Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция тадалафилом эректильной дисфункции больных сахарным диабетом типа 2
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологическая коррекция тадалафилом эректильной дисфункции больных сахарным диабетом типа 2
На правах рукописи
БАБЕНКО ИЛЬЯ ВЛАДИМИРОВИЧ УДК 616 69-085 25 616 379-008 64
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ТАДАЛАФИЛОМ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2.
14 00 25 - «фармакология, клиническая фармакология» 14.00.05 - «внутренние болезни»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2007
003060837
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологическом университет Росздрава»
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Аркадий Львович Верткин доктор медицинских наук, профессор Александр Георгиевич Муляр
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Кинзирский Александр Сергеевич Доктор медицинских наук, профессор Евдокимова Анна Григорьевна
Ведущая организация:
Гематологический Научный Центр РАМН
диссертационного совета Д208 041 01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу 127473, Москва, ул Делегатская, д 20/1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а)
Автореферат разослан «_ 2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор М.В. Балуда
Защита состоится
заседании
Общая характеристика работы Актуальность проблемы
Эректильная дисфункция (ЭД) - неспособность достигать и (или) поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта -представляет собой типичное осложнение сахарного диабета (СД), которое наряду с другими более хорошо изученными осложнениями (диабетические микро - и макроангиопатия, полинейропатия, ретинопатия и др) нередко приводит к значительному ухудшение качества жизни пациентов (РепБоп О Б е1 а1, 2003). Частота ЭД при СД достигает 50% и более (Агапёа Р е1 а1, 2004, Вгаип М ег а1, 2000, виау АТ 2001), основой ее развития считают снижение выделения оксида азота (Могапо Б., 2003, Типсауег^т А й а\, 2003) вследствие нейропатии и сосудистых нарушений (макро - и микроангиопатии) Показано, что ЭД у мужчин с СД ассоциируется с наличием нейропатии, сопровождающейся поражением нервных окончаний и дефицитом медиаторов (Яотео 1.Н et а1, 2000) По данным Ое Агщекз Ь. и соавт. (2001), эндотелиальная дисфункция, активация коагуляции крови, периферическая и автономная нейропатия являются независимыми предикторами ЭД у больных СД типа II
Одним из механизмов патогенеза сосудистых нарушений у больных СД типа II является увеличение адгезии и агрегации тромбоцитов (ЫасПег 1.Ь е1 а1,1992) Снижение уровня тестостерона, нередко выявляемое при СД, также ведет к уменьшению синтеза окиси азота (Уегпе1 Б е1 а\., 1995) и гиперагрегации тромбоцитов (СЬаппег К.Б й а1,2003)
Препаратами первой линии для лечения ЭД считают ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5), среди которых тадалафил (Сиалис, ЬШуЛСОБ) отличается отсутствием ограничений в приеме пищи и алкогольных напитков, отсутствием выраженных побочных эффектов, а главное - пролонгированным действием, достигающим 36 ч.
Доказано, что активация функциональной активности нейтрофилов, сопровождающаяся генерацией активных форм кислорода (АФК) может
3
вызвать нарушение высвобождения арахидоновой кислоты (АА) из фосфолипидов плазматической мембраны тромбоцитов и последующего синтеза мощного тромбогенного фактора - тромбоксана А2 (Сухова Т В, 2000, БаУ10, е1 а!., 1990, воогеп Ь е1 а1, 1994,2003)
Все выше изложенное свидетельствует о необходимости исследования возможности тадалафила активировать процесс генерации АФК нейтрофилами, уровня тестостерона у мужчин до и после терапии тадалафилом, так как наличие антиагрегационного действия у тадалафила может быть важным компонентом в лечении ЭД
Цель исследования
Оценка эффективности тадалафила при эректильной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом типа II и его влияния на клеточный гемостаз
Задачи исследования.
1. Определить состояние эректильной функции у больных сахарным диабетом типа II до и после приема тадалафила
2 Изучить влияние тадалафила на агрегационную активность тромбоцитов больных сахарным диабетом типа II
3. Исследовать возможность тадалафила влиять на способность нейтрофилов генерировать активные формы кислорода
4. Оценить уровень тестостерона в плазме крови до и после комплексного лечения с применением тадалафила
Научная новизна
При оценке эректильной функции больных сахарным диабетом типа II до и после лечения тадалафилом впервые выявлено снижение экспериментально вызванной функциональной активности тромбоцитов после приема данного ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа.
Доказано, что тадалафил увеличивает способность нейтрофилов вырабатывать активные формы кислорода, что может объяснить его антиагрегационный эффект
Установлено повышение уровня общего тестостерона в процессе лечения эректильной дисфункции с использованием тадалафила
Практическая значимость
Впервые установлено положительное влияние тадалафила на повышенную активность клеточного звена тромбоцитарного гемостаза у больных сахарным диабетом типа II
Выявленное у тадалафила антиагрегационное действие, требуется учитывать при повышенном риске кровотечения (например, при обострении язвенной болезни) и в случае сочетания его с антиагрегантами и антикоагулянтами.
Доказана эффективность лечения тадалафилом эректильной дисфункции у больных страдающих сахарным диабетом типа II
Сформулированы практические рекомендации при лечении эректильной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом типа II, позволяющие ускорить их социально-психологическую реабилитацию
Основные положения, выносимые на защиту
У больных, страдающих сахарным диабетом типа И, тадалафил оказывает антиагрегационное действие.
Тадалафил способен повышать активность нейтрофилов больных сахарным диабетом типа II
В процессе лечения тадалафилом эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа II возрастает уровень тестостерона в плазме крови
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей стационаров ГКБ №50 и №81 CAO г. Москвы, а также на кафедре клинической фармакологии МГМСУ Полученные данные используются в лекционных курсах и на практических занятиях на кафедре фармакологии МГМСУ. В частности при чтении лекций и проведении практических занятий для студентов лечебного факультета на темы «Лекарственные препараты, применяемые при лечении сахарного диабета и его осложнений» и «Медикаментозные средства, влияющие на гемостаз»
Личный вклад.
Для оценки распространенности и степени выраженности эректильной дисфункции были обследованы 113 мужчин в возрасте от 25 до 63 лет. Автором самостоятельно освоены и лично проводились современные методики исследования международная шкала эректильной функции -МИЭФ, для выявления эректильной дисфункции и оценки степени ее тяжести, метод Борна для исследования агрегации тромбоцитов, метод хемилюминесценции для оценки активности нейтрофилов, метод иммуноферментного анализа для измерения уровня общего тестостерона
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на совместном заседании сотрудников кафедр фармакологии и клинической фармакологии МГМСУ (Протокол № 46 от 14 12.2006 г.)
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 101 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 27 отечественных и 234 зарубежных источников.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
Для оценки распространенности и степени выраженности ЭД было обследовано 113 мужчин с СД типа II в возрасте от 25 до 63 лет, наблюдавшихся у эндокринологов, кардиологов или терапевтов в стационарах CAO Москвы.
Основными ^критериями включения в исследование были возраст старше 25 и моложе 63 лет, наличие документированного СД типа II, отсутствие урологической патологии, информированное согласие пациента на обследование, наличие постоянной половой партнерши и доброжелательные отношения с ней
Критериями исключения являлись операции на органах малого таза, декомпенсация СД с кетоацидозом, анатомические изменения наружных половых органов, ИБС с высоким функциональным классом стенокардии и недостаточностью кровообращения, хроническая почечная недостаточность и заболевания, патогенетически не связанные с СД, но которые могут привести к ЭД (диффузные заболевания соединительной ткани, онкопатология, хроническая обструктивная болезнь легких).
