Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние психотропных средств на липидный обмен и исходы сердечно-сосудистых заболеваний у психически больных (клинико-экспериментальное исследование)

На правах рукописи

003447043 Рыбакова Светлана Викторовна

ВЛИЯНИЕ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ НА ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН И ИСХОДЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14 00.25 — фармакология, клиническая фармакология 14 00 Об — кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 о СЕН 2008

Казань—2008

003447049

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет»

Научные руководители.

доктор медицинских наук, профессор Зиганшина Лилия Евгеньевна,

доктор медицинских наук, профессор Галявич Альберт Сарварович

Официальные оппоненты.

Доктор медицинских наук, профессор Гараев Рамил Суфиахметович,

Доктор медицинских наук, профессор Богоявленский Владимир Феоктистович.

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет», г Москва.

Защита состоится «17» октября 2008 года в 10 часов на

Заседании диссертационного совета Д 208 034 01 при ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (420012, Казань, ул Бутлерова, 49)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» (ул Бутлерова, 49)

Автореферат разослан «15» сентября 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Актуальность исследования.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться ведущей причиной смертности населения во всем мире [Аронов Д М, 2002, Гиляревский С Р, 2003] В основе ведущих причин смерти (ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт) лежит атеросклероз В последние годы особое значение приобрела воспалительная теория атерогенеза. Холестерин и другие факторы риска усугубляют развитие и прогрессирование этой болезни [Сумароков А В , 1995]

В современном мире увеличивается потребление психотропных средств не только у психически больных пациентов, но и в общемедицинской сети [М Ю Дробишев, 2004] В основе леченйя шизофрении лежит терапия психотропными средствами (нейролептиками, транквилизаторами, антидепрессантами) Среди этих препаратов обнаружены вещества с гиполипвдемическими и антиангинальными свойствами Практически все нейролептики и антидепрессанты обладают кардиоток-сическим, вегетотропным и гипотензивным эффектом [М Д Машковский, 1996] В последние годы все чаще используются атипичные нейролептики, которые обладают менее выраженными неврологическими побочными эффектами и лучшей переносимостью [Р В Петров, 2003] Вероятно, что развитие и исходы заболеваний системы кровообращения у психически больных могут зависеть не только от собственно психопатологического процесса, но в существенной степени определяться психофармакотерапией

Актуальной задачей является систематизированное изучение липидного обмена, воспалительных и других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у психических больных и влияния психотропной терапии на показатели липидного обмена, перекисного окисления липидов и суммарную окислительную способность печени в общей психиатрической практике и выяснение зависимости состояния липидного обмена от варианта психической патологии и величины нейролептической нагрузки

Диссертация выполнена при частичной поддержке Фонда НИОКР АН РТ

№ 03-3 1-42/2006 (Г)

Цель исследования. Изучение влияния психотропных средств на липидный обмен и исходы сердечно-сосудистых заболеваний у психически больных

Задачи исследования

1 Изучить влияние психотропных средств на острое воспаление и перекисное окисление липидов в эксперименте

2 Изумить структуру летальности от сердечно-сосудистых событий у больных с психической патологией и ее зависимость от применения психотропных средств

3 Исследовать состояние липидного обмена, перекисного окисления липидов и ангиоксидантного статуса на фоне приема антипсихотической терапии и без неё

4. Изучить взаимосвязь липидного обмена и окислительной способности печени у психически больных в зависимости от психотропной терапии Научная новизна.

В эксперименте на крысах на модели острого каррагенинового воспаления показана противовоспалительная активность амитриптилина и диазепама при резор-бтивном действии, сопровождающаяся повышением активности антиокислительной системы (АОС) организма.

Впервые систематизированы показатели сердечно-сосудистой летальности у психически больных и установлена её связь с высокой лекарственной нагрузкой Выявлена основная причина смерти больных психиатрического стационара от сердечнососудистых заболеваний - инфаркт миокарда (ИМ) Впервые изучено влияние психотропных средств в клинической практике на показатели липидного обмена, перекисного окисления липидов (ПОЛ) у различных групп психически больных в зависимости от получаемого психотропного лечения Длительная психотропная терапия сопровождается сдвигом показателей липидного обмена и факторов воспаления в сторону повышения атерогенеза повышением коэффициента атерогенности (Кат) и отношения АпоВ/АпоА1, снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышением уровня С-реактивного белка и кортизола У психически больных отмечено повышение уровня гидроперекисей липидов при снижении активности церулоплазмина и суммарной антиокислительной активности плазмы Применение нейролептиков в высоких дозах и включение атипичных нейролептиков в комплексную терапию является фактором риска атерогенных изменений крови

Впервые проведено сравнение показателей липидного обмена и ПОЛ среди психически больных и психически здоровых лиц, имеющих сопутствующую патоло-

гию сердечно-сосудистой системы У пациентов психиатрического стационара с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так же, как и у психически здоровых пациентов с ИБС и гипертонической болезнью (ГБ), происходит повышение показателей липид-ного обмена в крови (общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), Кат при снижении показателей ЛПВП, и уровня кортизола крови Пациентов психиатрического стационара, имеющих в качестве сопутствующей соматической патологии заболевания сердечно-сосудистой системы, отличает повышенное отношение Апо-белков и сниженное содержание гомоцистеина

Научно-практическая значимость работы.

На основании изучения влияния психотропных средств у больных шизофренией и органической патологией головного мозга на состояние липидного обмена, ПОЛ, разработаны рекомендации по профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у психически больных, рекомендации по дифференцированному и индивидуализированному выбору психотропных средств больным с сердечно-сосудистой патологией Результаты исследований позволяют повысить безопасность антипсихотической терапии, обосновывая необходимость дифференцированного подхода к назначению нейролептиков на основе оценки суммарной окислительной способности печени, а также дополнительный контроль уровня липидов сыворотки крови у пациентов психиатрического стационара, имеющих высокий риск развития сердечнососудистых событий и пациентов, принимающих атипичные нейролептики

Экспериментально обоснована целесообразность дальнейшего изучения влияния психотропных средств разных групп на воспалительные и метаболические процессы в комплексе

Основные положения, выносимые на защиту

1) Основной причиной смерти пациентов психиатрического стационара является инфаркт миокарда.

