Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние различных программ антигипертензивной терапии на основе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на показатели эндотелиальной дисфункции и гемодинамики у больных артериальной гипертонией

На правах рукописи

ПУНТУС ЕЬСАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ПРОГРАММ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь-2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: Аптипова Анжелика Алексеевна

Официальные оппоненты: Василец Любовь Михайловна

Барышникова Мария Владимировна

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» Минздравсоцразвития России

кандидат медицинских наук, врач-функциональной диагностики ГБУЗ КМСЧ №1 г.Пермь

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России.

Защита состоится « _2012 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.02 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (614990, г.Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ПГМА имени академика Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития (614990, г.Пермь, ул. Петропавловская, 26) Автореферат разослан « 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Щёкотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ проблемы. Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний, и Россия продолжает занимать одно из первых мест среди развитых стран по величине этого показателя (Гогин Е.Е., Гогии Г.Е., 2006; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2009; Оганов Р.Г. и соавт., 2011). В последние годы проблема АГ широко изучается и в клиническую практику внедряются новые антигипертензивные препараты. Несмотря на простоту регистрации уровня артериального давления (АД) и большой арсенал эффективных и безопасных лекарственных препаратов, контроль АД, особенно на популяционном уровне, остается невысоким (С.А.Шальнова, 2008). Таким образом, лечение АГ продолжает оставаться одной из актуальнейших проблем. Основной целью лечения больного АГ является, не только достижение целевого уровня АД, но и максимальное снижение общего сердечнососудистого риска, коррекция поражения органов-мишеней, дисфункции эндотелия. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции впервые было указано в последних Европейских рекомендациях по контролю АГ (ЕЗН/ЕБС, 2009).

Также в последние годы огромный интерес ученых вызывает изучение вариабельности основных физиологических показателей, т.к. в процессе эволюции генетически закрепилась особая периодичность физиологических процессов, являющийся фундаментальной характеристикой живых систем (А.Н. Бриттов, 2008). Компонентом общего адаптационного синдрома является нарушение механизма циркадианного ритма различных систем организма, сопровождающего предпатологические и патологические состояния. Показано, что высокая вариабельность артериального давления ассоциируется с ранним поражением органов-мишеней, в частности с гипертрофией левого желудочка, тяжестью ретинопатии, уровнем креатинина (О. Рагай, 2005; Л.И. Ольбинская, 2008; Ж.Д. Кабалава, 2009). Доказано влияние низкой вариабельности ритма сердца на прогноз у больных с сердечнососудистыми заболеваниями, однако вариабельность ударного объёма и влияние на неё различной терапии на основе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) у больных АГ не изучена, хотя рассмотрение этого вопроса заслуживает пристального внимания.

Таким образом, изложенное выше, делает актуальным и необходимым изучение изменчивости показателей работы сердечно-сосудистой системы и эндотелиальной дисфункции с целью оптимизации тактики выбора терапии и улучшения прогноза у больных АГ.

Цель исследования: охарактеризовать наличие и выраженность дисфункции эндотелия и изучить особенности вариабельности ритма сердца и ударного объема у здоровых и

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

?Н1Я Актуг

больных артериальной гипертонией, а также оценить влияние на них антигипертензивной терапии с использованием ингибиторов ангиотепзинпревращаюшего фермента. Задачи исследования

1. Изучить состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией.

2. Оценить вариабельность сердечного ритма и ударного объёма у практически здоровых и больных артериальной гипертонией, провести их сравнительное изучение.

3. Провести анализ взаимоотношений между показателями структурного состояния миокарда, показателями гемодинамики, вариабельности ритма, ударного объема сердца и эндотелиальной дисфункции.

4. Оценить влияние современной моно - и комбинированной терапии на вариабельность сердечного ритма, ударного объема сердца и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертонией.

Научная новизна

1. Дана комплексная оценка состояния эндотелия с использованием различных методик у больных артериальной гипертонией. Оценено количество десквамированных эндотелиоиитов и фактора Виллебранда в плазме крови, а также скорость распространения пульсовой волны и наличие микроальбуминурии, проанализирован характер взаимоотношений этих показателей.

2. Впервые проведена оценка состояния эндотелия в зависимости от состояния гемодинамики (в том числе вариабельности ударного объёма) и вегетативного статуса у больных АГ. Выявлено, что низкие значения показателей вариабельности ударного объема сердца можно рассматривать как дополнительный критерий дисфункции эндотелия.

3. Дана сравнительная оценка влияния современной моно - и комбинированной терапии на основе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на вариабельность сердечного ритма, ударного объема сердца и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертонией.

Практическая значимость работы. Показана необходимость оценки показателей вариабельности ударного объема сердца и эндотелиальной дисфункции у больных АГ исходно и на фоне терапии. Данные, полученные в ходе исследования, позволили выявить взаимосвязь между значениями ударного объема сердца, показателями ремоделирования миокарда и дисфункцией эндотелия. Низкая вариабельность ударного объема коррелирует с высокими значениями индекса массы миокарда левого желудочка, низкие значения среднего квадратичного отклонения ударного объёма (СКОуо) ассоциированы с выраженностью эндотелиальной дисфункции. Методика оценки вариабельности ударного объема неинвазивна, безопасна для пациента, проста в осуществлении и может быть

использована н работе врача общей практики, терапевта, кардиолога как дополнительный критерий контроля эффективности аптигипертензивной терапии.

Положения, выиосимые на защиту:

1. Больные артериальной гипертонией характеризуются наличием эндотелналыюй дисфункции, низкой вариабельностью ударного объема и снижением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы по сравнению с практически здоровыми лицами. Степень ригидности гемодинамики, выраженность эндотелиальной дисфункции и вегетативный тонус определяется стадией заболевания.

2. У больных артериальной гипертонией выявлена взаимосвязь между выраженностью дисфункции эндотелия, ригидностью сосудистого русла, низкой вариабельностью ударного объёма сердца, высокой степенью централизации управления сердечным ритмом и гипертрофией левого желудочка.

3. Адекватная моно- и комбинированная терапия на основе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента улучшает состояние эндотелия сосудов и способствует нормализации показателей вариабельности ударного объема сердца.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения ГБУЗ МСЧ №1 г.Перми. Материалы диссертации используются в процессе преподавания на кафедре госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России.

Личный вклад автора в получении результатов. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, проводила исследование показателей вариабельности сердечного ритма и ударного объёма методом полиреокардиографии (ПРКГ), оценку количества десквамированных эндотелиоцитов по методу Хладовека, оценку скорости распространения пульсовой волны, микроальбуминурии, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Апробация работы. Основные положения работы изложены и обсуждены на V Международной научной конференции «Онкология - XXI век» в Италии (2010), на научной сессии ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ (2011), а также на научно-практической конференции молодых ученых «Молодые учёные - здравоохранение Урала» ГБОУ ВПО Пермской государственной медицинской академии имени академика Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ (2012).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии № 2 с курсом военно-полевой терапии, эндокринологии и клинической фармакологии, терапии и семейной медицины факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, скорой медицинской помощи факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, поликлинической терапии и сестринского дела, физиотерапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО ПГМА имени академика. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России от 21 июня 2012 года (протокол № 9).

Основные положения диссертации представлены в 9 научных работах, в том числе в 3 статьях в журналах, входящим в список ВАК.