Средняя продолжительность соматической патологии варьировала от одного года до 30 лет (9,2±2,6 года) и составляла при СД типа II - 7,5±3,8 лет
После проведения скрининга и оценки ЭД по международному индексу эректильной функции (МИЭФ) из 113 респондентов была отобрана группа из 35 пациентов для дальнейшего обследования и лечения Критериями отбора стали наличие средней и тяжелой степени ЭД и, кроме того, компенсированный СД типа II с уровнем гликозилированного гемоглобина 48%, отсутствие сопутствующей ИБС или гипертонической болезни, подтвержденное велоэргометрической пробой с дозируемой нагрузкой
Все больные получали лекарственную терапию по поводу СД типа II (тиогамма - по 600 мг 1 раз в сутки)
Для исследования агрегации тромбоцитов был сделан забор крови у всех отобранных 35 больных СД типа II. Для изучения активности нейтрофилов использована кровь 19 пациентов. Уровень общего тестостерона оценен у 32 пациентов
Все больные СД типа II с ЭД однократно получали тадалафил в дозе 20 мг согласно инструкции по применению Все пациенты были проинструктированы о необходимости прекращения приема лекарственных препаратов, содержащих нитраты. В дальнейшем прием данного ИФДЭ5 был рекомендован не чаще одного раза в 3 суток. Забор крови проводили до приема препарата и через 9-10 часов после его приема, с учетом того, что в этот период происходил половой контакт
Оценка агрегационной способности тромбоцитов проводилась методом Born (1962) Определяли степень изменения оптической плотности плазмы, богатой тромбоцитами, при добавлении к ней индуктора агрегации В качестве индуктора агрегации использовали АДФ (НПО «Ренам», Россия, серийный № 0902) в концентрации 10"5 М,
Результаты опытов регистрировали в процентах изменения оптической плотности плазмы по отношению к таковым, полученным в опытах до приема тадалафила (контроль)
Замеры степени процесса агрегации проводили на каждом образце плазмы в начале и конце опытов В дальнейшем полученные результаты для
каждого больного суммировали для нивелирования возможных отклонений активности, провоцируемых изменением влажности, температуры окружающей среды и др , в соответствии с GLP (Good Laboratory Practices)
Для изучения способности тадалафила регулировать образование активных форм кислорода Ог~ (АФК) в качестве стандартных активаторов нейтрофилов применяли формил-метионил-лейцил-фенилаланин бактериальной природы (fMLP) и форболовый эфир (РМА) фирмы «Sigma» Нейтрофилы выделяли из периферической крови больных СД 2 путем дифференциального центрифугирования в двухступенчатом градиенте плотности Ficoll-Hypaque 5 Генерацию АФК нейтрофилами определяли по люцигенинзависимой хемилюминесценции Процесс регистрировали в виде определенного количества импульсов в секунду на люменометре Биотокс-7, соединенном с персональным компьютером, на котором в течение всего эксперимента фиксировали интенсивность хемилюминесценции Эксперименты проводили на образцах периферической крови больных СД 2, взятой в шприц, стенки которого предварительно обрабатывали гепарином (500 МЕ/мл)
Лабораторное изучение уровня общего тестостерона в сыворотке крови пациентов СД 2 выполняли методом иммуноферментного анализа в лаборатории ГУ НЦ Эндокринологии РАМН, нормальным считали уровень 10,4-41,5 нмоль/л
Для проведения экспериментов использовали пробы крови, взятые в период с 9 00 до 11.00 (время пика секреции половых гормонов) До проведения экспериментов образцы крови хранили при температуре -20°С Уровень общего тестостерона в сыворотке крови определяли по номограмме в соответствии с методикой, предложенной Вермойленым (Vermeulen A, et al 1999)
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета «STASTISTICA 6» Результаты исследований подвергали обработке методом вариационной статистики, с применением
9
коэффициента Стьюдента Недостоверными результатами считались различия с контролем при р>0,05
Полученные результаты
До проведения курса лечения были обследованы 113 пациентов с СД типа II, опрошенных по МИЭФ У 14 мужчин (12%) выявлена средняя и 21 больного (19%) - тяжелая ЭД, у 55 человек (49%) диагностирована легкая степень ЭД, а у 23 пациентов (20%) она отсутствовала (рис 1)
Рис 1 Результаты скрининга 113 больных СД 2 1 - тяжелая степень ЭД, 2 - средняя степень ЭД, 3 - легкая степень ЭД, 4 - ЭД отсутствует
В дальнейшем исследовании приняли участие 35 пациентов со средней и тяжелой ЭД. После проведения курса лечения по поводу СД типа II (тиогамма), а также применения тадалафила не менее 5 раз 12 пациентов (35%) охарактеризовали степень ЭД как легкую, 17 человек (47%) - как среднюю и 6 человек (18%) - как тяжелую (рис 2)
Рис 2 Тяжесть ЭД до и после лечения тадалафилом 1 - тяжелая степень ЭД, 2 - средняя степень ЭД, 3 - легкая степень ЭД
После контрольного изучения агрегации тромбоцитов индуцированной АДФ все 35 пациентов были разделены на две группы В первую вошли 13 больных, у которых процент падения оптической плотности плазмы, обогащенной тромбоцитами, находился в пределах нормы (45-55%), во вторую 22 пациента - у которых агрегация тромбоцитов превышала таковую (60% и выше) Полученные результаты представлены на рис 3
□ контроль (до приема тадалафила)
И эксперимент (после приема тадалафила)
I
Рис. 3 Влияние тадалафила на АДФ индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных СД типа II.
Примечание: * - достоверно, по сравнению с контролем, при р< 0,05. Первая группа - пациенты, у которых агрегация тромбоцитов не превышает норму (п=13)
Вторая группа - пациенты, у которых наблюдается гиперагрегация тромбоцитов(п~22)
Как видно из представленных данных у больных СД типа II при нормальных исходных значениях агрегации тромбоцитов ее угнетение тадалафилом составило 42%, по сравнению с показателем, полученным до его приема (контроль). В группе пациентов со значениями агрегации, превышающими норму, активность АДФ как индуктора процесса склеивания тромбоцитов подавлялась на 27%. В этом случае относительно низкий анпшрегационный эффект тадалафила может быть объяснен более значимыми деструктивными изменениями в тромбоцитах.
Важно отметить, что во всех образцах плазмы крови взятых в эксперимент количество тромбоцитов находилось в пределах нормы (180-320 * 106/мкл), т е тромбоцитопении не наблюдалось
По-видимому, в данной постановке эксперимента тадалафил подавляет тромбообразование за счет активации образования АФК нейтрофилами в результате взаимодействия выделяющегося под действием этого препарата N0 с супероксид анионом (Ог"*), относящимся к АФК синтезируется реактивное соединение - пероксинитрит (NO3), которое кратковременно влияет на липидные компоненты плазматической мембраны клеток, в том числе остатки арахидоновой кислоты (АА) При этом нарушается высвобождение АА из фосфолипидного слоя плазматических мембран, а, следовательно, уменьшается образования активатора тромбоцитов - ТхАг со снижением их функциональной активности
Таким образом, тадалафил подавляет АДФ-индуцированную агрегационную способность тромбоцитов в среднем на 35%
Образование супероксид анион радикалов (активных форм кислорода -АФК) в организме происходит по двум механизмам - рецепторзависимому, через специфические циторецепторы, ассоциированные с G-белками и связанные с фосфолипазой С (специфический агонист - формил пептид, FMLP), и рецепторнезависимому (селективный стимулятор - форболовый эфир, РМА), в результате прямой активации протеинкиназы С
Образование АФК по тому или иному механизму детерминируется несколькими факторами, наиболее важным из которых является наличие сопутствующей патологии
19 пациентов с СД типа II были произвольно разделены на две группы В первую были включены больные, которым индукторы активации нейтрофилов вводились в следующей последовательности FMLP —* РМА (имитация превалирования рецепторного пути образования АФК), во вторую - РМА —► FMLP, как внерецепторный механизм синтеза супероксид анион радикалов.
Табл. 1
Влияние тадалафила на способность нейтрофилов человека образовывать АФК у больных СД типа II (М±ш)
Хелилюменисценция нейтрофилов (имп/сек)
Группы больных
Первая Вторая
п=9 п=10
FMLP РМА РМА FMLP
До введения тадалафила (контроль) 350 ±12,7 760 ± 17,8 850 ± 15,9 150 ±9,8
Через 9 часов после введения тадалафила (опыт) 200 ± 14,5* 930 ± 19,3* 1100 ± 17,4* 100 ± 11,4*
Примечание: * - достоверно, по сравнению с контролем, при р<0,05
Jbm
1 12 23 34 45 SI 67 71 19 101 111 123 133 144 15S Нб 177 118 199 210 221 »3! Сек
Рис. 4 Изменение активности нейтрофилов («дыхательный взрыв») больного, страдающего СД типа И, после приема тадалафила (| FMLP, f PMA.)
te
t H 31 }4 4( <1 T6 91 1D6 121 lit 151 lif 111 116 211 21( 241 255 С-h
Рис. 5 Изменение активности нейтрофилов («дыхательный взрыв») больного, страдающего СД типа II, после приема тадалафила (| PMA, [ FMLP)
У больны* СД типа П первой группы через 9 часов после приема тадалафила отмечалось снижение количества импульсов в ответ на введение FMLP с 350 до 200 имп/с и возрастание им пульсации на применение РМА с 760 до 930 имп/сек. Аналогичная картина наблюдалась и во второй группе: увеличение реакции на РМА с 850 до 1100 имп/с и уменьшение на аппликацию FMLP со 150 до 100 имп/с. (Табл. 1, Рис. 4,5).
Суммируя вышеизложенное, можно констатировать, что тадалафил кратко времен ко потенцирует образование АФК нейтрофилами, т.е. обладает прооксидантным действием.
Установлено, что мужчины, страдающие СД типа II, составляют группу риска по развитию андрогенного дефицита. Это делает необходимым оценку уровня тестостерона при данном эндокринном нарушении.
Исследование было проведено на 32 больных, результаты которого представлены на рис. 6
HIV! О ЛЬ,'л 14
12,4*
12 ---- - -
□ контроле.
10 (уровень
3,7 тестостерона
до приема
8 ■
ИЗ ci тадалафила)
6 0 эксперимент
... {уровень
Г\: . тестостерона
Л после приема
тадалафила)
2 г\ ! !
Рис. 6 Изменение уровня тестостерона после приема тадалафила у больных СД типа II (п=32).
Примечание: * - достоверно, по сравнению с контролем, при р< 0,05.
