Действие препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы головного мозга и сердца после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование)

Файзуллина, Гульнара Исламовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Действие препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы головного мозга и сердца после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование)

ДИССЕРТАЦИЯ

Действие препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы головного мозга и сердца после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование) - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Файзуллина, Гульнара Исламовна Уфа 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Действие препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы головного мозга и сердца после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование)

и у

На правах рукописи

003491073

ФАИЗУЛЛИНА ГУЛЬНАРА ИСЛАМОВНА

ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ НА СЕРОТОНИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА И СЕРДЦА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ОВАРИЭКТОМИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.03.06- фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 ЯНВ 2010

Уфа - 2010

003491073

Работа выполнена на кафедре фармакологии №2 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «18» февраля 2010г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.006.03. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

Автореферат разослан «/&"» января 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Валеева Лилия Анваровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ларионов Леонид Петрович доктор медицинских наук, профессор Зарудий Феликс Срульевич

доктор медицинских наук, профессс

|П

Мирсаева Г.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной го важнейших задач фармакологии является повышение эффективности и безопасности лекарственных средств, в том числе и препаратов женских половых гормонов, которые применяются для заместительной гормональной терапии в период менопаузы и после хирургической овариэктомии. В последние годы отмечен рост гинекологических операций и «омоложение» контингента оперируемых женщин. Овариэктомия, проведенная в детородном возрасте, сопровождается необратимой утратой репродуктивной функции, изменениями в нейроэндокринной системе. Резко возникающий дефицит половых гормонов способствует возникновению системных изменений в органах и тканях (Сметник, 2005, Аккер JI.B. и соавт., 2004).

До наступления менопаузы у женщин в 3 раза реже встречаются заболевания коронарных артерий, чем у мужчин. После наступления менопаузы частота сердечно-сосудистых заболеваний у них становится одинаковой, а еще позднее женщины даже опережают мужчин. Течение ИБС и структура осложнений этого заболевания у женщин имеет ряд особенностей. Так, по данным Доценко Ю.В. (2001), у женщин инфаркт миокарда чаще бывает безболевым, отмечаются атипичные его симптомы, что нередко затрудняет диагностику. После инфаркта миокарда женщины чаще страдают психическими расстройствами, хуже поддаются реабилитации, у них позже восстанавливается трудоспособность. Поэтому после овариэктомии и в период менопаузы показана гормонозаместительная терапия. Существует целый ряд высокоэффективных препаратов женских половых гормонов. Наиболее широкое распространение получили комбинированные препараты, в состав которых входят эстрогены и гестагены. Одним из таких препаратов является фемостон-10 (Solvay Pharma), содержащий микронизированный 17Р-эстрадиол и дидрогестерон. Однако в нашей стране заместительную гормональную терапию получают менее 4% женщин с овариэктомическим синдромом.

Это обусловлено наличием противопоказаний и повышением риска тромботических, онкологических, сердечно-сосудистых осложнений (Аккер JI.B., 2004). Все это определяет необходимость поиска новых направлений коррекции постовариэктомического синдрома, исследования молекулярных механизмов действия женских половых гормонов.

Одним из важнейших нейромедиаторов организма является серотонин, который оказывает свое действие, связываясь с 7 типами и не менее 15 подтипами серотониновых рецепторов, присутствующих во всех органах и тканях (Сергеев П.В., 1999).

Серотонин, связываясь со своими рецепторами в сердце и сосудах определяет тонус сосудов, влияет на коронарный кровоток, сердечный ритм, взаимодействуя с рецепторами мозга, участвует в формировании настроения полового, пищевого поведения, когнитивных функций, восприятии боли регуляции цикла сон-бодрствование. Изменения в серотонинергическо" системе приводят к возникновению аритмий сердца, нарушений сосудистог тонуса и мозгового кровообращения, тромбоэмболий, депрессии, психозов ожирения, мигрени, диссомнии (Попова Н.К., 2005, Сергеев П.В., 1999, Bardi L., 2001, Egashira N., 2002).

Однако влияние препаратов женских половых гормонов н серотониновые рецепторы в период менопаузы и после удаления яичнико изучены недостаточно.

Цель исследования. Определить характер действия фемостона и ег компонентов на серотониновые рецепторы сердца и мозга крыс поел хирургической овариэктомии и при экспериментальном инфаркте миокарда.

