Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Влияние психологических и генетических факторов на эффективность послеоперационной аналгезии опиоидами

На правах рукописи

БОЯРКИНА АННА ВИКТОРОВНА

(Р

п

/

ВЛИЯНИЕ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ АНАЛГЕЗИИ ОПИОИДАМИ

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 г Ф£."8 2015

Санкт-Петербург - 2015

005558847

Работа выполнена в ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», Республика Крым, Российская Федерация.

Научный руководитель: Потапов Александр Леонидович - доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

Ульрих Глеб Эдуардович - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Корячкин Виктор Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий научным отделением диагностики заболеваний и повреждений опорно-двигательной системы Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии имени P.P. Вредена» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации.

Защита состоится « № » апреля 2015 г. в « /-/СО» чаСов на заседании диссертационного совета Д 208.086.07 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47) и на сайте www.szgmu.ru.

Автореферат разослан » ^gj^a&j? 20&7.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент ^ '¡/[ г н Горбунов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Проблема эффективного Лечения послеоперационной боли остается актуальной и далека от своего разрешения. По данным рабочей группы PROSPECT (www.postoppain.org) 70% пациентов после операции испытывают боль от умеренной до сильной, что влияет на комфорт и результаты лечения (Gerbershagen H.J. и соавт., 2013; Овечкин A.M., 2009; Кобеляцкий Ю.Ю., 2011 и др.). В последние годы появился ряд работ, содержащих критическое отношение к применению регионарных методов обезболивания, связанное с неоднозначным влиянием на послеоперационную летальность и частспу, осложнений (Rawal N.. 2012; Kettner S.C. и соавт., 2011). Поэтому повышение эффективности и безопасности применения наркотических анальгетиков ДНА) сохраняет свою актуальность и является важной задачей современной анестезиологии.

Реакция пациентов на применение НА подвержена сильным индивидуальным колебаниям (Mura Е. и соавт.. 2013; Потапов А.Л., 2013), и до настоящего времени надежных факторов прогноза эффективности и безопасности данной группы препаратов не найдено. Определенные надежды в этом отношении связаны с фармакогенетическими исследованиями (Бурлев A.B., Шифман Е.М., 2010; Женило В.М. и соавт., 2014), но пока трудно дать конкретные практические рекомендации.

Наиболее перспективными генетическими факторами являются однонуклеотидные полиморфизмы (SNP - single nucleotide polymorphism) генов ц1-опиоидного рецептора (OPRM1) 118A>G и катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) 1947G>A. SNP OPRM1 118A>G сопровождается заменой аденина (А) на гуанин (G) в 118 положении и приводит к замене аспарагина на аспартат в позиции 40 аминокислотной последовательности рецептора (Asn40Asp). Последствием замены Asn40Asp является изменение числа ц 1 -рецепторов и их аффинитета к эндо- и экзогенным опиатам, но сообщения о влиянии данного полиморфизма на эффективность применения НА противоречивы (Kolesnikov Y. и соавт.. 2011; Mura Е. и соавт., 2013). SNP СОМТ 1947G>A сопровождается заменой G на А в положении 1947, что приводит к замене валина на метионин в 158 позиции белковой структуры фермента (VaI158Met) и 3-4-кратному снижению его активности. В литературе имеются противоположные точки зрения на последствия указанного SNP

относительно проведения болевого сигнала и потребления НА (Belfer I. и соавт., 2013; Kolesnikov Y. и соавт., 2011).

Изучение взаимосвязи SNP OPRM1 118A>G, СОМТ 1947G>A и качества послеоперационной аналгезии опиоидами является обоснованным с точки зрения современной концепции биопсихосоциальной модели боли (Macintyre P.E. и соавт, 2010), поскольку они могут влиять на ее интенсивность и эмоциональное состояние пациентов (Махарин O.A. и соавт., 2014; Way В.М. и соавт., 2009; Hopkins S.C. и соавт., 2013). В нашем регионе распространенность данных SNP, а также их связь с уровнем предоперационной тревоги, депрессии и эффективностью применения НА ранее не исследовались. Кроме того, в практическую анестезиологию недостаточно широко внедрена предоперационная оценка психологического состояния хирургических пациентов, что может иметь значение для прогнозирования интенсивности боли после операции.

Степень разработанности темы исследования. Анализ научной информации свидетельствует, что проблема прогнозирования качества послеоперационной аналгезии опиоидами разработана недостаточно. С этой целью целесообразным является изучение психологических и генетических особенностей пациентов, но данные отдельных публикаций противоречивы. Поэтому были сформулированы следующие цель и задачи исследования.

Цель исследования: разработка и внедрение нового подхода к прогнозированию эффективности обезболивания наркотическими анальгетиками после объемных операций, основанного на предоперационной оценке психологических и генетических особенностей пациентов.

Задачи исследования:

1. Провести углубленную оценку индивидуальной реакции пациентов на послеоперационную аналгезию тримеперидином и обосновать целесообразность применения биопсихосоциалыюй модели боли с целью повышения эффективности обезболивания.