2) Относительный риск развития сердечно-сосудистых событий связан с мужским полом, органическим поражением головного мозга и повышенной лекарственной нагрузкой

3) Комплексная психотропная терапия влияет на показатели липидного обмена, ПОЛ и на дополнительные факторы риска развития сердечно-сосудистых ос-

ложнений в зависимости от стажа терапии, сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, величины лекарственной нагрузки, назначения атипичных нейролептиков, пола и суммарной окислительной активности печени

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования внедрены в работу «Республиканской клинической психиатрической больницы им акад В М Бехтерева» МЗ РТ Основные положения работы отражены в учебном пособии и используются в учебном процессе при чтении лекций и на практических занятиях при обучении врачей-курсантов, интернов и ординаторов на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО «Казанская ГМА»

Апробация работы. Материалы работы представлены на научно-практической конференции молодых ученых Казанской ГМА (Казань, 2004, 2005), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2004), VIII международной путинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века (Пущине, 2004), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор», (Казань, 2005), IV международной конференции, «Биологические основы индивидуальной непереносимости к психотропным средствам» (Москва, 2006)

Личный вклад автора.

Научные положения и выводы диссертации базируются на результатах собственных исследований автора Автором выполнены следующие виды исследований 1) Экспериментальное исследование с самостоятельным проведением 392 биохимических анализов крови 2) Анализ 609 смертельных случаев в РКПБ МЗ РТ с подробным фармако-эпидемиологическим анализом 199 историй болезни 3) Расчет лекарственной нагрузки психотропных средств с использованием анализа числа психотропных препаратов, средней суточной дозы психотропных средств с использованием установленных суточных доз фЭО-УСД) 4) Вычисление средней суммарной нейролептической нагрузки по хлорпромазиновому (аминазиновому) эквиваленту 5) Исследование состояния перекис-ного окисления липидов и антиоксидантного статуса, изучение окислительной способности печени (162 человека) Автором выполнена статистическая обработка полученных результатов, подготовлено учебное пособие для врачей

Публикации.

Полнота изложения материала диссертации отражена в 12 научных работах, из которых 1 опубликована в ведущем научном рецензируемом журнале, определенном Выс-

шей аттестационной комиссией, 2 за рубежом Изданные научные работы представляют результат преимущественного личного научного вклада соискателя Общии объем публикаций составляет 1,69 у п л, в том числе авторский вклад 0,95 у п л Опубликованные работы отражают основные положения диссертации Научные труды, написанные в соавторстве, представляют результат преимущественно личных исследовании соискатели Объем н структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 209 источников Рабо1а изложена на 183 страницах машинописною текста, иллюстрирована 26 рисунками,„48 таблицами Материал и методы исследования' Схематическое представление объема исследований

Этапы работы Материал исследования, его количественные характеристики Число наблюдений

1 2 3

I Экспериментальная часть работы

1 Экспериментальное изучение влияния психотропных средств на острое воспаление, перекисное окисление липидов и антиокси-дантную «схему у крыс Контроль (физ раствор) - 7 Диазепам 0,1 мг/кг - 7 Диазепам 0,3 мг/кг - 7 Диазепам 1 мг/кг - 7 Интактные- 7 Амитриптилин 1 мг/кг- 7 Амитриптилин 3 мг/кг- 7 Амитриптилин 10 мг/кг- 7 56

II Клиническая часть работы

1 Фармакоэпвдемнологическое исследование Изучение структуры летальности пациентов Республиканской клинической психиатрической больницы МЗ РТ за период 2001-2003 гг в зависимости от диагноза, лекарственной нагрузки и пола Умершие пациенты Умерло от ИМ— 93, из них 25 женщин, 68 мужчин (медиана возраста 68 (25 и 75 перцентиль 59,5-75), умерло от ОНМК— 33, из них 18 женщин, 15 мужчин (медиана возраста 68,5 (59-73,7) 609

1 Выражаем искреннюю благодарность за помощь в работе главному врачу РКПБ им акал В М Бехтерева Гатину Ф Ф, главному врачу «Кардиодиспансер» г Казань Гапоненко В А, зав лабораторией РПКБ Ибрагимовой Г Г, сотрудникам отдела АСУ РКПБ, директору РМИАЦ Шерпутовскому В Г, ведущему научному сотруднику ЦНИЛ КГМУ Валеевой И.Х

2 Клиническое сравнительное проспективное исследование 2 1 Сравнительное исследование состояния липидного спектра и ПОЛ и дополнительных факторов риска у психически больных и психически здоровых лиц (пациенты РКПБ МЗ РТ и ГУ «Кардио-диспансер» Здоровые добровольцы—28 (11 мужчини 18 женщин, медиана возраста 27) Психически здоровые участники, имеющие патологио сердечно-сосудистой системы— 67 (49 муж, 18 жен ), медиана возраста 62,1 Психически больные РКПБ МЗ РТ— 67 (35 мужчин (медиана возраста 43), 32 женщш (медиана возраста 56) Психически больные без психотропной терапии-13 мужчин, 8 женщин, медиана возраста 33 Психически больные на психотропной терапии - 9 мужчин, 2 женщины, медиана возраста 36, Психически больные с психотропной терапией в анамнезе -13 мужчин и 3 женщины, медиана возраста 50, Психически больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями - 6 мужчин, 17 женщин, медиана возраста 67 162

2 2 Исследование липидного профиля и системы ПОЛ в зависимости от суммарной окислительной способности печени Психически больные с высокой суммарной нейролептической нагрузкой—14 Психически больные со средней нейролептической нагрузкой—28 Психически больные без нейролептической терапии—12 54

Экспериментальное изучение влияния психотропных средств на острое воспаление, перекисное окисление липидов и антиоксидантную систему у крыс

Работа выполнена совместно с Хазиахметовой В Н, Валеевой И X Эксперименты были проведены на 56 белых беспородных крысах обоего пола массой 100-180 г, разделенных на 8 групп

Препараты вводили внутрижелудочно в течение 7 дней На седьмой день было смоделировано воспаление Последнее введение препарата осуществлялось через 30 минут после моделирования воспаления Индуктор воспаления каррагенин вводили под подошвенный апоневроз обеих задних лап крыс (1а1епЬ, 1992) Измерения размеров отека проводились через 1, 2, 3, 6 и 24 часа после введения каррагенина. Забор крови проводили после декапитации крыс под легким эфирным наркозом Кровь использовали для постановки биохимических тестов с помощью общепринятых методик [Валеева И X, 1998] Исследовали влияние психотропных средств на проокси-дантную и антиоксидантную системы, определяли активность каталазы и пероксида-зы в эритроцитах крови

Изучение структуры летальности пациентов Республиканской клинической психиатрической больницы МЗ РТ за период 2001-2003 гг.

