Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование применения пептидов тимического происхождения в комплексной терапии церебрального атеросклероза с психическими нарушениями

В О Е Н Н О-М Е Д И Ц И Н С К А Я АКАДЕМИЯ _ ~ -

1 1 ** На правах рукописи

- 'I ДПР 1ВЗг}

попов

Анатолий Сергеевич

КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ

ПРИМЕНЕНИЯ ПЕПТИДОВ ТИМИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА •С ПСИХИЧЕСКИМИ " ^'ТТТЕНИЯМИ

14.00.1S - Псих ия "' ч? 1

14.00.36 - А.гс^> ология и

у1

1 му нология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

✓ /

САНКТ - ПЕТЕРБУРГ 1994

Работа выполнена в Военно-медицинской академии и Центральном Военно-морском клиническом госпитале.

Научные руководители.

Доктор медицинских наук, профессор К В. Нечипоронко.

Член-корреспондент Российской Академии медицинских наук, доктор медицинских наук,профессор А. Я. Кульберг.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сметанников П. Г. - доктор медицинских наук, профессор Хавинсон Е X.

Еедушдя организация - психоневрологический НИИ„ имени Е М. Бехтерева. ' ■

Защита диссертации состоится "_ " __ 1994 г. в _

' часов на заседании специализированного совета Д.106.03.10'в Военно - медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д.

• 6). . ' '

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиоте1 ке Военно-медицинской академии.

Автореферат разослан "_" _ 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

Валерий Владимирович НЕЧИПОРЕНКО

- 1 -ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность работы. Одной из важных задач современной клинической медицины является лечение и диагностика сосудистых заболеваний головного мозга. Это связано с тем, что сосудистые заболевания головного мозга выдвинулись на одно из ведущих мест в структуре общей заболеваемости в мире (Г. А. Акимов, 1983; Н. В. Верещагин, 1988; Е. Ï1 Гусев, 1988; A. M Travers, 1990; V. G. Vitiokov et al. , 1991). Смертность от цереброваскулярной патологии вьаила на 3-е, а в экономически развитых странах на 2-е место после кардковаскуляр-" ной и онкологической патологии (А. Е Климов, 1986; Е. П Панченко^ 1993; H. R. Zunbrugg, В. H. Nachbur, 1989; M G. Vasargil, 1990).

В последние годы наметился рост удельного веса -цереброЕаску-лярной патологии атеросклеротическопэ генеза, который достиг 40^45 % среди сосудистых заболеваний головного мозга (А. С. Богданов, А.-А. Кирпиченко,- 1990; . А. У. ■ Тибилова, 1991; T. T. Danel et al., 1991; J. R. Crouse, 1991). .

Имеется так же и другая тенденция; поражение церебральным атеросклерозом (ЦА) все более молодых, люде йг, находящихся в расцвете творческой деятельности, что приносит значительный ущерб как здоровью общества, так и его экономике (ЕЕ. БачерПкоз,. 1989; И. П.

-Тур, 1990; В. Г. ллсминоза, 1993; D. Taniir et al., 1987; С. Brotons et al. , 1989).

Проблема становится значимой еще и потому, что психическая сфера у больных ЦА страдает настолько серьезно, что сопровождается психопатологическими состояниями, расстройствами поведения, представляющими опасность для окружающих и самих больных ( В. С. Шапошников, Л. Б. Комаровский, 1986; С. Г. Сукиасян, 1989; П. В. Коновалов, 1991; С. Salzman, 1985; A. Hielbig et al. , 1988) и зачастую требу-

ет большего внимания, чем соматическая. При этом в процессе лечения психические расстройства не всегда подвергаются обратному развитию, а порой даже усиливаются.

Поэтому дальнейшее совершенствование методов ранней диагностики, целенаправленной терапии и профилактики расстройств психической деятельности при DA представляется чрезвычайно важным.

В настоящее время имеется различные подходы к лечению ЦА. Наиболее перспективным и аффективным считают лечение, основанное на к^липико-патсгенетсческк? и психосоциальных факторах (B.C. Шапошников и др. , 1987; R В. Нечипоренко и др. , -1993; В. М. .Рукавишников, 1993; G. Н. В. Baker, 1937; A. Wall in et. al. V 1899)...

В современных представлениях о патогенезе атеросклероза важная роль_ отводится нарушениям липидного и гормонального обмена, реологических свойств крови и микроциркуляторному гемостазу. Несмотря.на немалое количество работ, посвященных изучению иммуно--биохимического гомеостаза, каталитически активных субстратов (Р-белки) и сывороточного фибронектина (ФН), необходимых для диф-• ферекцированногб и патогенетически обоснованного подхода к лечению атеросклероза, патогенез ЦА изучен недостаточно (Я. Б. Калын, 1990; КБ. Нечипоренко и др., 1991; 0. П. Дуданова и др., 1993; Д. R Кот-ко, 1993; J.L. Cuimings, 1987; R. Cotte, J. L. Coron, 1989). Данных об изучении каталитически активных субстратов при церебральном атеросклерозе с психическими нарушениями (ЦА с ПН) в доступной нам литературе мы не встретили.

Между тем, изучение этих вопросов на уровне клеточно-рецеп-торного аппарата позволит глубже изучить основные звенья патогенеза и дифференцированно подойти к лечению и профилактике психических расстройств при ЦА.