Задачи исследования 1. Определить уровень специфического связывания [3Н]-серотонина мембранной фракцией гомогената сердца (МФГС) при вытеснении креатинин серотонином, 5-НТ1-агонистом суматриптаном и 5-НТ3-антагонисто ондансетроном у крыс после ложной и истинной овариэктомии в сравнении.

2. Оценить влияние 17|3-эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на уровень специфического связывания меченого лиганда с МФГС овариэктомированных крыс.

3. Определить количество сайтов связывания [3Н]-серотонина в сердце ложноовариэктомированных и овариэктомированных крыс в разные сроки экспериментального инфаркта миокарда и после введения препаратов женских половых гормонов.

4. Изучить динамику уровня специфического связывания [3Н]-серотонина с мембранной фракцией гомогената мозга (МФГМ) при вытеснении креатинин-серотонином, суматриптаном и ондансетроном у самок крыс после ложной и истинной овариэктомии.

5. Определить уровень специфического связывания [3Н]-серотонина с МФГМ у овариэктомированных крыс на фоне заместительной терапии препаратами женских половых стероидов.

6. Изучить динамику специфического связывания [3Н]-серотонина с серотониновыми рецепторами головного мозга ложноовариэктомированных и овариэктомированных крыс в разные сроки экспериментального инфаркта миокарда и после введения препаратов женских половых гормонов.

Научная новизна. Изучено специфическое связывание [3Н]-серотонина с МФГС и МФГМ при вытеснении лигандами серотониновых рецепторов серотонин-креатинином, 5НТ]-агонистом суматриптаном, 5НТ3-анпгагонистом ондансетроном у крыс с ложной и истинной овариэктомией. Установлено, что после ложной и истинной овариэктомии общее количество мест связывания [3Н]-серотонина и число 5-НТз-рецепторов в сердце и головном мозге самок крыс увеличивается, а количество 5-НТ1-рецепторов уменьшается. Выявлено модулирующее действие препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы мозга и сердца у овариэктомированных самок. Исследовано состояние серотонинергической системы головного мозга и сердца у ложнооперированных и овариэктомированных крыс в разные сроки инфаркта миокарда. Установлено модулирующее действие 17Р-эстрадиола,

дидрогестерона и фемостона на серотониновые рецепторы сердца и мозга у кастрированных животных после инфаркта миокарда.

Научно-практическая значимость. Получены новые сведения о влиянии истинной и ложной овариэктомии, экспериментального инфаркта миокарда на серотониновые рецепторы сердца и головного мозга. Полученные данные расширяют представление о роли серотониновых рецепторов в регуляции деятельности сердца и головного мозга в норме и патологии, обосновывают возможность применения средств, действующих на серотонинергические синапсы, для фармакологической регуляции деятельности сердца и мозга в период менопаузы.

Выявлено модулирующее действие препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы сердца и головного мозга после хирургической овариэктомии, экспериментального инфаркта миокарда на фоне хирургической менопаузы, что вносит вклад в теоретическую фармакологию, раскрывая неизвестные аспекты механизма их действия.

Полученные данные могут быть использованы для преподавай! фармакологии, кардиологии и гинекологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ложная и истинная овариэктомии увеличивают количество мест связываш серотонина в сердце и мозге крыс, увеличивают количество 5-НТ3 рецепторов и уменьшают количество 5-НТ1-рецепторов.

2. Препараты женских половых гормонов оказывают модулирующе действие на серотониновые рецепторы сердца и головного мозг кастрированных самок с неоднозначным влиянием на различные подтипь рецепторов.

3. При экспериментальном инфаркте миокарда у крыс-самок изменяется урове] специфического связывания [3Н]-серотонина с МФГС и МФГМ. Динамик уровня связывания [3Н]-серотонина отличается у ложнооперированных 1 овариэктомированных крыс.

4. Препараты женских половых гормонов модулируют уровень специфи-

ческого связывание [3Н]-серотонина с МФГС и МФГМ при экспериментальном инфаркте миокарда.

Внедрение результатов работы в практику. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармакологии № 2 Башкирского государственного медицинского университета. По результатам исследований зарегистрирован патент РФ № 2009138813/14 с приоритетом от 20.10.2009 г. «Средство для модуляции серотониновых рецепторов мозга при посткастрационном синдроме».

Публикации. По материалам исследований опубликовано 8 работ, в том числе 1 публикация - в журнале, рекомендуемом ВАК.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на XII Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 31 мая—9 июня, 2004), 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004), 71-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006).

Апробация работы состоялась на межкафедральном заседании кафедр фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармакологии № 2 и ЦНИЛ ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» 09.12.2009 г.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 138 страницах компьютерного набора текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 48 рисунками. Библиогафия представлена 56 отечественными и 161 иностранными источниками.