Подвергнуты анализу 609 смертельных случаев в Республиканской клинической

психиатрической больнице Министерства здравоохранения Республики Татарстан (РКПБ МЗ РТ) за 2001-2003 годы Из них отобраны 199 историй болезни пациентов, непосредственной причиной смерти которых был острый инфаркт миокарда (ИМ) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) Анализ исходов проводили по причинам, возрасту, половой принадлежности и проведенной психотропной терапии Лекарственная нагрузка включала в себя 1 - анализ числа психотропных препаратов, назначенных одновременно одному пациенту, 2 - среднюю суточную дозу всех психотропных средств с использованием установленных суточных доз (DDD-УСД), определенных АТХ классификацией, 3 - вычисление средней суммарной нейролептической нагрузки, рассчитанной по хлорпромазиновому (аминазиновому) эквиваленту в мг хлорпромазина внутрь, обозначенных условными единицами (у е ) [BNF, 2008 и «Psychotropic Drug Directory The professionals' pocket handbook & aid memoire» Stephen'a Bazire, 1996]

Биохимическое исследование липидного спектра и перекисного окисления ли-пидов

В сыворотке крови пациентов определяли содержание общего холестерина (ОХ), триглицеридов, ЛПВП, рассчитывали показатели ЛПОНП, ЛПНП, коэффициент ате-рогенности (Кат), изучали показатели AnoAl и АпоВ белков Иммуноферментным методом определяли показатели фибронектина, гомоцистеина, С-реактивного белка и кортизола. Оценивали состояние перекисного окисления липидов (содержание гидроперекисей липидов и ТБК-активных соединений) и антиоксидантного статуса (активность церулоплазмина и суммарной антиокислительной активности плазмы) [Гаври-лов В Б , 1987]

Определение фенотипа суммарной окислительной способности печени

Фенотип суммарной окислительной способности печени оценивали по периоду

полувыведения антипирина. Утром натощак обследуемые принимали 500 мг антипирина внутрь Концентрацию антипирина в слюне или крови определяли спектрофото-метрически методом Brodie В В в модификации, разработанной на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии Казанской государственной медицинской академии

Методы статистической обработки результатов

Для статистической обработки результатов использовали пакет статистических

программ SPSS 13 0 сравнение распределений выборок с нормальным (тест Колмогорова-Смирнова) Определение статистической значимости различий выборок между собой проводили с использованием непараметрических критериев Уилкоксона-Манна-Уитни [Сергиенко В И , Бондарева И Б, 2001]

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Экспериментальное изучение влияиия психотропных средств на острое воспаление, перекисное окисление липидов и антиоксидантную систему у крыс

Установлено, что амитриптилин при резорбтивном действии снижал интенсивность воспалительной реакции, вызванной каррагенином, на максимуме его развития Наиболее эффективной оказалась доза амитриптилина 1 мг/кг (табл 1) Амитриптилин способствовал нормализации уровня активности пероксидазы крови Не исключено, что амитриптилин или его метаболиты могут быть ингибиторами пероксидазы Введение препарата в дозе 3 мг/кг повышало активность каталазы эритроцитов крови на 10,3% и в дозе 10 мг/кг на 11,2% по сравнению с контролем Механизм такого избирательного активирования - ингибирования амитриптили-ном ферментов, выполняющих в клетке сходную функцию, пока не ясен

Таблица 1.

Интенсивность отеков лап крыс, вызванных введением каррагенина (1%) на фоне введения амитриптилина и диазепама в динам!ке_

препарат, доза мг/кг время

1 час 2 часа 3 часа 6 час 24 часа

контроль(дисг вода) 46,56+5,26 65,57+6,05 57,67+7,42 52,02+5,5 34,79+3,82

амитриптилин 1 мг/кг 33,88+3,6 38,78+2,66* 39,79+4,35* 36,64+6,06 40,15+5,56

амитриптилин 3 мг/кг 34,25+3,7 43,63+6,28* 52,96+6,46 49,66+5,67 42,26+6,56

амитриптилин 10 мг/кг 35,63+5,82 42,56+7,09 55,63+7,93 55,34+8,93 49,51+7,14

диазепам 0,1 мг/кг 44,03+8,45 57,15+9,34 70,34+8,87 48,01+8,98 42,76+9,2

диазепам 0,3 мг/кг 29,55+4,89* 31,85+5,93* 43,43+6,99 45,26+5,43 39,4+5,26

диазепам 1 мг/кг 34,18+4,87 48,84+5,73** 60,93+6,47 54,16+6,41 39,18+6,66

Примечание * р<0,05 по сравнению с контролем

**0,05< р <0,1 - тенденция

Противовоспалительное действие диазепама в дозе 0,1 мг/кг сопровождается нормализацией активности ПОЛ, что выражается в снижении уровня ТБК - взаимодействующих продуктов, в дозе 1 мг/кг сопровождается нормализацией активности каталазы и во всех дозах происходит уменьшение активности пероксидазы

Таким образом, амитриптилин и диазепам при резорбтивном действии на модели острого каррагенииового воспаления у крыс проявляют противовоспалительную активность и активизируют компоненты антиокислительной системы.

Изучение структуры летальности пациентов Республиканской клинической психиатрической больницы МЗ РТ за период 2001-2003 гг., в зависимости от диагноза, лекарственной наг рузки и пола

Основной причиной смерти пациентов психиатрической больницы в 2001-2003

годах явились болезни системы кровообращения. Пациенты, умершие от болезней системы кровообращения, страдали шизофренией, сосудистой демешшей. олигофренией, атеросклеротическим слабоумием, органической церебральной патологией и эпилепсией. При анализе показателей за все 3 года, было выявлено, что доля инфаркта миокарда в структуре летальности имела тенденцию к снижению от 2001 к 2003 году, так в 2001 году от ИМ умерло 17,5%, в 2002 - 14,76%, а в 2003 году - 13,6%. Снижалась летальность и от других последствий ИБС с 12,1% до 10,8%. Доля ОНМК среди всех умерших, напротив, была наиболее высокой в 2003 году (Рис.1).