Перспективным направлением повышения эффективности лечеб-

но-профилакгических мероприятий при ДА является применение пептидов тимического происхождения (кортексина, эпиталамина, кардиали-на, тимогена, т-активина и др. ). непосредственно участвующих в регуляции метаболизма как нервных и иммунокомпетентных клеток, так и организма в целом. * Еместе с тем научному обоснованию и разработке патогенетически обоснованной терапии должного внимания уделяется мало (ÎLE Григорьева, 1991; JL В. Палях, 1991; Ю. Н. Белый и др. , 1992; . J. В. Cbawluk et al., 1983; A. Hilbid et al., 1988). Исходя из сказанного определены цели и*задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Клинико-патоге-нетическое обоснование применения пе: *'дов .тишческого происхождения в Комплексной терапии цереб-" рального атеросклероза с психическими нарушениями.

- основные 'задачи исследования.

1. С учетом выраженности психопатологических расстройств изучить у больных ЦА' основные показатели иммунной системы, липидного обмена и микроциркуляторного гемостаза

2. В сыворотке крови больных ЦА с ПН исследовать-уровень каталитически' активных субстратов (Р-белков); изучить их взаимосвязь с клиникой и показателями иммунной системы, микроциркуляторного 'гемостаза, липидного обмена. А также использовать титр Р -белков для оценки степени тяжести патологического процесса и контроля за эффективностью проводимой терапии.

3. Изучить влияние пептидов вилочковсй железы на психическое состояние больных ЦА, изменение уровня каталитически активных субстратов, иммунобиохимических показателей и микроциркуляторного гемостаза.

4. В комплексную терапию больных ЦА с ПН, на основании выяв-

ленных клинических, экспериментально-психологических и иммунобио-химических нарушений, обосновать включение пептидов вилочковой железы (тимогена и т-активина); оценить ее эффективность и провести сравнительный анализ с традиционным методом лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые на собственном материале в динамике, с учетом основных психопатологических синдромов, всесторонне изучены патогенетические механизмы показателей нарушения иммунной системы, липидного обмена, микроциркуляторного гемостаза и каталитически активных веществ. • - ■

На основе анализа клинических проявлений, а так же структуры ... и динамики нарушений иммунобиохимического и микроциркуляторного гемостаза, разработаны показания к.использованию пептидов тимичес-кого происхоадения (тимогена и т-активина), ранее ке применявшихся •в-лечении ДА с Ж

Обоснована целесообразность и "эффективность-комплексной терапии больных ЦА, включающей пептидные биорегуляторы. Разработаны и апробированы индивидуальные прогностические-критерии эффективности комплексного лечения ЦА с Ж

'ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.

Разработанные методы комплексной терапии больных с использованием пептидов тимического происхоадения отличается простотой, доступностью, высокой эффективностью, позволяют сократить сроки лечения больных, удлинить ремиссию и повысить ее качество, полу-

чить определенный экономический эффект за счет снижения временной нетрудоспособности.

Учет индивидуальных прогностических критериев эффективности----комплексной терапии имеет практическое значение в назначении дифференцированного лечения и повышении его результативности как в амбулаторных условиях, так и в условиях психоневрологического стационара.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. У больных ЦА, на всех стадиях его развития, независимо от • глубины психопатологических расстройств и сроков заболевания, выявляются нарушения*иммунного статуса, микроциркуляторного гемостаза и липидного обмена. .

2. При ЦА с ПН уровень" "содержания в крови продуктов каталитически активных субстратов (Р-белков) является интегральным показателем - сопряжения основных звеньев патогенеза и служит достоверном тестом оценки степени тяжести патологического - процесса"," прогноза ' его лечения и контролем за эффективностью проводимой'терапии. -

3. В комплексную терапию ЦА с ПН целесообразно включать пептиды вилочковой железы, которые положительно влияют на динамику психического состояния больных, основные показатели экспериментально- психологических исследований, иммунной системы, липидного обмена, каталитически активных субстратов и микроциркуляторного гемостаза.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И РЕАЛИЗАЦИЯ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Полученные теоретические и практические рекомендации внедрены

в научную, педагогическую и лечебную деятельность кафедры и клини ки психиатрии Военно-медицинской академии, психиатрического, 1-г и 11-го неврологического отделений 32-го Центрального военно-морс кого клинического госпиталя.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании ка федры психиатрии Военно-медицинской академии (Санкт - Петербург 1992); на XIX научной конференции Центрального военного клиничес кого госпиталя имени П.В. Мандрыка (Москва, 1992); на научно-прак тической конференции 32 Центрального военно - морского клиническо го госпиталя (Купавна, Московской области, 1990-1993);-на Всесоюз ном симпозиуме " Новые методы прогноза патологического пррцесса (Курск, 1991); на научной конференции " Психические и медикопсихо логические вопросы диагностики и оказания помощи при катастрофах : экологических кризисах " (Санкт-Петербург, 1992); на научно-прак тической конференции Главного военного клинического госпиталя име . ни H.H. Бурденко (Москва,- 1993). *-'-•' ~ , -

По материалам диссертации опубликовано 13 печ'атных работ, по лучено три удостоверения на рационализаторские предложения.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Работа изложена на 155 страницах машинописного текста, вклю-~ чач 48 таблиц и 15 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов,практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы включает 388 источников (228 отечественных и 160 зарубежных) .