Как видно из этих результатов, тадалафил увеличивает концентрацию общего тестостерона в сыворотке крови больных СД типа II на 42,6%
Таким образом, при изучении специфической активности тадалафила, как ингибитора ФДЭ 5, было выявлено его новое свойство - угнетение активности тромбоцитов Основу антиагрегационной активности препарата, по нашему мнению, может составлять выявленная нами активация способности нейтрофилов вырабатывать активные формы кислорода, обладающие реакционной способностью в отношении тромбоцитов Это позволяет говорить о дополнительном факторе терапевтических эффектов тадалафила
У больных, страдающих СД типа II, при нарушении эректильной функции прием тадалафила и последующий коитус сопровождаются активацией цепи гипоталамус, гипофиз, фолликулы, что и ведет к увеличению синтеза тестостерона
Это все повышает качество жизни и ускоряет реабилитацию пациентов
Выводы:
1 Тадалафил оказывает анткагрегационное действие, механизм которого может быть связан с установленным нами фактом активации выработки нейтрофилами активных форм кислорода
2 Антиагрегационные свойства тадалафила должны учитываться при ограничении других препаратов
3 Тадалафил вызывает увеличение общего тестостерона при лечении эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа II
4 Проведенная оценка эректильной дисфункции у больных, страдающих сахарным диабетом типа II, с использованием международного индекса эректильной функции (МИЭФ) до и после лечения тадалафилом свидетельствует об его эффективности
Практические рекомендации:
Определение эректильной функции необходимо у всех больных сахарным диабетом, обращающихся за медицинской помощью к врачам общей практики, терапевтам и эндокринологам
Для оценки эректильной дисфункции у эндокринологических больных целесообразно шире использовать Международный индекс эректильной функции (МИЭФ)
Прием тадалафила для лечения эректильной функции на фоне общесоматической терапии больных, страдающих сахарным диабетом типа II, позволяет увеличить уровень общего тестостерона в сыворотке крови и снизить повышенную активность тромбоцитов, тем самым, улучшая показатели клеточного гемостаза. Кроме того, по данным American Diabetes Association (2003) была выявлена прямая связь между наличием атеросклероза и низким уровнем тестостерона у мужчин, страдающих СД типа II, и увеличение его уровня имеет положительное значение в течение сердечно-сосудистых заболеваний
При приеме тадалафила необходимо отказаться от антиагрегантов и антикоагулянтов, т к данный ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа может повысить риск развития геморрагических диатезов и кровотечений
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1 Бабенко И В , Муляр А.Г, Заборовский А В, Гасанов М.Т / Влияние тадалафила на систему гемостаза у больных сахарным диабетом второго типа, осложненным эректильной дисфункцией // Материалы XII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 18-22 апреля 2005 года С 621
2 Бабенко И В., Заборовский А В , Гасанов M Т / Влияние тадалафила на образование активных форм кислорода у больных с метаболическим синдромом // Материалы научной конференции «Молодежная наука и современность» — Курск, 2006 год С 72.
3. Бабенко И В , Гасанов М.Т, Муляр А.Г, Заборовский А В , Татарина JIA / Влияние тадалафила (сиалис) на агрегацию тромбоцитов больных, страдающих метаболическим синдромом // Материалы XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 3-7 апреля 2006 года С 509
4. Бабенко И.В., Заборовский A.B., Муляр А.Г., Гасанов М.Т. / Действие тадалафила на клеточный гемостаз у больных СД 2 типа и артериальной гипертензией // Ремедиум № 3,2007. С.25.
5 Бабенко И В , Муляр А Г, Заборовский А.В , Гасанов М Т, Тарарина JIA, Изюмов Е.Г. / Тадалафил, как регулятор функции тромбоцитов и активности нейтрофилов // Материалы XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, апрель 2007 года С 358
6 Бабенко И В , Верткин А JI, Муляр А Г, Гасанов М Т, Заборовский А В , Карамышева Е И / Влияние тадалафила на агрегацию тромбоцитов и активность нейтрофилов у пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2 и сопутствующей гипертонической болезнью 2 стадии // 9-ый Всероссийский научно-образовательный форум «Кардиология 2007»-Москва, 12-14 февраля 2007 года С 36
ь
Заказ №462. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Летроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-46 www.postator.ru
Оглавление диссертации Бабенко, Илья Владимировна :: 2007 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Патогенез сосудистых нарушений у больных сахарным диабетом.
1.2 Эректильная дисфункция (ЭД), как следствие сахарного диабета (СД).
1.3. Синтез и биологическая роль тестостерона.
1.4. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5, как представители лекарств для фармакологической коррекции ЭД.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Клиническая оценка больных.
2.2. Методика оценки эректильной функции.
2.3. Изучение агрегации тромбоцитов.
2.4. Регистрация образования активных форм кислорода в нейтрофилах больных СД 2.
2.5. Определение общего тестостерона в сыворотке крови пациентов СД типа 2.
2.6. Методы статистической обработки полученных данных.
Глава 3. Результаты исследования.
3.1. Результаты анкетирования по МИЭФ.
3.2. Исследование агрегации тромбоцитов.
3.3. Изучение влияние тадалафила на образование активных форм кислорода у больных СД 2.
3.4. Определение общего тестостерона в сыворотке крови пациентов сСДиЭД.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Бабенко, Илья Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы.
Эректильная дисфункция (ЭД) определяется, как неспособность достигать и (или) поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности в том случае, если эти расстройства наблюдаются, по крайней мере, в течение 3 месяцев. ЭД принято разделять на психологическую (психогенную), органическую и смешанную. ЭД - крайне распространенная медицинская проблема. Более 30% мужчин в возрасте от 18 до 59 лет имеют разной степени выраженности расстройства эректильной функции (ЭФ) [157]. Увеличение за последние 10 лет продолжительности жизни привело к повышению количества мужчин с нарушениями ЭФ, которые обращаются за помощью к врачу [42].
В структуре нарушений ЭФ на долю сахарного диабета (СД) приходится более 45% случаев, т.е. практически каждый второй пациент — больной с типичным осложнением данной патологии эндокринной системы, которое наряду с другими более хорошо изученными его проявлениями (диабетическая микро - и макроангиопатия, диабетическая полинейропатия, диабетическая ретинопатия и др.) приводят к значительному снижению качества жизни. Даже мысли о возможности развития ЭД у пациента с СД ухудшают психическое состояние, что в свою очередь ведет к нарушению углеродного обмена [3,107,108].
На сегодняшний день имеется масса сообщений о возникновении ЭД на фоне терапии лекарственными препаратами, используемыми в комплексной терапии СД, такими как тиогамма, актовегин и др. [13].
Снижение или отсутствие сексуальной функции отрицательно влияет на качество жизни мужчины и ее продолжительность. Следовательно, полноценная сексуальная жизнь должна быть, и является важным компонентом качественной жизни больных СД.
Показано, что ЭД у мужчин с СД ассоциируется с наличием нейропатии, сопровождающейся поражением нервных окончаний и дефицитом медиаторов [217]. По данным De Angelis L. и соавт. (2001), эндотелиальная дисфункция, активация коагуляции крови, периферическая и автономная нейропатия являются независимыми предикторами ЭД у больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2).
Одним из механизмов патогенеза сосудистых нарушений у больных СД 2 является увеличение адгезии и агрегации тромбоцитов [195]. Снижение уровня тестостерона, нередко выявляемое при СД, также ведет к уменьшению синтеза оксида азота (N0) и гиперагрегации тромбоцитов.
Наиболее эффективным и удобным методом лечения как психогенной, так и органической ЭД является применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5). В настоящее время в клинической практике в России стал использоваться ещё один препарат из группы ингибиторов ФДЭ5 -тадалафил (Сиалис, Lilly/lCOS). Терапия тадалафилом является простым и безопасным способом лечения ЭД. К его положительным свойствам можно отнести отсутствие ограничений в приеме пищи и алкогольных напитков, пролонгированное действие, достигающее 36 ч., высокую эффективность при ЭД независимо от ее этиологии, возраста пациента и не выраженность побочных эффектов.
Доказано, что активация функциональной активности нейтрофилов, сопровождающаяся генерацией активных форм кислорода (АФК) может вызвать нарушение высвобождения арахидоновой кислоты (АА) из фосфолипидов плазматической мембраны тромбоцитов и последующего синтеза мощного тромбогенного фактора - тромбоксана А2 [26, 89, 113, 121].
Таким образом, все выше изложенное свидетельствует о необходимости исследования возможности тадалафила активировать процесс генерации АФК нейтрофилами, уровня тестостерона у мужчин до и после терапии тадалафилом, так как наличие антиагрегационного действия у тадалафила может быть важным компонентом в успешном лечении ЭД у больных, страдающих СД.
Цель исследования.
Оценка эффективности тадалафила при эректильной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и его влияния на клеточный гемостаз.
Задачи исследования.
1. Определить состояние эректильной функции у больных сахарным диабетом типа 2 до и после приема тадалафила .
2. Изучить влияние тадалафила на агрегационную активность тромбоцитов больных сахарным диабетом типа 2.
3. Исследовать возможность тадалафила влиять на способность нейтрофилов генерировать активные формы кислорода.
4. Оценить уровень тестостерона в плазме крови до и после комплексного лечения с применением тадалафила.
Научная новизна.
Впервые изучено состояние ЭФ у больных СД 2, до и после использования тадалафила.
Выявлено снижение, экспериментально вызванной, активности тромбоцитов у обследованной категории больных после приема данного ингибитора ФДЭ5.
Также показано, что тадалафил увеличивает способность нейтрофилов вырабатывать активные формы кислорода, что может объяснить его антиагрегационный эффект.
Установлено повышение уровня общего тестостерона в процессе успешного лечения ЭД с использованием тадалафила.
Практическая значимость.
Впервые установлено положительное влияние тадалафила на повышенную активность клеточного звена тромбоцитарного гемостаза у больных сахарным диабетом типа 2.
Выявленное у тадалафила антиагрегационное действие, требуется учитывать при повышенном риске кровотечения (например, при обострении язвенной болезни) и в случае сочетания его с антиагрегантами и антикоагулянтами.
Доказана эффективность лечения тадалафилом эректильной дисфункции у больных страдающих сахарным диабетом типа 2.