□ Умершие от острого нарушения мозгового кровообращения

и Умершие от последствий ишемической болезни сердца

□ Умершие от острого инфаркта миокарда

Рис.1. Доля умерших от острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, последствий ишемической болезни сердца в структуре летальности в РКПБ МЗ РТ в 2001-2003 гг. (% от всех умерших)

При сравнении полученных результатов по структуре умерших психиатрического стационара от заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИМ и ОНМК) мы изучили структуру умерших в стационарах Республики Татарстан и г.Казани. Было выявлено, что в 2001-2003 годах летальность от заболеваний сердечно-сосудистой системы пациентов психиатрического стационара превышала в 2 раза показатели летальности пациентов других стационаров Республики Татарстан (р<0,0001).

При оценке потенциальной связи психической патологии и патологии сердечно-сосудистой системы выявлено, что пациенты, страдавшие органическим поражением головного мозга, в 2,78 раза чаще умирают от всех сердечно-сосудистых событий, чем пациенты, страдавшие шизофренией (р<0,0001). При изучении относительного риска развития сердечно-сосудистых событий у психически больных в зависимости от пола установлено, что риск развития сердечно-сосудистых событий у мужчин психиатрического стационара в 1,5 раза больше, чем у женщин (р<0,0001).

Было выявлено, что за все годы наблюдений пациенты получали равное число психотропных средств из группы нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов и против'оэпилептических препаратов, назначенных одному пациенту одновременно в сутки. Этот показатель не отличался у пациентов с различными психиатрическими диагнозами, у мужчин и женщин, как в целом, так и в разные годы исследования (медиана 2).

При изучении средней суточной дозы психотропных препаратов, выраженной в единицах ООО-УСД, у пациентов, умерших от болезней органов кровообращения, было выявлено, что умершие мужчины получали большую среднюю суточную дозу психотропных препаратов, чем умершие женщины (Рис. 2).

Рис.2. Показатели средней суточной дозы психотропных препаратов, выраженной в единицах ООО-УСД и суммарной нейролептической нагрузки у мужчин и женщин.

Примечание: * - р<0,05, сравнение мужчин и женщин

При расчете суммарной нейролептической нагрузки, выраженной в условных единицах - мг хлорпромазина внутрь, было выявлено, что в целом за 3 года наблюдения мужчины, умершие от поражений сердечно-сосудисгой системы получали в 1,5 раза более высокую суммарную нейролептическую нагрузку, чем женщины (р<0,01). (Рис. 2.).

Мужчины, причиной смерти которых был ИМ, получали суммарную нейролептическую нагрузку, превышавшую таковую у женщин на 76% в 2001 году (р=0,013), в 2003 году выявлена тенденция к превышению показателя на 63% (р=0,096). Таким образом, риск развития исходов ИБС связан с лекарственной нагрузкой. Мужчины имеют более высокий риск поражения сердечно-сосудистой системы, чем женщины. Это может быть связано с более высокой лекарственной нагрузкой. Мужчины умирали чаще от острого ИМ и последствий ИБС, при этом у них отмечена более высокая лекарственная нагрузка, чем у женщин. Доля ИМ имела тенденцию к снижению от 2001 к 2003 году. В это время отмечалось снижение суммарной нейролептической нагрузки. Одновременно происходило повышение доли ОНМК в структуре легальности и отмечено возрастание лекарственной нагрузки у этих пациентов.

Таким образом, развитие и исходы ИБС у психически больных могут зависеть не только от собственно психопатологического процесса, но и существенно определяться фармакотерапией психотропными средствами.

Исследование липидного обмена, перекисного окисления липидов и дополнительных факторов риска у психически здоровых и психически нездоровых пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы

У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы,

как у психически больных, так и у психически здоровых, имело место повышение содержания показателей липидного обмена. Уровень ОХ у пациентов с психической патологией выше, чем у здоровых добровольцев на 31%, ЛПНП на 67% и Кат на 203%, при низком уровне ЛПВП (разница составила 33%) (р<0,05) (Рис. 3.).

в Психтески борные с сердечно-сосудистой патогсгией (п=23) | с Психически здоровые с сердечнососудистой патологией (п=67);

ОХ ТГ ЛПНП ЛПОНП ЛПВП

в Психически больные с сердечнососудистой патологией (п=23) □ Психически здоровые с сердечнососудистой патологией

АпоВ АпоВ/АпоА1

Рис. 3. Показатели липидного обмена у психически больных н психически здоровых с сердечнососудистыми заболеваниями, за 100% принят уровень здоровых добровольцев

Примечание: * р<0,05 относительно здоровых добровольцев

** 0,05<р<0,1 тенденция относительно здоровых добровольцев

У пациентом психиатрического стационара с заболеваниями сердечнососудистой системы отмечена тенденция к повышению отношения АпоВ/АпоА1 в 2,7 раза но сравнению со здоровыми добровольцами при сопоставимых с психически здоровыми пациентами других значениях липидного обмена, что может быть результатом влияния психотропной терапии.

У психически больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями выявлено снижение значения уровня гидроперекисей линидов па 29% относительно уровня здоровых добровольце» (р<0,05). У психически здоровых пациентов с ИБС и ГБ, наоборот, происходило повышение показателей уровня гидроперекисей липидов па 61% но сравнепиюхо здоровыми добровольцами (р<0,05) (Рис. 4).

у •

115 tar.

следивши

К Псиотйшбо/ыыв с сердечно-сосудистой патологией (п=23) Ш1с|дакшщ>рошоссерд9Ч«-сосудистойпатогогшй{п^67)

Жйг

ЯШ,-

HP

К«-:

Ж

Фибронектин Гомоцисгеин

-РБ Кортют

и Психически больные с сердечно-сосудистой патологией (п=23) Ш Психически здоровые с сердечно-сосудистой патологией (п=67)

Рис 4. Содержание показа гелей ПОЛ, ашиоксидантного статуса и дополнительных факторов риска у психически больных и психически здоровых с ссрдечно-сосудиегыми заболеваниями, за 100% нршшт уровень здоровых добровольцев

Примечание: * - р<0,05, относительно здоровых добровольцев

■J* - 0,05<р<0,1 тенденция, относительно здоровых добровольцев " - р<0.05 между труппами

У психически здоровых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями отмечена тенденция к снижению показателей уровня ГБК-активных соединений но сравнению с показателями здоровых добровольцев (р=0,067). У пациентов психиатрического стационара имело место повышение показателей уровня ТБК-активпых соединений на 26,5% (р<0,01) относительно показателей здоровых добровольцев.