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 215 больных (136 мужчин и 79 женщин) от 45 до 85 лет, средний возраст которых составил 61,1 года. Разделение больных на группы проводилось по классификации психических расстройств при ЦА с ПН предложенной Т. В. Пёчерниковой (1988). Для распределения дементных больных по .вариантам клинических проявлений мы пользовались ¿час-сификацией сосудистого-слабоумия (В.МГ Блейхер, 1976-, В. С. Шапошников, 1980). ' -

Ранняя стадия- ЦА с незрбзоподобной „ симптоматикой (I группа больных) диагностирована у 55 человек. Из них у 21 больного наблюдался астенический синдром, у 11 - церебрастенический; у 17 - ас-тено-депрессивный и у 5 - ипохондрический.

У 58 человек выявлен ЗА с умеренно выраженными органическими нарушения)®.психики (II группа). Из них 19 человек с астеническим .синдромом, 13 - с астено - депрессивным, 7 - с церебрастеническкм, 8 - с психопатоподобным, 5 - с ипохондрическим и 6 человек с об-сессивно-фобическим.

В III группу (54 человека) вошли больные ЦА с глубокими психопатологическими нарушения!« и признаками выраженной деменции. Из них 29 человек с лакунарккм слабоумием, 14 - с сенилыю-подобной формой, 6 - с ассемической, и 10 - с псевдопаралитической формой слабоумия.

1У группа была представлена 48 больными ЦА с психотическими состояниями. 3 из них с синдромом помраченного сознания, 5- зрительного галлюциноза, 18 - с тревожно - фобическим и 20 больных с тревожно- депрессивным синдромами.

Контрольную группу составили 26 практически здоровых лиц,

аналогичных по полу и возрасту. Критериями подбора контрольной группы являлись отсутствие у них проявлений коронарного и церебрального атеросклероза. Для удобства изложения материала,когда речь будет идти в целом об этих группах больных, они здесь и далее будут именоваться, соответственно, как I, II, III и IY группы.

Необходимо подчеркнуть, что изученные больные в большинстве случаев неоднократно поступали на лечение в психоневрологическое отделение 32 Центрального военно-морского клинического госпиталя, подвергались длительным курсам сосудорасширяющей, антисклеротической, седативной, антипсихотической и общеукрепляющей терапии. Часть из них отличалась выраженной резистентностью к проводимой терапии.-

Помимо общего клинико-лабораторного обследования и наблюдения за течением заболевания, проводились экспериментально-психологи-. ческие исследования нарушения.памяти, внимания и мышления. • • Истощаемость психических'функций .исследовалась- по таблицам Шульте; изучение нарушения мнестической деятельности - методом запоминания 10 слов ( В.А. Васильева, I960;'А.Р. Лурия, 1969). Определение степени изменения ассоциативных процессов путем подбора слов-антонимов (С.Я. Рубинштейн, 1970; В.М. Блейхер, К.В. Крук, 1986). ' "

Показатели липидного спектра: общий холестерин, триглицериды и липопротеиды высокой плотности (ХС, ТГ, ЛПВП) определяли на биохимическом анализаторе " Spectrum " фирмы " ABBOTT " США, реактивами этой же фирмы. Показатели атерогенных липопротеидов (ЛП) и холестериновый коэффициент атерогенности (ЛПНП, ЛПОНП и Хка) определяли расчетными методами (А.Н. Климов, 1983; Fridewald et al., 1972).

Популяции Т- и В-лимфоцитов определяли на лазерном цитсфлюо-

риметре " FACScan " фирмы " Becton Dickenson " США, набором " Si-multest IMK Plus " этой же фирмы. функциональную активность лимфоцитов - в реакции торможения миграции лейкоцитов (PTMJI) в капиллярах по Д. Бендиксон и др. ( 1980). Концентрацию основных классов иммуноглобулинов (Ig) "М", "G" и "А" определяли турбодиметрическим методом на иммунобиохимическом анализаторе "QuikLab " фирмы " AMES " (США), (V. Dona et al. , 1988). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли по методу ( V. Digeon; 1977).

. Состояние микроциркуляторного гемостаза определяли: число циркулирующих тромбоцитарных агрегатов по Wu et Hoak (1975); индекс агрегации тромбоцитов - по В. А. Лапотникову- и Л. М. Харапу (1982). Индекс деформируемости эритроцитов - классическим фильтра^ ционным методом на миллиметровом фильтре по Tanne'rt и Lux (1981).

Концентрацию .ФН. в сыворотке крови определяли методом-йммуно- ' ферментного анализа в " сэндвич "- модификации (М. Vuento et al, , 1981) с использованием стандартных наборов производства НИИ вакцин и сывороток имени И. И. Мечникова.

Уровень Р - белков в с-ыворотке крови больных определяли по торможению реакции гемагглютинации между ,анти - Р - сывороткой ' (сыворотка получена иммунизацией кроликов ~Р - белками человека) и эритроцитами человека О (I) Rh+ группы (А. Я Кульберг и др., 1985-1988).

Тимоген - синтетически полученный бипептид тимуса (глюта -мил-триптофан).

Т-активин - препарат получен из тимуса. Это полипептид с молекулярной массой 1200-6000 Да.

Оба препарата назначали по 1 мл,1 раз в сутки в течении 10 дней в комплексе с традиционным методом лечения.

