, Эли Лилли энд Компани Лтд., Великобритания). К его преимуществам относится пролонгированное действие (36 часов), высокая эффективность при ЭД независимо от этиологии, тяжести заболевания и возраста пациента, хорошая переносимость, возможность сочетания с гипотензивными и антиангинальными средствами (за исключением нитратов). Кроме того, доказано отсутствие его взаимодействия с пищей и алкоголем (Верткин А. Л. и соавт., 2002).

Таким образом, дальнейшее изучение фармакологической активности тадалафила крайне важная и актуальная задача для решения проблем лечения ЭД больных, страдающих сахарным диабетом и имеющих патологию сердечно-сосудистой системы.

Цель исследования

Оценить влияние тадалафила на клеточный гемостаз и уровень тестостерона при лечении эректильной дисфункции пациентов с сахарным диабетом типа 2 и сопутствующей гипертонической болезнью 2 стадии.

Задачи исследования

1. Оценить степень ЭД до и после проводимого лечения больных, страдающих СД 2 и ГБ 2.

2. Изучить антиагрегационную активность лекарственного препарата из группы ингибиторов ФДЭ5 тадалафила во время лечения ЭД у больных с СД 2 и ГБ 2.

3. Исследовать влияние тадалафила на способность нейтрофилов образовывать активные формы кислорода («дыхательный взрыв»).

4. Определить влияние уровня тестостерона на эффективность лечения ЭД тадалафилом у данной категории больных.

5. Выработать методических рекомендаций по оптимизации лечения ЭД у больных, страдающих СД 2 и ГБ 2.

Научная новизна

Впервые проведена оценка ЭД у больных СД 2 с сопутствующей ГБ 2, после лечения тадалафилом. Установлено, что у данной категории больных лекарственный корректор ЭД тадалафил подавляет функциональную активность тромбоцитов. Кроме того, тадалафил повышает способность нейтрофилов вырабатывать активные формы кислорода, т. е. обладает прооксидантным действием. Доказано, что в процессе лечения в плазме крови происходит повышение уровня общего тестостерона.

Практическая значимость

Впервые установлено положительное влияние тадалафила на повышенную активность клеточного звена тромбоцитарного гемостаза у больных СД 2 и ГБ 2.

Выработаны практические рекомендации, позволяющие повысить эффективность лечения ЭД у пациентов с СД 2 и ГБ 2, что позволит ускорить реабилитацию данной категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту

Влияние тадалафила на индуцированную агрегацию тромбоцитов больных СД 2 с сопутствующей ГБ 2.

Способность тадалафила изменять активность нейтрофилов больных СД 2 и ГБ 2.

Изменение уровня тестостерона в плазме крови в процессе лечения ЭД.

Необходимость использования шкалы Международного Индекса Эректильной Дисфункции до и после проведенного лечения.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей стационаров (ГКБ №50 и ПСБ №81) CAO г. Москвы, а также на кафедре клинической фармакологии МГМСУ. Полученные данные

используются на лекциях и практических занятиях на кафедре фармакологии МГМСУ.

Апробации работы

Работа апробирована на совместном кафедральном заседании сотрудников кафедр фармакологии и клинической фармакологии МГМСУ (протокол № 5 от 11 ноября 2006 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 102 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 таблицами и 10 рисунками. Библиография включает 30 отечественных и 167 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика пациентов

Для оценки распространенности и степени выраженности ЭД были обследованы 126 мужчин в возрасте от 25 до 63 лет, наблюдавшихся у кардиологов и терапевтов в стационарах CAO города Москвы. Основными критериями включения явились: возраст старше 18 лет, наличие документированного СД 2 в сочетании с ГБ 2, информированное согласие пациента на обследование, наличие постоянного полового партнера. Критериями исключения являлись операции на органах малого таза, декомпенсация СД с кетоацидозом, анатомические изменения наружных половых органов.

Средняя давность соматической патологии варьировала от 0,5 года до 32 лет, составляя при СД 2 - 8,4±4,9 лет, при ГБ 2 - 8,1±5,8 лет.

Подавляющее большинство больных получали лекарственную терапию по поводу соматической патологии (тиогамма - по 600мг 1 раз в сутки и небиволол - по 2,5 - 5мг 1 раз в сутки), на протяжении, как минимум, года.