Активность церулонлазмина была ниже на 20% относительно показателя здоровых добровольцев (р<0,001).

Суммарная антиокислительная активность плазмы крови у пациентов психиатрического стационара при сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы была ниже в 5,7 раз, у психически здоровых с заболеваниями сердечно-сосудистой

системы в 1,8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами (р<0,0001) Уровень фибронектина у психически здоровых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями был ниже на 32,7% относительно показателя здоровых добровольцев (р<0,001)

В крови психически больных с ИБС и ГБ отмечено более низкое содержание гомоцистеина по сравнению со здоровыми добровольцами в 3,7 раз (р<0,05)

У пациентов психиатрического стационара с заболеваниями сердечнососудистой системы уровень кортизола крови выше, чем у психически здоровых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 73%, и на 116% относительно здоровых добровольцев (р<0,001) (Рис 4)

Таким образом, у пациентов психиатрического стационара, имевших в качестве сопутствующей патологии ИБС и ГБ, так же, как и у психически здоровых пациентов с ИБС и ГБ, имеют место более высокие показатели ОХ, триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП, показателей кортизола крови, коэффициента атерогенности, изменение показателей ПОЛ, в сравнении со здоровыми добровольцами У больных с сердечнососудистой патологией (психически больных и психически здоровых) выявлено снижение суммарной шггиокислителыюй активности плазмы относительно показателя здоровых добровольцев Пациентов психиатрического стационара, имеющих в качестве сопутствующей соматической патологии заболевания сердечно-сосудистой системы, отличает сниженное содержание гомоцистеина.

Изучения влияния типа психотропной терапии (типичные-атипичные нейролептики) на показатели липидного обмена, перекисного окисления липидов и дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистых событий у больных психиатрического стационара

Проведено обсервационное исследование трех подгрупп пациентов, находившихся на лечении в РКПБ МЗ РТ по поводу шизофрении и органической патологии головного мозга, и получавших комплексную психотропную терапию, включая нейролептики Пациентов разделили по получаемому нейролептическому лечению на группы Первая группа - психически больные, получавшие терапию типичными нейролептиками (32 человека, 15 мужчин и 17 женщин, медиана возраста 45,5 лет (33,7— 68)) Вторая группа - психически больные, получавшие комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками (16 человек, медиана возраста - 40 лет (34-62,7), 4 мужчин и 12 женщин) Третья группа - психически больные без психотропной терапии (22 человека, медиана возраста - 54,5 лет (44,5—60), 16 мужчин и 6 женщин) Возраст пациентов между подгруппами статистически не различался В каждой подгруппе было сопоставимое число лиц с сердечно-сосудистой патологией

При сонместной терапии типичными и атипичными нейролептиками выявлена тенденция к повышению показателей уровня общего холестерина и отношения Ano белков, при этом наблюдается снижение показателя уровня AnoAl, который осуществляет обратный транспорт холестерина из сосудистой стенки и отмечается тенденция к снижению уровня АпоВ по сравнению с пациентами, получавшими только типичные нейролептики (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели липидного обмена психически больных в зависимости от приема нейролептиков. Республиканская клиническая психиатрическая больница МЗРТ (2001-2003 гг.) (медиана и перцентили)____

Показатель i Прием типичных нейролептиков п=32, средний возраст 45,5 (33,7-68) 2.Совместных прием типичных и атипичных нейролептиков п=16, средний возраст 49 (34-62,7) З.Без нейролептического лечения п=16, средний возраст 54,5 (44,5-60)

медиана 25% 75 % медиана 25% 75% медиана 25% 75 %

ОХ 4,8 р=0,094* 3,0 6,5 5,5 4,72 6,4 4,85 3,77 5,8

Триглицери-ды 0,96 0,8 1,2 1,1 0,82 1,29 1,0 0,8 1,2

ЛПВП 1,1 0,78 1,6 0,97 0,79 1,16 0,94 0,76 1,2

ЛПОНП 0,46 0,39 0,6 0,5 0,44 0,61 0,44 0,37 0,6

ЛПНП 2,94 1,44 4,7 4,13 2,99 4,89 3,48. 2,47 4,1

Кат 3,8 1,97 5,4 5,0 3,07 5,98 3,82 2,79 5,1

AnoAl 1,7* р<0,05 1,3 1,7 0,7** р<0,05 0,7 1,7 1,2 1,0 2,2

АпоВ 2,4 1,2 4,7 1,2** р=0,073 1,20 3,5 2,0 1,5 4,7

АпоВ/АпоА 1 1,35* р=0,09 1,2 2,7 1,71 1,31 1,85 1,92 1,47 2,2

Примечание: * при сравнении 1 и 2 группы, ** при сравнении 2 и 3 группы

200 150 100 50 0

! Q терапия т ипичными нейролептиками (п=32) >0 терапия типичными-атипичными нейролептиками (п=1б)

■ i

■

1

ФН Гомоцистеин С-РБ Кортизол

И терапия типичными нейролептиками (п=32)

□ терапия типичными-атипичными нейролептиками ("=16)________

Рис. 5. Показатели перекнсного окисления лииидов и дополнительных факторов риска у психически больных в зависимости от получаемого лечения нейролептиками, за 100% приняты показатели группы без нейролептического лечения

Примечание:* - р<0,05, сравнение с группой без нейролептического лечения

Медиана уровня ТБК-активных соединений у психически больных пациентов, получавших комбинированную терапию, на 40% выше соответствующего показателя пациентов без нейролептического лечения (р<0,05) (Рис 5)

При исследовании показателей суммарной антиокислительной активности плазмы выявлено, что у пациентов, получавших комбинированную терапию типичными-атипичными нейролептиками, происходило её повышение на 89% относительно уровня пациентов без нейролептического лечения (р<0,05) Можно предположить, что у пациентов на комбинированной терапии типичными-атипичными нейролептиками происходила активизация процессов ПОЛ И АОС Длительная активизация АОС может привести "к ее истощению и быть пусковым фактором в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы и органов пищеварения (Бажан Е В 1998)

В зависимости от суммарной нейролептической нагрузки пациенты были разделены на три подгруппы с высокой суммарной нейролептической нагрузкой (суммарную суточную дозу в 1000 условных единиц и выше считали высокой), средней суммарной нейролептической нагрузкой (суточную нейролептическую нагрузку считали средней при суммарной суточной дозе до 1000 условных единиц (мг хлорпрома-зина внутрь)) и без нейролептического лечения

