Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование)
На правах рукописи
КОКИНА НАТАЛЬЯ ВАЛЕРЬЕВНА
ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ НА ГИСТАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ СЕРДЦА И ГОЛОВНОГО МОЗГА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ОВАРИЭКТОМИИ (экспериментальное исследование)
14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Уфа-2007
003175650
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор
Валеева Лилия Анваровна
Официальные оппоненты- доктор медицинских наук, профессор
Сперанский Владимир Васильевич чл -корр РАМН, доктор медицинских наук, профессор Шимановский Николай Львович
Ведущее учреждение. ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Защита диссертации состоится «_»_2007 г в_часов
на заседании диссертационного совета Д 208 006 03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу 450000, г Уфа, ул Ленина, 3
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Автореферат разослан «_»_2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
Мирсаева Г.Х.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы В последние годы усилия исследователей направлены на создание новых препаратов для заместительной гормональной терапии в период менопаузы и оптимизацию их назначения Потребность в данных препаратах связана с патологическим течением периода менопаузы у ряда женщин, особенно у, подвергшихся хирургической овариэктомии в молодом возрасте (Акунц К Б , 2004, Вихляева Е М , 1997) Все симптомы, возникающие в климактерическом периоде, можно разделить на ранние и поздние К ранним симптомам относятся приливы жара, повышенная потливость, головные боли, нарушение сна, ухудшение памяти Поздними проявлениями климактерического периода считаются атеросклероз, артериальная гипер-тензия, ИБС и другие сердечно-сосудистые заболевания, недержание мочи, мышечно-суставные боли, остеопороз, снижение памяти (Преферанская Н Г, 2006) Инфаркта миокарда у женщин протекает тяжелее, чем у мужчин У женщин чаще развивается левожелудочковая недостаточность, нарушения ритма и проводимости (Доценко Ю В с соавт, 2001)
Существует целый ряд высокоэффективных препаратов женских половых гормонов, таких как клиогест, климонорм, трисеквенс, фемостон Фемо-стон содержит микронизированный 17/3-эстрадиол и дидрогестерон Микро-низированный эстрадиол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, и после достижения равновесной концентрации его средний уровень при непрерывном приеме остается относительно постоянным Дидрогестерон характеризуется метаболической стабильностью, избирательными прогестаген-ными свойствами и отсутствием эстрогенной, андрогенной и минералокорти-коидной активности (Бе Угев М Н , Б^ЬоеЬаг М , ОгаИпеп А е1 а1, 1992)
Терапия фемостоном уменьшает нейровегетативные симптомы, улучшает липидный спектр крови, состояние урогенитального тракта, купирует психоэмоциональные, обменно-эндокринные нарушения, снижает резорбцию костной ткани (Крыжановская И О с соавт , 2004, Эседова А Э , 2006)
Однако в нашей стране заместительную гормональную терапию принимают лишь 1-4% женщин с овариэктомическим синдромом (Аккер Л В с соавт , 2004) Отчасти это обусловлено наличием противопоказаний и повыше-
)
нием риска тромботических, онкологических, сердечно-сосудистых осложнений заместительной гормональной терапии, особенно в первые годы (Белоусов Ю Б с соавт , 2002)
Молекулярные механизмы основных и побочных эффектов препаратов женских половых стероидов недостаточно изучены Известно, что женские половые гормоны, через внутриклеточные рецепторы эстрогенов и гестаге-нов способны активировать или подавлять экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов (Boose R et al, 2001) Однако нет сведений о влиянии этих лекарственных средств на гистаминергическую нейромедиаторную систему
Гистаминовым рецепторам отводится важная роль в регуляции деятельности сердца и мозга Н, рецепторы сердца участвуют в регуляции ритма и проводимости Их блокада вызывает удлинение интервала QT, AV-блокаду, желудочковые тахикардии (Chapulal987, Hipoyasa 1993) Н2 рецепторы сердца принимают участие в реализации инотропного и аритмогенного эффектов гистамина Так агонисты Н2 рецепторов эффективны при застойной сердечной недостаточности, а их блокада устраняет аритмогенное действие гистамина (Hattori et al, 1994, Felix, S В, 1997) В литературе имеются данные об участии гистамина в повреждении миокарда при ишемии (Valen et al, 1994)
В головном мозге рецепторы гистамина участвуют в регуляции сна, восприятии болевых импульсов, формировании пространственной и долговременной памяти, участвуют в реализации когнитивных функций, патогенезе шизофрений (Onodera Kenji et al, 1998, Saitou Koichi et al, 1999, Mobarakeh Jalal Izadi et al, 2000, Swiader Manusz et al, 2001, Zhong et al, 2001)
Однако роль гистаминовых рецепторов в возникновении осложнений периода менопаузы, а также побочного действия препаратов женских половых гормонов не изучалась Изучение гистаминовых рецепторов сердца и мозга после хирургической овариэктомии представляется важным для понимания молекулярных механизмов патогенеза овариэктомического синдрома и для оптимизации гормональной заместительной терапии в период менопаузы в норме и при инфаркте миокарда
Цель исследования Определить характер действия препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного моз-
га крыс после хирургической овариэктомии и в динамике экспериментального инфаркта миокарда
Задачи исследования:
1 Определить уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с мембранными фракциями сердца (МФГС) и мозга (МФГМ) при вытеснении блокатором Н1 рецепторов супрастином и блокатором Н2 рецепторов фамо-тидином у крыс после ложной хирургической овариэктомии
2 Определить уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н] и Н2 рецепторами сердца и головного мозга крыс через 1 и 2 недели после хирургической овариэктомии
3 Оценить влияние 17/3-эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на уровень связывания меченого лиганда с МФГС и МФГМ овариэктомирован-ных крыс при вытеснении супрастином и фамотидином
4 Определить уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н| и Н2 рецепторами сердца и мозга у ложнооперированных и овариэктомиро-ванных крыс в разные сроки экспериментального инфаркта миокарда
5 Изучить влияние препаратов женских половых гормонов на динамику специфического связывания [3Н]-гистамина с Н, и Н2 рецепторами сердца и головного мозга овариэктомированных крыс в разные сроки после экспериментального инфаркта миокарда
Научная новизна. Впервые изучено специфическое связывание [3Н]-гистамина с МФГС и МФГМ при вытеснении селективными лигандами Н) и Н2 рецепторов супрастином и фамотидином у крыс после ложной и истиной овариэктомии Установлено, что ложная операция увеличивает количество сайтов связывания [3Н]-гистамина в сердце и мозге, а уровень связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами сердца понижает
Билатеральное хирургическое удаление яичников оказывает противоположное действие Количество мест связывания [3Н]-гистамина в мозге овариэктомированных крыс уменьшается, а уровень связывания лиганда с Н2 рецепторами сердца повышается
Впервые исследовано влияние 17/3-эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на гистаминовые рецепторы сердца и мозга крыс, подвергшихся хирур-
гической овариэктомии Установлено, что препараты женских половых гормонов уменьшают уровень связывания [3Н]-гистамина мембранами сердца и мозга при вытеснении супрастином Уровень связывания [3Н]-гистамина с Но-рецепторами в сердце половые стероиды понижают, а в мозге повышают, приближая их к уровню ложнооперированных животных
Изучено специфическое связывание [3Н]-гистамина с МФГС и МФГМ ложнооперированных и овариэктомированных крыс в динамике экспериментального инфаркта миокарда Установлено, что при инфаркте миокарда изменяется уровень связывания меченого лиганда с Н] и Н2 рецепторами сердца и мозга Характер изменений зависит от стадии инфаркта миокарда и отличается у ложнооперированных и овариэктомированных крыс
Впервые показано, что препараты женских половых гормонов модулируют плотность сайтов связывания [3Н]-гистамина в сердце и головном мозге овариэктомированных крыс с экспериментальным инфарктом миокарда, приближая ее к уровню ложнооперированных животных
Научно-практическая ценность. Получены новые сведения о влиянии истинной и ложной овариэктомии, экспериментального инфаркта миокарда на Н) и Н2 гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга Полученные данные расширяют представление о роли гистаминовых рецепторов в регуляции деятельности сердца и головного мозга в норме и патологии, обосновывают возможность применения средств, действующих на гистаминергиче-ские синапсы, для фармакологической регуляции деятельности сердца и мозга в период менопаузы
Выявлено модулирующее действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга после хирургической овариэктомии, экспериментального инфаркта миокарда на фоне хирургической менопаузы, что вносит вклад в теоретическую фармакологию, раскрывая неизвестные аспекты механизма их действия
Полученные данные могут быть использованы для преподавания фармакологии, кардиологии и гинекологии
Основные положения, выносимые на защиту:
1 При ложной хирургической овариэктомии повышается специфическое связывание [3Н]-гистамина с МФГС при вытеснении супрастином и с МФГМ при вытеснении супрастином и фамотидином Уровень связывания [3Н]-гистамина с МФГС при вытеснении фамотидином понижается
2 Хирургическая овариэкгомия, напротив, способствует уменьшению количества мест связывания [3Н]-гистамина в мозге крыс и к повышению уровня специфического связывания меченого лиганда с Н2 рецепторами сердца
3 Препараты женских половых гормонов 17/3-эстрадиол, дидрогестерон и фемостон понижают уровень связывания [3Н]-гистамина с Нгрецепторами сердца и головного мозга овариэктомированных крыс и модулируют уровень связывания меченого лиганда с Н2 рецепторами, приближая его к уровню ложнооперированных животных
4 При экспериментальном инфаркте миокарда у крыс-самок изменяется уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с МФГС и МФГМ при вытеснении супрастином и фамотидином Динамика уровня связывания [3Н]-гистамина отличается у ложнооперированных и овариэктомированных крыс
5 Препараты женских половых гормонов изменяют динамику уровня связывания [3Н]-гистамина с Н[ и Н2 рецепторами сердца и мозга овариэктомированных крыс в течение инфаркта миокарда, приближая ее к уровню ложнооперированных крыс
Внедрение результатов работы в практику. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии № 1 и № 2 Башкирского государственного медицинского университета По результатам исследований подана заявка на патент № 2007113143/14 с приоритетом от 30 03 2007 «Средство для модуляции плотности Н2 рецепторов сердца при менопаузе»
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на XII Международной конференции и дискуссионного научного клуба Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии Украина, Крым, Ялта - Гурзуф, 31 мая - 9 июня, 2004 , 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых
Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины», Уфа, 2004
Апробация работы состоялась на межкафедральном заседании кафедр фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармакологии № 2, ЦНИЛ
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах компьютерного набора текста, состоит из введения, обзора литературы, глав отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов Работа иллюстрирована 32 рисунками Библио-гафия представлена 39 отечественными и 139 иностранными источниками
Материалы и методы исследования. Исследование выполнено на 500 белых беспородных крысах-самках массой 140-160 г, содержавшихся в обычных условиях вивария
Менопаузу у крыс вызывали методом хирургической овариэктомии под легким эфирным наркозом по методу Киршенблат Я Д (1969) Ежедневно, в течение 3 недель, у крыс брали влагалищные мазки для контроля за эффективностью кастрации На протяжении всего периода наблюдения клеточный состав мазков не изменялся и соответствовал фазе межтечки Контрольных животных оперировали аналогичным способом, но яичники не удаляли Препараты женских половых гормонов 17/3-эстрадиол в дозе 20 мкг/сутки, дид-рогестерон — 100 мкг/сутки, фемостон - комбинация эстрадиола и дидроге-стерона в тех же дозах вводили крысам внутрь, с первого дня после овариэктомии, ежедневно, в течение двух недель Контролем служили животные, подвергшиеся хирургической овариэктомии и получавшие плацебо Через две недели часть животных, получавших препараты женских половых гормонов, подвергали операции коронароокклюзии
Экспериментальный инфаркт миокарда у крыс вызывали путем перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии на 1,5 мм ниже ушка левого предсердия под эфирным наркозом (Коган А X , 1979) Для подтверждения ИМ у животных снимали ЭКГ в трех стандартных отведениях при скорости движения бумажной ленты 50 мм/с, 1 мВ - 10 мм до начала экспериментов, сразу после воспроизведения ИМ и в динамике Измеряли
стандартные зубцы, интервалы ЭКГ и вычисляли систолический показатель QRST/RR*100, величина которого косвенно отражает состояние сердечной мышцы Измерение размеров зоны некроза миокарда после коронароокклю-зии производили макрогистохимически по методике АХ Коган (1984) с использованием НСТ-теста. Контрольных животных оперировали аналогичным способом, но коронарную артерию г,е перевязывали, а лишь подводили под нее лигатуру.