С целью получения сравнимых и объективных результатов каждая

группа изучаемых больных была разделена по принципу рандомизации на три подгруппы. 1-е подгруппы получали традиционную терапию, П-е подгруппы получали традиционную терапию совместно с тимогеном и II 1-й подгруппы получали т-активин совместно с традиционной терапией.

Все больные до начала лечения и по его завершению, а часть пациентов, кроме того еще и в сроки через 1,5-2 месяца после окончания лечения, подвергались углубленному комплексному обе -ледованию.. Оно включало: анализ клинической картины, патопсихологических , биохимических, иммунометаболических показателей и микроциркуля торного гемостаза. Основным методом оценки эффективности терапии был клинико-патопсихологический.

. Результаты клинико-лабораторных и экспериментально-психологических исследований обработаны методом математической статистики с использованием ЭВМ типа IBM / Т /, с помощью пакета прикладных программ " Statgrafics ", версия 3.0 для персонального, компьютера. Для определения взаимосвязи между отдельными параметрами проводился корреляционный анализ с- определением коэффициента ■ корреляции (f) и его достоверности (В.Ю.-Урбах, 1-975). . •

Результаты исследования. Проведенный нами анализ показал, что у больных ЦА с ПН наблюдается широкий спектр клинических проявлений расстройств психической деятельности различной тяжести (невро-

-- зоподобные и психопатоподобные состояния, сосудистые психозы и

атеросклеротическое слабоумие).

Экспериментально-психологические исследования выявили у больных ЦА нарушение внимания, снижение памяти, ухудшение мыслительных процессов и быструю их истощаемость. Выраженность этих явлений нарастает по мере углубления психопатологического синдрома.

Анализ результатов исследования содержания липидов в крови

выявил выраженные нарушения липидного обмена при изучаемой патологии. Во всех обследуемых группах концентрация ХС и ТГ была достоверно выше контрольных показателей (р<0,05; р<0,05; р<0,05; р<0,05). Показатели ЛПНП, ЛПОНП и Хка были более выражены в группах больных ЦА с психотическими состояниями и атеросклеротической деменцией (р<0,05; р<0,05). Содержание ЛПВП в 1 группе больных было выше контрольных, но достоверное отличие имело только от показателей II, III и IV групп ТрО-,-Gir, р<0,05; р<0,05). Повышение концентрации ЛПВП у больных с начальными формами атеросклероза можно трактовать как компенсаторную реакцию организма.' Выявленная гиполипопротеидемия высокой плотности у больных атеросклеротичес-•кой деменцией может привести к значительному увеличен™ Хка. Чем выше Хка, тем больше риск развития осложненного атеросклероза СА.Н._ Климов, 1986; П.В. Коновалов, 1991; RH.S. Weiler et al., 1988). ' Важно 'отметить, что у 4,8.% больных (b-ochqbhom у больных атеросклеротической деменцией) были выявлены фра^ии хиломикронов.

Таким образом, проведенные нами исследования выявили у боль— кых ЦА с ПН выраженные нарушения липидного обмена, которые имели значительные различия в 'показателях соответственно стадиям развития атеросклеротического процесса. В то же время не обнаружено зависимости показателей липидного обмена от формы психических расстройств и вида деменции.

Практически у всех обследуемых больных психические расстройства развивачись на фоне-прогрессирующего атеросклероза, что подтверждает литературные данные (В.В. Шпрах и др., 1985; A.C. Богданов и др., 1990; О.Г. Садов, 1991).

Нами было отмечено угнетение количественных и качественных показателей популяций Т- и B-лимфоцитов у больных ЦА с ПН. Особенно наглядно это было видно в группах больных с атеросклеротической

деменцией и у больных ЦА с психотическими состояниями (р<0,05; р<0,05), меньше у больных с начальными формами ЦА. При исследовании показателей гуморального' звена иммунной системы у больных ЦА не было обнаружено достоверных различий в уровнях концентраций " М " и 1£ " А ", лишь в группе больных с атеросклеротической деменцией мы отмечали достоверное снижение концентрации " Б ", по сравнению с контрольными цифрами (р<0,05).

Содержание ЦИК оказалось существенно увеличено во всех обследуемых группах по сравнению с показателями контрольной группы. Особенно наглядно это проявлялось в группе больных с атеросклеротической деменцией. Возможно, причиной этому послужила выявленная у-больных ЦА дислипопротеидемия с преобладанием атерогенных ЛП, о чем свидетельствовало наличие обратной корреляционной взаимосвязи между .уровнем-СБЗ, РТШ1 и Хка, (Рис. 1). Совокупность этой информации позволяет заключить, что клеточное звено иммунитета при исс-" ледуемой патологии резко ослаблено.

Таким образом, на ранних стадиях ЦА отмечается'угнетение клеточного звена иммунитета. . В группе больных с атеросклеротической деменцией отмечается угнетение как клеточного, так и гуморального звеньев иммунной системы.

Анализ результатов микроциркуляторного гемостаза показал наличие разносторонних нарушений агрегатообразующих свойств эритроцитов и тромбоцитов у всех обследуемых групп больных ЦА с ПН. Индексы тромбоцитарного, эритроцитарного агрегатообразования и деформируемости эритроцитов были патологически измененными в группах больных с атеросклеротической деменцией и психотическими состояниями и достоверно отличались от таковых контрольной группы (р<0,05; р<0,05).