Сформулированы практические рекомендации при лечении эректильной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом типа 2, позволяющие ускорить их социально-психологическую реабилитацию.
Основные положения, выносимые на защиту.
У больных, страдающих сахарным диабетом типа 2, тадалафил оказывает антиагрегационное действие.
Тадалафил способен повышать активность нейтрофилов больных сахарным диабетом типа 2.
В процессе лечения тадалафилом эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2 возрастает уровень тестостерона в плазме крови.
Внедрение в практику.
Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей стационаров ГКБ №50 и №81 CAO г. Москвы, а также на кафедре клинической фармакологии МГМСУ. Полученные данные используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре фармакологии МГМСУ.
Апробация работы.
Результаты диссертации доложены на совместном заседании сотрудников кафедр фармакологии и клинической фармакологии МГМСУ. (Протокол № 46 от 14.12.2006 г.)
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК РФ. Основные положения работы отражены в научных публикациях, представленных на конференциях:
1. XII Российский Национальный конгресс «Человек и Лекарство», Москва, 2005 г.
2. Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная памяти профессора Я. В. Костина, Саранск, 2005 г.
3. Молодежная наука и современность, Курск, 2006 г.
4. XIII Российский Национальный конгресс «Человек и Лекарство», Москва,
2006 г
5. 9-ый Всероссийский научно-образовательный форум «Кардиология 2007», Москва, 2007 г.
6. XIV Российский Национальный конгресс «Человек и Лекарство», Москва,
2007 г.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с описанием материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 101 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 27 отечественных и 234 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологическая коррекция тадалафилом эректильной дисфункции больных сахарным диабетом типа 2"
Выводы:
1. Тадалафил оказывает антиагрегационное действие, механизм которого может быть связан с установленным нами фактом активации выработки нейтрофилами активных форм кислорода.
2. Антиагрегационные свойства тадалафил а должны учитываться при ограничении других препаратов.
3. Тадалафил вызывает увеличение общего тестостерона при лечении эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа II.
4. Проведенная оценка эректильной дисфункции у больных, страдающих сахарным диабетом типа И, с использованием международного индекса эректильной функции (МИЭФ) до и после лечения тадалафилом свидетельствует об его информативной эффективности.
Практические рекомендации:
1. Определение эректильной функции необходимо у всех больных сахарным диабетом, обращающихся за медицинской помощью к врачам общей практики, терапевтам и эндокринологам.
2. Для оценки эректильной дисфункции у эндокринологических больных целесообразно шире использовать Международный индекс эректильной функции (МИЭФ).
3. Прием тадалафила для лечения эректильной функции на фоне общесоматической терапии больных, страдающих сахарным диабетом типа II, позволяет увеличить уровень общего тестостерона в сыворотке крови и снизить повышенную активность тромбоцитов, тем самым, улучшая показатели клеточного гемостаза.
4. При приеме тадалафила необходимо отказаться от антиагрегантов и антикоагулянтов, т. к. данный ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа может повысить риск развития геморрагических диатезов и кровотечений.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Бабенко, Илья Владимировна
1. Аметов A.C., Балаболкин М.И., Моисеев B.C. Сахарный диабет II типа: метаболический аспект и сосудистые осложнения // Клиническая фармакология и терапия. 1994. - N3. - С. 64-65.
2. Верткин A.JI., Лоран О.Б., Тополянский A.B., Носовицкий П.Б., Жиленко В.В. Эректильная дисфункция у кардиологических и терапевтических пациентов // Русский медицинский журнал. 2002. -№28 - С. 32-36.
3. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю., Тополянский A.B., Сегал A.C. Эректильная дисфункция // Лечащий врач. 2003. - №7.
4. Вертким А.Л. Выбор ингибитора фосфодиэстеразы типа 5: взгляд клинического фармаколога // Consilium Medicum. 2004. -№ 6 - С. 502-06.
5. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Калинченко С.Ю., Тодуа Т.Н., Малышева Н.М. Метаболизм андрогенов у мужчин, больных сахарным диабетом I типа // Проблемы эндокринологии. 2001. - №4. - С. 23 - 26.
6. Гамидов С.И., Мазо Е.Б., Овчинников Р.И. и соавт. Эректильная дисфункция у больных с ишемической болезнью сердца // Терапевтический Архив. 2004. - № 10. - С. 75-80.
7. Демидова Т.Ю. Особенности патогенеза артериальной гипертонии и применения ингибиторов АКФ у больных с различными клиническими формами сахарного диабета II типа: Автореф. дис. к.м.н. Москва. -1997.-22 с.
8. Джонссен Д., Деркс Ф. Гипертензия и диабет // Диабетография. -1995.-N2.-С. 4-6.
9. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения (обзор) // Тер. архив. 1999. - N10. -С. 15-20.
10. Калинченко С.Ю. Новые подходы в лечении эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. Москва: Практика, 2004. -С. 70-81.
11. Камалов К.Г. Состояние копулятивной, репродуктивной функции у мужчин страдающих сахарным диабетом: Дис. к.м.н. / Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. 1988. - 124 с.
12. Козлов Г.И., Слонимский Б. Ю. Половые расстройства у мужчин при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии. 1995. - №5. - С. 25-27.
13. Лоран О.Б, Сегал А.С., Супряга О.М. Андриол в лечении секреторного бесплодия и климактерического синдрома у мужчин // Урология и нефрология. 1999. - №3. - С. 41-44.
14. Лоран О.Б., Сегал А.С. Шкала количественной оценки мужской копулятивной функции (шкала МКФ) // Урология и нефрология. 1998. - №5. - С. 24-27.
15. Лоран О.Б., Сегал А.С. Климактерические расстройства у мужчин. -Москва: OGGI Production, 1998. 88 с.
16. Лоран О.Б., Щеплев П. А., Нестеров С.Н., Кухаркин С. А. Современные методы диагностики и лечения эректильных дисфункций // Русский Медицинский Журнал. 2000. - № 3. - С. 130-134.
17. Мазо Е.Б., Дмитриев Д.Г., Гамидов С.И., Толстова С.С. Электромиография полового члена в диагностике эректильной дисфункции после радикальных операций на органах малого таза // Урология и нефрология. 1998. - № 2. - С. 40-43.
18. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И., и др. Новые аспекты патогенеза, профилактики и лечения эректильной дисфункции у больных после радикальной простатэктомии // Consilium Medicum. -2004. -№6(7). -С. 506-09.
19. Мазо Е.Б., Дмитриев Д.Г., Гамидов С.И., и др. Фармакотерапия эректильной дисфункции // Русский Медицинский Журнал. 2001. -№9.-С. 1077-78.
20. Орлов С.Н., Постнов И.Ю., Покудин Н.И., Кухаренко ВЛО. Транспорт катионов и индуцированный кальцием гемолиз в эритроцитах больных гипертонической болезнью и крыс со спонтанной гипертензией (сравнительный анализ) // Кардиология. 1989. - N7. - С.89-95.
21. Ослопов В.Н., Талантов В.В., Хасанов Э.Н. Взаимосвязь артериальной гипертензии и сахарного диабета с позиций нарушения транспорта ионов через мембрану клетки // Акт. вопросы клинич. диабетологии: Науч. труды. -Казань, 1994. Т.З. - С.22-27.
22. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Артериальная гипертензия при сахарном диабете // Русский мед. журнал. С. 340-344.
23. Рагозин А.К. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом // Фарматека. 2000. - №5. - С. 48-54.
24. Тиктинский O.JI., Михайченко В.В., Сильницкий П.А. и др. К патогенезу нарушений половой функции у мужчин при сахарном диабете // Урология и нефрология 1993. - №2. - С. 47-50.
25. Сухова Т.В. Особенности свободнорадикального окисления, антиоксидантной защиты и состояния нервной системы у больных хроническим генерализованным пародонтитом / Дис. на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва. - 2000. -155 с.
26. Шестакова М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения // Сахарный диабет. 1999. - N3. - С. 19-23.
27. Azadzoi KM, Saenz de Tejada I. Diabetes mellitus impairs neurogenic and endothelium-mediated relaxation of rabbit corpus cavernosum smooth muscle. J Urol 1992;148:1587-91.
28. Anderson RJ, Freedland KE, Clouse RE, Lustman PJ. The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2001;24:1069.
29. Andersson KE. Pharmacology of penile erection. Pharmacol Rev 2001;53:417-50.
30. Ahn HS, Park CM, Lee SW. The clinical relevance of sex hormone levels and sexual activity in the ageing male. BJU Int 2002;89:526-30.
31. Akkus E, Carrier S, Baba K, et al. Structural alterations in the tunica albuginea of the penis: impact of Peyronie's disease, aging and impotence. BJU Int 1997;79:47-51.
32. Amenta F, Cavallotti C, De Rossi M, et al. Vasoactive intestinal polypeptide levels and distribution in the penis of old rats. J Neural Transm 1987;70:137-42.
33. Andrew PJ, Mayer B. Enzymatic function of nitric oxide synthases. Cardiovasc Res 1999;43:521-26.
34. Agarwal A, Jain DC. Male sexual dysfunction after stroke. J Ass Physicians India 1989;37:505-08.
35. Araujo AB, Durante R, Feldman HA, et al. The relationship between depressive symptoms and male erectile dysfunction: cross-sectional result-from the Massachusetts Male Aging Study. Psychosom Med 1998;60:458-62.