Структура н объем работы. Диссертация является рукописью на русском языке объемом 177 страниц. Структура работы включает введение, 4 главы, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиографический список содержит 199 наименований работ, в том числе 93 отечественных и 106 иностранных авторов. Иллюстрации представлены 52 таблицами, 28 диаграммами, 7 рисунками и 1 схемой.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материал н методы исследования. Объем наблюдений составил 100 человек, из которых 40 больных артериальной гипертонией 1 стадии; 40 - АГ 11 стадии; 20 практически здоровых людей. Больные были обследованы на кафедре госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии ГБОУ ВПО ПГМА имени академика Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России на базе кардиологического отделения ГБУЗ КМСЧ №1 г.Пермь.

В связи с поставленной целью и задачами при отборе пациентов в исследование обозначились критерии включения:

1) возраст пациентов 30 - 60 лет;

2) артериальная гипертония 1-11 стадии, риск 1-3;

3) информированное согласие пациента на участие в работе. Критерии исключения:

1) несоответствие критериям включения;

2) вторичный характер гипертонии;

3) нарушение сердечного ритма и проводимости в анамнезе;

4) гиперчувствительность к иАПФ, тиазидным диуретикам и блокаторам кальциевых каналов;

5) инсульт, инфаркт и сахарный диабет в анамнезе;

6) возраст моложе 30 и старше 60 лет.

Стадии, степень и риск АГ определялись согласно рекомендациям РМОАГ и ВНОК (2010), ЕОГ и ЕОК (2009). По степени повышения АД больные были распределены следующим образом: 1 степень наблюдалась у 53 (66,2%) пациентов; 2 степень у 24 (30%); 6 (3,75%) обследуемых составили группу с 3 степенью повышения АД. Из них 5 пациентов (6,25%) были с первой категорией риска, 35 (43,7%)- средней (второй) и 40 (50%) с высокой (третьей) категорией риска. Для исключения симптоматической АГ использовалась двухэтапная схема рекомендованная РМОАГ и ВНОК (2010).

Среди больных: мужчин - 30 (37,5%), женщин - 50 (62,5%), в возрасте от 30 до 60 лет, средний возраст 51,0[47,0;56,0] год. Длительность заболевания колебалась от шести месяцев до 15 лет. Средняя продолжительность гипертензивного анамнеза составила 4,0[3,0;6,0] года.

Группа здоровых состояла из 20 человек в возрасте от 30 до 60 лет, средний возраст которых составил 50,5[45,0;53,0] лет. Различия с группой больных по полу и возрасту были недостоверны.

Наряду с общеклиническими исследованиями всем больным и здоровым добровольцам был выполнен комплекс специальных исследований, составленный для достижения поставленных задач.

Методики оценки состояния эндотелия включали регистрацию скорости распространения пульсовой волны с помощью пальцевой фотоплетизмографии (ФПГ) на аппаратно-программном комплексе «PULSE WAVE» Самара. Оценивались исходные параметры ФПГ: индекс отражения (НО, %), время отражения (Т, с), индекс жесткости (ИЖ, м/с). Для оценки функции эндотелия проводилась проба с реактивной гиперемией. Параметры ФПГ: индекс отражения и время отражения оценивались на третьей минуте постокклюзионного кровотока. Показателем функции эндотелия (ПФЭ, %) являлась величина снижения индекса отражения на третьей минуте (ИО э М|ш), по сравнению с исходным значением (ИО иск), выраженная в процентах.

Исследование количества десквамированных эндотелиоцитов

(ДЭ, ¡О4/л) в крови (НЫоуес }., 1978). Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозиндифосфата. Количество клеток эндотелия подсчитывали

Рис. 1. Клетка эндотелия

в 2 сетках камеры Горяева методом световой микроскопии (рис. 1). Полученный результат умножали на IOVn.

Исследование фактора Вилчебранда (vWF, %) количественным методом в цитратной плазме иммуно-турбидиметрическим методом при помощи аппарата фирмы Roche. При добавлении STA LIATEST vWF реагента к плазме больного, латексные частицы, покрытые специфическими поликлональными анти-vWF антителами, агглютинировали в присутствии антигена vWF. Результат измерений выражался в процентах.

При исследовании микроальбуминурии использовались тест-полоски «Уриполиан-1», которые предназначены для визуального качественного или полуколичественного определения белка, глюкозы и pH в моче человека (Биосенсор АН, Россия).

Исследование центральной гемодинамики осуществлялось по методике М.А. Зубарева с помощью программно-аппаратного диагностического комплекса Полиреокардиограф- 01 г.Пермь, серийно выпускаемого АО Пермская научно-производственная приборостроительная компания (сертификат РОСС RU. ИМО 2. В08519, лицензия № 10471104).

По методике W.I.Kubicek 1974 года, проводились вычисления основных показателей центральной гемодинамики (ЦГД): ударный объем крови (УО, л), среднее гемодинамическое артериальное давление (СГАД, кПа), минутный объем (МО, л/мин), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, кПа'с/л), сердечный индекс (СИ, л/мин/м2).

По показателю СИ проводилось разделение больных на группы с гипокинетическим, эукинетическим и гиперкинетическим типами гемодинамики.

Оценка вариабельности ударного объёма сердца проводилась на основании анализа 5-ти минутной записи вариабельности пика Ad по кривой дифференциальной реограммы (ДР) и периода изгнания (Ти) по кривой реограммы ускорения (РУ), по формуле гетерогенной модели грудной клетки (И. А. Гундаров и соавт., 1983) определялись вариабельность УО левого желудочка во время каждого кардиоцикла с построением вариационного ряда и определением показателей вариабельности. Проводилась оценка показателей вариабельности УО приведенного к показателю предыдущего интервала R-R. Определялся вариационный размах УО (ВРуо, мл), и вариационный размах УО, приведенного к RR (ВРуо/rr, мл), вычислялось среднеквадратичное отклонение от среднего значения показателей (СКОуо, мл/с; СКОуо/rr, мл/с3).

Структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка оценивали при проведении эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) выполненного на аппарате УЗИ Vivid 3 (Израиль). Проводилась двухмерная ЭхоКГ с использованием

посгоянноволнового Допилера. Были определены размеры полостей сердца и связанных с ними сосудов: конечный систолический размер (КСР, мл), конечный диастолический размер (КДР, мл), конечный систолический объём (КСО, мл), конечный диастолический объём (КДО, мл), ударный объём сердца (УО, мл), фракция выброса (ФВ, %) ЛЖ, определяемой по формуле L. Teicholtz, а также толщина стенок ЛЖ. Дополнительно рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) по формуле ASE R. Devereux (1983), индексировали её к поверхности тела (ИММЛЖ, г/м2). Также рассчитывали относительную толщину стенок ЛЖ (ОТС ЛЖ, усл.ед.).

С помощью классификации по R.Devereux, 1995, проводили оценку ремоделирования ЛЖ. Данная классификация выделяет нормальную геометрию сердца, эксцентрическую и концентрическую гипертрофию ЛЖ, а также концентрическое и эксцентрическое ремоделирование. Значения 0,44 усл. ед. и больше принимали за увеличение ОТС ЛЖ. Нормальная геометрия ЛЖ - ОТС ЛЖ менее 0,44 усл. ед. и ИММЛЖ менее 116 г/м2 у мужчин и менее 104 г/м2 у женщин.

Методики лечения и дизайн исследования. В соответствии с задачами пациенты в зависимости от лечебного режима были распределены на следующие группы:

1. Пациенты АГ I стадии получающие монотерапию иАПФ лизиноприлом - ирумед.