Выявленные нарушения в микроциркуляторном гемостазе у боль-

ных ЦА с ПН можно объяснять грубыми сдвигами редокс-потенциала и кислотно-щелочного равновесия жидкостей организма, изменением функционального состояния мембранных белков, в том числе рецептор-ных. Вследствии этого снижается их экспрессия на клеточных мембра-

идэ

1- (-0.48)

2- (-0.65)

1- (-0.78)

1- (-0.72)

ХС-ЛПНП

1-( 0.46)

2-1 0.59 1-( 0.71 1-( 0.63)

ХС -ЛПОНП

1- ( 0.49)

2- (-0.53)

1- ( 0.69)

1- ( -0.60)

ФН

1- (-0.56)

2- (-0.57)

1- (-0.62)

1- (-0.58)

ТГ'

1- ( 0.50)

2- ( 0.63)

1- ( 0:71).

1- ( 0.66)

РТМЛ

1- ( 0.52)

2- ( 0.55)

1- ( 0.63)

1- ( 0.57)

-

-СДЗ-

1- (-0.42)

2- (-0.52)

1- (-0-.63)

1- (-0.54)

ЦИК

1- (-0.48)

2- (-0.58)

1- (-0.69)

1- (-0.62)

Рис.1. Корреляционные взаимосвязи Р-белков в сыворотке крови с показателям!! клеточного звена иммунитета, липидного спектра и микроциркуляторного гемостаза у больных ЦА с ПН. Обозначения: 1, 2, 3, 4 - группы больных. ХС - холестерин общий;

ХС - ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотнос-. ти;

ХС - ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой

плотности; Фн - фибронектин; ТГ - триглицериды;

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы;

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов;

ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов.

нах,.что приводит к уменьшению пластичности липидного биослоя мембран. В конечном итоге это может привести к нарушению капиллярного кровотока, тем самым усугубить течение патологического процесса при ЦА.

Таким образом, установление роли нарушения клеточной рецепции в расстройствах механизма патогенеза при ЦА с ПН: иммунной системы, липидного обмена, системы микроциркуляции - определило ценность проведенных исследований уровней содержания каталитически активных субстратов (Р-белков) и ФН;

Статистический анализ показал, что титр Р-белков в сыворотке крови больных ЦА повышен и достоверно отличался от таковых контрольной группы (р<0,05; р<0,05; р<0,05; р<0,05)*и'нарастал по мере"

ухудшения клинического состояния больных, что проявлялось в наи>

большем увеличении титра Р-белков в группах больных с атеросклеро-тической деменцией- и наименьшим - у больных ЦА с неврозстодобной •симптоматикой. Необходимо отметить, что высокий титр Р - белков сочетался.с выраженными расстройствами иммунного дтатуса, липидно--го спектра и микроциркуляторного гемостаза. Высокозначимыми оказались корреляционные связи титра Р1белков с индексом деформируемости эритроцитов (г«»'- 0,90 при-р<0,05) и концентрацией ЛПНП и ЛОНП (г- 0,68-, г= 0,65 при р<0,05; р<0,05), .а также с показателями ЦИК и РТМЛ (г= 0,66; г= 0,65 при р<0,05'; р<0,05). Из вышеизложенного можно заключить , что тест на Р - белки может служить диагностическим, прогностическим и патогенетически значимым критерием, что характеризует его как медиатор сопряжения изученных звеньев патогенеза ЦА (Рис. 1).

Анализируя показатели концентрации ФН в сыворотке крови больных ЦА мы установили, что они снижены во всех обследуемых группах (р<0,05). Наиболее низкий уровень ФН нами отмечен у больных ЦА с

психотическими состояниями и атеросклеротической деменцией.

При исследовании показателя ФН, нами выявлена обратная корреляционная взаимосвязь с положительной клинической динамикой и титром Р-белков. Это объясняется (А.Я. Кульберг, 1990; 1991) тем, что Р-белки с молекулами ФН образуют комплексы, которые подавляют активность иммунной системы, снижают суспензионную стабильность крови -и ее способность к катаболитному выведению продуктов распада ФН, токсических продуктов клеточной деструкции и метаболитов. Выявленная обратная корреляционная взаимосвязь между ЦИК, ЛПОНП, ТГ и ФН подтверждает данные Г.О. Бакунца (1989), А.Я. Кульберга -(1990)'и допускает-предположение, что атерогенные ЛП могут выступать в качестве, лиганд ФН и входить в состав ЦИК. В этом случае становится очевидной роль ФН в регуляции липидного обмена при ЦА. Таким образом, определение концентрации ФН у больных ЦА может слу- ' жить диагностическим и прогностическим тестом.

У больных с начальными формами проявления ЦА и психотически-_ ми состояниями мы не обнаружили зависимости .показателей биохимических, иммунометаболических и " микроЦиркуляторного гемостаза от формы психических расстройств и- ведущего психопатологического синдрома. При атеросклеротической деменции эти показатели также достоверно не отличались от формы слабоумия.

Основанием для разработки комплексной патогенетически-обоснованной терапии ЦА с ПН с включением пептидов тимического происхождения послужили не только выявленные биохимические,иммунометаболи-ческие и нарушения микроциркуляторного гемостаза, но и особенности течения психических нарушений, а также наличие выраженной терапевтической резистентности у больных.

Нами изучена эффективность использования в комплексе с традиционной терапией пептидов тимического происхождения - тимогена и

т-активина (табл. 1).