36. Alessandrini P., McRae J., Feman S., FitzGerald G.A. Thromboxane biosinthesis and platelet function in Type I diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. -1988. Vol.319. P.208-212.
37. Andersen A.R., Sandahl Christiansen J., Andersen J.K., Kreiner S. et al. Diabetic nephropathy in type I (insulin-dependent diabetes): an epidemiological study // Diahetologia. -1983. Vol.37. P. 1499-1504.
38. Anderson S., Brenner B.M. Experimental diabetes and hypertensive vascular disease // In: Hypertension Pathophysiology, Diagnosis and Management. Ed. by Laragh J.H., Brenner B.M. New York: Raven Press. -1990. P.1677-1687.
39. Auerbach SM, Gittelman M, Mazzu A, et al. Simultaneous administration of vardenafil and tamsulosin does not induce clinically significant hypotension in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004;64:998-1003.
40. Anderson RJ, Freedland KE, Clouse RE, Lustman PJ. The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2001;24:1069.
41. Andersson KE, Wagner G. Physiology of penile erection. Physiol Rev 1995;75:191-236.
42. Blount MA, Beasley A, Zoraghi R, etal. Binding of tntiated sildenafil, tadalafil, or vardenafil to the phosphodiesterase-5 catalytic site displays potency, specificity, heterogeneity, and cGMP stimulation. Mol Pharmacol 2004;66:144-52.
43. Brindis RG, Kloner RA. Sildenafil in patients with cardiovascular disease. Am I Cardiol 2003;92 (Suppl.):26-36M.
44. Buvat J, Lemaire A, Buvat-Herbaut M, et al. Hyperprolactinemia and sexual function in men. Horm Res 1985;22:196-203.
45. Burnett AL. Role of nitric oxide in the physiology of erection. Biol Reprod 1995;52:485-89.
46. Buvat J, Montorsi F. Safety and tolerability of apomorphine SL in patients with erectile dysfunction. Br J Urol 2001;88(suppl 3):30-35.
47. Brock GB, McMahon CG, Chen KK, et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analysis. J Urol 2002;168:1332-36.
48. Behr-Roussel D, GornyD, Mevel K,et al. Erectile dysfunction: an erarly marker for hypertension? Am J Physiol 2004 in press.
49. Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion FIC, Kadowitz PI, Hellstrom WJ. Endothelial dysfunction in erectile dysfunction: role of the endothelium in erectile physiology and disease. J Androl 2003;24(suppl. 6):S 17-37.
50. Blount MA, Beasley A, Zoraghi R, et al. Binding of tntiated sildenafil, tadalafil, or vardenafil to the phosphodiesterase-5 catalyticsite displays potency, specificity, heterogeneity, and cGMP stimulation. Mol Pharmacol 2004;66:144-52.
51. BohlenJG, Held JP, Sanderson MO, Patterson RP. Heart rate, rate-pressure product, and oxygen uptake during four sexual activities. Arch Intern Med 1984;144:1745-48.
52. Bruckert E, Giral P, Heshmati HM, Turpm G.Men treated with hypolipidaemic drugs complain more frequently of erectile dysfunction. J Clin Pharm Ther 1996;21:89-94.
53. Braun M, Wassmer G, Klotz T, et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the 'Cologne Male Survey'. Int J Impot Res 2000;12:305-11.
54. Bejin A. The epidemiology of premature ejaculation and of its association with erectile dysfunction. Adrologie 1999;9:211-25.
55. Bemelmans BL, Meuleman EJH, Doesburg WH, et al. Erectile dysfunction in diabetic men: the neurological factor revisited. J Urol 1994;151:884-86.
56. Bruckert E, Giral P, Heshrnati HM, et al. Men treated with hypolipidaemic drugs complain more frequently of erectile dysfunction. J Clin Pharm Ther 1996;21:89-94.
57. Barkis G.L. Pathogenesis of hypertension in diabetes // Diabetes Rev. -1995. Vol.3. P.460-476.
58. Borch-Jehnsen K., Andersen P.K., Deckert T. The effect of proteinuria on relative mortality in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia. -1985. Vol.28. P. 590-596.
59. Carson CC, Rajfer J, Eardley I, et al. The efficacy and safety of tadalafil: an update. BJUInt 2004;93:1276-81.
60. Corbin ID, Beasley A, Blount MA, et al. Vardenafil: structural basis for higher potency over sildenafil in inhibiting cGMP-specific phosphodiesterase-5 (PDE5). Neurochem Int 2004;45:859-63.
61. Grandi A.M., Zanzi P., Broggi R. et al. Longitudinal Changes of Insulin Sensitivity in Essential Hypertension: Influence of Blood Pressure Control and Familial Predisposition to Hypertension // J Clin Endocrinol Metab. -2001. Vol. 86. P. 3027-3031.
62. Chew KK, Earle CM, Stuckey BGA, et al. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates. Int J Impot Res 2000;12:41-45
63. Corbin JD, Francis SH, Webb DJ. Phosphodiesterase type 5 as a pharmacologic target in erectile dysfunction. Urology 2002;60:4-11.
64. Carson CC, Burnett AL, Levine LA, Nehra A. The efficacy of sildenafil citrate (Viagra) in patients with erectile dysfunction. Urology 2002;60:12-27.
65. Corbin JD, Francis SH. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitors. Int J Clin Pract 2002;56:453-59.
66. Cheitlin MD. Sexual activity and cardiovascular disease. Am J Cardiol 2003;92(9A):3M-8M.
67. Cirino G, Sorrentino R, di Villa Bianca R, et al. Involvement of beta 3-adrenergic receptor activation via cyclic GMP- but not NO-dependent mechanisms in human corpus cavernosum function. Proc Natl Acad Sei US A. 2003;100:5531-36.
68. Carrier S, Nagaraju P, Morgan DM, et al. Age decreases nitric oxide synthase-containing nerve fibers in the rat penis. J Urol 1997;157:1088-94.
69. Chung WS, Park YY, Kwon SW. The impact of aging on penile hemodynamics in normal responders to pharmacological injection: a Doppler sonographic study. J Urol 1997;157:2129-32.
70. Chew KK, Earle CM, Stuckey BGA, et al. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates. Int J Impot Res 2000;12:41-45.
71. Carson CC. Sildenafil citrate treatment for erectile dysfunction: rate of adverse events decreases with time. J Urol 2002; 167(suppl.): 179-88.
72. Claes HIM, Van Poppel H. The use of sildenafil, tadalafil and vardenafil in clinical practice. J Sex Med 2005;2(suppl. l):PS5-3.
73. Champion HC, Bivalacqua TJ, Hyman AL, et al. Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase to the penis augments erectile responses in the aged rat. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:11648-59.
74. Cagliero E., Roth T., Roy S., Lorenzi M. Characteristics and mechanisms of high-glucose-induced overexpression of basement membrane components in cultured human endothelial cells // Diabetes. -1991. Vol.40. P. 102-110.
75. Cardiovascular disease and its risk factors in IDDM in Europe. EURODIAB IDDM. Complication Study Groop / Koivisto V.A.et al. // Diabetes Care. -1996. Vol. 19. N7. P.689-697.
76. Carmassi F., Morale M., Puccetti R. et al. Coagulation and fibrinolytic system impairment in insulin dependent diabetes mellitus // Thromb. Res. -1992. Vol.67. P.643-654.
77. Chair H., Sowers J.R. National high blood pressure education program working groop report on hypertension in diabetes // Hypertension. -1994. Vol.23. P. 145-158.
78. Creager M.A., Cooke G.P., Mendelsohn M. et al. Impaired vasodilatation of forearm resistence vessels in hypercholesterolemic humans // J. Clin. Invest. -1990. Vol.86. P.228-234.
79. Cuncha-Vaz J.G., Fonseca J.R., Abreu J.R.F., Lima J.J.R. Studies on retinal blood flow. II. Diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. -1978. Vol.96. P.809-811.
80. Drug Facts and Compansions Pocket Version, Ninth Edition. Wolters Kluwer Health Inc -2005.
81. De Berardis G, Pellegrini F, Franciosi M, et al. Identifying patients with type 2 diabetes with a higher likelihood of erectile dysfunction: the role of the interaction between clinical and psychological factors. J Urol 2003; 169:142228.
82. Deutsch S, Sherman L. Previously unrecognized diabetes mellitus in sexually impotent men. JAMA 1980;244:2430-32.
83. Dunsmuir WD, Holmes SA. The etiology and management of erectile, ejaculatory, and fertility problems in men with diabetes mellitus. Diabet Med 1996;13:700.
84. DeBusk R, Drory Y, Goldstein I, et al. Mana gement of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease:recommendations of The Princeton Consensus Panel. Am J Cardiol 2000;86:175-81.
85. Derby CA, Barbour MM, Hume AL, McKinlay IB. Drug therapy and prevalence of erectile dysfunction in the Massachusetts Male Aging Study cohort. Pharmacotherapy 2001;21:676-83.
86. Davi G., Catalano I., Averna M., Notarbartolo A. et al. Thromboxane biosyntesis and platelet function in type II diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. -1990. Vol.322. P.1769-1774.
87. Di Mino G., Silver M.J., Cerbone A.M. et al. Increased binding of fibrinogen to platelet in diabetes: the role of prostaglandins and thromboxane // Blood. -1985. Vol.65. P.156-162.
88. El-Sakka Al, Tayeb KA. Erectile dysfunction risk factors in noninsulin dependent diabetic Saudi patients. J Urol 2003;169:1043-47.