2. Пациенты АГ 1 стадии получающие монотерапию иАПФ трандолаприлом - гоптен.

3. Пациенты АГ II стадии получающие комбинированную терапию иАПФ (лизиноприл) и тиазидный диуретик (гидрохлортиазид) - ирузид.

4. Пациенты АГ II стадии получающие комбинированную терапию иАПФ (трандолаприл) и недигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов (верапамил CP) - тарка.

5. Здоровые лица.

Обследуемые больные с АГ I стадии были разделены на 2 группы по 20 человек, получающих монотерапию и больные с АГ II стадии (2 группы по 20 человек), получающие комбинированную терапию.

В 1 группу вошли больные АГ I стадии, получающие монотерапию лизиноприлом (Ирумед (Белупо, Хорватия)) в суточной дозе 20 мг в два приема, по 10 мг утром и вечером. Во 2 группу - больные АГ I стадии, получающие трандолаприл (Гоптен (Эббот, Германия)) 2 мг в сутки однократно утром. Больным третьей группы АГ II стадии проводили комбинированную терапию лизиноприлом (20 мг) и гидрохлортиазидом (12,5 мг) (Ирузид (Белупо, Хорватия)) однократно утром и четвёртой группе больных АГ II стадии назначали трандолаприл и верапамил (2 мг и 180 мг соответственно) (Тарка (Эббот, Германия)) однократно утром.

Всем пациентам за 1 неделю до включения в исследование отменяли исходную антигипертензивную терапию, за исключением короткодействующих препаратов для

купирования быстрых подъемов АД. Согласно Хельсинкской декларации 2008 у всех пациентов было подписало информированное согласие на участие в клиническом исследовании.

После проведения обследований с оценкой клинических данных, регистрации случайного АД, ЭхоКГ, ПРКГ, исследования микроальмубинурии, vWF, ДЭ, ПФЭ пациентам назначался выбранный антигипертензивный препарат. В течение 3 месяцев пациенты получали назначенную терапию с оценкой эффективности и безопасности. Исследование имело параллельный дизайн, было простым, открытым, контролируемым (схема 1).

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗДОРОВЫЕ

БОЛЬНЫЕ АГ I СТАДИИ (монотерапия)

БОЛЬНЫЕ АГ II СТАДИИ (комбинированная терапия)

ИРУМЕД 10-20 мг/сут.

ГОПТЕН 2 мг/сут.

ИРУЗИД (20+15 мг/сут.)

ТАРКА (2+180 мг/сут.)

! г *

-7 0 +90

Схема). Дизайн исследования

Статистический анализ. Обработка материалов исследования проводилась с помощью программного пакета «81атпса 8.0».

Для оценки характера распределения количественных признаков использовался критерий Шапиро-Уилка. При описании количественных признаков, имеющих нормальное распределение, использовались среднее арифметическое (М) и среднее квадратичное отклонение (а); при ненормальном распределении - медиана (Ме) и интерквартильный

размах -значения 25-го и 75-го перцентилей. Результаты представлялись в виде Me [25;75]. Качественные признаки представлены абсолютной частотой встречаемости признака и процентами. Учитывая наличие малых групп в выборке для точности оценки относительных величин, была использована поправка Ван дер Вардена.

Межгрупповые различия определяли посредством теста Манна-Уитни с учетом поправки Бонферрони (р<0,0127 при сравнении 5 групп, р<0,025 при сравнении 3 групп). Для остальных тестов нулевая гипотеза отклонялась при значении р<0,05.

Для определения различий по качественным признакам использовался двусторонний вариант критерия Фишера. Для анализа повторных изменений количественных признаков -критерий Вилкоксона, качественных признаков - критерий МакНемара. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции rs Спирмена. Графическая часть работы выполнена с помощью программного приложения «Excel 10.0» для «Windows ХР».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для оценки функции эндотелия были проанализированы показатели параметров объёмной пульсовой волны у здоровых и больных АГ, которые оказались достоверно выше в группе больных АГ. Так ИЖ у больных АГ был выше, чем у здоровых на 31,3% (р<0,0001); ИО на 23,8% (р<0,0001); ПФЭ на 47,2% (р<0,0001), т.о. при артериальной гипертензии происходит повышение тонуса периферических сосудов и снижение податливости артериальной системы.

Анализируя характер изменений параметров объёмной пульсовой волны у больных АГ в зависимости от стадии заболевания по сравнению со здоровыми лицами, были выявлены следующие закономерности (табл. 1).

Таблица 1

Параметры объёмной пульсовой волны у больных АГ в зависимости от стадии заболевания и здоровых Ме[25;75]

Показатель Пациекты АГ 1 стадии (п=40) Пациенты АГ II стадии (п=40) Здоровые лица (п=20) Р 1-з р 2-3 pl-2

ПФЭ, % 12,7[ 10,0; 15,5] 9,0[6,0;12,5] 20,8[18,7;27,1] <0,001 <0,001 0,02

ИО, % 69,0[59,0;74,0] 75,0[70,0;79,0] 52,9[48,3;61,2] <0,05 <0,01 0,006

ИЖ, м/с 7,6[6,3;8,7] 8,5[7,5;9,4] 5,5[4,9;6,4] <0,001 <0,001 0,017

*примечание: р достоверность различий показателей при сравнении соответствующих групп по методу Манна-Уитни

Были получены статистические различия по всем параметрам объёмной пульсовой волны между больными АГ I, II стадии и здоровыми. Кроме того, существовали достоверные различия между пациентами АГ I и II стадии как по ИЖ (р=0,017), ИО (р=0,006), так и по ПФЭ (р=0,02). При анализе показателей обращает на себя внимание прогрессивное падение ПФЭ от здоровых лиц до больных АГ II стадии.

Анализ значения ДЭ у 80 больных АГ и у 20 практически здоровых пациентов выявил, что средний уровень ДЭ у больных АГ составил 7,0[5,0;8,0]хЮ4/л и оказался в 2,3 раза выше, чем у здоровых лиц. Также анализ данного показателя у больных АГ в зависимости от стадии заболевания выявил достоверные различия между больными I и II стации (р=0,02).

При исследовании была получена достоверная разница по уровню данного

показателя в группе больных с АГ и у здоровых лиц (р<0,001). При изучении количества у больных АГ в зависимости от стадии заболевания были выявлены достоверные различия между больными I и II стадии АГ (р=0,001), что свидетельствует о прогрессировании эндотелиальной дисфункции в зависимости от стадии АГ.

ПРКГ было проведено 100 обследуемым. По результатам анализа которого были выявлены следующие закономерности (табл. 2).

Таблица 2

Гемодинамика у изучаемых групп Ме[25;75]

Показатель Ирумед (п=20) Гоптен (п=20) Ирузид (п=20) Тарка (п=20) Здоровые лица (п=20)

МО, л/мин 3,47 [2,8;4,2] 4,18 [Э,2;5,1] 3,5 [2,7;4,1] 3,73 [2,8;4,6] 5,21 [3,8;6,1]

ЧСС, в мин 64,5 [59,7;75,0] 67,1 [60,9;77,9] 67,4 [64,2;77,4] 73,1 [64,1;82,9] 64,2 [56,5;76,9]

УО, мл 55,5 [46,5;66,0] 65,5 [46,5 ;76,5] 60,5 [41,5;67,5] 48,5 [38,0;61,0] 82,0 [60,5;90,0]

ОПСС, кПа-с/л 235,5 [190,0;296,0] 222,5 [143,0;270,0] 278,0 [243,5;289,0] 300,0 [254,0;309,5] 138,0 [110,5; 186,0]

С ГАД, к Па 14,0 [12,8; 14,6] 14,1 [12,8; 15,4] 14,1 [13,3;15,1] 14,35 [13,3;15,5] 12,4 [11,3;12,6]

СИ, л/мин/мг 1,98[1,6;2,3] 2,1[1,7;2,4] 1,91[1,7;2,1] 2,01[1,5;2,6] 2,88[2,2;3,1]

У больных АГ отмечалось снижение насосной и сократительной функции сердца, что выражалось в достоверном снижении УО, МО, СИ и увеличением ОПСС по сравнению с группой здоровых.