Животных забивали декапитаппей, выделяли сердце и мозг Мембранную фракцию гомогенатов сердца и мозга получали методом дифференциального ультрацентрифугирования в гомогенной среде. Полученную фракцию гомогенатов сердца и мозга попользовали для определения связывания [3Н]-гистамина (Koshikawa N М , Durcan M.J , Dunn G et al ,1988)
Для определения уровня общею связывания радиолш анда с тканями сердца и мозга аликвоты мембранных препаратов, с конечным содержанием белка в инкубационной смеси 0,3-1,0 mg/ml инкубировали в триплете с [3Н]-гистамином в концентрации 10 чМ Объем инкубационной смеси составлял 1 ml Связывание [3Н]-гистамина проводили при 0°С в течение 45 минут в 50 мМ трис - НС1 буфере (рН=7,4) (Subramanian N, Slotkin А , 1981.)
Для определения уровня негиецифического связывания реакцию прого-дили точно также, но в присутствии 10(Ю-кратного избытка немеченых ли-гандов (Hj-антагониста супрастина, Н2-антагониста- фамотидина).
Реакция была остановлена путем фильтрации проб через фильтры GFC Фильтры дванады промывались трчо - НС1 буфером, просушивались и помещались в сцинтилляционные флаконы с 5 ml сцинтилляционной жидкости на основе диоксана (Subramanian N , Slotkin А , 1981). Содержание мест связывания выражали в фемтомолях (10 15 М) лиганда, специфически связанного с мг белка (Ткачук В А, 1983, Сергеев В П , Шимановский НЛ, 1987) и представляли в процентах. Белок определяли по Лоури (Lowry et al, 1969)
Полученные результаты обрабатывали методом вариационной статис гики с применением Меритерия Стьюдента (Беленький M.JI, 1964) с использованием программы Microsoft Excel 2000.
Результаты собственных исследований к их обсуждение. Под влиянием оперативного вмешательства (ложная хирургическая овариэктомия) уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с МФГС при вытеснении супрастином возрастает в 2,4 раза, а при вытеснении фамотидином снижается в 10 раз, по сравнению с интактными животными. В головном мозге уровень связывания меченого лиганда при вытеснении супрастином и фамотидином возрастает в 2,5 и 2 раза соответственно. Таким образом, после ложной овариэктомии уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н, рецепторами сердца и мозга и Н2 рецепторами сердца увеличивается, а в сердце уровень специфического связывания лиганда с Н2 рецепторами снижается. Более чувствительными к оперативному вмешательству оказались Н2 рецепторы сердца.
Билатеральная овариэктомия количество сайтов связывания [3Н]-гистамина в сердце при вытеснении супрастином не изменяла, а при вытеснении фамотидином увеличивала в 4,5 раза, по сравнению с животными после ложной операции (рис. 1).
Н1 рецепторы Н2 рецепторы
йложнооперированные И овариэктомия 1 нед Б овариэктомия 2 над * Достоверная разница по сравнению с ложнооперированными животными.
Рис. 1. Влияние овариэктомии на гистаминовые рецепторы сердца
В головном мозге овариэктомированных крыс уровень специфического связывания [3Н]-гистамина снижался: с Н рецепторами на 35%, а с Н2 более значительно, в 6,3 раза (рис. 2). Полученные результаты свидетельствуют о влиянии овариэктомии на гистаминовые рецепторы в сердце и головном мозге.
и
Н1 рецепторы Н2 рецепторы
(ЗложНооперированные Яоааригхтомия 1 нед 0 овариэктоммя 2 нед
* Достоверная разница по сравнению с ложиооперированными животными.
Рис. 2. Влияние овариэктомии на гис: чмииовые рецепторы головного мозга
Более чувствительными к кастрации оказались рецепторы гистамина второго типа. Отмечался разнонапря ; ;нный характер их изменений: в сердце уровень связывания меченого t ганда с Н2 рецепторами возрастал, а в мозге - уменьшался. Уровень специфического связывания [3Н] -гистамина с Н( рецепторами сердца не изменялся, а в мозге несколько снижался.
Двухнедельное введение 17/3-¿i радиола, дидрогестерона и фемостона овриэктомированным крысам сущесп; :нно изменяло уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Hi и Н2 рецепторами сердца и головного мозга.
Н1 рецепторы Н2 рецепторы
а овариветоиированные+ппацебо а оваризктамкрованные+эстрадиол
И овармвктомированные+дидрогестер'0 овариэктошрованные+фемостон И ложнооперированные
* Достоверная разница по сравнения с овариэктомированными + плацебо. ** Достоверная разница по сравнению с ложиооперированными.
Рис. 3. Влияние препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца
Под влиянием 17/3-зстрадиола количество сайтов связывания [3Н]-гистамина с МФГС, при вытеснении супрастином, не изменялось, а при вытеснении фамотидином уменьшалось на 52,2%, по сравнению с кастрированными самками, получавшими плацебо (рис. 3). Дидрогестерон резко уменьшал связывание меченого лиганда с тканями сердца, с Н, рецепторами до 8,3%, а с Н2 до 10,7%, от уровня связывания контроля. После введения фемостона уровень специфического связывания [3Н]-гистамина также уменьшался, но менее значительно, с Н] рецепторами в 2,7 и с Н2 в 1,8 раза. Таким образом, введение препаратов женских половых гормонов снижает уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с мембранами сердца. Дидрогестерон оказывал более сильное действие, по сравнению с; другими препаратами.
Количество мест связывания [3Н]-гистамина с МФГМ при вытеснении супрастином у овариэктомированных животных под действием 17/3-зстрадиола, дидрогестерона и фемостона уменьшалось, по сравнению с кастрированными самками, получавшими плацебо (рис. 4).
Н1 рецепторы Н2 рецепторы
Новариэктомированные+плэцебо ® о/э+эстрадиол
0о/э+ дидрогестерон □ о\э+фемостон
0 ложноопермрованные
* - Достоверная разница по сравнению с оваргоктомированными + плацебо.
** Достоверная разница по сравнению с ложнооперированными.
Рис. 4. Влияние препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы головного мозга
Наибольшее действие оказывал 17/3-эстрадиол, наименьшее - дидрогестерон. Уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами в головном мозге, напротив, возрастал, на 52% под действием 17/3-эстрадиола, в 11,5 раз под действием дидрогестерона. Следовательно, у ова~
риэктомированных самок получавших препараты женских половых гормонов, уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н] рецепторами снижается, а с Н2 рецепторами - повышается.
Из вышеописанного следует, что уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с мембранами сердца и головного мозга, при вытеснении супра-стином, у кастрированных самок, получавших препараты женских половых гормонов, уменьшается, вне зависимости от исходного уровня. Количество мест связывания [3Н]-гистамина с МФГС при вытеснении фамотидином уменьшалось, а с МФГМ» напротив, возрастало, т. е. изменений Н2 рецепторов у животных, получавших препараты, был прямо противоположен характеру изменений у кастрированных самок, получавших плацебо. Таким образом, препараты женских половых гормонов модулируют уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами в сердце и головном мозге оваризкто-мированных самок, уменьшая его гам, где он был повышен и наоборот.
На фоне дефицита женских половых стероидов существенно меняется динамика уровня специфического связывания [3Н]-гистамина с МФГ'С и МФГМ после экспериментального инфаркта миокарда. После коронароокклюзии уровень связывания [3Н]-гистамина с Н| рецепторами сердца кастрированных самок увеличивался во все сроки наблюдения, кроме 3 суток, когда отмечалось снижение уровня связывания (рис. 5). У животных с сохраненными гонадами уровень связывания падал на протяжении всего срока наблюдения после коронароокклюзии.