Материалы и методы исследования

Опыты проводили на 500 беспородных крысах-самках массой 140-160 г, содержавшихся в обычных условиях вивария.

Овариэктомию у крыс вызывали путем кастрации под легким эфирным наркозом. Для контроля за эффективностью кастрации у группы крыс в течение 3-х недель ежедневно брали влагалищные мазки (Киршенблат Я. Д., 1989). В качестве контроля были использованы самки, подвергшиеся ложной овариэктомии (разрез, извлечение придатков матки с последующим погружением, швы на мышцы и кожу).

Инфаркт миокарда у крыс вызывали путем перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии на 1,5 мм ниже ушка левого предсердия под эфирным наркозом (Коган А. X., 1979). Для подтверждения ИМ у животных регистрировали ЭКГ в трех стандартных отведениях при скорости движения бумажной ленты 50 мм/с, 1 мВ - 10 мм, до начала экспериментов, сразу после воспроизведения ИМ и в динамике. Измерение размеров зоны некроза миокарда после коронароокклюзии производили макрогистохимически по методике Когана А.Х. (1984). Контрольных животных оперировали аналогичным способом, но коронарную артерию не перевязывали, а лишь подводили под нее лигатуру.

Препараты вводились per os с первого дня овариэктомии ежедневно в течение 2-х недель. 17(^-Эстрадиол в дозе 20 мкг/сутки, дидрогестерон 100 мкг/сутки, фемостон в тех же дозах. Животные, использованные в качестве контроля, получали плацебо по аналогичной схеме.

Животных забивали путем декапитации под легким эфирным наркозом. Выделяли сердце и головной мозг, гомогенезировали, выделяли мембранную фракцию гомогената сердца и мозга путем дифференциального ультрацентрифугирования. Все манипуляции проводились быстро, строго н холоде. Серотониновые рецепторы определяли радиолигандным методом. Связывание [3Н]-серотонина было проведено методами К. В. Asarch, Т. М Shin (1987) и М. W. Hamblin et al. (1987). Для определения уровня общего

связывания [3Н]-серотонина с рецепторами мембранный препарат с конечным содержанием белка 0,3 - 1 мг/мл инкубировали в триплете с [3Н]-серотонином в концентрации 6 нМ. Неспецифическое связывание определяли точно также, но в присутствии 1000-кратного избытка немеченых лигандов (креатинин-серотонина - для определения общего количества серотонина, 5-ШУагониста суматриптана - для определения количества 5-НТгрецепторов, 5-НТ3-антагониста ондансетрона - для определения количества 5-ШУрецепторов). Реакция была остановлена путем фильтрации проб через фильтры GFC. Фильтры просушивались и помещались во флаконы с 5 мл сцинтиляционной жидкости на основе диоксана. Специфическое связывание вычисляли как разницу между общим и неспецифическим связыванием. Содержание мест связывания выражали в фемтомолях лиганда, связавшегося с 1 мг белка. Белок определяли по Лоури (Lowry et al., 1951).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ STATISTICA 6.0. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (М±ш).

Результаты и их обсуждение

В результате проведенных исследований было установлено, что ложная овариэктомия оказывает влияние на уровень специфического связывания [3Н]-серотонина с МФГС. Через 7 и 14 суток общее количество серотониновых рецепторов повышалась более чем в 3 раза по сравнению с интактными животными, число 5-HTi-рецепторов уменьшилось через 1 неделю в 2 раза, а через 2 недели - в 4 раза, количество 5-ШУрецелторов увеличилось через неделю более чем в 10 раз, а через 2 недели возвратилось к исходному уровню (рис. 1).

Таким образом, оперативное вмешательство оказывает влияние на серотониновые рецепторы сердца. Характер действия ложной овариэктомии зависит от типа рецепторов сердца. Если общее количество мест связывания серотонина в сердечной мышце стойко повышается, число 5-НТгрецепторов

прогрессивно уменьшается, 5-НТ3-рецепторов после кратковременного повышения возвращается к норме.

серотонин-креатинин суштршгган ондансетрон

ЕЭ интзктные ш ложноовариэктомированные □ овариэктомированные

* - достоверно по сравнению с интактными крысами (р < 0,05). (М±т), 11=10 Рис. 1. Уровень специфического связывания [ Н]-серотонина при вытеснении серотонин-креатияином, суматриптаном и ондансетроном с МФГС у крыс после ложной (2 недели) и хирургической овариэктомии (2 недели).