Тип гемодинамики определялся в зависимости от значения СИ. У пациентов с АГ в общей структуре преобладал гипокинетический и чрезмерно гипокинетический тип кровообращения по сравнению с группой здоровых, где доминировал эукинетический (40%) и гипокинетический тип (35%).

Изменения ЦГД в зависимости от стадии заболевания представлены в таблице 3.

Таблица 3

Данные ЦГД у больных АГ в зависимости от стадии заболевания и здоровых лиц

Ме[25;75]

Показатель Больные АГ I стадии (п=40) Больные АГ II стадии (п=40) Здоровые лица (п=20) Р 1-з р 2-3 Р 1-2

МО, л/мин 3,87[3,0;4,8] 3,65[2,9;4,6] 5,21[3,8;6,1] 0,006 0,0006 0,58

ЧСС, в мин 64,85[60,6;75,5] 69,7[64,1;80,0] 64,2[56,5;76,9] 0,68 0,083 0,12

УО, мл 58,5[46,5;70,0] 53,0[39,5;65,0] 82,0[60,5;90,0] 0,003 0,0003 0,15

ОПСС, кПа-с/л 232,5 [175,5;275,5] 276,0 [247,5;305,5] 138,0 [110,5; 186,0] 0,0002 <0,0001 0,013

СГАД, кПа 14,1 [12,8; 15,1] 14,1[13,3;15,5] 12,4[11,3; 12,6] <0,0001 <0,0001 0,47

СИ, л/мин/м2 2,06[1,7;2,4] 1,94[1,6;2,3] 2,88[2,2;3,1] 0,0013 <0,0001 0,27

примечание: р достоверность различий показателей при сравнении

соответствующих групп по методу Манна-Уитни

Отмечено, что у больных АГ показатели сердечного выброса (УО, МО) достоверно ниже, чем в группе здоровых. Показатели ОПСС при АГ I стадии имеют (р=0,0002) более высокие значения по сравнению с группой здоровых, что говорит о неадекватности центральной гемодинамики, т.е. об отсутствии физиологической вазодиляции. При II стадии АГ имеет место формирование гипертонии сопротивления с еще более высокими показателями ОПСС (р<0,0001).

В процессе изучения особенностей ЦГД было отмечено, что структура гемодинамических типов у здоровых и больных АГ различна. Кроме того, имеет место отличия в группах больных в зависимости от стадии основного заболевания.

и

Гипокинетический тип кровообращения (ГКТК) преобладал у всех пациентов с АГ в структуре типов ЦГД (более 60%). Вторым наиболее часто встречающимся вариантом был чрезмерно гипокинетический тип кровообращения (ЧГКТК) (15% в группе больных АГ I стадии и 22,5% у больных АГ II стадии). Эукинетический тип кровообращения (ЭКТК -40%) преобладал в группе здоровых, при этом ЧГКТК не определялось. Частота ЭКТК была достоверно меньше у больных АГ, чем у здоровых лиц (40% у здоровых, 12,5% у больных I стадии и 10% у II стадий АГ).

Были выявлены достоверные отличия в значениях вариабельности УО сердца у здоровых и больных АГ. Так ВРуо у здоровых был выше на 18,2% (р<0,0001); СКОуо на 17,5% (р=0,023); ВРуолш на 17% (р=0,0004); СКОуолш на 13% (р=0,024), чем у больных АГ. Таким образом, артериальная гипертония ассоциирована с более ригидной центральной гемодинамикой.

Анализ вариабельности УО у больных АГ в зависимости от стадии заболевания представлен в таблице 4.

Таблица 4

Вариабельность УО сердца у больных АГ и здоровых лиц в зависимости от стадии

заболевания Ме[25;75]

Показатель Пациенты АГ 1 стадии (п=40) Пациенты АГ Н стадии (п=40) Здоровые лица (п=20) Р 1-з Р 2-3 Р 1-2

ВРуо, мл 26,5[23,5;30,2] 29,1[25,4;36,9] 34,2[31,7;42,0] <0,0001 0,003 0,06

СКОуо, мл2 35,5[31,2;40,7] 35,2[29,6;44,3] 42,9[34,6;49,5] 0,049 0,03 0,79

ВРуолш, мл/с 32,0[27,9;37,6] 38,7[31,6;42,5] 40,8[37,0;44,3] <0,0001 0,07 0,012

СКОуолш, (мл/с)2 39,0[34,3;52,1] 41,9[34,3;52,2] 46,6[42,4;53,1] 0,031 0,04 0,74

♦примечание: р достоверность различий показателей при сравнении соответствующих групп по методу Манна-Уитни

Полученные данные свидетельствуют о снижении вариабельности УО у больных АГ по сравнению с группой здоровых независимо от стадии заболевания, однако имеют место некоторые особенности. У пациентов с I стадией АГ отмечается снижение всех показателей вариабельности УО (ВР и СКО), в то время как при II стадии АГ имеет место тенденция к росту ВР при сохраняющихся низких значениях СКО.

С помощью корреляционного анализа было выявлено существование умеренной прямой взаимосвязи показателей вариабельности УО у больных АГ и здоровых с

величинами диастолического артериального давления (ДАД) (для ВРуо/кк 1=0,3, р=0,0065), СГАД (для ВРуо/ия г=0,34, р=0,002). Из чего следует, что чем выше уровень ДАД, СГАД, тем больше выражена вариабельность УО.

По данным статистического сопоставления была выявлена достоверная прямая взаимосвязь межау ВРуо и СИ (МО) и отрицательная с ОПСС, т.е. с увеличением показателей СИ (МО) вариабельность УО возрастает, следовательно, можно предположить, что у больных с гиперкинегическим типом кровообращения вариабельность УО сердца максимальна, а у больных с гипокинетическим типом кровообращения - минимальна. Данный вывод подтверждается наличием корреляции слабой силы между ВРуо и типом гемодинамики. При росте ОПСС вариабельность УО снижается, что обусловлено, по-видимому, ригидностью не только сосудистого русла, но и ремоделированием миокарда с повышением его жестокости. Что подтверждается существованием достоверных корреляционных связей между показателями вариабельности УО, ИММЛЖ и типом ремоделирования (СКОуо - КГЛЖ г=-0,49,р=0,02; СКОуо/ия - ИММЛЖ г=-0,44,р=0,01).

С помощью корреляционного анализа удалось показать взаимоотношения между ДЭ и систолическим артериальным давлением (САД), ДАД и ПД; ОПСС и СГАД (табл. 5).