800
1 сут 3 сут 7 сут 14 сут
В орариэктомировакные к овариэктомировамиые с ИМ --------------—-------------
* Достоверная разница по сравненшо с овариэктомированными крысами
Рис. 5. Динамика уровня связывания [3Н]-гистамина с Н| рецепторами сердца кастрированных самок после коронароокклюзии
Количество мест связывания [3Н]-гистамина с МФГС при вытеснении фамотидином через сутки после перевязки левой коронарной артерии у ова-риэктомированных крыс уменьшалось, и оставалось на этом уровне и через 3, 7 и 14 суток (рис 6)
120
1 сут 3 сут 7 сут 14 сут
Б оваризктомированные В овариэктомированные с ИМ
* Достоверная разница по сравнению с овариэктомированными крысами
Рис 6 Динамика уровня связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами сердца кастрированных самок после коронароокклюзии
Другая динамика наблюдалась у животных с функционирующими яичниками Через сутки после моделирования ИМ уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами сердца уменьшался до минимальных значений, через 3 суток увеличивался, приближаясь к уровню контроля, через 7 суток достигал максимума, после чего снова уменьшался
После коронароокклюзии у овариэктомированных крыс наблюдалось снижение уровня связывания [3Н]-гистамина с Н, рецепторами мозга в первые два срока наблюдения (1,3 суток) и повышение через 7 суток с максимумом через 14 (рис 7)
У животных после ложной овариэктомии наблюдались противоположные изменения
к 10000
1 сут 3 сут 7 сут 14 сут
Н овариэктомированные ■ Овариэктомированные с ИМ * Достоверная разница по сравнению с овариэктомированными крысами
Рис 7 Динамика уровня связывания [3Н]-гистамина с Н1 рецепторами головного мозга кастрированных самок после коронароокклюзии
После моделирования ИМ у овариэктомированных крыс количество мест связывания [3Н]-гистамина в мозге, при вытеснении фамотидином, повышалось через 1, 3 и 7 суток, с максимумом значений через 3-е суток, а через две недели наблюдения резко снижалось (рис 8)
10000
1 сут 3 сут 7 сут 14 сут
а овариэктомированные_и Овариэктомированные с ИМ
* Достоверная разница по сравнению с овариэктомированными крысами
Рис 8 Динамика уровня связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами головного мозга кастрированных самок после коронароокклюзии
В то время как у животных с функционирующими гонадами уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами мозга снижался на весь период наблюдения после коронароокклюзии, с минимумом через сутки
Введение 17/3-эстрадиола овариэктомированным крысам с экспериментальным инфарктом миокарда приводит к падению уровня специфического связывания [3Н]-гистамина с тканями сердца при вытеснений супрастином во все сроки после коронароокклюзии, по сравнению с кастрированными животными получавшими плацебо (рис. 9). Дидрогестерон также снижает уровень связывания [3Н]-гистамина с Н.-рацепторами, кроме 14-х суток, когда ок не оказывает действия. Фемостон снижал количество мест связывания [3Н]-гистамина с МФГС только в ] -е сутки наблюдения. Через 3 и 7 суток он оказывал противоположное действие - повышал.
Таким образом, зстрадиол и дидрогестерон снижают уровень специфического связывания [3Н]-гистамиш с Н-, рецепторами овариэктомированных самок после коронароокклюзии.
0 овариэктомирожжныа с ИМ+плацебо ш овариэктомирсванные с ИМ+зстрадиол □ овариэктомировакныэ е ИМ+дидрогестерон И овариэктомия с ИМ*фвмостон
* Достоверная разница по сравнению с овариэктомированными животными после ИМ получавшими плацебо.
Рис. 9. Действие препаратов женских половых гормонов на уровень связывания [3Н]-гистамина с Нгреце1й:орами сердца кастрированных самок в разные ером после ИМ
После двухнедельного ведения \ 7в- -ютрадиола количество мест связывания [3Н]-гистамина с МФГС, при вытеснении фамотидином, у овариэкто-
мированных животных возрастает во все сроки наблюдения после экспериментального инфаркта миокарда (рис. 10). Дидрогестерон также повышает уровень связывания меченого лиганда с Н2 рецепторами в 1-7-е сутки, с максимумом на 7-е, а к 14-м суткам после коронароокклюзии не изменяет. Под влиянием терапии фемостоном уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами в сердце кастрированных самок повышался через 1, 7 и 14 суток после перевязки ветви левой коронарной артерии.
[3 овариэктомированные с ИМ+плацебо Эовариэктомированные с ИМ+эстрадиол И овариэктомированные с ИМ+дидрогестерон а овариэктомия с ИМ+фемостон
* Достоверная разница по сравнению с овариэктомированными животными после ИМ получавшими плацебо.
Рис. 10. Действие препаратов женских половых гормонов на уровень связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами сердца кастрированных самок в разные сроки после ИМ
В целом, введение 17)3-эстрадиола, дидрогестерона и фемостона овари-эктомированным крысам способствует увеличению уровня специфического связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами сердца в разные сроки после экспериментального инфаркта миокарда.
Уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н1 рецепторами головного мозга овариэктомированных животных на фоне введения 17/3-
эстрадиола и дидрогестерона повышался через 1 и 7-е сутки и снижался через 14 суток после перевязки передней ветви левой коронарной артерии (рис 11)
1 сут 3 сут 7 сут 14 сут
И овариэктомированные с ИМ+плацебо Л овариэктомированные с ИМ+эстрадиол К овариэктомированные с ИМ+дидрогестерон в: овариэктомия с ИМ+фемостон
* Достоверная разница по сравнению с овариэктомированными животными после ИМ получавшими плацебо
Рис 11 Влияние препаратов женских половых гормонов на уровень связывания [3Н]-гистамина с Н1 рецепторами головного мозга кастрированных самок в разные сроки после ИМ
Фемостон повышает уровень связывания меченого лиганда с Н1 рецепторами через 1, 3 суток, и снижает через неделю после коронароокклюзии Таким образом, фемостон увеличивает количество мест связывания [3Н]-гистамина с МФГМ при вытеснении супрастином в первые два срока наблюдения и уменьшает через неделю, а 17/3-эстрадиол и дидрогестерон увеличивают через 1 и 7-е и уменьшают через 14-е сутки после коронароокклюзии Препараты оказывают модулирующее действие, тку животных, не получавших препарат, в эти сроки после ИМ наблюдалась обратная динамика
Уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами головного мозга овариэктомированных животных 17/3-эстрадиол повышал (рис 12)
Иовариэктомированные с ИМ+плацебо иовариэктомированные с ИМ+эстрадиол Иовариэктомированные с ИМ+дидрогестерон аовариэктомия с ИМ+фемостон
* Достоверная разница по сравнению с овариэктомированными животными после ИМ получавшими плацебо.
Рис. 12. Влияние препаратов женских половых гормонов на уровень связывания
[3Н]-гистамина с Н2рецепторами головного мозга кастрированных самок в разные сроки после ИМ
Дидрогестерон через 3 и 7, а фемостон через 1 и 7 суток снижают количество мест связывания [3Н]-гистамина с МФГМ, при вытеснении фамотиди-ном, у овариэктомированных животных, подвергшихся коронароокклюзии, и повышают через 14 суток, по сравнению с контрольными животными, не получавшими препарат.
Следовательно, препараты женских половых стероидов модулируют уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с мембранами головного мозга овариэктомированных крыс после перевязки левой коронарной артерии. Наибольшее действие на гистаминовые рецепторы мозга оказывал фемостон, практически во все сроки наблюдения модулируя уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н| и Н2 рецепторами.