2. Изучить влияние уровня предоперационной тревоги и депрессии на интенсивность боли после операции у пациентов после объемных хирургических вмешательств.

3. Оценить частоты генотипов полиморфизма 118А>0 гена ц1-оииоидного рецептора и полиморфизма 19470>А гена катехол-0-метилтрансферазы в данной группе пациентов и изучить их влияние на эффективность аналгезии опиоидами.

4. Исследовать возможную взаимосвязь между изучаемыми генетическими особенностями и предоперационным психологическим состоянием пациентов.

5. Оценить влияние предоперационного психологического состояния пациентов и полиморфизмов генов ОР1Ш1 118А>С и СОМТ 19470А на частоту возникновения и вьфаженность побочных эффектов опиоидов.

6. Изучить прогностическую значимость генотипирования ОРЯМ1 118А>Ои СОМТ 19470>А, а также психологического состояния пациентов с целью раннего выявления группы повышенного риска развития интенсивной боли после операции и побочных эффектов опиоидов.

Методология и методы исследования. Диссертация выполнена в соответствии с принципами и правилами доказательной медицины. Использовался комплекс клинических, биохимических, молекулярно-генетических, психологических и статистических методов, направленный на изучение эффективности опиоидной аналгезии, оценку предоперационного психологического состояния пациентов, выявление полиморфных вариантов генов ОРЯМ1 118А>0 и СОМТ 19470>А среди пациентов и их влияния на интенсивность боли после операции, частоту возникновения побочных эффектов НА, а также взаимосвязь с предоперационным уровнем невротических расстройств.

Научная новизна полученных результатов. Обоснована целесообразность оценки качества послеоперационной аналгезии опиоидами в рамках биопсихосоциальной модели боли. Проведен анализ распространенности 8ИР генов ОР1Ш1 118А>0 и СОМТ 1947в>А в Республике Крым. Доказано влияние указанных полиморфизмов на эффективность обезболивания наркотическими анальгетиками, частоту и выраженность их побочных эффектов. Установлена связь 8>)Р ОР11М1 118А>0 ■ с предоперационным психологическим состоянием пациентов. Обосновано применение шкал НАОв. РНО-9. а также генотипирования

0PRM1 118 A>G и COMT 1947G>A с целью прогнозирования качества послеоперационной аналгезии опиоидами.

Теоретическая и практическая значимость полученных результатов.

Установлено, что различия индивидуальной реакции пациентов на применение наркотических анальгетиков в послеоперационном периоде могут быть связаны с психологическими и генетическими особенностями. Доказано, что уровень тревоги и депрессии по шкалам HADS и PHQ-9, а также SNP генов OPRM1 118A>G и СОМТ 1947G>A влияют на интенсивность боли, выраженность тошноты, сонливости, головокружения, частоту рвоты и кожного зуда. Выявлена высокая прогностическая значимость применения комбинированных тестов, основанных на оценке показателей шкал HADS, PHQ-9 и полиморфизмов генов OPRM1 118A>G и СОМТ 1947G>A, а также пола пациента, с целью выявления пациентов группы риска неадекватной аналгезии и развития побочных эффектов опиоидов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Одной из причин неудовлетворительной послеоперационной аналгезии с использованием наркотических анальгетиков является значительная вариабельность и непредсказуемость индивидуальной реакции пациентов на применение данной группы препаратов, что заставляет рассматривать боль в рамках биопсихосоциальной модели с учетом психологических и генетических особенностей пациента.

2. Риск развитая сильной боли и некоторых побочных эффектов на фоне аналгезии опиоидами после объемных урологических операций существенно выше у пациентов с выраженными предоперационными невротическими расстройствами, а также наличием определенных видов полиморфных вариантов генов OPRM1 118A>G и СОМТ 1947G>A.

3. Применение комплексной оценки предоперационного психологического состояния и генетических полиморфизмов OPRM1 118A>G, СОМТ 1947G>A у хирургических пациентов является эффективным методом прогнозирования фармакологических эффектов наркотических анальгетиков и способствует реализации концепции персонализированного лечения боли.

Личное участие автора в получении результатов. Автором самостоятельно проведен патентно-информационный поиск, анализ научной литературы по выбранной теме, совместно с научным руководителем определены цель и задачи исследования, сформулированы основные выводы работы и практические рекомендации. Автор принимал непосредственное участие в проведении всех анестезиологических пособий, лично выполнил все психологические исследования, провел оценку, систематизацию и статистическую обработку полученных результатов.

Апробация результатов диссертации. Основные положения работы доложены и представлены на следующих конференциях: VI Национальном конгрессе анестезиологов Украины (18-21 сентября 2013 г., Львов), Восточноевропейском конгрессе по боли (18-20 сентября 2013 г., Ялта), XI Всероссийской научно-методической конференции "Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии" (18-20 мая 2014 г., Геленджик), конгрессе Европейского общества анестезиологии (31 мая-3 июня 2014 г., Стокгольм).