Таблица 3

Показатели липндного обмена у психически больных в зависимости от суммарной ней-ролепгической нагрузки.___

Показатель 1 Высокая нейролептическая нагрузка (п=18 больных) 2 Средняя нейролептическая нагрузка (п=37) 3 Без нейролептического лечения(п=15)

медиана 25% 75% медиана 25% 75% медиана 25% 75 %

ОХ 5,3 р<0,05 (1VI2) 3,95 6,55 3,85 2,97 5,0 4,85 3,77 5,8

Триглице-риды 1,1 0,8 1,3 0,98 0,57 1,07 1,0 0,8 1,2

ЛПВП 1,0 0,79 1,65 1,07 0,69 1,13 0,94 0,76 1,2

ЛПОНП 0,5 0,41 0,6 0,46 0,25 0,5 0,44 0,36 0,6

ЛПНП 3,9 р<0,05 (Ы2) 2,11 5,1 2,65 р=0,06 (2гаЗ) 1,54 3,11 3,48 2,47 4,1

Кат 4,3 2,81 5,9 2,78 2,13 4,8 3,82 2,78 5,2

АпоА1 1,7 р=0,073 (1и2) 1,55 1,7 1,5 р»0,073 (2гаЗ) 0,7 1,7 1,2 1,0 2,2

АпоВ 4,7 р<0,05 (1^2) 2,1 4,7 1,8 1,2 2,4 2,0 1,5 4,7

Апоа1/АпоВ 2,76 р<0,05(1га2) р=0,065 (1гаЗ) 1,43 2,76 1,7 1,17 1,81 1,92 1,46 2,2

У пациента», получавших высокую нейролептическую нагрузку, показатели содержания общего холестерина превышал на 38% соответствующие показатели пациентов, получавших средние дозы (р<0,05). Уровень АпоВ белков в сыворотке крови пациентов, получавших высокую суточную нейролептическую нагрузку, более чем в 2 раза превышал соответствующие показатели пациентов, получавших среднюю нейролептическую нагрузку. Соотношение АноВ/АноА1 белков у пациентов с высокой суммарной нейролептической нагрузкой было выше на 62%, чем у пациентов со средней нейролептической нагрузкой (^<0,01) (1абл.З).

Таким образом, у пациентов, получавших высокую суммарную суточную нейролептическую нагрузку, эквивалентную 1000 мг хлорпромазина (аминазина) внутрь и более, наблюдались наиболее выраженные атерогенные изменения показателей ли-нидного обмена.

Влинние нейролептической терапии на показатели липидного обмена, в зависимости о т суммарной аптиокисли гелыюй способности печени

В зависимости от периода полувыведения антипирина больные были подразделены на быстрых метаболизаторов (период полувыведения антипирина < 10 часов), 18 человек (медиана возраста 45 (35-56)) и средних-медленных метаболизаторов (период полувыведения > 10 часов), 38 человек (медиана возраста 47 (32,7-59).

в 5 4 3 2 1 О

1'нс. 6. Показатели линндного обмена у психически больных в зависимости от наличия психотропной терапии и метаболизма антштршт

Примечание: * р<0,05 при сравнении между группами по метаболизму антипирина ** р=0,0б0 при сравнении между труппами по метаболизму антипирина

Уровень ОХ у пациентов - средне-медленных метаболизаторов получавших терапию нейролептическими средствами, был выше на 37% относительно пациентов -быстрых метаболизаторов, находившихся на терапии нейролептиками, а уровень

1 - 1

1 я ШшЖ км

- - гГ"

на терапии

□ быстрые метаболиэато ры

3 средние метаболизато

ЛПНП - на 146% Отмечена тенденция к повышению коэффициента атерогенности у средне-медленных метаболизаторов на 44% относительно быстрых метаболизаторов (Рис 6)

У пациентов без нейролептического лечения, изменения в показателях липид-ного спектра, в зависимости от суммарной окислительной способности печени не выявлены

Таким образом, выявлен дополнительный фактор риска развития атерогенных изменений у психически больных пациентов, получавших психотропную терапию— низкая окислительная способность печени ВЫВОДЫ

1 Амитриптилин и диазепам при резорбтивном действии проявляют противовоспалительную активность на модели острого каррагенинового воспаления у крыс, что сопровождается активизацией АОС организма

2 Основной причиной смерти пациентов психиатрического стационара открытого типа является инфаркт миокарда (2001-2003 гг) Риск развития сердечнососудистых событий связан с мужским полом, органической патологией головного мозга и повышенной лекарственной нагрузкой

3 У пациентов психиатрического стационара имеется дислипидемия в виде снижения содержания ЛПВП и увеличения уровней ЛПНП и АпоВ белка по сравнению с группой здоровых добровольцев

4 Высокая суммарная нейролептическая нагрузка связана с повышением показателей общего холестерина крови, ЛПНП и АпоВ

5 Пациентов психиатрического стационара, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС и ГБ), так же, как и психически здоровых пациентов с ИБС и ГБ, характеризует повышение показателей общего холестерина, тригли-церидов, ЛПНП, ЛПВП, коэффициента атерогенности, снижение суммарной антиокислительной активности плазмы и гомоцистеина, относительно здоровых добровольцев

6 Добавление атипичных нейролептиков к комбинированной психотропной терапии вызывает усугубление атерогенных изменений крови психически больных, заключающееся в повышении уровня общего холестерина сыворотки крови и снижен™ показателя АпоА1 и АпоВ

7 Средне-медленный фенотип суммарной окислительной активности печени характеризуется атерогенным сдвигом Наиболее уязвимыми пациентами к ате-рогенному действию психотропных средств являются средне-медленные окислители и женщины

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Рекомендуется комплексное исследование липидного спектра и дополнительных факторов риска у больных психиатрического стационара, которые находятся на лечении психотропными средствами

2 Необходим контроль липидов сыворотки крови, расчет коэффициента атеро-генности и определение Апо-беЛ1сов у психически больных пациентов с наличием сердечно-сосудистых заболеваний и у психически больных пациентов принимающих терапию атипичными нейролептиками, для своевременного выявления факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у этих групп пациентов