20
ВЫВОДЫ
1 У крыс, подвергшихся ложной хирургической овариэктомии, повышается уровень специфического связывания [3Н]-гистамина с Н] и Н2 рецепторами мозга и с Н] рецепторами сердца Уровень связывания меченого лиганда с Н2 рецепторами сердца понижается
2 Хирургическая овариэктомия способствует уменьшению уровня связывания [3Н]-гистамина с Н, и Н2 рецепторами мозга и повышению уровня связывания лиганда с Н2 рецепторами сердца
3 17/3-страдиол, дидрогестерон, фемостон значительно уменьшают количество сайтов связывания [3Н]-гистамина в сердце у овариэктомированных самок Наибольшее действие на гистаминовые рецепторы сердца оказывал дидрогестерон
4 Препараты женских половых гормонов снижают уровень связывания ['Н]-гистамина с Н| рецепторами и повышают - с Н2 рецепторами головного мозга крыс после хирургической овариэктомии Наибольший эффект на Н| рецепторы мозга оказывал эстрадиол, а на Н2 рецепторы - дидрогестерон
5 При экспериментальном инфаркте миокарда в сердце овариэктомированных крыс повышался уровень связывания [3Н]-гистамина с Н] рецепторами через 1, 7 и 14 суток, с максимумом значений через 14 суток, и снижался через 3-е суток Уровень связывания [3Н]-гистамина с Н2 рецепторами сердца уменьшается во все сроки наблюдения У ложноовариэктомированных крыс с экспериментальным инфарктом миокарда уровень связывания [3Н]-гистамина с Н1 рецепторами понижается во все сроки наблюдения, а с Н2 рецепторами повышается в острый и подострый периоды ИМ
6 После коронароокклюзии изменяется уровень связывания [3Н]-гистамина с МФГМ Уровень связывания меченого лиганда с рецепторами понижается через 1 и 3 суток, повышается через 7 и 14 суток, а с Н2 рецепторами повышается через 1, 3 суток, с максимумом на 7-е сутки У ложноовариэктомированных крыс с экспериментальным инфарктом миокарда уровень связывания [3Н]-гистамина с Н1 рецепторами повышается через 1 и 3 суток, снижается через 7 и 14 суток а с Н2 рецепторами понижается во все сроки наблюдения
7 Препараты женских половых гормонов снижают уровень связывания [3Н]-гистамина с Н1 гистаминовыми рецепторами сердца во все сроки наблюдения и повышают уровень связывания с Н2 рецепторами, приближая их к уровню ложноовариэктомированных крыс с экспериментальным ИМ
8 17/3-эстрадиол, дидрогестерон, фемостон уровень связывания [3Н]-гистамина с Н] гистаминовыми рецепторами мозга повышают в острейший и острый периоды экспериментального ИМ и снижают в подострый и период формирования постинфарктного кардиосклероза Препараты женских половых гормонов уровень связывания меченого лиганда с Н2 рецепторами мозга снижают через 1, 3 и 7 суток после коронароокклюзии и повышается через две недели наблюдения Наибольший модулирующий эффект на гистамино-вые рецепторы мозга оказывает фемостон
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Валеева, Л А К механизму действия фемостона / Л А Валеева, НВ Кокина II Фармация -2007 - №6 - С 67-69
2 Кокина, Н В Влияние гормонозаместительной терапии на плотность Нгрецепторов сердца после овариэктомии / Н В Кокина, Г И Файзуллина, О М Харчилава // Материалы 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» - Уфа, 2004 - С 44
3 Харчилава, О М Влияние гормонозаместительной терапии на плотность Нгрецепторов мозга при овариэктомии /ОМ Харчилава, Г И Файзуллина, Н В Кокина // Материалы 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» - Уфа, 2004 - С 53
4 Харчилава, О М Влияние женских половых гормонов на Н,-рецепторов сердца при овариэктомии /ОМ Харчилава, Г И Файзуллина, Н В Кокина // Материалы 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Баш-
кортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» - Уфа, 2004 - С 53
5 Валеева, Л А Влияние женских половых гормонов на сероюниновые, гистаминовые и адренорецепторы сердца и головного мозга овариэктомиро-ванных крыс/ Л А Валеева, 3 А Стрижкова, Г И Файзуллина, О М Харчи-лава, Н В Кокина // Материалы XII Международной конференции и дискуссионного научного клуба Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 31 мая - 9 июня, 2004
6 Валеева, Л А Влияние заместительной гормональной терапии на Н] рецепторы сердца при хирургической овариэктомии Материалы заочной международной конференции / Л А Валеева, Н В Кокина // Приоритеты фармацевтической науки и практики Москва, 31 октября 2006 - С 337-340
7 Кокина, Н В Действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца при хирургической менопаузе / Н В Кокина, Л А Валеева, Л И Биктимирова // Медицинский вестник Башкортостана — 2006 - № 1 - С 244-248
8 Кокина, Н В Динамика плотности гистаминовых рецепторов сердца и мозга при хирургической менопаузе / Н В. Кокина, Л А Валеева, И Г Кулагина//Медицинский вестник Башкортостана -2006 -№ 1 - С 248-251
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
МФГС - мембранная фракция гомогената сердца МФГМ - мембранная фракция гомогената мозга Н] - гистаминовые рецепторы Н2 - гистаминовые рецепторы ИМ - инфаркт миокарда о/э — овариэктомированные
КОКИНА НАТАЛЬЯ ВАЛЕРЬЕВНА
ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ НА ГИСТАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ СЕРДЦА И ГОЛОВНОГО МОЗГА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ОВАРИЭКТОМИИ (экспериментальное исследование)
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Издательская лицензия № 06788 от 01 11 2001 г ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г Уфа, а/я 1293, тел /факс (347) 250-13-82
Подписано в печатью 10 2007 г Формат 60x84/16 Гарнитура Times New Roman Бумага офсетная Отпечатано на ризографе Уел печ л 1,4 Уч -изд л 1,5 Тираж 100 Заказ №377
Оглавление диссертации Кокина, Наталья Валерьевна :: 2007 :: Уфа
Страница
1. Введение.
2. Обзор литературы
2.1 Гистаминовые рецепторы сердца и мозга. Роль в механизмах действия лекарственных средств.
2.2 Роль рецепторов гистамина в физиологии и патологии центральной нервной системы.
2.3 Роль рецепторов гистамина в физиологии и патологии сердца.
3. Материалы и методы
3.1 Препаративная часть.
3.2 Методы исследования.
3.3 Постановка экспериментов.
4.Результаты собственных исследований
4.1 Влияние истинной и ложной овариэктомии на гистаминовые рецепторы сердца и мозга.
4.2 Действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга кастрированных самок.
4.3 Влияние инфаркта миокарда на рецепторы гистамина сердц и мозга животных после истинной и ложной овариэктомии.
4.4 Действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга в динамике инфаркта миокарда.
5. Обсуждение результатов.
6. Выводы.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Кокина, Наталья Валерьевна, автореферат
Актуальность темы. В последние годы усилия исследователей направлены на создание новых препаратов для заместительной гормональной терапии в период менопаузы и оптимизацию их назначения.
Потребность в данных препаратах связана с патологическим течением периода менопаузы у ряда женщин, особенно, у подвергшихся хирургической овариэктомии в молодом возрасте [3,9]. Все симптомы, возникающие в климактерическом периоде, можно разделить на ранние и поздние. К ранним симптомам относятся: приливы жара, повышенная потливость, головные боли, нарушение сна, ухудшение памяти. Поздними проявлениями климактерического периода считаются: атеросклероз, артериальная гипертензия, ИБС и другие сердечно- сосудистые заболевания, недержание мочи, мышечно-суставные боли, остеопороз, снижение памяти [29]. Инфаркт миокарда у женщин протекает тяжелее, чем у мужчин. У женщин чаще развивается левожелудочковая недостаточность, нарушения ритма и проводимости [15].
Существует целый ряд высокоэффективных препаратов женских половых гормонов, таких как: клиогест, климонорм, трисеквенс, фемостон. Фемостон содержит микронизированный 170- эстрадиол и дидрогестерон. Микронизированный эстрадиол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, и после достижения равновесной концентрации его средний уровень при непрерывном приеме остается относительно постоянным. Дидрогестерон характеризуется метаболической стабильностью, избирательными прогестагенными свойствами и отсутствием эстрогенной, андрогенной и минералокортикоидной активности [70].
Терапия фемостоном уменьшает нейровегетативные симптомы, улучшает липидный спектр крови, состояние урогенитального тракта, купирует психоэмоциональные, обменно-эндокринные нарушения, снижает резорбцию костной ткани [23].
Однако в нашей стране заместительную гормональную терапию принимают лишь 1-4 % женщин с овариэктомическим синдромом. Отчасти это обусловлено наличием противопоказаний и повышением риска тромботических, онкологических, сердечно-сосудистых осложнений заместительной гормональной терапии, особенно в первые годы [2, 4].
Молекулярные механизмы основных и побочных эффектов препаратов женских половых стероидов недостаточно изучены. Известно, что женские половые гормоны, через внутриклеточные рецепторы эстрогенов и гестагенов способны активировать или подавлять экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов [52]. Однако нет сведений о влиянии этих лекарственных средств на гистаминергическую нейромедиаторную систему.
Гистаминовым рецепторам отводится важная роль в регуляции деятельности сердца и мозга. Н] рецепторы сердца участвуют в регуляции ритма и проводимости. Их блокада вызывает удлинение интервала С>Т, АУ - блокаду, желудочковые тахикардии [60, 94]. Н2 рецепторы сердца принимают участие в реализации инотропного и аритмогенного эффектов гистамина. Так агонисты Н2 рецепторов эффективны при застойной сердечной недостаточности, а их блокада устраняет аритмогенное действие гистамина [74, 90]. В литературе имеются данные об участии гистамина в повреждении миокарда при ишемии [165].
В головном мозге рецепторы гистамина участвуют в регуляции сна, восприятии болевых импульсов, формировании пространственной и долговременной памяти, участвуют в реализации когнитивных функций, патогенезе шизофрений [61, 129, 137, 146, 158].
Однако роль гистаминовых рецепторов в развитии осложнений периода менопаузы, а также основных и побочных эффектов препаратов женских половых гормонов не изучалась. Изучение гистаминовых рецепторов сердца и мозга после хирургической овариэктомии представляется важным для понимания молекулярных механизмов патогенеза овариэктомического синдрома и для оптимизации гормональной заместительной терапии в период менопаузы в норме и при инфаркте миокарда.
Цель исследования. Определить характер действия препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга крыс после хирургической овариэктомии и в динамике экспериментального инфаркта миокарда. Задачи исследования:
1. Определить уровень специфического связывания [ Н]- гистамина с мембранными фракциями гомогенатов сердца (МФГС) и мозга (МФГМ) при вытеснении блокатором Н] рецепторов супрастином и блокатором Н2 рецепторов фамотидином у крыс после ложной хирургической овариэктомии.
2. Определить уровень специфического связывания [ Н]- гистамина с Н1 и Н2 рецепторами сердца и головного мозга крыс через 1 и 2 недели после хирургической овариэктомии.
3. Оценить влияние 17(3 - эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на уровень связывания меченого лиганда с МФГС и МФГМ овариэктомированных крыс при вытеснении супрастином и фамотидином. з
4. Определить уровень специфического связывания [ Н]- гистамина с Н] и Н2 рецепторами сердца и мозга у ложнооперированных и овариэктомированных крыс в разные сроки экспериментального инфаркта миокарда.
5. Изучить влияние препаратов женских половых гормонов на динамику специфического связывания [ Н]- гистамина с Н] и Н2 рецепторами сердца и головного мозга овариэктомированных крыс в разные сроки после экспериментального инфаркта миокарда.
Научная новизна. Впервые изучено специфическое связывание [ Н]-гистамина с МФГС и МФГМ при вытеснении селективными лигандами Н1 и Н2 рецепторов супрастином и фамотидином у крыс после ложной и истинной овариэктомии. Установлено, что ложная операция увеличивает количество сайтов связывания [ Н]- гистамина в сердце и мозге, а уровень о связывания [ Н]- гистамина с Н2 рецепторами сердца понижает. Билатеральное хирургическое удаление яичников оказывает противоположное действие. Количество мест связывания [3Н]- гистамина в мозге овариэктомированных крыс уменьшается, а уровень связывания лиганда с Н2 рецепторами сердца повышается.
Впервые исследовано влияние 17|3- эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на гистаминовые рецепторы сердца и мозга крыс, подвергшихся хирургической овариэктомии. Установлено, что препараты о женских половых гормонов уменьшают уровень связывания [ Н]о гистамина с Н1-рецепторами сердца и мозга. Уровень связывания [ Н]-гистамина с Н2 рецепторами в сердце половые стероиды понижают, а в мозге повышают, приближая их к уровню ложнооперированных животных.