Под влиянием комплексного лечения с применением пептидов ви-лочковой железы у больных ЦА с неврозоподобной симптоматикой отмечена нормализация биохимических, иммунометаболических и микроцир-куляторных показателей. Параллельно мы наблюдали положительную динамику психопатологической симптоматики. У подавляющего большинства больных значительно уменьшились (а в ряде наблюдений исчезли) такие ведущие симптомы болезни, как головная боль - у 77,1 % боль~" . ных, головокружение - у 91,2%, боли в области сердца - у 89,1%, шум в голове - у 68,2%, Произошла нормализация сна - у 74,2% больных. Отмечено улучшение внимания у 72,1%,памяти - 69,2%, мышления - у 65,4% больных,(Рис.2). _ " '

Наибольшая эффективность•от комплексного лечения отмечена у ■ больных с астенической и астено . - депрессивной симптоматикой. Средняя"длительность пребывания больного на койке в подгруппах,-поручавших пептиды тимуса, составила 21,5 и 22,1 дня. Анализ отда-- ленных результатов через 1,5-2 месяца после лечения показал, что у больных II и III подгрупп клинико-лабораторные показатели носили стойкий характер и по основным параметрам достоверно отличались от контрольных. В подгруппе больных, получавших традиционную терапию, в 5% случаев отмечались рецидивы болезни. Клинико-лабораторные л патопсихологические данные носили нестабильный характер и к концу 2-го месяца достоверно не отличались от контрольных.

Комплексная терапия с включением пептидов тимуса показала, что в группе больных ЦА с умеренно выраженными.органическими нарушениями психики у 81% способствовала нормализации экспериментально- психологических, иммунометаболических и биохимических показателей и приводила к положительной клинической динамике. У больных

Тзвпицэ

Эффективность терапии цере^рэль ного атеросклероза с психическими расстройствами в зависимости от тяжести психических нарушении и характера лечения

Гуппи <золь нын Число больных Значитель мое улучшение » Неэначитель — ное улучшение Сеэ изменении Ухудшение

По тяжести психи -чб'Ских нарушении По характеру лечения

аес. 7. абс. X абс. 7. 3(5 С.

Ранняя стадия церебрального атеросклероза с неороэоподоеной сииптоматикои схема 1 Ш 6 33.3 • Ь 33.3 6 33.3 - -

схема 2 19 11 57.9 1 6 31.6 ? 10.5 - -

схема 3 1-8 10 55.6 6 33.3 2 11.1 - -

Церебральный атеросклероз с умеренно выраженными органическими нарушениями психики схема . 1 20 6 30.0 ' 5 25.0 8 40.0 1 5

схема 2 .19 1 . 7 36.8 6 36.0 5 '26.4 - -

схема 3 ' 19 7 Зь. 8 7 31.6 . 6 31.6 - -

1Ш с глубокими психопатологическими нарушениями и признаками выраженной деменции схема 1 18 2 11.1 6 33.3 7 30.9 3 16.7

схема 2 1В 4 22.2 7 38.9 6 33.3 1 5.6

схема 3 10 3 16.6 7 30.9 7 ЗВ. 9 1 . 5.6

Церебральный атеросклероз с психотическими состояниями. схема 1 .16 4 25 5 31.2 5 31.2 2 12.6

схема 2 16 7 43.7 • 5 31.3 4 ■25.0 - -

схема 3 16 6 37.4 5 31.3' ■ 5 31.3 - -

снижалась напряженность, исчезала подозрительность и злобность. Со слов больных, - " прояснилось в голове". Больные ощущали " прилив энергии", уменьшалась замкнутость, повышался интерес к окружающему. Если в клинической картине имелись депрессивные и астено-деп-рессивные включения, то они редуцировались быстрее, чем у больных группы сравнения.

Средняя-длительность пребывания больных в отделении II подгруппы составила 25,1 дня, III - 26,2 дня. В группе сравнения она равнялась 29,5 дня. (р<0,05; р<0,05).

Диспансерное наблюдение за подгруппами, получавшими комплексную терапию,• выявило у 70% больных стойкую ремиссию данного заболевания на протяжении всего контрольного срока, тогда как среди

V

пациентов, получавших традиционную терапию у 51% к концу 2- го месяца отмечалась нестабильность исследуемых "клинических, патопсихологических и лабораторных показателей, а у 15% больных.этой подгруппы отмечались, рецидивы болезни (табл. 1).

Под влиянием'комплексной терапии с'тимогеном и т-активином в подгруппах больных атеросклеротической деменцией мы не нашли достоверных отличий от традиционного метода лечения в показателях экспериментально-психологических, иммунобиохимических, каталитически активных субстратов и микроциркуляторного гемостаза.

В клиническом плане эффект чаще отмечался от комплексной терапии, нежели от традиционной и выражался в некотором упорядочении поведения больных, уменьшении суетливости, астении, улучшении соматического состояния. Чаще терапевтический эффект наблюдался при лакунарной и меньше - при амнестической форме слабоумия.

У больных сенильноподобной, ассемической, псевдопаралитической формами деменции лечение в обоих случаях чаще всего было без-

>

Рис.2 - Динамика (в /О клинических симптомов ^ вольных церебрал&ным атеросклерозом с неврозоподоенои симп^оматикои под влиянием раэпичных видов яемения. '.