Таблица 5

Корреляционные характеристики показателей дисфункции эндотелия с показателями

центральной гемодинамики и вариабельностью УО

Показатели г Р

ДЭ, 104/л - САД, мм рт.ст. 0,35 0,0004

ДЭ.Ю'/л - ДАД, мм рт.ст. 0,34 0,0007

ДЭ.КУ/л - ПД, мм рт.ст. 0,26 0,008

ДЭ,Ю4/л-ОПСС, кПа-с/л 0,31 0,0001

ДЭ,10"/л - СГАД, кПа 0,4 0,00001

ДЭ,104/л - ВРуо/яя, мл/с -0,22 0,038

ПФЭ,% - ВРуо/тш, мл/с 0,28 0,014

белок, г/л - ВРуо/ил, мл/с -0,32 0,048

* примечание: р - достоверность корреляции связей, г - коэффициент Спирмена;

Анализ приведённых данных говорит о том, что чем более выражено системное артериальное давление, тем выше содержание спущенных эндотелиальных клеток в крови, свидетельствующих о прогрессировании эндотелиальной дисфункции. Аналогичные взаимосвязи были установлены для vWF и АД (для САД г= 0,28, р=0,029, для ДАД г= 0,44,

р=0,008), чю ещё раз доказывает негативный ответ эндотелия по синтезу vWF и количеству ДЭ при АГ. Также были выявлены достоверные взаимосвязи между показателями дисфункции эндотелия ДЭ, ПФЭ, vWF и ВРуо/rr сердца. В то время как корреляции между показателями эндотелиалыюй дисфункции и вариабельности ритма сердца не наблюдалось. Представленные данные свидетельствуют о том, что низкие значения ВРуо/rr сердца можно рассматривать как дополнительный показатель дисфункция эндотелия и увеличение его па фоне лечения следует считать коррекцией эндотелиальной дисфункции.

На фоне проводимой терапии в группе больных с АГ I стадией получавших монотерапию иАПФ целевой уровень АД был достигнут у 25 пациентов (62,5%), из которых 14 пациентов (70%) принимали ирумед, а 11 пациентов (55%) получали монотерапию гоптеном. У пациентов в группе ирумеда отмечалось достоверное снижение как САД, так и ДАД, в то время как у пациентов группы гоптена только САД. При сравнении эффективности терапии было выявлено, что эффективность обоих препаратов по влиянию на САД и ДАД сопоставима (р>0,05).

В группе больных с АГ II стадией получавших комбинированную терапию целевой уровень АД достигался у 33 пациентов (82,5%), из которых 15 пациентов принимали ирузид (что составило 75%), а 18 больных получали тарку (90%). Снижение САД у пациентов леченных таркой составило 14% против 5,5% у пациентов леченных ирузидом (р=0,017), ДАД снизилось на 11,11% против 2,41% соответственно (р=0,005).

При анализе динамики изменений параметров объёмной пульсовой волны было выявлено, что на фоне монотерапии показатель ПФЭ достоверно увеличился на 24,7% (р=0,012) в группе ирумеда и на 20% (р=0,015) в группе гоптена. А также достоверно снизились показатели ИО и ИЖ в обеих группах. При этом не было получено достоверных различий по данным показателям при сравнении двух групп лечения.

При анализе количества ПФЭ на фоне комбинированной терапии только в группе тарки было получено его достоверное увеличение на 44,4% (р=0,016) против ирузида 33,3% (р=0,38). ИЖ и ИО достоверно уменьшились в обеих группах лечения. Также не были выявлены достоверные отличия по параметрам объёмной пульсовой волны у пациентов с АГ II стадии.

После 3-х месячной монотерапии в группе ирумеда количество ДЭ в плазме крови достоверно уменьшилось на 20% (р=0,006), в группе гоптена на 25% (р=0,0004). Однако, не было получено достоверных различий по количеству слущенных эндотелиальных клеток у пациентов с АГ I стадии на фоне монотерапии.

При анализе количества ДЭ на фоне комбинированной терапии в обеих группах лечения наблюдалось снижение данного показателя. Так в группе ирузида показатель

снизился на 26,7% (р=0,003), а в группе тарки на 50% (р=0,003). При сравнении эффективности двух групп лечения было выявлено достоверно более выраженное положительное воздействие на количество десквамированных эндотелиоцитов в крови тарки по сравнению с группой ирузида (р=0,02).

На фоне монотерапии в обеих группах лечения количество в плазме крови

изменилось не достоверно. Также между данными группами лечения не существовало достоверных различий в уровне его изменения (р=0,44).

При анализе количества у\¥Р на фоне комбинированной терапии в обеих группах наблюдалось снижение данного показателя. Его уровень в процессе лечения ирузидом снизился на 13,1% (р=0,057), а в группе тарки на 20,5% (р=0,047). При сравнении эффективности двух групп лечения была выявлена достоверная разница по уровню снижения уШР на фоне лечения таркой против ирузида (р=0,038).

У пациентов, получающих монотерапию, микроальбуминурия не определялась. После 3-х месячной комбинированной терапии в группе ирузида уровень микроальбуминурии достоверно уменьшился с 0,15[0,15;0,15] до 0,05[0,0;0,15] г/л (р=0,02). Значительные изменения произошли и в группе тарки, где уровень микроальбуминурии снизился с 0,15[0,0;0,15] до 0,0[0,0;0,15] г/л (р=0,019), но разница была недостоверной.

Через 3 месяца терапии ирумедом было обнаружено снижение СГАД на 11,3% (р=0,003), при этом увеличились показатели СВ: МО достоверно увеличился на 29,6% (р=0,008), УО на 25,9% (р=0,013), отметилась тенденция к росту СИ (на 35,4%) при достоверном снижении ОПСС на 23,4% (р=0,008). Гемодинамический эффект терапии гоптеном на показатели сердечного выброса практически не отличался от эффекта ирумеда. Так УО достоверно увеличился на 18,3% (р=0,37), ОПСС уменьшилось на 19,5% (р=0,047). Отмечалась тенденция к увеличению СИ на 15,4%, МО увеличился на 23,3% (р=0,044), СГАД снизился на 9,4%, но разница была не достоверна.

На фоне терапии ирузидом достоверно уменьшилось СГАД на 4,5% (р=0,013), при увеличении показателей СВ, так достоверно увеличился УО на 15,8% (р=0,03), отметилась тенденция к росту СИ (на 23,1%), МО (на 22,3%), ОПСС снизился на 10,2%. Снижение ЧСС составило 5,0% и было не достоверно. При лечении таркой УО достоверно увеличился на 34,1% (р=0,004), ОПСС уменьшилось на 25,7% (<0,001). Отмечалась тенденция к увеличению СИ на 21,4%, МО увеличился на 20,5% (р=0,044), СГАД достоверно снизился на 12,1% (р=0,004). Эффект сопровождался достоверным снижением ЧСС на 11,7% (р=0,029).

Таким образом, не было выявлено достоверных различий по влиянию на показатели центральной гемодинамики в группе монотерапии, однако в группе комбинированной

терапии существовала достоверная разница в увеличении УО у пациентов леченных таркой 34,1% против 15,8% у пациентов леченных ирузидом (р=0,024), снижении СГАД 12,1% против 4,5% и ОПСС 25,7% против 10,2% у пациентов леченных ирузидом (р=0,006).