Изучено специфическое связывание [ Н]- гистамина с МФГС и МФГМ ложнооперированных и овариэктомированных крыс в динамике экспериментального инфаркта миокарда. Установлено, что при инфаркте миокарда изменяется уровень связывания меченого лиганда с Н] и Н2 рецепторами сердца и мозга. Характер изменений зависит от стадии инфаркта миокарда и отличается у ложнооперированных и овариэктомированных крыс.
Впервые показано, что препараты женских половых гормонов о модулируют плотность сайтов связывания [ Н]- гистамина в сердце и головном мозге овариэктомированных крыс с экспериментальным инфарктом миокарда, приближая ее к уровню ложнооперированных животных.
Научно- практическая ценность. Получены новые сведения о влиянии истинной и ложной овариэктомии, экспериментального инфаркта миокарда на Н1 и Н2 гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга. Полученные данные расширяют представление о роли гистаминовых рецепторов в регуляции деятельности сердца и головного мозга в норме и патологии, обосновывают возможность применения средств, действующих на гистаминергические синапсы, для фармакологической регуляции деятельности сердца и мозга в период менопаузы.
Выявлено модулирующее действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга после хирургической овариэктомии, экспериментального инфаркта миокарда на фоне хирургической менопаузы, что вносит вклад в теоретическую фармакологию, раскрывая неизвестные аспекты механизма их действия.
Полученные данные могут быть использованы для преподавания фармакологии, кардиологии и гинекологии. Основные положения, выносимые на защиту:
1. При ложной хирургической овариэктомии повышается специфическое связывание [ Н]- гистамина с МФГС при вытеснении супрастином и с МФГМ при вытеснении супрастином и л фамотидином. Уровень связывания [ Н]- гистамина с МФГС при вытеснении фамотидином понижается.
2. Хирургическая овариэктомия, напротив, способствует уменьшению количества мест связывания [ Н]- гистамина в мозге крыс и к повышению уровня специфического связывания меченого лиганда с Н2 рецепторами сердца.
3. Препараты женских половых гормонов 17(3 - эстрадиол, дидрогестерон и фемостон понижают уровень связывания [ Н]-гистамина с Н1 рецепторами сердца и головного мозга овариэктомированных крыс и модулируют уровень связывания меченого лиганда с Н2 рецепторами, приближая его к уровню ложнооперированных животных.
4. При экспериментальном инфаркте миокарда у крыс-самок о изменяется уровень специфического связывания [ Н]- гистамина с МФГС и МФГМ при вытеснении супрастином и фамотидином. о
Динамика уровня связывания [ Н]- гистамина отличается у ложнооперированных и овариэктомированных крыс.
5. Препараты женских половых гормонов изменяют динамику уровня связывания [3Н]- гистамина с Н] и Н2 рецепторами сердца и мозга овариэктомированных крыс в течение инфаркта миокарда, приближая ее к уровню ложнооперированных крыс.
Внедрение результатов работы в практику. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии № 1 и № 2 Башкирского государственного медицинского университета. По результатам исследований подана заявка на патент № 2007113143/14 с приоритетом от 30.03.2007 «Средство для модуляции плотности Н2 рецепторов сердца при менопаузе».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ. Апробация работы. Основные результаты работы доложены на XII Международной конференции. Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 31 мая- 9 июня, 2004., 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием "Вопросы теоретической и практической медицины", Уфа, 2004.
Апробация работы состоялась на межкафедральном заседании кафедр фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармакологии № 2, ЦНИЛ. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 133 страницах компьютерного набора текста, состоит из введения, обзора литературы,
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование)"
6. выводы
1. Ложная хирургическая овариэктомия вызывает повышение уровня специфического связывания [3Н]- гистамина с Н1 и Н2-рецепторами мозга и с Нгрецепторами сердца крыс-самок. Уровень связывания меченого лиганда с Н2 -рецепторами сердца понижается.
Хирургическая овариэктомия, напротив, способствует уменьшению уровня связывания [3Н]- гистамина с Нг и Н2-рецепторами мозга и повышению уровня связывания лиганда с Н2 -рецепторами сердца.
2. Препараты женских половых гормонов (17(3-эстрадиол, дидрогестерон и фемостон) уменьшают специфическое связывание [3Н]- гистамина' с Нг рецепторами сердца и мозга, на Н2-рецепторы они оказывают модулирующее действие, повышая уровень связывания лиганда в мозге и понижая - в сердце.
3. Коронароокклюзия влияет на гистаминовые рецепторы сердца-и мозга ложноовариэктомированных крыс. В сердце специфическое связывание о Н]- гистамина с Нгрецепторами уменьшается во все сроки наблюдения, а с Н2-рецепторами - через 1, 3 и 14 суток, с повышением через 7 суток. В мозге уровень связывания [ Н]- гистамина с Нгрецепторами повышается через 1 и 3 суток, снижается через 7 и 14, а с Н2-рецепторами понижается во все сроки наблюдения.
4. Билатеральное удаление яичников изменяет динамику специфического связывания [ Н]- гистамина с тканями сердца и мозга крыс при инфаркте миокарда. Уровень связывания лиганда с Нгрецепторами сердца повышается (1, 7 и 14 суток) с эпизодом снижения через 3-е суток, а с Н2л рецепторами - понижается во все сроки наблюдения. Связывание [ Н]-гистамина с Нгрецепторами мозга уменьшается через 1 и 3 суток, увеличивались через 7 и 14 суток, а с Н2-рецепторами увеличивается во все сроки наблюдения, кроме 14 суток.
5. Введение 17(3 - эстрадиола, дидрогестерона и фемостона овариэктомированным животным до перевязки коронарной артерии влияет на динамику специфического связывания меченого лиганда с гистаминовыми рецепторами сердца в течение инфаркта миокарда. Уровень связывания [3Н]- гистамина с Нгрецепторами сердца понижается, а с Н2-рецепторами — повышается и приближается к уровню ложноовариэктомированных животных с инфарктом миокарда.
6. Препараты женских половых гормонов оказывают модулирующее действие на гистаминовые рецепторы мозга овариэктомированных крыс с инфарктом миокарда. Они повышают уровень связывания [ Н]- гистамина с Н]-рецепторами мозга в острый и понижают в подострый периоды инфаркта миокарда. Дидрогестерон и фемостон уменьшают специфическое связывание меченого лиганда с Н2-рецепторами. мозга в остром периоде инфаркта миокарда и повышают через 14 суток после коронароокклюзии.
Практические рекомендации
1. После оперативного вмешательства, овариэктомии и на фоне инфаркта миокарда необходимо учитывать состояние гистаминергической системы сердца и мозга при назначении средств, действующих на гистаминовые рецепторы.
2. Характер действия препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга необходимо учитывать при их совместном назначении с Нр и Н2- антагонистами.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Кокина, Наталья Валерьевна
1. Авдонин, Б.В. Рецепторы и внутриклеточный кальций / Б.В. Авдонин, В.А. Ткачук М. Наука, 1994.- 295 с.
2. Аккер, Л.В. Течение постовариэктомического синдрома в постменопаузальном периоде. Осбенности метаболичеких изменений и их коррекция гормональной терапией./ Л.В. Аккер, А.И. Гальченко, Т.С. Таранина //Акушерство и гинекология. 2004.- №5.- С. 34-38.
3. Акунц, К.Б. Менопауза / К.Б. Акунц. М., Триада- X.- 2004. 78 с.
4. Алиханова, З.М. Патофизиология системных изменений у женщин репродуктивного возраста после тотальной овариэктомии. / З.М. Алиханова // Акушерство и гинекология. 1996. - №7.-С. 11-14.
5. Борисова Е.О. Антигистаминные препараты: вопросы безопасности/ Е.О. Борисова // Лечебное дело. 2005. - №2. - С. 37-43
6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. / М.Л. Беленький. Л., Медгиз, 1963.
7. Белоусов, Ю.Б. Клинико-экономическая оценка заместительной гормональной терапии у женщин с естественной менопаузой / Ю.Б. Белоусов, О.И. Карпов, В.П. Сметник, Н.В. Торопцова // Качественная клиническая практика. 2002. - № 4. - С. 11-32.
8. Бернстон, М. Гистохимия ферментов / М. Бернстон. М., Мир. 1965 - С. 387-388.
9. Вихляева, Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии / Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. -1997. № 9. - С. 51.
10. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии./ Е.М Вихляева. М. - 2000.
11. Волкова, О.В. Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий // М.: Медицина. 1982. - 304 с.
12. Григорян, О.Р. Влияние заместительной гормональной терапии на углеводный и жировой обмен у больных с нарушениями углеводного обмена / О.Р. Григорян, М.Б. Анциферова // Акушерство и гинекология. -2002.- №5.-С. 51-54.
13. Доценко, Ю.В. Наумов В.Г., Лякишев A.A., Болотина М.Г. и1 др. Лечение ишемической болезни сердца у женщин в менопаузе / Ю.В. Доценко, В.Г. Наумов, A.A. Лякишев, М.Г. Болотина и др. // Кардиология. -2001.- №3,- С. 64-70.
14. Древаль, A.B. Комбинация заместительной гормональной терапии естественных метаболитов в лечении менопаузального синдрома. / A.B. Древаль, Л.А. Марченкова, P.C. Тишенина, И.Б. Минченко и соавт. // Проблемы эндокринологии. 1999. - № 4. - С. 19-24.
15. Каменецкая, Г.Я. Терапия депрессивных нарушений при хирургической менопаузе / Г.Я. Каменецкая // Акушерство и гинекология. 2005. -№3.- С. 37-40.
16. Караченцев, А.Н. Заместительная эстрогенотерапия в постменопаузе и риск тромботических осложнений / А.Н. Караченцев, И.В. Кузнецова // Акушерство и гинекология. 2004. - №3. - С. 13-16.
17. Караченцев, А.Н. Эстрогены и инфаркт миокарда / А.Н. Караченцев, Г.Я. Шварц, В.Г. Кукес // Проблемы эндокринологии. -1998. № 6. - С.49.53.
18. Киршенблат, Я.Д. Практикум по эндокринологии / Я.Д. Киршенблат.
19. Москва. 1989.-С. 136- 141.
20. Коган, А.Х. Хирургический метод моделированиякоронароокклюзионного инфаркта и аневризмы сердца у крыс / А.Х.