Основные» симптомы заболевания С Традиционная терапия . • 20 40 60 ВО 100 11111 Традиционная терапия плюс тимоген 0 20 40 60 80 100 \ ' 1 | 1 1 Традиционная терапия плк»с т-актиеин 0 20 40 60 80 100

Головная <золь ТПППППП1 ТП&ПППППППП1 шпшшш ТПППППППППППП1

Головокружение тппппппгп тмппппот

Шум в голове тпплпгшт шппшщ

Боль в области сердца ТПППППГ11 ШШШШ_ тлшлшпгп ттттгт

Нарушение снэ тппппгп ■ - тшпштппгш

Нарушение памяти игр

Нарушение внимания жига ■ ШТПППППП! тппппппппгп

Нарушение мышления тпгш

I

результатным.

Динамическое наблюдение за клинико - лабораторными показателями- через" 1,5-2 месяца показало их нестабильность независимо от вида терапии.

* Положительный клинический эффект в подгруппах больных с ате-, - росклеротической деменцией заключался в том, что в ряде . случаев она способствовала преодолению терапевтической резистентности к лекарственным препаратам и устойчивости к вирусной инфекции.

Комплексная терапия с включением тимогена и т-активина способствовала (в группе больных ЦА с психотическими' состояниями) нормализации показателей биохимических, . иммунометаболичёских и микроциркуляторного-гемостаза; сопровождалась положительной клинической динамикой. Основные клинико - лабораторные показатели .имели достоверные отличия от показателей "больнйх, получавших традициой-ную терапию. По завершению курса комплексной терапии больные, получавшие пептиды тимуса, становились намного-активнее, интересова-' лись окружающим. У них уменьшалась или исчезала злобность и раздражительность. Увеличивалась речевая доступность. Они становились - мягче в общении друг с другом и родственниками. Появлялись реальные планы на будущее. 'Галлюцинаторно-бредовые переживания теряли свою' актуальность и переставали определять поведение больных. Комплексная-терапия повышала чувствительность организма больных к психотропным препаратам. Это позволяло снижать дозы нейролептиков, - поскольку уменьшались побочные действия, снижалась терапевтическая резистентность.

Средняя длительность пребывания больных в стационаре II подгруппы составила 29,1 дня, III - 30,3 дня, (р<0,05; р<0,05). В подгруппе больных, получавших традиционную терапию, этот показа. _тель..был равен.35,1 дня, (р<0,05; р<0,05).

Исходя из полученных наш данных и логики наших рассуждений, мы попытаемся объяснить описанные клинико-лабораторные эффекты от применения пептидов тимического происхождения в комплексной терапии ЦА с ПН.

Обладая супероксиддисмутазной активностью, Р-белки снижают в биологических жидкостях содержание активного кислорода, который по литературным данным до 80% расходуется на синтез перекиси водорода, тем самым нарушается перекисное окисление липидов. Вследствии этого повышается содержание ХС в липидном компоненте клеточных мембран. Это, в свою очередь, приводит к увеличению микровязкости и ограничению подвижности отдельных участков молекул, снижает активность ряда мембраносвязывающих--ферментов* и в .конечном итоге угнетает дыхательный процесс и активацию мембранно-рецепторного аппарата клеток. . ...

Высокий титр Р-белков в биологических жидкостях^ ведет к угнетению клеточной активации за- счет. "• замораживания " клеточных мембран, а гормоны тимуса, обладая высокой биологической активностью, способны потенцировать действие активного кислорода. Тем самым ' пептиды тимического происхождения активируют перекисное окисление, за счет этого обеспечивается транспорт электронов на фосфолипиды мембран и преодоление ингибирующего действия Р-белков. Это приводит к деблокированию и резкому повышению функциональной активности мембранно-рецепторного аппарата клеток и тем самым устраняется рефрактерность к лекарственны},! препаратам. На основании этого можно заключить, что Р-белки являются универсальным фактором угнетения клеточного дыхания, а пептиды тимического происхождения выполняют роль универсального биологического окислителя - регулятора клеточного дыхания.

Таким образом, отсутствие выраженной психотической продук-

цик,медленное прогрессирование атеросклеротического процесса, стабильность результатов патопсихологических исследований, устойчивость к инфекционным заболеваниям, снятие терапевтической резистентности к ряду фармакологических препаратов, позволяет рекомендовать включение пептидов тимического происхождения в комплексную терапию больных ЦА с ПН.

ВЫВОДЫ.

1. Комплексное клинико-лабораторное обследование выявило у больных ЦА с ПН _значительное нарушение основных иммунобиохимичес-ких показателей и состояния'микроциркуляторного гемостаза,- коррелирующее' с выраженностью интеллектуально-мнестического дефекта и выражающееся повышенной концентрацией атерогенных_ липопротеидов, ТГ и ЦИК; снижение количественных и качественных параметров Т-лимфоцитов и индекса деформируемости эритроцитов.

2. Установленные высокие корреляционные связи титра Р-белков с клиникой ЦА, атерогенными липопротеидами, ЦИК, РТМЛ, ФН и индексом деформируемости эритроцитов, свидетельствуют о важной роли Р-белков в сопряжении основных звеньев патогенеза, что имеет диагностическую и прогностическую ценность при данной патологии.

3. Применение пептидов тимического происхождения при ЦА с ПН способствует 'не только нормализации основных показателей иммунной системы, липидного обмена, микроциркуляторного гемостаза и титра Р-белков, но и улучшению психического состояния и интеллектуально- мнестических функций.