После истинного удаления яичников уровень специфического связывания [3Н]-серотонина с разными подтипами рецепторов также изменялся неоднозначно. Характер изменений зависел от срока овариэктомии. Если через 1 неделю после удаления яичников количество всех исследуемых рецепторов уменьшалось, то через 2 недели общее количество серотониновых и 5-НТ3-рецепторов увеличивалось, а 5-НТ] -рецепторов оставалось пониженным. По данным литературы 5-НТ(-рецепторы в предсердных миоцитах связаны с мускариновыми К+-каналами (КагесЫп е1 а1, 1991), а 5-НТ3-рецепторы через афферентные пути блуждающего нерва регулируют тонус сосудов и ЧСС (Бахепа, \м11а!оп, 1991). Выявленные нами изменения, по-видимому, носят адаптивный характер, они могут лежать в основе патогенеза нарушений сердечного ритма, колебаний АД, сосудистого тонуса в период адаптации после овариэктомии.

Введение 17(3-эстрадиола в течение 2 недель овариэктомированным крысам приводило к снижению повышенного после овариэктомии количества серотониновых и 5-НТ3-рецепторов, и еще более снизило число 5-Н'Гг рецепторов сердца (рис. 2).

плацебо (р < 0,05). (M±m), n=10 Рис. 2. Изменение уровня специфического связывания [3Н]-серотонина с МФГС у овариэктомированных крыс под действием препаратов женских половых стероидов

Назначение дидрогестерона возвращало к исходным показателям общее число повышенных серотониновых и 5-ШУрецепторов и не влияло на количество 5-НТ,-рецепторов.

Фемостон также уменьшал общее количество серотониновых рецепторов в сердце, при этом число 5-НТ!-рецепторов значительно увеличивалось, а количество 5-НТз-рецепторов не изменялось.

Таким образом, все изученные препараты оказывают модулирующее действие на серотониновые рецепторы сердца, уменьшая общее количество мест связывания серотонина в сердечной мышце, увеличенное вследствие хирургической овариэктомии. Эстрадиол и дидрогестерон снижают также количество 5-НТ3-рецепторов, число которых повышается после овариэктомии. Комбинация эстрадиола и дидрогестерона приводит к потере модулирующего действия на 5-ШУрецепторы. Однако фемостон увеличивает количество 5-HTi -рецепторов, сниженное после овариэктомии.

В целом ни один из исследованных препаратов не способен полностью компенсировать те нарушения серотонинергической системы сердца, которые возникают при овариэктомии.

После моделирования экспериментального инфаркта миокарда путем перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии у

ложноовариэктомированных крыс общее количество серотониновых рецепторов сердца уменьшилось во все сроки наблюдения. Минимальный уровень отмечен через 7 суток. ИМ вызывал также уменьшение числа 5-НТг рецепторов, с минимумом через 7 суток, а количество 5-НТ3-рецепторов уменьшалось в острейшем периоде (1 сутки) и повышалось в последующие сроки (рис. 3).

Таким образом, экспериментальный ИМ влияет на серотонинергическую систему сердца. После перевязки коронарной артерии у крыс с сохраненными яичниками уменьшается общее количество серотониновых и 5-НТ) -рецепторов и повышается число 5-НТ3-рецепторов в сердечной ткани.

| D Ложная овариэктомкя

I * ЛожноорариэктомироиинН!»» с инфарктом миок»рд« |

при вытеснении ондансетроном

* - достоверно по сравнению с ложноовариэктомированными крысами (р<0,05). (М±ш), п=10

Рис. 3. Влияние экспериментального инфаркта миокарда на уровень специфического связывания [3Н]-серотонина с МФГС у ложноовариэктомированных крыс в динамике

У крыс с удаленными яичниками общее количество мест связывания серотонина в сердце увеличивалось через 1 сутки, уменьшалось через 3 и 7 суток и вновь повышалось через 14 дней. В группе же ложноовариэктомированных крыс, перенесших ИМ, на протяжении всего периода наблюдения общее количество серотониновых рецепторов

уменьшалось. Число 5-НТ^-рецепторов у кастрированных крыс повышалось во все сроки экспериментального инфаркта миокарда. Между тем у крыс с сохраненными яичниками количество 5-НТ1 -рецепторов снижалось во все сроки наблюдения. Количество 5-НТ3-рецепторов у крыс с истинной овариэктомией резко повышалось в 1 сутки с последующим стойким спадом в течение всего срока наблюдения, у ложнооперированных крыс, наоборот, снижение в 1 день коронарооклюзии сменялось подъемом уровня связывания с максимальным значением на 14 день исследования (рис. 4).