Результаты работы внедрены в лечебный процесс в ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского» (г. Симферополь), в КРУ «КТМО «Университетская клиника» (г. Симферополь), в городской клинической больнице №7 (г. Симферополь), в КП «Феодосийская городская больница №1» (г. Феодосия); в педагогический процесс в ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского» (г. Симферополь).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них в изданиях, утвержденных ВАК - 5. материалах конференций - 3, зарубежных журналах - 2, других журналах - 1.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения и четырех глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования», «Обсуждение результатов исследования», выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 27 таблиц, 18 рисунков. Список лигерачуры состоит из 210 источников, из них 28 отечественных и 182 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Исследование проводилось с февраля по июль 2013 года на клинической базе кафедры медицины неотложных состояний и анестезиологии КГМУ им. С.И. Георгиевского и включало 100 последовательных пациентов, которым были выполнены плановые операции на почке и верхней трети мочеточника из люмботомического доступа (таблица 1). Взятие материала для исследования осуществлялось при согласии пациентов сотрудничать и понимании смысла предлагаемого опросника Все операции выполнены под эндотрахеальным наркозом (севофлюран+фентанил) с миорелаксантами и ИВЛ.

Таблица 1. - Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

Показатель Значение

Возраст, годы 59 (52-66)*

Пол, М/Ж 47/53

POSSUM, баллы 15(13,5-16)*

Длительность операции, мин 75 (60-90)*

Длительность наркоза, мин 100(85-122,5)*

Длительность ИВЛ после операции, мин 15(10-20)*

Общ ая доза фентанила во время операции, мг 0,6 (0,5-0,8)*

Нефрэктомия, нефроуретерэктомия, п 36

Пиелолитотомия, п 45

Уретеролитотомия, п 9

Резекция почки, п 6

Другие, п 4

Примечание. * - Me (QrQin)

Послеоперационная аналгезия в течение первых суток после операции выполнялась по стандартной схеме - с помощью дробного внутримышечного введения тримеперидина до общей дозы 100 мг. При недостаточном обезболивании дополнительно применялись НПВС (кеторолак по 30 мг).

Предоперационную тревогу и депрессию оценивали по шкалам HADS (Hospital Anxiety Depression Scale) и PHQ-9 (Patient Health Questionnaire). Ретроспективно

я

пациенты разделены на группы по показателям шкалы HADS: 1 группа - норма (0-7 баллов), 2 группа - субклинически выраженная тревога/депрессия (8-10 баллов), 3 группа - клинически выраженная тревога/депрессия (>11 баллов). По показателям шкалы PHQ-9: 1 группа - отсутствие симптомов/минимальные проявления депрессии (04 балла), 2 группа - мягкая и умеренная депрессия (5-14 баллов) и 3 группа-умеренная и тяжелая депрессия (>15 баллов).

В первые сутки после операции с помощью анкеты «Pain Out» (www.pain-out.eu) оценены следующие характеристики болевого синдрома: 1 - максимальная боль; 2 -минимальная боль; 3 - длительность максимального болевого синдрома; 4 - в какой мере боль мешала менять положение в постели; 5 - глубоко дышать или кашлять: 6 -спать: 7 - насколько уменьшились послеоперационные боли при анальгетической терапии, 8 - была < ли потребность в дополнительном обезболивании. 9 -удовлетворенность результатами обезболивания, 10 - насколько остро в связи с болью пациенты чувствовали тревогу, 11 - беспомощность. Показатели 1,2,4-6,9-11 оценивались с использованием цифровой рейтинговой шкалы (ЦРШ) в баллах от 0 до 10; показатели 3,7 выражены в %; показатель 8 оценивался на основании ответа пациента «да»/«нет». Побочные эффекты опиоидов в данной анкете оценивались с помощью ЦРШ в баллах от 0 до 10. Дополнительно отмечалось наличие/отсутствие рвоты. В течение первых суток после операции мониторировалось насыщение гемоглобина крови кислородом (Sp02) и частота дыхательных движений (ЧДД). Через 6-8 часов после операции проводилась оценка седации с помощью шкалы RSS (Ramsay Sedation Scale).

SNP генов COMT 1947G>A и OPRM1 118A>G определяли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (термоциклер «Rotor Gene», Corbett. Австралия). Ретроспективно пациенты разделены на группы в зависимости от вида генотипа полиморфизма гена OPRM1 - группы Al 18А и Al 18G+G118G; гена СОМТ - группы А1947А, G1947A и G1947G.

Результаты обработаны с помощью программы Statistica 6.0 (серийный номер 31415926535897), MedStat 4 (серийный номер MS 0000109). Для оценки различий между независимыми выборками использовали непараметрический однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA Kruskal-Waliis) и U-критсрий Mann-Whitney.