Изменение сердечного выброса через 3 месяца моиотерапии изменило структуру типов кровообращения. В группе ирумеда число пациентов с ЧГКТК не изменилось и составило 3 пациента (18,1%), количество пациентов с ГКТК уменьшилось с 14 (68,2%) до 10 (50%), %), однако возросло количество больных с ЭКТК с 3 (18,1%) до 5 (27,2%) и у 2 пациентов (13,6%) был выявлен гиперкинетический тип кровообращения (ГРКТК). В группе гоптена число пациентов с ЧГКТК увеличилось с 3 (18,1%) до 4 (22,7%), количество пациентов с ГКТК уменьшилось с 13 (63,6%) до 7 (36,3%), однако увеличилось число пациентов с ЭКТК с 2 (13,6%) до 7 (36,3%), после лечения ГРКТК не было и у 2 пациентов (13,6%), против 1 (9%) до лечения, был зарегистрирован чрезмерно гиперкинетический тип кровообращения (ЧГРКТК). Через 3 месяца терапии ирумедом и гоптеном установлен достоверный положительный гемодинамический эффект (р=0,04), но разница между двумя препаратами была не достоверной.

На фоне комбинированной терапии в группе ирумеда число пациентов с ЧГКТК не изменилось и составило 3 пациента (18,1%), количество пациентов с ГКТК уменьшилось с 15 (72,7%) до 9 (47,6%), однако увеличилось число пациентов с ЭКТК с 1 (9%) до 8 (40,9%) и после лечения ГРКТК не регистрировался. В группе тарки количество больных с ЧГКТК уменьшилось с 6 (31,8%) до 3 (18,1%), а больных с ГКТК увеличилось с 10 (50%) до 13 (63,6%), число пациентов с ЭКТК не изменилось и составило 3 пациента (18,1%), количество пациентов с ГРКТК осталось на том же уровне - пациент 1 (9%). Несмотря на данные изменения, не было получено достоверной разницы по влиянию комбинированной терапии на структуру типов кровообращения.

Был проведён анализ влияние моно - и комбинированной терапии на показатели вариабельности УО. Результаты влияния монотерапии представлены в таблице 6.

Таблица 6

Изменения вариабельности УО в процессе монотерапии у больных АГ Ме [25;75]

Показатель Группы обследованных Исходно Через 3 месяца Р д%

ВРуо, мл ирумед 25,5[22,5;29,3] 29,4[26,9;30,8] 0,05 16,9

гоптен 27,9[24,1;31,0] 32,7[28,7;42,1] 0,043 18,6

Р' 0,3 0,013 0,21

СКОуо, (мл/с)2 ирумед 35,4[31,2;40,3] 39,1[38,9;42,7] 0,027 17,0

гоптен 37,5[27,6;46,7] 41,2[40,6;49,1] 0,013 26,3

р' 0,66 0,048 0,03

ВРуо/яіі, мл/с ирумед 31,0[28,0;34,6] 37,5[43,3;48,2] <0,001 50,6

гоптен 34,3[27,7;38,4] 38,3[41,1;47,7] 0,008 35,0

р' 0,48 0,63 0,32

СКОуо/ля, (мл/с)2 ирумед 38,5[36,7;52,1] 41,3[42,0;50,2] 0,11 19,6

гоптен 40,3 [33,6;46,1] 44,5[42,8;54,0] 0,004 24,4

р' 0,95 0,76 0,41

* примечание: р1 достоверность различий по критерию Манна-Уитни; р достоверность различий показателя до и после лечения; Д% - изменение показателя в процентах от исходного уровня

На фоне лечения отмечался рост показателей вариабельности УО в обеих группах. Отмечено достоверное увеличение всех показателей вариабельности ударного объёма сердца на фоне терапии гоптеном. Так ВРуо увеличилась от исходного уровня на 18,6% (р=0,004), СКОуо на 26,3%, ВРуо/ия на 35%, СКОуо/лл на 24,4%. При лечении ирумедом отмечалось достоверное увеличение СКОуо на 17% и ВРуо/то на 50,6%. Таким образом, гоптен оказывает достоверно более выраженное влияние на СКОуо (р=0,003) и другие показатели вариабельности ударного объёма сердца, чем ирумед, за счет большего сродства к тканевой ренин-ангиотензин-альдосгероновой системе.

Анализ данных вариабельности УО сердца на фоне комбинированной терапии представлен в таблице 7.

Таблица 7

Изменения вариабельности УО в процессе комбинированной терапии у больных АГ

Ме [25;75]

Показатель Группы обследованных Исходно Через 3 месяца Р Д%

ВРуо, мл ирузид 30,5[22,8;37,0] 33,8[30,8;44,0] 0,14 23,1

тарка 28,8[25,8;35,3] 33,1 [29,9,-45,7] 0,02 34,7

Р' 0,84 0,81 0,44

СКОуо, (мл/с)2 ирузид 37,9[29,7;47,3] 39,5[38,3;52,0] 0,092 17,9

тарка 30,3[28,9;38,1] 38,2[36,8;52,7] 0,036 36,3

P' 0,32 0,48 0,36

ВРуо/rr, мл/с ирузид 39,8[32,8;45,5] 42,5[40,5;54,8] 0,009 20,8

тарка 37,6[29,1;39,4] 40,8[38,0;47,0] 0,006 30,7

P' 0,48 0,59 0,32

СКОуо/rr, (мл/с)2 ирузид 41,5[33,8;483] 44,7[43,2;54,3] 0,035 22,3

тарка 43,6[34,3;52,3] 43,3[41,5;55,5] 0,42 16,2

P' 0,53 0,74 0,32

♦примечание: р' достоверность различий по критерию Манна-Уитни; р достоверность различий показателя до и после лечения; Д% - изменение показателя в процентах от исходного уровня

В процессе комбинированной терапии только в группе тарки была отмечена достоверная динамика показателей вариабельности УО. Так ВРуо увеличился на 34,7% (р=0,02) в группе тарки от исходного уровня против 23,1% (р=0,14) в группе ирузида; СКОуо достоверно увеличилось на 27,9% на фоне терапии таркой. Было выявлено, что ирузид оказывает достоверное влияние на динамику лишь приведенного ударного объема, что привело к увеличению ВРуо/rr на 20,8% (р=0,009) от исходного уровня, против 30,7% на фоне терапии таркой (р=0,006) и увеличению СКОуо/ rr на 22,3% (р=0,035). Несмотря на данные особенности, эффекты ирузида и тарки на вариабельность УО сердца сопоставимы и не имеют достоверных различий.

Установлено, что как моно - так и комбинированная терапия достоверно увеличивала вариабельность УО сердца. При сравнении динамики вариабельности УО среди пациентов I и II стадии АГ было выявлено достоверно большее увеличение ВРуо у пациентов с АГ 1 стадии (р=0,028), что проявилось в повышении ВРуо на 30,8%, СКОуо на 32,5%, ВРуо/rr

на 31,4%, СКОуо/rr на 23,8% от исходного уровня по сравнению с пациентами АГ II стадией, где ВРуо увеличился на 29,3%, СКОуо на 29,7%, ВРуо/rr на 22,9%, СКОуо/rr па 19,1 %.

Таким образом, эндотелиальная дисфункция у больных АГ характеризуется снижением ПФЭ, увеличением количества ДЭ, vWF и микроальбуминурией. Вариабельность УО может рассматриваться как компонент и маркёр ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Прогрессирование ремоделирования и дисфункции эндотелия ассоциированы с уменьшением вариабельности УО, связанного с его альтернацией. Эффективный контроль АД с использованием современных моно - и комбинированных препаратов на основе иАПФ позволяет улучшить не только состояние сосудистого эндотелия, но и способствует оптимизации процессов адаптогенеза, что выражается в повышении показателей вариабельности УО сердца у больных АГ.