21. Коган, // Пат. физиол. и эксперим. терапия.- 1979.- № 3.- С. 79- 42.
22. Коган, А.Х. Изменение размеров зоны повреждения миокарда при постишемической реперфузии / А.Х. Коган, Н.И. Лосев, А.Н. Кудрин, Ф. Миеэгомбын // Бюл. Эксперим. Биол. И Мед.- 1984.- Т. 98, № 3.- С. 271-273.
23. Крыжановская, И.О. Эффективность заместительной гормональной терапии у женщин с менопаузальным метоболическим синдромом / И.О. Крыжановская, Н.И. Волкова, Н.Б. Лаура // Акушерство и гинекология. -2004. №5. - С. 44-47.
24. Курята, О.В. Серотонш I гютамшреактивна система у хворих на гшертошчну хворобу у вшовому аспекта, динамщ1 антигшертензивжм терапп / О.В. Курята // Мед. Перспективи. -1998. -3, №2. С.40-42-Укр.; рез. Рус.
25. Лайда, 3. Гистохимия ферментов. Лабораторные методы. / 3. Лайда, Р. Госсрау, Т. Шиблер. М., Мир, 1982. - С. 211-235.
26. Маколкин В.И., Овчаренко С.И. Внутренние болезни: Учебник. -4-е изд., перераб. И доп. -М.: Медицина, 1999. -с. 592
27. Подзолков, В.И. Заместительная гормональная терапия как средство профилактики сердечно- сосудистых заболеваний: опрометчивое "нет" или взвешенное "да" / Н.М. Подзолкова, Л.Г. Можарова, Ю.В. Хомицкая и соавт. // Кардиология. 2004. - № 9. - С. 67-72.
28. Покровский, A.A. Лизосомы / A.A. Покровский, В.А Тутельян. М., 1976.-382 с.
29. Преферанская, Н.Г. Лекарственные средства, используемые длякоррекции климактерических проявлений / Н.Г. Преферанская // Русский Медицинский Журнал. 2006. - № 3. - С. 35-38.
30. Растените, Д. Значимость пола для смертности в течение 28 дней от первого инфаркта миокарда в зависимости от наличия зубца Q. / Д. Растените, Л. Янчайтите // Кардиология. 2006. - № 4. - С. 50-51.
31. Сергеева, Н.И. Влияние дефицита эстрогенов на функцию головного мозга в возрастном аспекте. / Н.И. Сергеева, Л.К. Дзеранова, Е.И. Марова // Клиническая геронтология. 2002. - № 6. - С. 47-50.
32. Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. М: Наука. - 1987.-369 с.
33. Терещенко, С.Н. Особенности патогенеза и фармакотерапии хронической сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко,, Е.С. Атрощенко, И.В. Жиров // Кардиология. 2006. - № 10. - С. 30-33.
34. Ткачук, В.А. Введение в молекулярную эндокринологию / В.А. Ткачук. -Изд. МГУ. 1983.- 256 с.
35. Ушлакова, Е.А. Телфаст первый оригинальный антигистаминный препарат третьего поколения / Е.А. Ушлакова, Ю.Б. Белоусов // Фарматека -2003. -№7. - С. 21-23.
36. Чередник, И.Л. Барташевич В.В. Антифибрилляторный эффект фенкарола / И.Л. Чередник, В.В. Барташевич // 4 Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство», Москва, 8-12 апр., 1997 : Тез. докл. М., 1997. -С. 303.
37. Харкевич, Д.А. Фармакология: Учебник / Д.А. Харкевич // М.: ГЭОТАР Медицина.- 1999. 661 с.
38. Яковлев, Г.М. Антиаритмические свойства блокатора Hj-гистаминовых рецепторов фенкарола в эксперименте / Г.М.Яковлев, В.И. Скоробогатов, A.C. Свистов, М.И. Миронова // Фармакология и токсикология. 1991. - Т. 54, № 5. - С. 25 - 27.
39. Agrawal, Vijay К. QSAR studies on phenoxyallkyl imidozoles as potent H3-receptor histamine antagonists / Vijay К. Agrawal, Shaija Sachan, Padmakar V. Khadikar, Sneha. Karmarkar // Acta pharm. (Croatia). 2001. - 51, № 3.-C. 189-199.
40. Appt, S.E. Low dose estrogens inhibit coronary artery atherosclerosis in postmenopausal monkeys / S.E. Appt, T.B. Clarkson, CJ. Lees, M.S. Anthony // Maturitas Maturitas. 2006. - Sep 20; Vol. 55 (2), pp. 187-94.
41. Ballabeni, V. CNS access of selected H3-antogonists: Ex. Vivo binding study in rats / V. Ballabeni, M. Impecciatore, S. Bertoni, F. Magnanini et al. // Inflamant. Res. 2002. - 51, №1. - C.555-556
42. Barocelli, E. Pharmacological profile of new thioperamide derivatives at histamine peripheral Hr, H2-, Нз-receptors in guinea pig / E. Barocelli, V. Ballabeni, A. Caretta et al. // Agents and Actions. 1993. - V. 38, N 3-4,- P.158. 164.
43. Behar, S. Influence of gender in the therapeutic management of patients with acute myocardial infarction in Israel / S. Behar, S. Gottlieb, H. Hod et al. // Am J Cardiol. 1994. - № 73. C. 438-443.
44. Bennardini, F. On the presence of Hi-receptors in various sections of guinea pig heart: a correlation between binding and functional studies / F. Bennardini, S. Amerini, F. Franconi et al. // Agents and Actions. 1984. - V. 15,№3-4.-P. 167-171.
45. Bertaccini, G. In vitro effects of H2-receptor antagonists on the cardiovascular system / G. Bertaccini, E. Poli, G. Coruzzi// Eur. J. Clin. Invest. 1995.- V. 25, Suppl. № 1. - P. 19- 26.
46. Booth, Raymond G. A novel phenylaminotetralin radioligand reveals a subpopjpulation of histamine H. receptors / Raymond G. Booth, H. Moniri Nader, A. Bakker Remko, Y. Choksi Neepa, et al. // J.Pharmacol, and Exp. Ther. 2002. -T. 302, №1.- C. 328-336.
47. Boose, R. Neuromediaters / R. Boose, T. Di Paolo, M.Cyr // Neuroscience. -1998, Apr., V. 83 (3). pp. 829-36.
48. Borow, K.M. Influence of histamine receptors on basal left ventricular contractile tone in humans / K.M. Borow, D. Ehler, R. Berlin et al. // J. Am. Cell. Cardiol. 1992. - V. 19, № 6. - P. 1229- 1236.
49. Bowe, J. The hop phytoestrogen, 8- prenylnaringenin, reverses the ovariectomy- induced / J. Bowe, X.F. Li, J. Kinsey- Jones, A. Heyerick, et al. // The Journal of Endocrinology. 2006 Nov. - Vol. 191 (2). - pp. 399- 405.
50. Buschauer, A. Structure activity relationships of histamine H2-agonists, a new class of positive inotropic drugs / A. Buschauer, J. Baumann // Agentsand Actions. 1991. - V. 33, Suppl. - P. 231 - 256.
51. Bristow, M.R. Histamine-mediated adenylate cyclase stimulation in human myocardium / M.R. Bristow, R. Cubicciotti, R. Ginsburg et al.// Mol. Pharmacol. 1982.- V. 21, № 3.- P. 671 - 679.
52. Cabanic, M. The role of histamine in cardiovascular system / M. Cabanic, T. Godfraing // Drugs. Exp. and Clin. Res.- 1988.- V. 14, N 2 3.- P. 141 - 147.
53. Cannon, K. E. Activation of spinal histamine H3 receptors inhibits mechanical nociception / K. E. Cannon, J. W. Nalwalk, R. Stadel, P. Ge, et al. // Eur J. Pharmacol. -2003. T. 470, №3. - C. 139-147.
54. Cerbai, E. Histamine and abnormal automaticity in barium- and strophantidin-treated sheep Purkinje fibres / E. Cerbai, S. Amerini, A. Mugelli // Agents and Actions. 1990. - V. 31, № 1-2. - P. 1 - 10.
55. Chapula, A. Characterization of the effects of histamine on the transmembrane electrical activity of guinea pig and rabbit SA and AV- node cells / Chapula A. // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1987. - V. 336,N2.-P. 218-223.
56. Chen, Zhong Effect of Hi -antagonists on spatial memory deficit evaluated by 8-arm radial maze in rats / Zhong Chen, Ji-Qiang Chen, Chiaki Kamei // Acta Pharmacol. Sin. 2001. - T. 22, № 7. - C. 609-613.
57. Chen, J. Molecular and pharmacological characterization of the mouse histamine H3 receptor / J. Chen, C. Liu, T.W. Lovenberg // Eur. J. Pharmacology. 2003. - 467, №1-3. -C. 57-65.
58. Christensen, W. Effects of histamine receptor stimulation on regional myocardia blood flow / W. Christensen, J. Gross, H.F. Hardman et al. // Amer. J. Physiol. 1983. - V. 345, № 3. - P. 4461 - 4467.
59. Coruzzi, G. Cardiac and gastric effects of histamine H2-receptor antagonists: no evidence for a correlation between lipophilicity and receptor affinity / G. Coruzzi, M. Adami, C. Pozzoli et al. // Br. J. Pharmacol. 1996. - V. 118, № 7.-P. 1813- 1821.
60. Coruzzi, G. Receptori histaminici nel miocardio e nelle coronaric di coniglio / G. Coruzzi, S. Bongrani, O. Visioli et al. // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. -1987. V. 54, № 19. - P. 1806 - 1812.
61. Coruzzi, G. Negative inotropic effect of some H2-receptor antagonists on the isolated-human atria / G. Coruzzi, E. Poli, F. Fesani, D. Medici et al. // Experiem. Med. 1983. - V. 39, №11.- P. 1284- 1286.
62. Daum, P.R. Histamine stimulation of inositole 1-phosphate accumulation in lithium-treated slices from guinea pig brain / P.R. Daum, C.P. Downes, S.M. Young // Brit. J. Pharmacol. 1983. - V. 79 (Proc. Suppl.). - P. 200.