Наличие связи между отдельными величинами оценивали методом ранговой корреляции Spearman. Частоту признаков в группах сравнивали при помощи критерия X2 Pearson. Если частота появления признака была менее 5, использовали поправку Yates. Рассчитывали относительный риск (RR - Relative risk) возникновения неблагоприятного события, отношение шансов (OR - odds ratio) наступления неблагоприятного события. Все данные представлены в виде медианы (Me) и значений I и III квартилей (QrQ„,). В отдельных случаях даны 95% доверительные интервалы (95% ДИ). Различия считали статистически значимыми при р<0.05.

Чувствительность (SE), специфичность (SP), позитивная прогностическая ценность (PPV), негативная прогностическая ценность (NPV) 'и отношение правдоподобия для положительного результата теста (LR+) рассчитывались по общепринятым формулам (Altaian D.G., Bland IM., '1994). Для комбинированных тестов использовались правила «And rule» и «Or rule», позволяющие повысить SP и SE соответственно (Weinstein S. и соавт., 2005; Parikh R. и соавт., 2008). Сравнение методов между собой проводилось на основе расчета площади под ROC-кривой (AUC

- Area Under Curve) (Zweig M.H., Campbell G., 1993). Оценка влияния различных признаков и их комбинаций на зависимые переменные проводилась с помощью метода логистической регрессии (программа MedCalc 13, демоверсия).

Результаты исследования

В ходе настоящего исследования получены результаты, свидетельствующие, что неудовлетворительное качество послеоперационной аналгезии тримеперидином у обследованных пациентов может быть связано с выраженными различиями индивидуальной реакции на данную группу препаратов (рисунок 1).

Показатели вариабельности болевого синдрома составили: размах вариации (R)

- 10 баллов, среднее значение боли и стандартное отклонение (М±а) - 6,5±2,6 баллов, коэффициент вариации (V) - 40,3%. Выявленные индивидуальные различия реакции на аналгезию НА могут быть обусловлены психологическими и генетическими особенностями пациентов, что подтверждает важность изучения послеоперационной боли в рамках биопсихосоциальной модели.

012345678

Максимальная боль в 1 сутки после операции, баллы

Рисунок 1.- Распределение пациентов по уровню максимальной боли в первые сутки после операции.

Установлено, что предоперационное психологическое состояние пациентов оказывает влияние на эффективность послеоперационной аналгезии опиоидами. Группы пациентов с интенсивностью боли >6 баллов и <6 баллов сопоставимы по полу, возрасту, физическому статусу, характеру оперативных вмешательств, но отличаются по уровню предоперационной тревоги и депрессии (таблица 2).

Таблица 2. - Выраженность предоперационной тревоги и депрессии (баллы) в группах пациентов [Ме (<ЗгС>ш)]

Группы НАГ) З-февога НАОВдепрсссия РНО-9

Боль > 6 баллов 8(6-14) 7(5-11) 9(5-16)

Боль < 6 баллов 4(2-7) 4(2-6) 3 (2-6)

Примечание. р<0,001 для всех различий.

Максимальная интенсивность боли в первые сутки после операции в группах пациентов без тревожных расстройств (1 группа), с субклинически (2 группа) и клинически выраженной (3 группа) тревогой и депрессией отличались в 1,2-1.8 раз (таблица 3).

Таблица 3. - Максимальная интенсивность боли (баллы) в первые сутки после операции в группах пациентов [Ме (ОгОш)]

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа Значение р

НА08.гревога 5 (4-8) 8(5-9) 9(7-10) <0,001

НА08депрессия 6(5-8) 7 (5-9) 10(9-10) <0,001

РН(}-9 5(4-7) 8(5-9) 9 (6,5-10) <0,001

В группах также выявлены статистически значимые отличия других показателей: длительности максимальной боли, в какой мере боль мешает двигаться в постели, глубоко дышать и спать. Между данными параметрами и предоперационным психологическим состоянием пациентов выявлена прямая корреляционная зависимость (таблица 4).

Таблица 4. - Корреляция между уровнем предоперационной тревоги и депрессии и показателями интенсивности боли после операции

Показатель НАОБтревога НА08деПрессия РН(}-9

1 11=0,49; р<0,001 11=0,56; р<0,001 11=0,58; р<0,001

2 11=0,43; р<0,001 11=0,49; р<0,001 11=0,36; р<0,012

3 11=0,51; р<0,001 11=0,52; р<0,001 11=0,56; р<0,001

4 11=0,30; р<0,04 11=0,47; р<0,001 11=0,46; р<0,001

5 11=0,44; р<0,002 11=0,39; р<0,006 Я=0,40; р<0,005

6 11=0,49; р<0,001 11=0,60; р<0,001 11=0,54; р<0,001

В группе пациентов с клинически выраженной тревогой число женщин составило 66,7%, в группе без симптомов тревоги - 39,7% (р=0,026).

В группе пациентов с субклинически и клинически выраженной тревогой по шкале HADS (>8 баллов) количество пациентов, которым требовалась дополнительная аналгезия, достоверно больше, чем в группе без тревожных расстройств - 14 (33,3%) и 8 (13,8%) соответственно (р=0,02). Аналогичные данные получены относительно депрессии по шкале HADS - 13 пациентов (39,4%) в группе с клиническими проявлениями и 9 (13,4%) в группе без расстройств (р=0,003).