При оценке ЭД по международному индексу эректильной функции -МИЭФ (IIEF) были опрошены 126 респондентов, на основании чего сформирована группа пациентов для дальнейшего обследования.

В качестве материала для исследования использовалась кровь 36 больных СД 2 и ГБ 2.

Все пациенты страдали ЭД. Тадалафил назначался им по 20мг (согласно инструкции по применению) и через 9-10 часов после приема препарата проводился забор крови. Пациенты были предупреждены о необходимости предварительной отмены нитратов.

Методика оценки ЭД

Для вьивления ЭД и оценки ее тяжести у мужчин с сердечнососудистыми заболеваниями и в группе контроля использовалась международный индекс эректильной функции - МИЭФ. Краткий вариант

теста включает 5 вопросов, ответа at каждый яз которых оценивается по пятибалльной шкале, где 0 и 1 означает низкую частоту или способность ЭФ, а 5 - высокую.

При оценке ЭФ сумма баллов 21-25 свидетельствовала об отсутствии ЭД; 16-20 баллов - ЭД легкой степени, 11-15 бгллов - ЭД средней степени (умеренная), 5-10 баллов - тяжелая ЭД.

Исследование агрегации тромбоцитов

Измерение агрегации тромбоцитов проводилось по методу Born (1962), на агрегометре фирмы «Chrono-log» (США). В ходе эксперимента в кювету агрегометра с помощью автоматической пипетки было введено 490мкл плазмы, богатой тромбоцитами. Кювета помещалась в агрегометр, и в нее опускалась магнитная мешалка, покрытая тефлоном. В качестве индуктора агрегации использовалась АДФ (НПО «Ренам», Россия, серийный № 0902) -в концентрации 10'5 М.

Кривые полученные при графической регистрации процесса агрегации тромбоцитов, отражали изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы (принималась за 100%), по сравнению с оптической плотностью бестромбоцитарной плазмы (0%).

У каждого пациента кровь на исследование бралась дважды: до и после однократного приема тадалафила. Результаты выражались в процентах изменения оптической плотности плазмы по отношению к полученным в опытах до приема тадалафила (контроль).

Регистрация образования активных форм кислорода (АФК) в нейтрофилах человека

Для исследования способности тадалафила влиять на образование активных форм кислорода АФК ("дыхательный взрыв") в качестве стандартных активаторов нейтрофилов были использованы формил-метионил-лейцил-фенилаланин (FMLP) и форболовый эфир (РМА) фирмы «Sigma».

Образование АФК нейтрофилами определялось по люцигенинзависимой хемилюмининсценции (конечная концентрация люцигенина в пробе составляла 20мкМ). Хемилюмининсценция регистрировалась в виде количества импульсов в секунду на люминометре Биотокс-7, соединенным с персональным компьютером, который в течение эксперимента фиксировал интенсивность этого процесса. Запись интегрального сигнала от образца производилась каждые 8 сек.

Лабораторное исследование андрогенного статуса

Определение уровня общего тестостерона в сыворотке крови осуществлялось методом иммуноферментного анализа в лаборатории ГУ НЦ Эндокринологии РАМН. За норму приняты показатели 10,4-41,5 нмоль/л.

Методы статистического анализа полученных данных

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием статистического пакета «Statistica 6». Результаты исследований подвергались обработке методом вариационной статистики. Для описания данных, распределение которых не отличалось от контрольного, использовались среднее значение (М) и стандартное отклонение (m). Достоверность различий определялась по критерию Стьюдента при р<0,05.

Результаты исследования Результаты анкетирования по МИЭФ

До проведения курса лечения была отобрана группа пациентов из 126 человек, наблюдавшихся у кардиологов и терапевтов в CAO города Москвы опрошенных по МИЭФ:

20 человек страдали тяжелой степенью ЭД (16%);

16 человек страдали средней степенью ЭД (13%);

52 человека страдали легкой степенью ЭД (41%);

38 человек с отсутствием ЭД (30%).

В дальнейшем исследовании приняли участие больные со средней и тяжелой степенью ЭД 36 человек (29%).

После проведения годового курса лечения по поводу СД 2 и ГБ 2 (тиогамма и небиволол), а также применения тадалафила, 18 человек (49%) охарактеризовали степень ЭД как легкую, 14 человек (39%) - как среднюю и 4 человека (12%) - как тяжелую.