3 Изучение суммарной окислительной способности печени у психически больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих комплексную терапию психотропными средствами, способствует своевременному выявлению группы риска среди психически больных

Список научных работ по теме диссертации:

1 Рыбакова С В Исходы ишемической болезни сердца - основная причина смертности больных, находящихся на длительной терапии психотропными средствами / Рыбакова С В , Зи-ганшина Л Е, Галявич А С, Хазиахметова В Н , Гатин Ф Ф // Тезисы докладов 11 Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2004 - с 571

2 Хазиахметова В Н Дневной транквилизатор мебикар обладает противовоспалительным действием / Хазиахметова В Н, Рыбакова С В, Баязутдинова Г М, Хабибуллин Д И // Тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых Казань, КГМА, 2004 г — с 62-63

3 Хазиахметова В Н Влияние психотропных средств на острое каррагениновое воспаление у крыс I Хазиахметова В Н, Рыбакова С В, Баязутдинова Г М, Хабибуллин Д И, Валеева И X, Зиганшина Л Б И Сборник тезисов 8-й международной Путинская школы-конференции молодых ученых -Пущино-2004 - с 102-103

4 Рыбакова С В Инфаркт миокарда - ведущая причина смерти пациентов психиатрического стационара / Рыбакова С В, Зиганшина Л Е, Галявич А С, Гатин Ф Ф // Проблемы и перспективы клинической фармакологии Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием - Барнаул -2004 - с 283-286

5 Рыбакова С В Изучение показателей липидного обмена и факторов воспаления в крови психических больных / Рыбакова С В , Ибрагимова Г Г // Тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых - Казань - 2005 - с 205-207

6 Рыбакова С В / Сердечно-сосудистая патология в структуре смертности больных, находящихся на терапии психотропными средствами / Рыбакова С В , Зиганшина Л Н , Галявич А С , Гатин Ф Ф // Клиническая фармакология и фармакотерапия 2005, номер 4, приложение с 76

7 Рыбакова С В Изучение влияния психотропной терапии на липидный обмен / Рыбакова С В , Ибрагимова Г Г, Сафнна Э Н , Галявич А С , Гатин Ф Ф, Зиганшина Л Е // Клиническая фармакология и фармакотерапия 2005, номер 4 (приложение) с 185-186

8 Рыбакова С В Сравнительная противовоспалительная активность психотропных средств / Рыбакова С В, Хазиахметова В Н , Баязутдинова Г М , Валеева И X , Зиганшина Л Е // Клиническая фармакология и фармакотерапия 2005, номер 4 (приложение) с 212-213

9 Поддубный В А Влияния амитриптилина и диазепама на перекисное окисление липидов в тканях различных органов крыс при моделировании острой воспалительной реакции / Поддубный В А Соколов А В, Оккельман И А, Рыбакова С В, Хазиахметова В Н, Валеева И X, Зиганшина Л Е // Клиническая фармакология и фармакотерапия 2005, номер 4 (приложение) с 210-211

10 Рыбакова С В Психотропные средства и липиды крови Есть ли взаимосвязь? / Рыбакова С В , Ибрагимова Г Г, Гатин Ф Ф, Л Е Зиганшина // Материалы 4 международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва, 2006 -с 62-61

11 Рыбакова С В Изменения липидного спектра у больных с психической патологией на фоне нейролептической терапии / Рыбакова С В, Зиганшина Л Е, Галявич А С , Ибрагимова Г Г, Гатин Ф Ф // Актуальные вопросы социальной и судебной психиатрии, психотерапии и клинической психологии Казань «Медицина» 2006 с 112-114

12 Рыбакова С В Нейролептическая терапия связана с атерогениыми изменениями липидного спектра крови у пациентов психиатрического стационара / // Рыбакова С В, Зиганшина Л Е, Галявич А С , Ибрагимова Г Г, Гатин Ф Ф // Клиническая фармакология и терапия - 2007, том 16, №1 с 30-32

Отпечатано ООО «Тайп» 420012, г Казань, ул Бутлерова, 30а

ОГРН1021602842447 Формат 60x84 1/16. Уел печ л 1,5 Тираж 120 экз Заказ № 3665 Бумага - офсетная Печать - ризография

Актуальность исследования

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться ведущей причиной смертности населения во всем мире [162, 170]. В основе ведущих причин смерти (ИБС и мозговой инсульт) лежит атеросклероз. Одним из модифицируемых факторов риска ИБС является высокий уровень холестерина. Кроме холестерина существует множество других факторов риска. Их наличие усугубляет риск развития или прогрессирования этой болезни [192]. К настоящему времени установлено более 280 факторов риска, так или иначе связанных с ИБС.

В современном мире увеличивается потребление психотропных средств не только у психически больных пациентов, но и в общемедицинской сети. В основе лечения шизофрении лежит терапия нейролептическими средствами; а также антидепрессантами. Среди этих препаратов обнаружены вещества с ги-полипидемическими, а также с антиангинальными свойствами. Практически все нейролептики и антидепрессанты обладают кардиотоксическим и вегето-тропным действием, которое оказывает гипотензивное действие.

Антипсихотики (нейролептики) составляют основу лечения психических заболеваний [67, 108, 200]. Стандартные нейролептики используются с 1950-х годов. Они показали свою эффективность в лечении многих психических заболеваний. В последние годы все чаще используются новые нейролептики (атипичные нейролептики), которые обладают менее выраженными неврологическими побочными эффектами и лучшей переносимостью [205].

Очевидно, что развитие и исходы заболеваний системы кровообращения у психически больных могут зависеть не только от собственно психопатологического процесса, но в существенной степени определяться психофармакотерапией.

Актуальной задачей является систематизированое изучение липидного обмена у психических больных и влияния психотропной терапии на показатели липидного обмена, перекисного окисления липидов и суммарную окислительную способность печени в общей психиатрической практике и выяснение зависимости состояния липидного обмена от варианта психической патологии и величины нейролептической нагрузки.

Диссертация выполнена при частичной поддержке Фонда НИОКР АН РТ №. 03-3.1-42/2006 (Г).

Цель исследования

Изучение влияния психотропных средств на липидный обмен и исходы сердечно-сосудистых заболеваний у психически больных.

Задачи исследования

1. Изучить влияние психотропных средств на острое воспаление и перекисное окисление липидов в эксперименте.

2. Изучить структуру летальности от сердечно-сосудистых со-, бытий у больных с психической патологией и её зависимость от применения психотропных средств.