Выявлены следующие частоты генотипов полиморфизма OPRM1 118A>G: AU8A - 66%, A118G - 24%, G118G - 10%. Обнаружено влияние мутантного аллеля G на некоторые характеристики послеоперационной аналгезии. В группе пациентов OPRM1 A118G+G118G наблюдается статистически значимое увеличение значения показателя, в какой мере боль мешала спать, и потребности в дополнительном обезболивании (OR=2.3; 95%ДИ 1,12-4,83; р=0,049, таблица 5).

Таблица 5. - Показатели интенсивности боли в I сутки после операции в группах пациентов в зависимости от генотипа БМР 118А>С гена ОРКМ1 [Ме ((ЗгОш)]

Показатель А118А (п=66) A118G+G118G (п=34) Значение р

1, баллы 6 (5-8) 7,5 (5-9) 0,1

6, баллы 5 (1-7) 6(3-9) 0,02

8, п (%) 10(15,2) 12(35,3) 0,02

Частоты генотипов полиморфизма СОМТ 19470>А составили: А1947А - 21%, С1947А - 51%, 019470 - 28%. Данный ЭЫР оказывает существенное влияние на эффективность послеоперационной аналгезии опиоидами (таблица 6). Наличие генотипов 01947А и 019470 связано с увеличением максимального и минимального уровня боли в первые сутки после операции, показателями, в какой мере боль мешала менять положение в постели.

Идентифицированы 9 возможных комбинаций ЙЫР СОМТ 1947G>A-OPRM 1 118 А>0. Чаще всего встречалась комбинация 01947А-А118А (34% пациентов), наиболее редко - комбинация А1947А-01180 (1% пациентов). Максимальный

показатель интенсивности боли в первые сутки после операции наблюдался у пациентов С1947А-01180 (3% пациентов) группы - 9 (6-10) баллов, а наименьший показатель выявлен в группе А1947А-А118А (17% пациентов) - 5 (2-6) баллов (р=0,036).

Таблица 6. - Показатели интенсивности боли в 1 сутки после операции (баллы) в группах пациентов в зависимости от генотипа ЭЫР 19470А гена СОМТ [Ме (0гС2ш)]

Показатель А1947А (п=21) в1947А(п=51) 01947С (п=28) Значение р

1 5 (2-6) 7(5-9) 8 (5,5-9) <0,001

2 0(0-2) 2 (2-4) 2(1-4) 0,02

3 30(10-40) 40 (30-70) 40 (30-50) 0,06

4 5 (2-8) 8 (5-9) 7 (4-9) 0,03

6 3 (1-6) 5 (3-8) 6(3-8) 0,06

Полиморфизм гена ОР1Ш1 118А>0 оказывает влияние на предоперационное психологическое состояние пациентов: наличие мутантного аллеля в обуславливает более высокий уровень предоперационной тревоги и депрессии по шкалам НАОБ и РН(}-9 (таблица 7).

Таблица 7. - Уровень предоперационной тревоги и депрессии (баллы) в группах пациентов в зависимости от генотипа БЫР 118А>С гена ОР1Ш1 [Ме (С>г<3ш)]

Шкала А118А (п=66) А118СЖ}1180(п=34) Значение р

НАОБтревога 6,5 (3-8) 10(6-14) <0,001

НАБЗде^ресси 5,5 (4-7) 8(5-12) 0,015

РНО-9 5,5 (2-10) 9,5 (4-16) 0,016

Установлено, что предоперационное психологическое состояние пациентов оказывает влияние на выраженность ПЭ опиоидов. Сонливость и головокружение в группе с клинически выраженной тревогой соответственно в 2,75 и 5 раз выше, по

сравнению с группой без тревожных расстройств (р<0,05). Данные ПЭ в 3.5-5 раз выше в группе с клиническими проявлениями депрессии по шкалам НА05 и РН()-9, по сравнению с группой без депрессивных расстройств (р<0,05).

В группе пациентов без симптомов тревоги рвота наблюдалась у 8,6% пациентов, в группе с наличием проявлений тревоги ее частота выше - 28,6% (011=3,3; 95% ДИ 1,26-8.70; р=0,021). Не было выявлено ни одного случая клинически значимого снижения 5р02 и ЧДД.

Установлено, что БЫР ОРЯМ1 118А>0 может оказывать влияние на тяжесть ПЭ опиоидов - тошноты и сонливости (таблица 8).

Таблица 8. - Побочные эффекты опиоидов (баллы) в группах пациентов в зависимости от вида вЯР ОР1Ш1 118А>С [Ме ((ЗгОш)]

Показатель АА (п=66) АС+СО (п=34) Значение р

Тошнота 1 (0-4) 4 (0-8) 0,02

Головокружение 1 (0-4) 3 (0-6) 0,055

Сонливость 2(1-5) 5,5(1-8) 0,034

Частота возникновения рвоты в группе пациентов с генотипом ОРЛМ1 АН80+01180 составила 29,4%, что статистически значимо выше, чем в группе с генотипом 0Р1Ш1 А118А- 10,6%(011=2,8; 95% ДИ 1,16-6.64;р=0.046).