Исследование агрегации тромбоцитов

После контрольных замеров индуцированной агрегации тромбоцитов все больные были разделены на две группы. В первую - вошли пациенты у которых основной показатель активности тромбоцитов (процент падения оптической плотности плазмы, обогащенной тромбоцитами), находился в пределах нормы (45-55%), во вторую группу вошли пациенты, у которых данный показатель был выше нормы.

В результате проведенных исследований было установлено, что у больных страдающих СД 2 и ГБ 2 с нормальными исходными значениями активности тромбоцитов антиагрегационный эффект составил 33,4% по сравнению с контролем (табл. № 1, рис. № 1).

Табл.№ 1

Влияние тадалафила на ДДФ индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных СД 2 и ГБ 2 (М±т).

Группа Контроль (до приема тадалафила) Эксперимент(после приема тадалафила) Кд

% падения оптической плотности (М±т)

1 47,0 ±0,8 31,3 ±2,0* 33,4

2 64,3 ± 1,1 45,6 ±2,2* 34,6

Примечание: * - достоверно, по сравнению с контролем, при р< 0,05.

Кд - результаты, сопоставимые с контролем.

* контроль

О эксперимент

групла 1 группа 2

Рис. № 1 Влияние тадалафила на ДДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных СД 2 и ГБ 2.

Примечание: * - достоверно, по сравнению с контролем, при р< 0,05. группа 1 - больные, у которых агрегация тромбоцитов находится в пределах нормы (45 - 55%)

группа 2 - больные, у которых агрегация тромбоцитов превышает норму

Во второй группе действие АДФ как индуктора агрегации тромбоцитов подавлялось на 34,6%.

Таким образом, установлено, что у больных СД 2 и ГБ 2 тадалафил не только улучшает эректильную функцию (согласно данным анкетирования МИЭФ), но и угнетает агрегационную способность тромбоцитов по сравнению с действием одного АДФ в среднем на 34%.

Изучение влияние тадалафила на образование активных форм кислорода у больных СД 2 и ГБ 2

Все пациенты были разделены на две подгруппы. В первую из подгрупп были включены больные, которым индукторы активации

нейтрофилов вводились в последовательности FMLP - РМА (имитация превалирования рецепторного пути образования АФК), во вторую - РМА -FMLP (внерецепторный механизм синтеза супероксид анион радикалов).

В первой подгруппе было выявлено, что у больных с СД 2 и ГБ 2 через 9-10 часов после приема тадалафила происходило усиление реакции в ответ на FMLP почти в 4 раза (со 120 до 470имп/с) и незначительное снижение реакции на РМА (с 1000имп/с до 900имп/с). Во второй подгруппе возникало двукратное повышение ответа на РМА до 1125имп/с (при контрольных значениях - бЗОимп/с) и увеличение реакции на FMLP со 150имп/с до 250имп/с (табл. № 2).

Таким образом, в результате проведенных экспериментов было установлено, что тадалафил оказывает кратковременное прооксидантное действие, зависящее от наличия сопутствующей патологии и механизма формирования АФК.

Табл. № 2

Влияние тадалафила на способность нейтрофилов человека образовывать АФК у больных с СД 2 и ГБ 2 (М±т).

Хелилюменисценция нейтрофилов (имп/сек)

подгруппа больных

первая ВТО рая

FMLP РМА РМА FMLP

До введения тадалафила (контроль) 120 ± 19,7 1000 ±13,8 630 ± 10,9 150 ±15,7

Через 9 часов после введения тадалафила (опыт) 470 ± 17,5* 900 ±8,5* 1125 ±21,4* 250 ± 11,8*

Примечание: * - достоверно, по сравнению с контролем, при р< 0,05

Исследование андрогенного статуса

Влияние сосудистой патологии, в частности, сахарного диабета на уровень тестостерона в настоящее время активно изучается. Так, по данным American Diabetes Association (2003) была выявлена прямая связь между наличием атеросклероза и низким уровнем тестостерона у мужчин, страдающих СД 2: у пациентов со сниженным уровнем тестостерона, согласно результатам исследования, изменения сонных артерий при ультразвуковой допплерографии были гораздо более выражены, чем у здоровых мужчин.