ВЫВОДЫ

1. У больных артериальной гипертонией эндотелиальная дисфункция представлена увеличением vWF, количества десквамированных эндотелиоцитов в плазме крови, микроальбуминурией и снижением ПФЭ.

2. Вегетативный тонус больных АГ характеризуется снижением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы по сравнению со здоровыми лицами. Прогрессирование заболевания ассоциируется с более выраженной симпатикотонией. Вариабельность ударного объема сердца у пациентов с АГ ниже, чем у здоровых лиц.

3. Низкая вариабельность ударного объёма ассоциирована с гипокинетическим типом кровообращения, увеличением уровня ОПСС и жёсткости сосудистого русла, высокой степенью централизации управления сердечным ритмом, гипертрофией левого желудочка и выраженностью дисфункции эндотелия.

4. Прогрессирование артериальной гипертонии характеризуется псевдонормализацией показателей ВРуо при низких значениях СКОуо, что обусловлено ремоделированием миокарда с формированием неоднородной реакции на приходящие импульсы.

5. Уровень маркёров повреждения эндотелия ассоциирован с показателями центральной гемодинамики и вариабельностью ударного объёма сердца.

6. Препараты моно - и комбинированной терапии на основе иАПФ обладают достаточно высокой эффективностью в достижении суррогатной цели - снижения артериального давления до целевого уровня. Так через 3 месяца монотерапии этот уровень был достигнут у 63% пациентов, на фоне комбинированной терапии - у 83% больных.

7. Под влиянием moho - и комбинированной терапии на основе иАПФ вариабельность ударного объема сердца увеличивается. При сравнении эффективности препаратов было установлено, что только гоптен оказывает достоверно более выраженное влияние на показатели вариабельности ударного объёма сердца.

8. Терапия иАПФ приводит к оптимизации состояния эндотелия сосудов. Комбинация жирорастворимого иАПФ с верапамилом (тарка) незначительно превосходит водорастворимый иАПФ в сочетании с гидрохлортиазидом (ирузид) по уровню положительного влияния на эндотелий сосудов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных артериальной гипертонией необходимо комплексно оценивать показатели вариабельности ударного объёма сердца (ВРуо и СКОуо). Низкая вариабельность УО является маркёром эндотелиальной дисфункции. Низкие значения СКОуо при высоких значениях ВРуо следует считать критерием выраженности ремоделирования миокарда.

2. Для контроля эффективности лечения в комплексное обследование больных артериальной гипертонией следует включать определение маркеров повреждения эндотелия, таких как ДЭ, vWF, ПФЭ и содержание микроальбуминурии.

3. Необходимо оценивать вариабельность ударного объема в динамике. Увеличение вариабельности ударного объёма сердца (ВРуо и СКОуо) следует считать дополнительным критерием эффеетивности терапии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ:

1. Пунтус Е.В. Характеристика ударного объёма сердца у больных гипертонической болезнью и её динамика под влиянием современной комбинированной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Е.В.Пунтус // Врач-аспирант.- 2011.-№4,5,- с. 820-823.

2. Щекотов В.В. Эндотелиальная дисфункция и гемодинамические особенности у больных гипертонической болезнью в сочетании с гипервентиляционным синдромом / В.В. Щёкотов, П.Н. Варламов, Е.В. Пунтус и др. // Пермский медицинский журнал. - 2012. - Т. XXIX. -№1.-с. 65-70.

3. Щекотов В.В. Сравнительная эффективность комбинированной терапии у больных артериальной гипертензией / В.В. Щекотов, A.A. Антипова, Е.В. Пунтус // Клиницист,-2011 ,-№4.-с. 84-87.

Публикации в других изданиях:

1. Антипова A.A. Количество десквамированных эндотелиоцитов в зависимости от состояния центральной гемодинамики у пациентов с гипертонической болезнью / A.A. Антипова, Е.В. Пунтус // Приложение к журналу «Пермский медицинский журнал».-2009.-№6.-с. 5-6.

2. Щекотов В.В. Особенности показателей центральной гемодинамики и функции эндотелия у больных гипертонической болезнью под влияние терапии лизиноприлом и трандолаприлом / В.В. Щекотов, Е.В. Пунтус и др. // Национальный конгресс терапевтов. Москва.-2010.- с. 262-263.

3. Пунтус Е.В. Характеристика вариабельности ударного объёма сердца у больных гипертонической болезнью и её динамика под влиянием современной комбинированной терапии ингибиторами АПФ / Е.В. Пунтус, В.В. Щекотов, A.A. Антипова // Съезд терапевтов Приволжского федерального округа России. - Пермь, 2011. - с. 68.

4. Щекотов В.В. Сравнительная эффективность комбинированной терапии у больных артериальной гипертензией / В.В. Щекотов, A.A. Антипова, Е.В. Пунтус // Сборник тезисов IV национального конгресса терапевтов - Москва, 2009. - с. 254.

5. Пунтус Е.В. Показатели центральной гемодинамики, функции эндотелия и геометрии сердца у больных гипертонической болезнью на фоне терапии ингибиторами АПФ / Е.В. Пунтус, A.A. Антипова, 3. Джардави // Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Ижевск.-2011.-е. 94-99.

6. Щекотов В.В. Показатели функции эндотелия в зависимости от состояния центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью / В.В. Щекотов, A.A. Антипова, Е.В. Пунтус и др. // Материалы итало-российской научной конференции по онкологии и эндокринной хирургии.-Сполето,Италия.-2010.- с. 318-320.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертоиия

АД - артериальное давление

ВРуо - вариационный размах ударного объема

ВРуо/кк - вариационный размах ударного объема приведенного к интервалу ЯЯ

ГКТК - гипокинетический тип кровообращения

ГРКТК - гиперкинетический тип кровообращения

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЭ - десквамированные эндотелиоциты

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИЖ - индекс жёсткости

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИО - индекс отражения

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КДО - конечный диастолический объём

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объём

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

Ме - медиана

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка МО - минутный объем

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОТС ЛЖ - относительная толщина стенок левого желудочка

ПД - пульсовое давление

ПРКГ - полиреокардиография

ПФЭ - показатель функции эндотелия

САД - систолической артериальное давление

СГАД - среднее гемодинамическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс

СКОуо - среднее квадратичное отклонение ударного объема

СКОуолш- среднее квадратичное отклонение ударного объема приведенного к ЯИ.

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФПГ - фотоплетизмограмма

ЦГД- показатели центральной гемодинамики ЧСС - частота сердечных сокращений ЧГКТК - чрезмерно гипокинетический тип кровообращения ЧГРКТК - чрезмерно гиперкинетический тип кровообращения ЭКТК-эукинетический тип кровообращения ЭхоКГ - эхокардиография - фактор Виллебранда

ПУНТУС ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ПРОГРАММ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.01.05- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 18.10.2012. Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 334/2012.

Отпечатано в ИД «Пресстайм». Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105.

12-21363

2012350822

2012350822

Актуальность проблемы

Российская Федерация, по данным Всемирной организации здравоохранения, занимает одно из первых мест по уровню смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди европейских стран [54]. При этом Россия существенно (в два-три раза) опережает по этому показателю такие страны, как Финляндия, Польша, Швеция, в которых сердечно-сосудистые заболевания также весьма распространены [48,16].