89. Epstein M. Diabetes and hypertension: the bad companions // J. of Hypertension. 1997. Vol.15 (suppl 2). S55-S62.
90. Epstein M., Sowers J.R. Diabetes mellitus and hypertension // Hypertension. -1992. Vol. 19. P.403-418.
91. Erne P., Bolli P., Burgisser E., Buchler F.R. Correlation of platelet calcium with blood pressure: effect antihypertensive therapy // N. Engl. J. Med. -1984. Vol. 310. P.1084-1088.
92. English K.M., Jones R.D. et al. Testosterone acts as coronary vasodilatators by a calcium channel antagonist action // J Endocrinol Invest. -2002. Vol. 25. P. 455-458.
93. Fink HA, Mac Donald Ft, Rutks IR, et al. Sildenafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2002;162:1349-60.
94. Francis SH, Turko IV, Corbin ID. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: relating structure and function. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 2001;65:1-52.
95. Fedele D, Coscelli C, Santeusanio F, et al. Erectile dysfunction in diabetic subjects in Italy. Gruppo Italiano Studio Defecit Erettile nei Diabetici. Diabetes Care 1998;21:1973.
96. Faerman I, Glocer L, Fox D, et al. Impotence and diabetes: histological studies of the autonomic nervous fibers of the corpora cavernosa in impotent diabetic males. Diabetes 1974;23:971-76.
97. Francis SH, Corbin JD. Molecular mechanisms and pharmacokinetics of phosphodiesterase-5 antagonists. Cur Urol Rep 2003;4:457-65.
98. Fazio L, Brock G. Erectile dysfunction: management update. CMAJ 2004;170:1429-37.
99. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay IB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151:54-61
100. Feldman HA, Johannes CB, Derby CA, et al. Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts male aging study. Prev Med 2000;30:328-38.
101. Ferrario CM, Levy P. Sexual dysfunction in patients with hypertension: implications for therapy. J Clin Hypertens 2002;4:424-32.
102. Fogari R, Zoppi A. Effects of antihypertensive therapy on sexual activity in hypertensive men. Curr Hypertens Rep 2002;4:202-10.
103. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151:54-61.
104. Feldman HA, Johannes CB, Araujo AB, et al. Low dehydroepiandrosteron and ischemic heart disease in middle aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Am J Epidem 2001;153:79-89.
105. Ferrini M, Magee TR, Vernet D, et al. Aging-related expression of inducible nitric oxide synthase and markers of tissue damage in the rat penis. Biol Reprod 2001;64:974-78.
106. Fedele D, Coscelli C, Santeusanio F, et al. Erectile dysfunction in diabetic subjects in Italy. Gruppo Italiano Studio Defecit Erettile nei Diabetici. Diabetes Care 1998;21:1973-76.
107. Francis SH, Corbin JD. Molecular mechanisms and pharmacokinetics of phosphodiesterase-5 antagonists. Cur Urol Rep 2003;4:457-65.
108. Fioretto P., Sambataro M., Copollina M.R. et al. Role of atrial natriuretic peptide in the pathogenesis of sodium retension in IDDM with and without glomerular hyperfiltration // Diabetes. -1992. Vol.41. P.936-945.
109. Gooren LJ.G. A ten year safety study of the oral androgen testosterone undecanoate// J. Androl. -1994. Vol. 15, №3. P. 212-215.
110. Govier F, Potempa AJ, Kaufman J, et al. A multi-center, randomized, double-blind, crossover study of patient preference for tadalafil 20 mg or sildenafil citrate 50 mg during initiation of treatment for erectile dysfunction. Clin Ther 2003;25:2709-23.
111. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil review of the literature. Eur I Med Res 2002;7:435-46.
112. Giuliano F, Rampin O. Central control of erection and its pharmacological modification. Curr Opin Urol 2000;10:629-33.
113. Green JS, Holden ST, Bose P, et al. An investigation into the relationship between prostate size, peak urinary flow rate and male erectile dysfunction. Int J Impot Res 2001;13:322-26.
114. Guay A.T. Sexual dysfunction in the diabetic patient // Int. J. Impot. Res. -2001. Vol. 13. Suppl 5. S. 47-50.
115. Gooren L. Testosterone supplementation: why and for whom? Aging Male 2003;6:184-99.
116. Gianturco S.H., Bradley W.A. Lipoprotein-mediated cellular mechanisms for atherogenesis in hypertriglyceridemia // Semin. Thromb. Hemost. -1988. Vol. 14. P. 165-169.
117. Hatzichristou D, Hatzimouratidis K, Bekas M, et al. Diagnostic steps in the evaluation of patients with erectile dysfunction. J Urol 2002;168:615-20.
118. Harman S.M., Metter E.J., Tobin J.D. et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. Vol. 86. P. 724-731.
119. Haas CA, Seftel AD, Razmjouei K, et al. Erectile dysfunction in aging: upregulation of endothelial nitric oxide synthase. Urology 1998;51:516-22.
120. Heine RJ. Current therapeutic options in type 2 diabetes. Eur J Clin Invest 1999;(suppl. 29): 17-24.
121. Harris R.C., Brenner B.M., Seifert J.L. Sodium-hydrogen exchange and glucose transport in renal microvillus membrane vessels from rats with diabetes mellitus // J. Clin. Invest. -1987. Vol. 77. P.724-733.
122. Houston M.C. The effect of antihypertensive drugs on glucose intolerance in hypertensive nondiabetic and diabetics / Amer. Heart J. -1988. Vol.115. P.540-656
123. Iribarren IM, Saenz de Tejada I. Vascular physiology of penile erection. In Carson CC, Kirby RS, Goldstein I eds. Textbook of erectile dysfunction. Oxford: Isis Medical Media 1999;51-57.
124. Ibbotson S.H., Wairnsley D., Davis J.A., Grant P.J. Generation of trombin activity in relation to factor VIII: concentrations and vascular complications in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia. -1992. Vol.35. P.863-867.
125. Inoguchi T., Xia P., Kunisaki M., Higashi S. et al. Insulin's effect on protein kinase C and diacyiglycerol induced by diabetes and glucose in vascular tissues // Am. J. Physiol. -1994. Vol.267. P.E369-E379.
126. Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, et al. Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 2000;163:460-63.
127. Jardin A, Wagner G, Khoury S. Recommendations of the 1st international consultation on erectile dysfunction. Plymouth: Health Publication; 2000.
128. Jackson 6, Betteridge J, Dean J, et al. A systematic approach to erectile dysfunction in the cardiovascular patient: a Consensus Statement. Update 2002. Int J Clin Pract 2002;56:663-71.
129. Jensen J, Lendorf A, Stimpel H, et al. Theprevalence and etiology of impotence in 101 male hypertensive outpatients. Am J Hypertens 1999;12:271-75.
130. Jardin A, Wagner G, Khoury S, et al. Erectile dysfunction. Plymouth: Plymbridge Distributors Ltd 1999; 115-38.
131. Klemman KP, Feldman HA, Johannes CB, et al. A new surrogate variable for erectile dysfunction.
132. Keitz A, Rajfer J, Segal 5, etal. A multicenter, randomized, double-blind, crossover study to evaluate patient preference between tadalafil and sildenafil. Eur Urol 2004;45:499-507.
133. Kloner RA, Jackson G, Emmick IT, et al. Interaction between the phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafll and 2 alpha-blockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men. I Urol 2004;172:1935-40.
134. Klein R, Klein BE, Lee KE, et al. Prevalence of self-reported erectile dysfunction in people with long-term IDDM. Diabetes Care 1996;19:135-41.
135. Kendirci M, Bivalacqua TJ, Hellstrom WJ.Vardenafil: a novel type 5 phosphodieste rase inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Expert Opin Pharmacottm 2004;5:923-32.
136. Khan MA, Morgan RJ, Mikhailidis DP. The choice of antihypertensive drugs in patients with erectile dysfunction. Curr Med Res 0pin2002:18:103-07.
137. Kinsey AC, Pomeroy WB, Martin CE. Sexual Behavior of the human male. Philadelphia: W.B. Saunders, -1948.
138. Kontula O, Haavio-Mannila E. Sexual Pleasures. Enhancement of Sex Life in Finland, 1971-1992. Dartmouth Publishing Company: Aldershot, -1995.
139. Karacan I, Williams R, Thornby J, et al. Sleep-related penile tumescence as a function of age. Am J Psychiatry 1975;132:932-37.
140. King G.L., Goodman A.D., Buzrey S., Masis A. et al. Receptors and growth-promoting effects of insulin and insulinlike growth factors on cells from bovine retinal capillaries and aorta // J. Clin. Invest. -1985. Vol. 75. P. 1028-1036.
141. Kohner E.M., Hamilton A.M., Saunders S.J. et al. The retinal blood flow in diabetes // Dabetologia. -1975. Vol.11. P.27-33.
142. Kiff RJ, Gardiner SM, Compton AM, Bennet T. The effects of endothelin-1 and N-nitro-L-arginin methyl ester on regional haemodynamics in conscious rats with streptozotocin induced diabetes mellitus. Br J Pharmacol 1991;103:1321-26.
143. Letter A, Kmzig-Schippers M, Walchner-Bonjean M, et al. Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of sildenafil. Clin Pharmacol Ther 2002;71(l):21-29.
144. Lehman TP, Jacobs JA. Etiology of diabetic impotence. J Urol 1983;129:291-94.
145. Lincoln J, Crowe R, Blacklay PF, et al. Changes in VIPergic, cholinergic and adrenergic innervation of human penile tissue in diabetic and non-diabetic impotent males. J Urol 1987;137:1053-59.