63. Dzierzkowska, J. Are histamine Hrreceptors involved in ischemia-reperfusion injury in rat heart? / J. Dzierzkowska, A. Witanowska, E. Wojtecka Lukasil et al. // J. Physiol. Pharmacol. 1994. - V. 45, № 4. - P. 493 - 499.
64. Esbenshade, Timothy A. Two novel and celective nonimedasole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920.11. In vitro Pharmacological effects / Timothy A. Esbenshade, Kathleen M. Krueger, Thomas R. Tmiller, Chae
65. Hee Kang et al.// J. Pharmacol, and Exp. Ther. 2003. - T. 305, №3. - C. 887-896.
66. Farzin, D. Influence of different histamine receptor antagonists and antagonists on apomorphine-induced licking behavior in rat / Davood Farzin, Maryam Attarzadeh // Eur.J.Pharmacol. 2000. - T. 404. № 1-2. - C. 169174.
67. Fukni, H. Divalent cations increase the binding capacity of the 3H.-mepyramine binding site, a possible histamine Hrreceptor in rat liver membranes / H. Fukni, N.P. Wang, S. Sawai et al.// Jap. J. Pharmacol. -1989.-V. 49, №3.-P. 351 355.
68. Georgieva, V. Hi-antagonists induce deficit of active and passive avoidance responses in rats / V. Georgieva, M. Lazarovo, S. Todorov // Докл. Бълг. АН. -1997. Т. 50, №7-8. - С.125-132.
69. Gong, Y.S. Effect of 17 beta- oestradiol and gisenoside on osteoporosis in ovariectomized rats / Y.S. Gong, J. Chen, J.T. Zhang // Journal of Asian Natural Products research. 2006 Oct- Nov. - Vol. 8 (7). - pp. 649- 656.
70. Goren, N. Effect of histamine in autoimmune myocarditis mice / N. Goren, L. C. Peres, B. L. Sterin et al.// Int. J. Immunopharmacol. 1994. - V. 16^ № 9. - P. 737- 745.
71. Grant, J.Andrew Molecular pharmacology of second-generation antihistamines. / J.Andrew Grant // Allergy and Asthma Proc. 2000. - T. 21, №3. - C. 135-140.
72. Hamilton, G.A. Recovery from acute myocardial infarction in women / G.A. Hamilton // Cardiology. 1990. - № 7. Suppl 7. C. 58-61.
73. Harasawa, K. Effects of histamine and a H3 receptor antagonist thioperamide on the rat spinal nociceptive reflex: Abstr. Int. Anesth. Res. Soc. 71st Clin, and Sei. Congr., San Francisco, Calif., March 14-18, 1997 / K. Harasawa, Y.
74. Ohta, O. Kemmotsu // Anesth. and Analg. 1997. - T. 84, № 2, Suppl.- C. 166.
75. Hattori, Y. Characterization of histamine receptors modulating inotropic and biochemical activities in rabbit left atria / Y. Hattori, S. Gando, M. Endou et al. // Eur. J. Pharmacol.- 1991.- V. 196, № 1. P. 29-36.
76. Hekiman, J. ^-receptor-mediated responses of aortic endothelial cells to histamine / J. Hekiman, S. Cote, J. Van Sande et al. // Amer. J. Physiol.1992. V. 262, № 1 (Pt. 2). - P. 220- 224.
77. Hiroysa, S. Modulation of the automaticity by histamine and cimetidine in rabbit synoatrial node cells / S. Hiroysa // Gen. Pharmacol. 1993. - V. 24, №5.-P. 1213- 1222.
78. Heschler, J. On the mechanism of histamine induced enhancement of the cardiac Ca2+ current / J. Heschler, M. Tang, B. Jastorff et al. // Pflugers
79. Arch. 1987. - V. 410, № 1-2. - P. 23 - 29.
80. Неу, John A. Studies on the pharmacology of the novel histamine H3 receptor agonist Sch 50971 / John A. Hey, Robert Aslanian, Doland C. Bolser, Richrd W. Chapman // Arzeneim. Forsch. -1998. - T. 48, № 9. -C.881-888.
81. Hogervorst, E. The nature of the effect of female gonadal hormone replacement therapy on cognitive function in postmenopausal women: a meta- analysis / E. Hogervorst // Neuroscience. 2000. - № 101. - P. 485512.
82. Hu, Hui-Juan Histamine aggravated levothyroxine-induced cardiomyopathy in guinea pigs / Hui-Juan Hu, De-Zai Dai, Yong-Ming Shen // Zhongguo yaoli xuebao = Acta, pharmacol. sin. 1997. - T. 18, № 2. - C. 159-160.
83. Ji, Ru-Yu Лиганды H3 -рецепторов гистамина возможное лечебное применение / Ru-Yun Ji // Yaoxue furu yu yanjiu=Pharm. Care and Res. -2004.-T. 4, №3. C. 183-187.
84. KeesKemiti, V. Effects of Hr and H2-receptors antagonists on calcium-dependent action potential produced by histamine in rabbit left auricles depolarized by potassium / V. Keesicemiti // Agents and Actions. 1981. - V. 11,№ 1-2. - P. 114-116.
85. Kent, Pamela Pharmaco-ontogeny of bombesin's suppression of food intake and its attenuation by histamine H3 receptor agonists / Pamela Kent, Helene Plamondon, Zul Merali // Dev. Brain Res. 1997. - T. 102, № 1. -C.87-95.
86. Kobayshi, T. Cloning, RNA expression, and chromosomal location of a mouse histamine H2-receptor gene / T. Kobayshi, I. Inone, N.A. Jenkins et al. // Geromics. 1996. - V. 37, № 3. - P. 390- 394.
87. Korte, A. Characterization and tussie distribution of H3-histamine receptors in guinea-pigs by H.-methylhistamine / A. Korte, T. Myers, N. Shih et al. // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1990. - V. 168, № 3.-P. 979- 986.
88. Koshikawa, N.M. Circadian studies of 5- HT2 receptors: Effects of clorgyline administration / N.M. Koshikawa, MJ. Durcan, G. Dunn et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. - V. 30 (2). - P. 347- 350.
89. Kostik, M.M. Role of histamine in the regulation of coronary circulation / M.M. Kostik, V.L. Jakovljevic // Physiol. Res. 1996. - V. 45, № 4. - P. 297303. *
90. Kyriakides, Z.S. Estrogen descreases neointimal hyperplasia and improves re- endothelialization / Z.S. Kyriakides, E. Lymberopoulos, A. Papalois, S. Kyrzopoulos et al. // International Journal of Cardiology. 2006, Oct 26. - Vol. 113(1). - pp. 48-53.
91. Levi, R. Dysrythmics caused by histamine release in guinea pig and human hearts / R. Levi, A.A. Chenouda, J.P. Trzeciakowski et al. // Klin. Wochenschr. 1982. - V. 60, № 17. - P. 965 - 971.
92. Levi, R. Roles of histamine in cardiac dysfunction / R. Levi, Z. Guo // Adv. Histamine Res. Proc. Int. Histamine Symp., Okayma, 26 27 July.1981.- Oxford, 1982. P. 213 - 222.
93. Liang, Zhong-Qin Фармакодинамические эффекты цетизирина у животных / Zhong-Qin Liang, Rong Han, Jian-Xin Pan, Xiao-Xia Wan // Zhongguo nyao linchuang zazhi= Chin. J. New Drugs and Clin. Rem. -2000. -19, №6. C. 444-446.
94. Lowry, O.H. Protein measurement with Folin phenol reagent / O.H. Lowry, N.J. Rosenbrough, L. Farr, R.L. Randall // J. Biol. Chem. 1951. - V. 193, № l.-P. 265 -275.
95. Luo, W. Влияние гистамина на изолированное работающее сердце морской свинки с гипертрофией левого желудочка, вызванной перегрузкой давления / W. Luo, Z. Guo // Чжунго яоли сюэбао. Acta Pharmacol. Sin. 1989. - V. 10, № 2. - P. 134 - 139.
96. Luo, X.X. Histamine Нз-receptors inhibit sympathetic neurotransmission in guinea pig myocardium / X.X. Luo, Y.H. Tan, B.H. Sheng // Eur. J. Pharmacol.- 1991.-V. 204, № 3. P. 311 - 314.
97. Malinowska, B. Direct and indirect effects of histamine Hr, H2- and H3-receptor agonists on blood pressure and heart rate of the pithed rat / M B. alinowska, E. Schlicker, M. Jothert // Pol. J. Pharmacol, and Pharm. 1992. -V. 44, Suppl. - P. 91.
98. Martinez, M. Farmotidine in the management of schizophrenia / Maribeth C. Martinez //Ann. Pharmacother. -199. 33, № 6. - C. 742-747.
99. Marone, G. Human heart mast cells in anaphylaxis and cardiovascular disease / G. Marone, V. Patella, G. de Crescenzo et al. // Int Arch Allergy Immunol.- 1995,- №107.-P. 72-75.
100. Matsumoto, T. Histamine induced calcium transits in vascular smooth muscle cells: effects of verapamil and diltiazem / T. Matsumoto, H. Kanaide, J. Nishimura et al. // Amer. J. Physiol. 1989. - V. 254, № 2 (Pt 2). - P. 563570.
101. Mobarakeh, Jalal Izadi Role of histamine Hi receptor in pain perfection: A study of the receptor gene knockout mice / Jalal Izadi Mobarakeh, Shinobu Sakurada, Sou Katsuyama, Motoharu Kutsuwa // Eur J. Pharmacol; -2000.-391, № 1-2.-C. 81-89.
102. Morsdorf, P. Orally available cardoihistaminergica / P. Morsdorf, H. Engler, H. Schichaneder//Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol.- 1989.-V. 339, Suppl.-P. 54.
103. Nakane, T. Characteristics of histamine receptors in the isolated andperfused canine coronary arteries / T. Nakane, S. Chiba // Arch. Int. Pharmacodyn. et Ther. 1987. - V. 290, № 1. - P. 92 - 103.
104. Nakane, T. Mechanism of pindolol-induced vasoconstriction in isolated and perfused dog coronary arteries / T. Nakane, K. Kawai, S. Chiba // Jap. J. Pharm. 1993. - V. 62, № 6. - P. 67 - 74.