Подтверждением этому является тот факт, что низкий уровень тестостерона в плазме обнаруживается у больных с заболеванием периферических сосудов и инсультом (Laumann Е. О. et al., 1999).

Являясь вазоактивным гормоном, тестостерон стимулирует расширение сосудов посредством нескольких механизмов, некоторые из которых опосредованы NO (Channer К. S. et. al., 2003).

Как и в исследовании влияния тадалафила на АДФ индуцированную агрегацию тромбоцитов, все больные были разделены на две группы. В первую - вошли пациенты у которых основной показатель активности тромбоцитов (процент падения оптической плотности плазмы, обогащенной тромбоцитами), находился в пределах нормы (45-55%), во вторую группу вошли пациенты, у которых данный показатель был выше нормы.

В результате проведенного исследования было установлено, что у больных с нормальными исходными значениями активности тромбоцитов изменение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 14,6%, по сравнению с контролем (табл. № 3, рис. № 2).

Во второй группе изменение уровня тестостерона составило 30,1% по сравнению с контролем.

Таким образом, было установлено, что у больных страдающих СД 2 в сочетании с ГБ 2 тадалафил повышает уровень общего тестостерона в плазме крови в среднем на 22,4%.

По-видимому, прием тадалафила с последующим коитусом сопровождается активацией цепи: гипоталамус—»гипофиз—»половые эндокринные железы, что приводит к выработке эндогенного тестостерона.

Табл. № 3

Изменение уровня тестостерона у больных СД 2 и ГБ 2 (М±т).

Группа Контроль (уровень Уровень К,

тестостерона до тестостерона

приема тадалафила) после приема

тадалафила

1 9,6±0,7 11.0±0,8* 14,6

2 9.3±1,1 12,1*1,2* 30,1

Примечание; * - достоверно, по сравнению с контролем, при р< 0,05. Кл - результаты, сопоставимые с контролем.

14 1 12

10i

8 -

6

4 -

1

2 ^

Группа 1

□ Контроль (уровень

приема «¡алисз1!

!

I Уровень тестостерон^ после приема сиалис?

I

Группа 2

Рис» Л"» 2 Изменение уровня тестостерона у больных СД 2 и ГЬ 2, Примечание: * - достоверно, по сравнению с контролем, при р< 0,05. группа ! - больные, у которых агрегация тромбоцитов находится в пределах нормы (45 -55%)

группа 2 - больные, у которых агрегация тромбоцитов превышает норму

Выявленное у тадалафила сочетанное антиагрегационное действие и короткий прооксидантный эффект может быть объясним следующим образом. Как известно, к радикалам кислорода относятся супероксид анион (02~*), гидроксилрадикал (ОН*) и гидроксиперикиси липидов (ROO"). Все эти соединения имеют на внешней молекулярной орбитали один неспаренный электрон, что и определяет их высокую реакционную способность, приводящую к взаимодействию с молекулами клетки: белком, РЖ, ДНК и др. В результате такого взаимодействия происходит нарушение структуры макромолекул и потеря их биологической активности.

Учитывая кратковременное потенцирующее действие тадалафила на «дыхательный взрыв» нейтрофилов, у всех обследованных пациентов в результате взаимодействия образовавшегося N0 (см. механизм действия тадалафила) с 02-* возникает высоко реактивное соединение пероксинитрит (NO3), которое, по-видимому, кратковременно, но эффективно влияет на липидные компоненты плазматической мембраны клеток, в том числе АА (рис. № 3).

Вследствие этого, возможно, нарушается выделение АА из фосфолипидного слоя плазматических мембран, а следовательно, ее последующий метаболизм с угнетением образования ТхА2 в тромбоцитах, как мощного тромбогенного фактора. Это, в свою очередь, снижает функциональную активность кровяных пластинок.

Полученные данные позволяют предположить, что одним из возможных механизмов антиагрегационного действия тадалафила может оказаться кратковременная активация процесса образования радикалов кислорода в цельной крови («дыхательный взрыв»), позволяющая снизить уровень тромбогенного фактора.