146. Lue TF. Erectile dysfunction. N Engl J Med 2000;324:1801-13.
147. Linet O, Ogrine F. Efficacy and of intracavernosal alprostadil in men with erectile dysfunctions. N Engl J Med 1996;334:873-77.
148. Llisterri JL, Lozano Vidal IV, Aznar Vicente!, et al. Sexual dysfunction in hypertensive pitients treated with losartan. Am J Med So 2001;321:336-41.
149. Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 1999;281:537-44.
150. Lin JS, Lin YM, Chow NH, et al. Novel image analysis of corpus cavernous tissue in impotent men. Urology 2000;55:252-56.
151. Leungwattanakij S, Flynn V, Hellstrom WJG. Intracavernosal injection and intraurethral therapy for erectile dysfunction. Urol Clin Noth Am 2001 ;28(2);343-54.
152. Levy J., Gavin J.R.III., Sowers J.R. Diabetes mellitus: a disease of abnormal cellular calcium metabolism // Am. J. Med. -1994. Vol.96. P.260-273.
153. Lorenzi M., Cagloero E., Toledo S. Glucose toxity for human endothelial cells in culture: delayed replication, disturbed cell cycle and accelerated death // Diabetes. -1985. Vol.34. P.621-627.
154. Markou S, Perimenis P, Gyfiopoulos K, et al. Vardenafíl (Levitra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of clinical trial reports. IntJ Impôt Res -2004.
155. Muirhead Gl, Faulkner S, Harness IA, et al. The effects of steady-state erythromycin and azithromycin on the pharmacokinetics of sildenafil in healthy volunteers. Br I Clin Pharmacol 2002:53 (Suppl. 1):37-43S.
156. Muirhead Gl, Wulff MB, Fielding A, et al. Pharmacokinetic interactions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. Br I Clin Pharmacol 2000;50(2):99-107.
157. McKinlay JB. The worldwide prevalence and epidemiology of erectile dysfunction. Int J Impôt Res 2000; 12:6.
158. Metro MJ, Broderie GA. Diabetes and vascular impotence: does insulin dependence increase the relative severity? Int J Impôt Res 1999; 11:87-89.
159. McCulloch DK, Young RJ, Prescott RJ, et al. The natural history of impotence in diabetic men. Diabetologia 1984;26:437-40
160. Maher E, Bachoo M, Elabbady AA, et al. Vasoactive intestinal polypeptide and impotence in experimental diabetes mellitus. Br J Urol 1996;77:271-78.
161. Montorsi F, Salonia A, Deho F, et al. Pharmacological management of erectile dysfunction. Br J Urol 2003;91:446-54.
162. Matsumoto A, Morita T, Kondo S. Alpha-ad-renoreceptor-mediated penile erection in dogs: in vivo and in vitro observations. Smooth Muscle Res 2000;36:169-79.
163. Mirone V, Imbimbo C, Bortolotti A, et at. Cigarette smoking as risk factor for erectile dysfunction: results from an Italian epidemiological study. Eur Urol 2002;41:294-91
164. Moreira ED, Bestane WJ, Bartoto EB, Fittipa Idi JA. Prevalence and determinants of erectile dysfunction in Santos, southeastern Bra-zil. Sao Paulo Med J 2002;120:49-54.
165. Meuleman EJ. Erectile dysfunction: prevalence and effect on the quality of life; Boxmeer study. Neder Tijdschr Geneesk 2001; 145:576-81.
166. Moreland RB. Pathophysiology of erectile dysfunction: the contributions of trabecular structure to function and the role of functional antagonism. Int J Impot Res 2000;(suppl. 12):39-45.
167. Morley JE, Korenman SG, Kaiser FE, et al. Relationship of penile brachial pressure index to myocardial infarction and cerebrovascular accidents in older men. Am J Med 1988;84:445-48.
168. May AG, DeWeese JA, Rob CG. Changes in sexual function following operation on the abdominal aorta. Surgery 1969;65:41-47.
169. McCulloch DK, Campbell IW, Wu FC, et al. The prevalence of diabetic impotence. Diabetologia 1980;18:279-88.
170. Macfarlane GH, Botto H, Sagnier PP, et al. The relationship between sexual life and urinary condition in the French community. J Clin Epidemiol 1996;49:1171-76.
171. McVary KT, Foster H, Kusek J, et al. Self-reported sexual function in men with symptoms of BPH a MTOPS Study report. Int J Impôt Res 2002;14(suppl.):ACP1.32
172. Morales A, Heaton JPW, Carson CC. Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol 2000;163:705-12.
173. McConnell J, Roehrborn C, Bautista O, et al. The long-term effects of doxazosin, finasterid and the combination on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Eng J Med 2003; 349:2387-98.
174. Montorsi F, Salonia A, Deho F, et al. Pharmacological management of erectile dysfunction. Br J Urol 2003;91:446-54.
175. Montorsi F, Padma-Nathan H, Buvat J, et al. Earliest time to onset of action leading to successful intercourse with vardenafil determined in an at-home setting: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Sex Med 2004;1:168-78.
176. Makimattila S., Mantysaari M., Groop P.H. et al. Hyperreactivity to nitrovasodilatators in forearm vasculature is related toautonomic dysfunction in insulin-dependent diabetes mellitus // Circulation. -1997. Vol.95. P.618-625.
177. Modan M., Halkin H., Lusky A., Segal P. et al. Hyperinsulinemia is characterized by jointly disturbed plasma VLDL, LDL, and HDL levels // Arteriosclerosis. -1988. Vol.8. P.227-236.
178. Monteagudo P.T., Nybrega J., Cezarini P.R. et al. Altered blood pressure profile, autonomic neuropathy and nephropathy in insulin-dependent diabetic patients // Eur. J. Endocrinol -1996. Vol.135. P.683-688.
179. Mustard J.F., Packham M.A. Platelets and diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. -1984. Vol.311. P665-667.
180. Nicolosi A, Laumann EO, Glasser DB, etal. Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors Investigators' Group. Sexual behavior and sexual dysfunctions after age 40: the global study of sexual attitudes and behaviors. Urology 2004;64:991-97.
181. Nichols Dl, Muirhead Gl, Harness IA. Pharmacokinetics of sildenafil after single oral doses in healthy male subjects: absolute bioavailability, food effects and dose proportionality. Br I Clin Pharmacol 2002;53(Suppl. 1):5-12S.
182. Nehra A, Moreland RB. Neurologic erectile dysfunction. Urol Clin Noth Am 2001;28:289-308.
183. Nicolosi A, Glasser DB, Brock G, et al. Diabetes and sexual function in older adults: results of an international survey. Br J Diabetes Vase Dis 2002;2:336-39.
184. NIH Consensus Conference Impotence. HIS Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 1993;270:83-90.
185. Nadler J.L., Malayan S., Luong H., Shaw S. et al. Evidence that intracellular free magnesium deficiency plays a key role in increased platelet reactivity in type II diabetes mellitus // Diabetes Care. -1992. Vol.15. P.835-841.
186. Nelson R.G., Pettit D.J., Carraher M.J. Baird H.R. et al. // Effect of proteinuria on mortality in NIDDM // Diabetes. -1988. Vol.37. P.1499-1504.
187. Noorgaard H. Hypertension in insulin-dependent diabetes // Dan. Med. Bull. 1996. Vol.43. P.21-38.
188. O'Kane PD, Jackson G. Erectile dysfunctiot is there silent obstructive coronary arta disease? Int J Clin Pract 2001;55:219-20.
189. Oalis® (tadalafil) prescribing information. Lilly ICOS LLC; Indianapolis Ind and Bothell. Wash -2003.
190. Porst H, Arnds S, Klemgam M. The 3 PDA5 inhibitors sildenafil, tadalafil and vardenafil: results of an independent intramdividual comparative study. Eur Urol Suppl 2004;3:104. Abstract 408.
191. Porst H, Arnds S, Kleingarn M The 3 PDAS inhibitors sildenafil, tadalafil and vardenafil: results of an independent intramdividual comparative study. European Urology 2004;3(Suppl.):27. Abstract 99.
192. Palmer LS, Valcic M, Melman A, et al. Characterisation of cyclic AMP accumulation in cultured human corpus cavernosum smooth muscle cells. J Urol 1994;152:1308-14.
193. Pickard RS, Powell PH, Zar MA. Nitric oxyide and cyclic GMP formation following relaxant nerve stimulation in isolated human corpus cavernosum. Br J Urol 1995;75:516-22.
194. Pinnock CB, Stapleton AM, Marshall VR. Erectile dysfunction in the community: a prevalence study. Med J Austr 1999;171:353-57.
195. Penson DF, Latini DM, Lübeck DP, et al. Do impotent men with diabetes have more sever erectile dysfunction and worse quality of life than the general population of impotent patients? Diabetes Care 2003;26:1093-99.
196. Padma-Nathan H, Christ G, Adaikan G, et al. Pharmacotherapy for erectile dysfunction. J Sex Med 2004; 1:128-40.
197. Padma-Nathan H, Hellstrom W, Kaiser F. Treatment of men with erectile dysfunction with transurethral alprostadil. N Engl J Med 1997;336:1-7.
198. Pasi K.J., Enayat M.S., Horrocks P.M., Wright A.D. et al. Qualitative and quantitative abnormalities ofvon Willebrand antigen in patients with diabetes mellitus//Thromb. Res. -1990. Vol.59. P.581-591.