3. Исследовать состояние липидного обмена, перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса на фоне приема антипсихотической терапии и без неё.

4. Изучить взаимосвязь липидного обмена и окислительной способности печени у психически больных в зависимости от психотропной терапии.

Научная новизна

В эксперименте на крысах на модели острого каррагенинового воспаления показана противовоспалительная активность амитриптилина и диазепама при резорбтивном действии, сопровождающаяся повышением активности антиокислительной системы (АОС) организма.

Впервые систематизированы показатели сердечно-сосудистой летальности у психически больных, впервые установлена связь с высокой лекарственной нагрузкой. Выявлена основная причина смерти больных психиатрического стационара — инфаркт миокарда (ИМ). Впервые изучено влияние психотропных средств в реальной практике на показатели липидного обмена, перекисного окисления липидов (ПОЛ) у различных групп психически больных в зависимости от получаемого психотропного лечения. Длительная психотропная терапия сопровождается сдвигом показателей липидного обмена и факторов воспаления в сторону повышения атерогенеза: повышением коэффициента атерогенности (Кат) и отношения АпоВ/АпоА1, снижением уровня ЛПВП, повышением уровня С-реактивного белка и кортизола. У психически больных отмечено повышение уровня диеновых конъюгатов ненасыщенных высших жирных кислот при снижении активности церулоплазмина и суммарной антиокислительной активности плазмы. Применение нейролептиков в высоких дозах и включение атипичных нейролептиков в комплексную терапию является фактором риска ате-рогенных изменений крови.

Впервые проведено сравнение показателей липидного обмена и ПОЛ среди психически больных и психически здоровых лиц, имеющих сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы. У пациентов психиатрического стационара с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так же, как и у психически здоровых пациентов с ИБС и ГБ, происходит повышение показателей липидного обмена в крови (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП), Кат при снижении показателей ЛПВП, и уровня кортизола крови. Пациентов психиатрического стационара, имеющих в качестве сопутствующей соматической патологии заболевания сердечно-сосудистой системы, отличает повышенное . отношение Апо-белков и сниженное содержание гомоцистеина.

Научно-практическая значимость работы

Изучение влияния психотропных средств на состояние липидного обмена, перекисного окисления липидов и дополнительных факторов риска у больных шизофренией и органической патологией головного мозга позволяют разработать методы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у психически больных, рекомендации по дифференцированному и индивидуализированному выбору психотропных средств больным с сердечно-сосудистой патологией.

Результаты исследований позволяют повысить безопасность антипсихотической терапии, обосновывая необходимость дифференцированного подхода к назначению нейролептиков на основе оценки суммарной окислительной способности печени. Пациентам психиатрического стационара, имеющим высокий риск развития сердечно-сосудистых событий и пациентам, принимающим атипичные нейролептики, необходим дополнительный контроль липидов сыворотки крови с определением Кат и Апо-белков.

Результаты экспериментального исследования обосновывают целесообразность дальнейшего изучения психотропных средств различных классов на сопряженность систем противовоспалительной, антиоксидантной защиты и регуляции липидного обмена в эксперименте и клинике.

Основные положения, выносимые па защиту

1) Основной причиной смерти пациентов психиатрического стационара является инфаркт миокарда.

2) Относительный риск развития сердечно-сосудистых событий связан с мужским полом, органическим поражением головного мозга и повышенной лекарственной нагрузкой.

3) Комплексная психотропная терапия влияет на показатели липидного обмена, ПОЛ и на дополнительные факторы риска в зависимости от стажа терапии, сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, величины лекарственной нагрузки, назначения атипичных нейролептиков, пола и суммарной окислительной активности печени.

Апробация работы

Материалы работы представлены на научно-практической конференции молодых ученых Казанской Государственной Медицинской Академии (Казань, 2004, 2005), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2004), Восьмой международной пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века (Пущино, 2004), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), Первой конференции «Качественное использование лекарств и фар-маконадзор», с международным участием, (Казань, 2005), Четвертой международной конференции, «Биологические основы индивидуальной непереносимости к психотропным средствам» (Подмосковье, 2006).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 209 источников. Работа изложена на 183 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками, 48 таблицами.

6 выводы

1. Амитриптилин и диазепам при резорбтивном действии проявляют противовоспалительную активность на модели острого каррагенино-вого воспаления у крыс, что сопровождается активизацией АОС организма.

2. Основной причиной смерти пациентов психиатрического стационара открытого типа является инфаркт миокарда (2001-2003 гг.). Риск развития сердечно-сосудистых событий связан с мужским полом, органической патологией головного мозга и повышенной лекарственной нагрузкой.

3. У пациентов психиатрического стационара имеется дислипидемия в виде снижения содержания уровня ЛПВП и увеличения уровней ЛПНП и АпоВ белка по сравнению с группой здоровых добровольцев.

4. Высокая суммарная нейролептическая нагрузка связана с повышением показателей общего холестерина крови, ЛПНП и АпоВ.

5. Пациентов психиатрического стационара, страдающих сердечнососудистыми заболеваниями (ИБС и ГБ), так же, как и психически здоровых пациентов с ИБС и ГБ, характеризует повышение показателей общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП, коэффициента атерогенности, снижение суммарной антиокислительной активности плазмы и гомоцистеина, относительно здоровых добровольцев.

6. Добавление атипичных нейролептиков к комбинированной психотропной терапии вызывает усугубление атерогенных изменений крови психически больных, заключающееся в повышении уровня общего холестерина сыворотки крови и снижении показателя AnoAl и АпоВ.

7. Средне-медленный фенотип суммарной окислительной активности печени характеризуется атерогенным сдвигом. Наиболее уязвимыми пациентами к атерогенному действию психотропных средств являются средние-медленные окислители и женщины.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется комплексное исследование липидного спектра и дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных психиатрического стационара, которые находятся на лечении психотропными средствами.

2. Необходим контроль липидов сыворотки крови, расчет коэффициента атерогенности и определение Апо-белков у психически больных пациентов с наличием сердечно-сосудистых заболеваний и у психически больных пациентов, принимающих терапию атипичными нейролептиками для своевременного выявления факторов риска развития сердечнососудистых осложнений у этих групп пациентов.

3. Изучение суммарной окислительной способности печени у психически больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих комплексную терапию психотропными средствами, способствует своевременному выявлению группы риска среди психически больных.