N03" +1£_>.N02" ±_£_* N0* +Р, „ И02 +Н?Р » N03

нитрат

нитрит

Нитратредуктаза

нитритредуктаза

аргинин ■

оксид азота диоксид азота нитрат

+о2-

—»• ОКОО'-Н пероксинитрит

Воспаление тканей

гуанилатциклаза

ГТФ

цГМФ

протеинкиназа

цитруллин

Фосфори-лирование ,белков

Ж)-синтаза

Релаксация сосудов

Ингибирование адгезии, агрегации тромбоцитов

Рис. № 3 Схема синтеза, превращения и основных путей влияния оксида азота на биохимические, физиологические и патологические процессы (Сухова Т.В. 2000).

Таким образом, тадалафил восстанавливает ЭФ у больных с сочетанием СД 2 и ГБ 2 (согласно шкале МИЭФ), что повышает качество жизни и ускоряет социальную реабилитацию данных пациентов. Кроме того, тадалафил угнетает активность тромбоцитов и увеличивает уровень общего тестостерона в плазме крови, что имеет положительное значение в течении сердечно-сосудистых заболеваний.

Выводы:

1. Выявлена антиагрегационная активность тадалафила после его применения у пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью 2 стадии.

2. Тадалафил кратковременно повышает способность нейтрофилов вырабатывать активные формы кислорода, т. е. обладает прооксидантным эффектом, что может объяснять его антиагрегационный эффект.

3. Оценка эректильной дисфункции, у пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью 2 стадии, с использованием международного индекса эректильной функции -МИЭФ до и после лечения тадалафилом свидетельствует о его эффективности.

4. Предложенный метод лечения больных, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью 2 стадии, сопровождается повышением уровня общего тестостерона в сыворотке крови.

Практические рекомендации:

1. Выявление эректильной дисфункции необходимо у всех больных с, эндокринными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, обращающихся за медицинской помощью к врачам общей практики, кардиологам, терапевтам и эндокринологам.

2. Для определения степени эректильной дисфункции у больных с эндокринной и сердечно-сосудистой патологией целесообразно использовать анкету МИЭФ - Международный Индекс Эректильной Функции.

3. Прием тадалафила на фоне общесоматического лечения больных, страдающих сахарным диабетом типа 2 с сопутствующей гипертонической болезнью 2 стадии, увеличивает уровень общего тестостерона в сыворотке крови, угнетает повышенную активность тромбоцитов, способствуя тем самым нормализации клеточного гемостаза.

4. При лечении эректильной дисфункции тадалафилом необходимо предупреждать больных о его несовместимости с нитратами и возможности комбинирования с ß-адреноблокатором - небивололом.

5. При приеме тадалафила необходимо отказаться от антиагрегантов и антикоагулянтов, т. к. данный ингибитор фосфодиэстеразы 5 может повысить риск развития геморрагических диатезов и кровотечений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Муляр А.Г., Заборовский A.B., Бабенко И.В., Гасанов М.Т. / Влияние тадалафила на систему гемостаза у больных сахарным диабетом второго типа, осложненным эректильной дисфункцией // XII Российский Национальный конгресс «Человек и Лекарство», Москва, 2005. С. 621.

2. Гасанов М.Т., Муляр А.Г., Бабенко И.В., Заборовский A.B., Тарарина Л.А. / Влияние тадалафила (сиалис) на агрегацию тромбоцитов больных, страдающих метаболическим синдромом // XIII Российский Национальный конгресс «Человек и Лекарство», Москва, 2006. С. 509.

3. Заборовский A.B., Бабенко И.В., Гасанов М.Т. / Влияние тадалафила на образование активных форм кислорода у больных с метаболическим синдромом // Молодежная наука и современность, Курск, 2006. С. 72.

4. И.В. Бабенко, A.B. Заборовский, А.Г. Муляр, М.Т. Гасанов. Действие тадалафила на клеточный гемостаз у больных СД 2 типа и артериальной гипертензией // Ремедиум. - 2007. - №3. - С. 25.

5. Верткин А.Л., Муляр А.Г., Гасанов М.Т., Бабенко И.В., Заборовский A.B., Карамышева Е. И. / Влияние тадалафила на агрегацию тромбоцитов и активность нейтрофилов у пациентов, сахарным диабетом типа 2 и

сопутствующей гипертонической болезнью 2 стадии // 9 Всеросийский научно-образовательный форум «Кардиология 2007», Москва,2007 С. 36.

Заказ № 631. Объем 1п.л. Тираж 100жз. Отпечатано в ООО «Петроруш» г.Москва.ул. Палиха 2а.тел.250-92-06 www.postator.ru