В течение последних двух десятилетий достигнуты значительные успехи в медикаментозной терапии артериальной гипертонии (АГ). Тем не менее, это заболевание остаётся серьёзной медицинской проблемой во многих странах мира. В настоящее время АГ в России страдает 39% мужчин и 41% женщин. Данные современных исследований достоверно свидетельствуют о том, что распространённость АГ в ближайшие годы будет увеличиваться [16,66,67]. Однако проводимая антигипертензивная терапия эффективна только лишь у 5,7% мужчин и 17,5% женщин [16,67,62]. В итоге, у лиц, страдающих данной патологией, повышается риск возникновения таких сердечно-сосудистых заболеваний, как инфаркт миокарда и мозговой инсульт [76].

Другим немаловажным аспектом проблемы является изучение патогенеза артериальной гипертензии в свете исследования центральной гемодинамики и выраженности эндотелиальной дисфункции, что позволит решить важнейшие практические задачи (провести анализ клинического течения, прогнозировать варианты исхода заболевания, выбрать адекватную терапию) [44] .

В настоящее время широко исследуется вариабельность основных физиологических показателей, таких как частота сердечных сокращений, артериальное давление. Исследования по изучению вариабельности артериального давления (АД) у больных АГ показали, что повышенная вариабельность тесно коррелирует с ранними повреждениями органов-мишеней [34,55,169]. Показатели вариабельности ритма сердца используются с целью прогнозирования различных сердечно-сосудистых событий.

Одним из механизмов подъёма и поддержания высокого АД является нарушение эндотелиальной функции, что требует её коррекции и является одной из задач лечения [163,56].

Все это требует проведения дальнейших исследований по изучению вариабельности основных показателей сердечно-сосудистой системы и эндотелиальной дисфункции, а также их взаимного влияния, что в дальнейшем позволит оптимизировать тактику выбора антигипертензивной терапии.

Изложенные выше позиции предопределили актуальность настоящего исследования и послужили основанием для определения его цели и задач.

Цель исследования: охарактеризовать наличие и выраженность дисфункции эндотелия и изучить особенности вариабельности ритма сердца и ударного объема у здоровых и больных артериальной гипертонией, а также оценить влияние на них современной антигипертензивной терапии.

Для реализации цели поставлены следующие основные задачи: 1.Изучить функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией.

2.Оценить вариабельность сердечного ритма и ударного объёма у практически здоровых и больных артериальной гипертонией, провести их сравнительное изучение.

3.Выявить и проанализировать характер взаимоотношений между показателями структурно-функционального состояния миокарда, показателями центральной гемодинамики, вариабельности сердечного ритма, ударного объема сердца и эндотелиальной дисфункции.

4.Оценить влияние современной моно- и комбинированной терапии на вариабельность сердечного ритма, ударного объема сердца и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертонией.

Научная новизна исследования:

1.Проведено комплексное исследование функции эндотелия у больных артериальной гипертонией с использованием методики определения десквамированных эндотелиоцитов и фактора Виллебранда в плазме крови, а также скорости распространения пульсовой волны и определением микроальбуминурии, проанализирован характер зависимости этих показателей.

2.Впервые проведена оценка функционального состояния эндотелия в зависимости от состояния гемодинамики (в том числе вариабельности ударного объёма) и вегетативного статуса у больных АГ. Выявлено, что определение ВРУО можно рассматривать как дополнительный критерий дисфункции эндотелия.

3.Дана сравнительная оценка влияния современной моно- и комбинированной терапии на основе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на вариабельность сердечного ритма, ударного объема сердца и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертонией.

Практическая значимость исследования

Доказана необходимость оценки вариабельности ударного объема сердца и эндотелиальной дисфункции у больных АГ исходно и на фоне терапии. Данные, полученные в ходе исследования, позволили выявить взаимосвязь между низкими значениями СКОуо и высокими значениями ВРуо, что важно для оценки выраженности ремоделирования миокарда. Полученные результаты могут быть использованы в работе врача общей практики, терапевта, кардиолога как дополнительные критерии контроля антигипертензивной терапии.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику кардиологического отделения ГБУЗ МСЧ №1 г.Перми. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии ГБОУ ВПО «Пермской государственной академии им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России.

Апробация

Основные положения работы изложены и обсуждены на V Международной научной конференции «Онкология - XXI век» (Сполето, Италия, май 2010 г.), на научной сессии Пермской государственной медицинской академии (май 2011 г.), а также на научно-практической конференции молодых ученых «Молодые учёные - здравоохранение Урала» Пермской государственной медицинской академии (апрель 2012 г.).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии № 2 с курсом военно-полевой терапии, эндокринологии и клинической фармакологии, терапии и семейной медицины факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, скорой медицинской помощи факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, поликлинической терапии и сестринского дела, физиотерапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России от 21 июня 2012 года (протокол № 9).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 - в рекомендуемых ВАК изданиях.

Объем и структура работы

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 177 машинописных страницы и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 199 наименований работ, в том числе 93 отечественных и 106 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 52 таблицами, 28 диаграммами, 7 рисунками и 1 схемой.

ВЫВОДЫ

1.У больных артериальной гипертонией имеет место эндотелиальная дисфункция, представленная повышением десквамированных эндотелиоцитов, vWF в плазме крови, микроальбуминурии и снижением ПФЭ.

2.Вегетативный тонус больных АГ характеризуется снижением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы по сравнению со здоровыми лицами. Прогрессирование заболевания ассоциируется с более выраженной симпатикотонией. Для данных больных характерна достоверно более низкая вариабельность ударного объема сердца, чем у здоровых лиц.

3.Низкая вариабельность ударного объёма ассоциирована с гипокинетическим типом кровообращения, увеличением уровня ОПСС и жёсткости сосудистого русла, высокой степенью централизации управления сердечным ритмом, гипертрофией левого желудочка и выраженностью дисфункции эндотелия.

4.Прогрессирование артериальной гипертонии характеризуется псевдонормализацией показателей ВРуо при низких значениях СКОуо, что обусловлено ремоделированием миокарда с формированием неоднородной реакции на приходящие импульсы.

5.Уровень маркёров повреждения эндотелия ассоциирован с показателями центральной гемодинамики и вариабельностью ударного объёма сердца.

6.Препараты моно- и комбинированной терапии на основе иАПФ обладают достаточно высокой эффективностью в достижении суррогатной цели -снижения артериального давления до целевого уровня. Так через 3 месяца монотерапии этот уровень был достигнут у 63% пациентов, на фоне комбинированной терапии - у 83% больных.

7.Под влиянием моно- и комбинированной терапии на основе иАПФ вариабельность ударного объема сердца увеличивается. При сравнении эффективности препаратов было установлено, что только гоптен оказывает достоверно более выраженное влияние на показатели вариабельности ударного объёма сердца.

8.Терапия иАПФ приводит к оптимизации функционального состояния эндотелия сосудов. Комбинация жирорастворимого иАПФ с верапамилом (тарка) незначительно превосходит водорастворимый иАПФ в сочетании с гидрохлортиазидом (ирузид) по уровню положительного влияния на эндотелий сосудов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У больных артериальной гипертонией необходимо комплексно оценивать показатели вариабельности ударного объёма сердца (ВРуо и СКОуо). Низкие значения СКОуо при высоких значениях ВРуо следует считать критерием выраженности ремоделирования миокарда.

2.Для контроля эффективности лечения в комплексное обследование больных артериальной гипертонией следует включать определение маркеров повреждения эндотелия, таких как ДЭ, vWF, ПФЭ и содержание микроальбуминурии.