Выявлена взаимосвязь между СОМТ 19470>А и ПЭ наркотических

анальгетиков (таблица 9).

Таблица 9. - Побочные эффекты опиоидов (баллы) в зависимости от 8ЫР СОМТ 19470А [Ме ((?,-(},„)]

Показатель А А (п=21) в А (п=51) вО (п=28) Значение р

Тошнота 0(0-2) 2 (0-6) 2 (0-7) 0,04

4(2-4) 4(3-4) 2(2-3) 0,04

В группе пациентов СОМТ А1947Л+С1947А кожный зуд наблюдался у 11,1% пациентов, в группе 019470 - 32.1% (ОЯ=2,9; 95% ДИ 1,24-6,79; р=0,039). Связь данного полиморфизма с другими центральными ПЭ, а также его влияние на длительность ИВЛ после операции не обнаружена.

Взаимосвязь предоперационной тревоги, депрессии и С0МТ19470>А с интенсивностью боли после операции (таблицы 2,3,4 и 6) даёт основания для их использования с целью прогнозирования возникновения сильной боли на фоне применения НА. Предикторные свойства каждого из перечисленных тестов являются слабыми. Комбинированное применение двух диагностических тестов приводит к существенному росту показателей (таблица 10).

Таблица 10. - Предикторные свойства лучших комбинированных тестов относительно боли после операции > 6 баллов

Комбинированный тест Правило «Апс1 ги1е» Правило «Ог ги1е»

НАОБтревога+НАОБдепрессия 8Е=25,2%; 8Р=97,4%; рру=94,1%; ЫРУ=44,4%; Ы1+=9,7 8Е=76,3%; 8Р=70,6%; РРУ=80,9%; №У=64,6%; 1Л+=2,6

НА08тревога+РНд-9 8Е=44,9%; 8Р=94,0%; РРУ=92,4%; NPV=51,1%; ЬЯ+=7,5 8Е=90,5%; 8Р=50,8%; РРУ=75,0%; №У=77,0%; 1Л+=1,8

НАОвтреюга+СОМТ 19470>А 8Е=51,4%; 8Р=89,9%; РРУ=89,2%; №У=53,1%; 1Я+=5.1 8Е=95,3%; 8Р=30,9%; РРУ=69,2%; №У=80,1%; ЬК+=1,4

Методом логистической регрессии определена наилучшая предикторная модель относительно возникновения сильной послеоперационной боли - НАО8тревоп,+РН0-

9+СОМТ1947С>А, обладающая самым высоким процентом конкордации - 74% и А11С=0,85 (95% ДИ 0,76-0,91). Комбинация НА08трсвога+РН(>9 также обладает приемлемыми показателями и может быть использована в практике для выделения пациентов группы риска: процент конкордации - 74%, АиС=0,82 (95% ДИ 0,73-0,89).

Влияние предоперационной тревоги по шкале НАОБ и ОРЯМ1 118А>0 на частоту возникновения рвоты в послеоперационном периоде на фоне аналгезии НА даёт основания для изучения прогностических свойств данных тестов, которые для каждого из них в отдельности являются слабыми. Комбинированное применение указанных методов приводит к увеличению показателей (таблица 11).

Таблица 11. - Предикторные свойства комбинированного теста относительно рвоты после операции

Комбинированный тест Правило «Апс1 ги1е» Правило «Ог ги1е»

НАЭЗ^евс^+ОРЯМ! 118 А>в БЕ=41,5%: БР=89,6%; РРУ=86,7%; №У=48,4%; !Л1+=3.99 5Е=87,9%; 5Р=45,4%; РРУ=72,4%; NPV=69,7%; ЬЯ+=1,60

Методом логистической регрессии установлено, что наилучшей предикторной моделью относительно возникновения рвоты после операции является комбинация НАОБ^^^+ЯЫР ОР1Ш1 118А>0+пол пациента: процент конкордации - 83%. А1]С=0,76 (95% ДИ 0,66-0,84). Также приемлемыми показателями обладает комбинация НАОЗ-февога+пол пациента: процент конкордации - 83%, А11С=0,75 (95% ДИ 0,65-0,83).

ВЫВОДЫ

1. Одной из причин неадекватной послеоперационной аналгезии путем внутримышечного введения фиксированных доз тримеперидина является значительная вариабельность индивидуальной реакции пациентов на применение

препаратов данной группы, что обуславливает необходимость ее оценки в рамках современной концепции биопсихосоциальной модели боли.

2. Предоперационное психологическое состояние пациентов оказывает влияние на эффективность послеоперационной аналгезии: показатели интенсивности боли в группах с субклинически и клинически выраженной тревогой и депрессией по шкалам HADS и PHQ-9 выше, по сравнению с группой без психологических расстройств.