199. Phillips G.B., Jing T.-Y., Resnick L.M., Barbagallo M. et al. Sex gormones and gemostatic risk factors for coronary heart disease in men with hypertension//J. Hypertens. -1993. Vol.11. P.699-702.
200. Pool P.E. The case for metabolic hypertension: is it time to restructure the hypertension paradigm? // Progr. Cardiovasc. Dis. -1993. Vol.36. P.l-38.
201. Roehrbom CG. Lower Urinary Tract Symptoms, Benign Prostatic Hyperplasia, Erectile Dysfunction, and Phosphodiesterase-5 Inhibitors. Rev Urol 2004;6(3):121-27.
202. Rohde G, Jorlaan PI. Influence of vardenafil HCI on blood pressure and pharmacokinetics in hypertensive patients on nifedipme therapy. Pharacotherapy 2002;22:418. Abstract 90.
203. Ruzbarsky V, Michal V. Morphologic changes in the arterial bed of the penis with aging: relationship to the pathogenesis of impotence. Invest Urol 1977;15:194-99.
204. Rizvi K, Hampson JP, Harvey JN. Do lipid-lowering drugs cause erectile dysfunction? A systematic review- Fam Pract 2002;19:95-98.
205. Rowland DL, Greenleaf W, Mas M, et al. Penile and finger sensory thresholds in young, aging, and diabetic males. Arch Sex Behav 1989;18:1-5.
206. Rosen R, O'Leary M, Altwein J, et al. LUTS and male sexuality: Findings of the MSAM-7. Int J Impot Res 2002;14(suppl.):AC3.8.
207. Romeo J.H., Seftel A.D., Madhun Z.T., Aron D.C. Sexual function in men with diabetes type 2: association with glycemic control // J. Urol. -2000. Vol. 163. №3. P. 788-791.
208. Sommer F, Klotr T, Mathers Ml, et al. A comparative randomised multicentre study of the maximum dose of sildenafil, tadalafil and vardenafil. Eur Urol Suppl 2004;3:105. Abstracts 409-10.
209. Sommer F, Mathers M, Klotz T, et al. Which PDE5-inhibitor do patients prefer? A comparative study of 50 mg sildenafil, lOmg tadalafil and lOmg vardenafil. Eur Urol Suppl 2004;3:105.
210. Stroberg P, Murphy A, Costigan T. Switching Patients with Erectile Dysfunction from Sildenafil Citrate to Tadalafil: Results of a European Multicenter,Open-Label Study of Patient Preference. Clin Ther 2003;25:2724-37.
211. Slag M.F., Morley J.E., Elson M.K., et al. Impotence in medical clinic outpatients//JAMA. -1983. Vol.249. P. 1736-1740.
212. Sussman D.O. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Efficacy of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. JAOA 2004;104(Suppl. 4):S1I.
213. Siu SC, Lo SK, Wong KW, et al. Prevalence of and risk factors for erectile dysfunction in Hong Kong diabetic patients. Diabet Med 2001;18:732-38.
214. Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB. Prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in male erectile dysfunction Br J Urol 2001;88:68.
215. Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi KM, et al. Impaired neurogenic and endothelium-mediated relaxation of penile smooth muscle from diabetic men with impotence. N Eng J Med 1989;320:1025-30.
216. Sullivan ME, Keoghane SR, Miller MAW. Vascular risk factors and erectile dysfunction. Br J Urol 2001;87:838-45.
217. Smith PJ, Talbert RL. Sexual dysfunction with antihypertensive and antipsychotic agents. Clin Pharm 1986;5:373-84.
218. Saenz de Tejada I, Anglin G, Knight JR, Emmick JT. Effects of tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes. Diabetes Care 2002;25:2159-64.
219. Saenz de Tejada I, Kim NN, Goldstein I, Traish AM. Regulation of pre-synaptic alpha adrenergic activity in the corpus cavernosum. Int J Impot Res 2000(suppl. l);S20-25.
220. Saenz de Tejada I, Angulo J, Cuevas P, et al. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. Int J Impot Res 2001;13:282-90.
221. Sasayama S, Ishii N, Ishikura F, et al. Men's Health Study: epidemiology of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Ore J 2003;67:656-59.
222. Shin R, Koskimaki J, Häkkinen J,etal. Tampere Ageing Male Urological Study. Effects of age, comorbidity and lifestyle factors on erectile function: Tampere Ageing Male Urological Study (TAMUS). Eur Urol 2004;45:628-33.
223. SilvestnA, Galetta P, Cerquetani E,et al. Report of erectile dysfunction after therapy with beta-blockers is related to patient knowledge of side effects and is reversed by placebo. Eur Heart J 2003;24:1928-32.
224. Solomon H, Man ivV, Jackson G. Erectile dysfunction and the cardiovascular patient: endotheliai dysfunction is the common de nominator. Heart 2003;89:251-54.
225. Seftel AD. Erectile dysfunction in the elderly: epidemiology, etiology and approaches to treatment. J Urol 2003;169:1999-2007.
226. Schiavi RC, Schreiner-Engel P, White D, et al. The relationship between pituitary-gonadal function and sexual behavior in healthy aging men. Psychsom Med 1991;53:363-67.
227. Sowers J., Epstein M. Diabetes mellitus and associated hypertension, vascular disease, and nephropathy: an update // Hypertension. -1995. Vol.26. P.869-879.
228. Sowers J., Epstein M. Diabetes mellitus and hypertension: emerging therapeutic perspectives // Cardiovasc. Drug Rev. -1995. Vol.13. P.149-210.
229. Sowers J.R., Sowers P.S., Peuler J.D. Role of insulin resistance and hyperinsulinemia in development of hypertension and atherosclerosis // J. Lab. Clin. Med. -1994. Vol.23. P.647-652.
230. Sowers J.R., Standley P.R., Ram J.L., Jacober S. Hyperinsulinemia, insulin resistance, and hyperglykemia: contributing factors in the pathogenesis of hypertension and atherosclerosis // Am. J. Hypertens. -1993. Vol.6 (suppl.). P.260S-270S.
231. Spallone V., Gambardella S., Maiello M.R. et al. Relationship between autonomic neuropathy, 24-h blood pressure profile and nephropathy in normotensive IDDM patients // Diab. Care. -1994. Vol.17. P.578-584.
232. Skarfors E.T., Selenus K.I., Lithell H.O. Risk factors for development of noninsulin-dependent diabetes in middle-aged men / Brit. Med. J. -1991. Vol.303. P.755-760.
233. Standley P.R., Ali S., Bapna C., Sowers J.R. Increased platelet cytosolic calcium responses to low density lipoprotein in type II diabetes with and without hypertension // Am. J. Hypertens. -1993. Vol.6. P.938-943.
234. Standley P.R., Gangasani S., Prakash R., Sowers J.R. Human platelet calcium measurements: methodological considerations and comparisons with calcium mobilisation in vascular smooth muscle cells // Am. J. Hypertens. -1991. Vol.4. P.546-549.
235. Teixeira CE, Baracat IS, Zanesco A, Antunes E, De Nucci G. Atypical beta-adrenoceptor subtvpes mediate relaxations of rabbit corpus cavernosum. J Pharmacol Exp Ther 2004;309:587-93.
236. Tatro DS. Drug Interaction Facts. Wolter Kluwer Health Inc -2005.
237. Testamariam B., Brown M.L., Cohen R.A. Elevated glucose impairs endotelium-dependent relaxation by activating protein kinase C. // J. Clin. Invest. -1991. Vol.87. P.1643-1648.
238. United Nations department of economic and social affairs. Population division. World population prospects: the 2000 revision. No. EOl.XII.12. New York: United Nations, -2001.
239. Vermeulen A. Andropause. Maturitas 2000;34:5-10.
240. Vanegas JP, Raviv G, Kiss K, et al. Intracavernous collagen analysis in impotence. Acta Urol Belg 1996;64:7-11.
241. Vigstrup J., Mogensen C.E. Proliferative diabetic retinopathy: at risk patients identified by early detection of microalbuminuria // Acta Ophthalmol. -1985. Vol.63. P.530-534.
242. Vlassara H. Recent progress on the biologic and clinical significance of advanced glycosylation and products // J. Lab. Clin. Med. -1994. Vol.124. P. 19-30.
243. Warburton AL, Santer RM. Sympathetic and sensory innervation of the urinary tract in young adult and aged rats: a semi-quantitative histochemical and immunohistochemical study. Histochem J 1994;26:127-31.
244. Weeks JL, Zoraghi R, Beasley A, et al. High biochemical selectivity of tadalafil, sildenafil and vardenafil for human phosphodiesterase 5A1 (PDE5) over PDE11A4 suggests the absence of PDE11A4 cross-reaction in patients. Int I Impot Res -2004.
245. Walker W.G., Herman J., Yin D.P. et al. Diuretics accelerate diabetic nephropathy in hypertensive insulin-dependent and noninsulin-dependent subjects / Trans. Amer. Assoc. Phys. -1987. Vol. 100. P.305-315.
246. Young JM. Vardenafil. Expert Opin. investig.Drugs 2002; 11:148796.
247. Zatz R., Brenner B.M. Pathogenesis of diabetic microangiopathy: the hemodynamic view//Am. J. Med. -1986. Vol.80. P.443-453.
248. Zavaroni I., Bonora E., Pagliara M. et al. Risk factors for coronary artery disease in healthy persons with hyperinsulinemia and normal glucose tolerance //N. Engl. J. M. -1989. Vol.320. P.702-706.