105. Newton, K.M. Estrogen replacement therapy and prognosis after first myocardial infarction / K.M. Newton, A.Z. La Croix, B. McKnight et al. // Am J Epidemiol. 1997. 145, № 3. - P. 269-277.
106. Okazaki, N. Hyperresponsiveness of cardiac muscles to histamine in reserpine-treated guinea pigs / N. Okazaki, K. Tanonaka, Y. Nasa et al. // Jpn. Heart J. 1994. - V. 35, № 5. - P. 661 - 671.
107. Onodera, K. Cornetive involvement by negative modulation of histamine H2 receptors in passive avoidance task in mise / Kenji Onodera, Shuichi Miyazaki, Masahio Imaizumi // Meth. And Find. Exp. And Clin. Pharmacol.- 1998. 20, №4. - C. 307-310.
108. Oolsen, Uffe B. ReN 1869, a novel tricyclic antihistamine. Is active against neurogenic pain and inflammation / Uffe B.Oolsen, Christina T. Eltorp, Bente K. Ingvardsen, Tine K. Jorgensen // Eur. J. Pharmacol. 2002. -435, №1.-C. 43-57.
109. Orsetti, M. Histamine H3 receptor blockade in the rat nucleus basalis magnocellularis improves place recognetion mtmory / M. Orsetti, C. Ferretti, S.Ricci Gamalero, P. Ghi // Psychopharmacology. 2002. - 159, №2. - C. 133-137.
110. Paakkari, I. Cardioxity of new antihistamines and cisapride / Ilari Paakkari // Toxicol. Lett. 2002. -127, №1-36. - C. 279-284.
111. Pan, Jia Bao Histaminergic ligands attenuate barrel rotation in rats following unilateral labyrinthectom / Jia Bao Pan, Alyssa B. O'Neill, Arthur A. Hanock, James P. Sullivan // Meth. and Find. Exp. And Clin. Pharmacol.- 1998. 20, № 9. - C. 771-777.
112. Petralia, S.M. In the ventral tegmental area, G- proteins mediate progesterones actions at dopamine type 1 receptors for lordosis of rats and hamsters / S.M. Petralia, C.A. Frye // Psychopharmacology. 2006 Jun. -Vol. 186 (2). - pp. 133- 142.
113. Poli, E. Positive inotropic activity of the novel histamine H2-receptor agonist amthamine, on the human heart in vitro / E. Poli, C. Pozzoli, I. Spaggiari et al. // Gen. Pharmacol. 1994. - V. 25, № 8. - P. 1649 - 1654.
114. Rai, V. Histamine and histaminase changes in arterial hypertension and myocardial infarction / V. Rai, P.S. Bhatt, R.H. Singh et al. // Indian Heart. J. 1976. - V. 28,№2.-P. 115-117.
115. Ruat, M. Reversible and irreversible labelling of Hi- and H2-receptors using novel 125J. probes / M. Ruat, E. Traiffort, M.L. Bouthenet et al. // Agents and Actions. 1991. - V. 33, Suppl. - P. 123 - 144.
116. Saitou, K. Slow wave sleep-inducing effects of first generation Hp antogonist / Koichi Saitou, Yochio Kaneko, Yukio Sugimoto. Zhong Xhen et al. // Biol, and Pharm. Bull. 1999. - 22, №10. - C. 1079-1082.
117. Sasse, A. (Partial) agonist antogonist properties of novel diarylalkyl carbamates on histamine H3 receptors / Astrid Sasse, Holger Stark, Xavier Ligneau, Sigurd Elz // Bioorg. and Med. Chem. 2000. - 8, №5. - C. 11391149.
118. Schwartz, J-C. Histamine in the brain, for dementia and schizophrenia: Pap. 13th Congr.Pol. Pharmacol. Soc Katowice, Sept. 13-16, 1998 / J-C.Schwartz, S. Morisset, U. Sahm, E. Traiffort // Pol. J. Pharmacol. 1998. -50, Suppl. -C. 10.
119. Schlicker, E. Modulation of neurotransmitter release via histamine H3heteroreceptors / E. Schlicker, B. Malinowska, M. Kathmann et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. 1994. - V. 8, № 2. - P. 112 - 137.
120. Stark, H. Development of FUB 181, a selective histamine H3-receptor antagonist of high oral in vivo potency with 4-1H- imidozole structure / Holger Stark, Annette Huls, Xavier Ligneau, Katja Purand // Arch. Pharm. -1998.-331, №6.-C. 211-218.
121. Subramanian, N. Solubilization of a H.-cimetidine binding site from rat brain. A clonidine sensitive H2- receptor subtype? / N. Subramanian, T.A. Slotkin // Mol. Pharmacol. 1981. - V. 20, № 2. - P. 240 - 243.
122. Suessbrich, H. Blockade of HERG channels expressed in xenopus oocytes by the histamine receptor antagonists terfenadine and astemizole / H. Suessbrich, S. Waldegger, F. Lang, A.E. Bresch // FEBS Lett. 1996. - V. 385, №1-2.-P. 77- 80.
123. Suzuki, G. Effects of histamine and related compounds on regional cerebral blood flow in rats / G. Suzuki, Z. Chen, Y. Sugimoto, Y. Fujii et al. //Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1999. - 21, №9. - C. 613-617.
124. Szelag, A. Effect of betahistine on the permeability of blood-brain barrier: Pap 13th Congr Pol Pharmacol. Soc. Katowice, Sept. 13-16, 1998. / Adam Szelag, Wojciech Dziewiszek // Pol. J. Pharmacol. 1998. - 50, Suppl. - C. 231-232.
125. Tanaka, H. Modulation of the delayed K+ current by histamine in guinea pig ventricular myocytes / H. Tanaka, T. Furukawa, M. Hayafujia et al.// Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991. - V. 344. - № 5.- P. 582 -588.
126. Tashiro, Tokao Histamine H2 receptors antagonism by T-593: Studies on camp generation in Hepa cells expressing histamine H2 receptor / Tokao Tashiro, Kageyoshi Ono, Tsuyoshi Watanabe, Masukazu Inoie // Pharmagology. 1999. - 59, № 1. - C. 1-10.
127. Thomas, P. Antihistaminika: Wie hoch ist das Risiko Kardiovaskulärer Nebenwirkungen? / Thomas P., Przybilla B. // Allergologie. 1996. - 19, №10.-C. 466-472.
128. Thurmond, Robin L. A potent and selective histamine H4 receptor antagonist with anti-inflammatory properties / Robin L. Thurmond, Pragnya J.Desai, Wen Jiang, Steven Nguyen // J. Pharmacol.and Exp. Ther. 2004. -309, №1. - C.44-413.
129. Trist, D.G. Resultant action of Cimetidine in a cardiac adenylate cyclase assay: its elucidation by concentration-ratios analysis / D.G.Trist, P. Leff, B.S. James et al. // J. Pharmacol, and Ther.- 1987.- V. 243, N 3.- P. 10431047.
130. Valen, G. Histamine release and its effects in ischemia-reperfusion injury of the isolated rat heart / G. Valen, J. Kaszaki, I. Szabo et al. // Acta physiol. Scand. 1994. - V. 150, № 4. - P. 413 - 424.
131. Vollinga, R.C. Homologs of histamine as histamine Нз-receptor antagonists: A new potent and selective H3 antagonist 4(5)-(5-aminopantyl)-lH-imidazole / R.C. Vollinga, W. Menge, R. Leurs et al. // J. Med. Chem. -1995.- V. 38, № 2. P. 266- 271.
132. Vorperian, V.R. Torsade depointes with antihistemine metabolite: potassium channel blockade with desmethylastemizole / V.R.Vorperian, Z. Zhou, S. Mohammad et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - V. 28, № 6. - P. 1556- 1561.
133. Wang, Hong-Shan Рецептор Неновый рецептор гистамина / Hong-Shan Wang, Nai-ping Wang. Hong-hao Zhou // Zhongguo yaolixue tongbaoChin. Pharmacol. Bull. 2004. - 20, №7. - C.731-734
134. Weiger, T. Histamine activates a calcium dependent potassium conductance in C6-glial cells via an Hi-receptor by releasing calcium from internal stores / T.Weiger, D. Stevens, L. Wunder, H.L. Haas // Gotting. Neurobiol. Rept. - 1995. - № 2. - P. 775.
135. Wong, John C.L. Further study on the effects of histamine H2 receptor agonist and antagonists on restraint-induced antinociception in mice / John C.L. Wong // Meth. and Find. Exp. And Clin. Pharmacol. 1999. - 21, №6. -C. 403-407.
136. Wulff, Birgitte S. Characteristics of recombilaty expressed rat and human histamine H3 receptors / Birgitte S. Wulff, Sven Hastru, Karin Rimvall // Eur. J. Pharmacol. 2002. - 453, №1. - C. 33-41.
137. Xu, X. Effects of estradiol benzoate on learning- memory behavior and synaptic structure in ovariectomized mice / X. Xu, Z. Zhang // Life Science. -2006 Sep 13. Vol. 79 (16). - pp. 155- 68.
138. Yang, Yu-Hong, Влияние ранитидина на спонтанные сокращения и потенциал действия в культивируемых клетках миокарда новорожденных крыс / Yu-Hong Yang, Wei-Xin Wang //Zhongguo yaolixue tongbao = Clin. Pharmacol. Bull. 1996. - V. 12, № 2. - P. 164167.
139. Yilmaz, B. Modulatory effects of Aroclors 1221 and 1254 on bone turnover and vertebral histology in intact and ovariectomized rats, / B. Yilmaz, A.D. Seyran, S. Sandal, M. Aydin et al. // Toxicology Letters. -2006, Oct 25. Vol. 166 (3). - pp. 276-84.
140. Zaca, F. Myocardial infarction and histamine value / F. Zaca, M.S. Benassi, M. Chinelli et al. // Agents and Actions. 1986. - V. 18, № 1-2. - P. 258-261.
141. Zarrindast, Mohammad-reza Effect of histamine and opioid systems on memory retention of passive avoidance learning in rats / Mohammad-reza Zarrindast, Maryam Eidi, Akram Eidi, Shacrbano Oryan // Eur J. Pharmacol. 2002. - 452, № 2. - C. 193-197.