3. Частоты генотипов полиморфизма 1!8A>G гена OPRM1 среди обследованных пациентов составляют: А118А-66%, А118G - 24%, G118G- 10%; полиморфизма 1947G>A гена СОМТ: А1947А - 21%, G1947A - 51%, G1947G - 28%. Низкая эффективность аналгезии опиоидами связана с наличием генотипов СОМТ G1947A и G1947G, OPRM1 A118G и Gl 18G. Наилучший ответ на терапию тримеперидином наблюдается у носителей комбинации СОМТ AI947A-OPRM1 A118А.

4. Полиморфизм гена OPRM1 118A>G оказывает влияние на предоперационное психологическое состояние пациентов: наличие мутантного аллеля G обуславливает более высокий уровень предоперационной тревоги и депрессии по шкалам HADS и PHQ-9.

5. Предоперационное психологическое состояние пациентов влияет на частоту побочных эффектов опиоидов: в группе с клинически выраженной тревогой и депрессией по шкале HADS и PHQ-9 наблюдается более выраженная сонливость, головокружение и повышенная частота рвоты.

6. Полиморфизмы генов OPRM1 118A>G и СОМТ 1947G>A влияют на выраженность побочных эффектов опиодиов: более высокий уровень седации наблюдается у носителей генотипов СОМТ А1947А и G1947А; тошнота и рвота более выражены при наличии SNP СОМТ G1947А и G1947G, SNP OPRM1 А118G и G118G; кожные проявления чаще наблюдаются у носителей SNP СОМТ G1947G.

7. Наилучшей прогностической моделью относительно сильной боли после операции является комбинированная оценка HADS^^, PHQ-9 и генотипирование СОМТ 1947G>A. Относительно развития рвоты в послеоперационном периоде лучшей прогностической комбинацией является HADS^,^, генотипирование OPRM1 118A>G и пол пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления пациентов с высоким риском низкой эффективности опиоидов показано применение следующей комбинации диагностических тестов: шкалы НАОЗтревот и РНО-9. Группу повышенного риска составляют пациенты с субклинически и клинически выраженной тревогой (>8 баллов) и симптомами депрессии (>5 баллов).

2. При наличии возможности выполнения генетического исследования целесообразно применять следующую комбинацию тестов: шкалы НА05тр(.!,ога и РН(}-9, генотипирование 8ЫР СОМТ 19470>А. Группу повышенного риска неадекватной аналгезии составляют пациенты с субклинически и клинически выраженной тревогой (>8 баллов), симптомами депрессии (>5 баллов), а также полиморфными вариантами БОТ СОМТ 01947А и 019470.

3. С целью прогнозирования возникновения рвоты в раннем послеоперационном периоде показано применение следующей комбинации тестов: шкала НАОБтре1ЮГа и пол пациента. К предикторам относятся женский пол и наличие тревоги >8 баллов.

4. При наличии возможности выполнения генетического исследования рекомендуется применять следующую комбинацию тестов: шкала НАОЗ^.о,,, генотипирование БЫР 0Р11М1 118А>й и пол пациента. К предикторам развития рвоты относятся женский пол, наличие субклинически и клинически выраженной тревоги (>8 баллов) и полиморфных вариантов гена ОРКМ1 А1180 и 01180.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективным направлением дальнейших исследований может стать разработка и внедрение индивидуального подхода к послеоперационной аналгезии, основанного на предоперационной оценке психологических и генетических факторов пациентов, а также поиск дополнительных параметров, позволяющих повысить точность выявления пациентов с высоким риском интенсивной боли после операции. Поскольку формирование болевого ощущения происходит при участии большого количества генов, дальнейшее изучение роли отдельных полиморфизмов и их комбинаций позволит приблизиться к формированию единого представления о «генетике боли» и разработке персонализированного подхода к ее лечению.

ПЕРЕЧЕНЬ ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Бояркпна A.B. Риск возникновения сильной боли после операции зависит от предоперационного психологического состояния пациентов / A.B. Бояркина // Запорожский медицинский журнал. - 2013. - №6. - С.10-12,

2. Бояркина A.B. Влияние предоперационного психологического состояния пациентов на выраженность побочных эффектов опиоидов / A.B. Бояркина // Таврический журнал психиатрии. - 2013. - №3. - С.61-65. ,

3. Бояркина A.B. Послеоперационная аналгезия: роль полиморфизма 118A>G гена Цропиоидного рецептора / A.B. Бояркина, А.Л. Потапов // Бьпь, знеболювання i ¡нтенсивна терашя. - 2013. - №4. - С.63-66. Соискатель самостоятельно провел набор материала исследования, математическую обработку и анализ полученных данных.

4. Бояркина A.B. Влияние полиморфизма гена катехол-О-метилтрансферазы на интенсивность боли после объемных урологических операций в условиях аналгезии опиоидами / A.B. Бояркина, А.Л. Потапов, А.А.Бабанин // Украшськнн журнал екстремальноУ медицини ¡меш Г.О.Можасва. - 2013. -

- С.109-112. Соискатель самостоятельно провел набор материала исследования, математическую обработку и анализ полученных данных.