4. Включение пептидов тимического происхождения в комплексную терапию ЦА с ПН существенно повышает ее эффективность и в ряде случаев способствует преодолению терапевтической резистентности,

позволяет уменьшить частоту рецидивов, удлинить соски ремиссии, сократить продолжительность пребывания больных з стационаре, восстановить в большинстве случаев трудоспособность.

5. Наилучшие результаты от проводкой комплексной терапии с включением тимогена или т-активина достигнуты у больных на ранних стадиях ЦА с■ преобладанием в клинической картине астенической и астено-депрессивной симптоматики. Проводимая терапия также способствует редукции негативных расстройств и депрессивных включений в клинике больных с атеросклеротическими психозами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОЖНДАБШ.

1. В комплексную терапию ЦА с БН целесообразно включать ' пептиды типического происхождения: т-активин и тимоген.

. 2. Показаниями к применению пептвдоз тмлтческого происхожде--ния могут рассматриваться астенические', астено-депрессивные и деп-'рессивные состояния с повышенным содержанием в крови больных ЦА титра Р-белков, ЦИК на.фоне" сниженных показателей СН и"индекса деформируемости эритроцитов. . "

3. При контроле за эффективностью -комплексной терапии ЦА, совместно с клиническими данными, необходимо учитывать показатели титра Р-белков и ФН. ~

4. Учитывая эффективное воздействие пептидов тимуса на-клинико- лабораторные и экспериментально-психологические показатели больных с начальными проявлениями ЦА, целесообразно их использовать с целью профилактики атеросклероза и предупреждения развития атеросклеротической деменции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кликико - иммунологические исследования церебрального атеросклероза с психическими нарушениями // Диагностика и лечение заболеваний в условиях многопрофильного госпиталя - М.: Воениздат, 1991. - С.139-143. (соавт. Брюховецкий A.C.).

2. Особенности липидкого обмена у больных-атеросклерозом сосудов головного мозга с нарушением психической деятельности // Актуальные вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения i лиц среднего и пожилого возраста: Тез. докл. науч. -практ. конф. -М., 1991.-- С.216-220. (соазт. Яголович И.И.., Брюховецкий A.C.).*

.3. О' типах, реакции на болезнь у Военнослужащих с'невротическими и неврозоподобными расстройствами //"'Там 'же. - С. 15.-18. (со,-авт.' Яголов'ич .И.И., Баранников A.C. ).

4 Г Продукты катаболизма клеточных рецепторов (Р-белки) } больных церебральным атеросклерозом с психическими нарушениями \ 1« роль в диагностике и терапии данного заболевания // Там же. С. 49-51. (соавт. Брюховецкий A.C., Ручушкин В.И., Ковардаков В. М. и др.).

• 5. Мониторинг эффективности терапии церебрального атеросклероза с психическими нарушениями с применением теста на Р-белга //Новые методы прогноза патологического процесса: Тез. докл. Все-союз. симпоз. (г.Курск 29-30 мая 1991) - М., 1991. - С.26. (соавт. Кульберг А.Я., Смирнов В.К., Брюховецкий A.C.).

6. Церебральный атеросклероз с психическими нарушениями v продукты катаболитного распада клеточных рецепторов (Р-белки) //Там же. - С.2?. (соазт. Нечипоренко В.В., Брюховецкий A.C.).

7. Применение препарата амиридин в комплексной терапии психических нарушений церебрзльно-атерссклеротического генеза у лиц, принимавших участие з ликвидации последствий экологических катает-

роф // Психические и медико-психологические вопросы диагностики и эказакия помощи при катастрофах и экологических кризисах. - С. ¡16.: Б.и., 1992. - С.8. (соавт. Брюховецкий A.C.).

о. Амиридин - эффективное средство в комплексной терапии церебрального атеросклероза // Возможности и перспективы диагностики л лечения в клинической практике: Тез. докл. науч. -практ." конф. -Л., 1992. - С.340-341. (соавт. Белый Ю.Н., Баранников A.C., Брюхо-зецкий A.C., и др.).

9. Диагностическая и прогностическая значимость теста на Р -эелки при церебральном атеросклерозе с психическими нарушениями '/Специализированная медицинская помощь в многопрофильном лечебном ?че"реждении: Тез. докл. науч. -практ. конф. - М. , 1993. -328-330 (с.оаз.т. Баранников A.C., Брюховецкий A.C.). ■

10. Применение пептидов тимуса в комплексной терапии цереб-)ального" атеросклероза // Там же. - М:, 1993. - С. 326-327. (со-шт.Брюховецкий A.C..Баранников А,С.).

11. Продукты катаболитного распада клеточных рецепторов - ин-'егральный показатель состояния гомес-стаза при церебральном £те-юсклерозе с психическими нарушениями // Проблемы клинической ' и ;оенной медицины: Тез. докл. юбил. науч. -практ. конф. 32 Центр, оен. -морск. госпит. - М., 1993. - С.172. (соазт. Брюховецкий ..С., Баранников A.C., Леонова Е.Г. и др.). _____

12. Психофизиологическая характеристика больных неврозами и еврозоподобными состояниями в позднем возрасте // Там же. .170-171.(ссазт. Баранников A.C., Логинов В.В., Ситников В.В.).

13. Автоматизированная диагностика невротических и неврозопо-обных нарушений в позднем возрасте // Там же. - С. 26-27. (соавт. аранников A.C., Нечипоренко В.В., Болотов A.A. и др.).