5. Потапов А.Л. Значение однонуклеотидных полиморфизмов генов катехол-О-метилтрансферазы и Цгопиоидного рецептора для послеоперационной аналгезии наркотическими анапгетиками / А.Л. Потапов, A.B. Бояркина, A.A. Бабанин // Медицинский журнал Западного Казахстана. - 2013. - №4. - С.29-33. Соискателю принадлежит идея исследования, самостоятельно проведен анализ литературы и статистическая обработка полученных данных.

6. Бояркша Г.В. 1нтенсившсть болю теля операцп пов'язана з pieneu передоперацшноУ тривоги i депресн / Г.В. Бояркша, О.Л. Потапов // Б1ль, знеболювання i ¡нтенсивна терашя. - 2013. - №2д. - С.48-50. Соискателем самостоятельно выполнен клинический раздел, совместно с научным руководителем сделаны выводы.

7. Boiarkina Ä.V. Psychological condition of patients affects the intensity of pain after major urological surgeries / A.V. Boiarkina, A.L. Potapov, A.A. Babanin // Crimea Journal of Experimental and Clinical Medicine. - 2013. - Vol.3, №1-2. - P.l-6.

Соискатель самостоятельно провел набор материала исследования и его математическую обработку.

8. Do preoperative psychological condition and pi-opioid receptor gene polymorphism 118A>G affect opioid analgesia efficacy after major urological surgeries? / A.V. Boiarkina, A.L Potapov., A.A. Babanin [et al.] // Journal of Health Sciences. - 2013. -Vol.3, №10. - P.605-612. Соискателю принадлежит идея и дизайн исследования, самостоятельно выполнен клинический раздел, совместно с научным руководителем проведен анализ материала и сделаны выводы.

9. Бояркина A.B. Влияние генетических факторов на выраженность побочных эффектов опиоидов у пациентов после объемных хирургических вмешательств / A.B. Бояркина, АЛ. Потапов // КлЫчна xipyprin. - 2014. -№5. - С.52-55. Соискателю принадлежит идея и дизайн исследования, самостоятельно выполнен клинический раздел, совместно с научным руководителем проведен анализ материала и сделаны выводы.

10. Бояркина A.B. Влияние психологических и генетических факторов на интенсивность боли после объемных операций / A.B. Бояркина, A.J1. Потапов, A.A. Бабанин, В.А. Бендерук // Материалы XI Всероссийской научно-методической конференции с международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии», 18-20 мая 2014 г., Геленджик, Россия. - С.11-12. Соискателю принадлежит идея и дизайн исследования, самостоятельно выполнен клинический раздел, совместно с научным руководителем проведен анализ материала и сделаны выводы.

11. Potapov О. Catechol-0-methyltransferase (СОМТ) and opioid р-1 receptor (OPRM1) gene single nucleotide polymorphisms (SNP) and postoperative opioid analgesia // O. Potapov, G. Boiarkina, A. Babanin // European Journal of Anesthesiology. — 2014. — Vol.31. e-Supplement 52. - P.220. Соискатель самостоятельно выполнил математическую обработку данных и анализ результатов исследования.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ДИ - доверительный интервал : '

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

НА - наркотические анальгетики

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ПЭ - побочные эффекты

ЦРШ - цифровая рейтинговая шкала

ЧДД-частота дыхательных движений

AUC - площадь под ROC-кривой (Area Under Curve)

СОМТ - ген катехол-О-метилтрансферазы (Catechol-O-methyltransferase gene)

HADSrpesora - госпитальная шкала тревоги (Hospital Anxiety Scale)

HADSienpeccH, - госпитальная шкала депрессии (Hospital Depression Scale)

LR+ - отношение правдоподобия для положительного результата теста

NPV - негативная прогностическая значимость

OR - отношение шансов (odds ratio)

OPRM1 - ген ц1-опиоидного рецептора (р. 1 -opioid receptor gene) PHQ-9 - шкала оценки самочувствия (Patient Health Questionnaire) POSSUM - шкала оценки периоперационного риска PPV - позитивная прогностическая значимость

ROC-кривая - «рабочая характеристика приёмника» (Receiver Operator Characteristic), графическая характеристика качества бинарного классификатора

RSS - шкала седации Рамсея (Ramsay Sedation Scale)

SE - чувствительность диагностического теста (SEnsitivity)

SNP - однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism)

SP - специфичность диагностического теста (SPecificity)

Sp02 — насыщение гемоглобина крови кислородом

Подписано в печать ¡2.01.2015 г. Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Физ. печ. л. 0.9. Усл.-печ. л. 0,9. Тираж 100 экз. Зак. № 05.

Отпечатано в издательском центре КГМУ имени С.И. Георгиевского г. Симферополь, бул. Ленина, 5/7