In оааримггоммроааиные крысы | i И оваридетомированньм крысы

■ оварижстомированныс крысы с инфарктом миокарда } | ■ о>»ри:>ктомирр»«ины» крысы с инфарктом миокарда

при вытеснении серотонин-креатинином при вытеснении суматриптаном

оаарижтомированиыа крысы I

■ оварижтомироаанныа крысы с инфарктом миокарда I

при вытеснении ондансетроном

* - достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами (р<0,05). (М±т), п=10

Рис. 4. Динамика уровня специфического связывания [3Н]-серотонина с МФГС у овариэктомированных крыс в разные сроки после коронароокклюзии.

Итак, нами установлено, что при инфаркте миокарда изменяется количество мест связывания серотонина в сердце как у крыс с функционирующими яичниками, так и у кастрированных самок. Изменения носят противоположенный характер.

В ходе дальнейших исследований было выявлено, что заместительная терапия 17р-эстрадиолом снижает повышенное после удаления яичников количество серотониновых рецепторов сердца через 1 и 14 суток после коронароокклюзии, 5 -НТ) -рецепторов через 1, 3 и 7 суток, однако существенно его повышает на поздних сроках инфаркта миокарда, уменьшает количество 5-НТз-рецепторов через 1 сутки, коррегирует их сниженный уровень на 3 сутки, и увеличивает их сниженное после овариэктомии количество на 7 сутки, еще более снижает их число в поздние сроки экспериментального инфаркта миокарда.

Дидрогестерон практически не влияет на динамику общего количества серотониновых рецепторов сердца во все сроки после коронарооклюзии. Препарат снижает повышенное после овариэктомии число 5-НТ1-рецепторов на 7 сутки, но в то же время еще больше увеличивает их повышенный после овариэктомии уровень на 1 и 14 сутки экспериментального ИМ. Дидрогестерон уменьшает повышенное количество 5-ШУрецепторов в 1 сутки, практически не влияет на 3 день и повышает сниженный после овариэктомии уровень на 7 и 14 сутки исследования.

Фемостон уменьшает общее количество серотониновых рецепторов сердца на 1 и 14 сутки и повышает сниженный после овариэктомии уровень на 3 и 7 сутки коронарооклюзии, снижает число 5-НТгрецепторов в 1, 3 и 14 сутки исследования, еще более повышает на 7 день экспериментального инфаркта миокарда. Фемостон снижает количество 5-ШУрецепторов сердца в 1 сутки, практически не оказывает влияния на их число на 3 сутки, повышает сниженное после овариэктомии количество рецепторов на 7 сутки и еще более снижает их число на 14 сутки экспериментального инфаркта миокарда.

Таким образом, наибольшее модулирующее действие на серотониновые рецепторы сердца в динамике ИМ оказывает заместительная терапия эстрадиолом и фемостоном. Наиболее чувствительно к препаратам женских половых стероидов общее количество серотониновых рецепторов (рис. 5).

при вытеснении серотонин-креатинином

при вытеснении суматригтганом

7еуг кеут

при вытеснении ондансетроном

* - достоверно по сравнению с овариэктомировшшыми крысами, получавшими плацебо

(р<0,05). (М±т), п=10

Рис. 5. Динамика специфического связывания [ЗН]-серотонина с МФГС в разные сроки инфаркта миокарда под действием фемостона.

Изучение серотониновых рецепторов головного мозга у самок крыс после ложной овариэктомии показало, что общее количество серотониновых рецепторов через 1 и 2 недели увеличилось более чем 2 раза по сравнению с интактными крысами, число 5-НТ]-рецепторов в первую неделю снизилось до 64,2%, далее до 27,6%, количество 5-НТ3-рецепторов повысилось до 139,3% через 1 неделю, с дальнейшим увеличением до 185,9% через 2 недели. Необходимо отметить, что характер изменений плотности серотониновых рецепторов в мозге был сходен с таковым в сердце.

Истинная овариэктомия еще более увеличивает число серотониновых и 5-НТз-рецепторов в головном мозге и уменьшает количество 5-НТг рецепторов. Сходная картина отмечалась и в сердце. Однако увеличению общего количества серотониновых рецепторов в сердечной мышце предшествовало их снижение.

Выявленное нами увеличение числа серотониновых и 5-НТ3-рецепторов мозга после овариэктомии, по-видимому, носит адаптивный характер, способствуя изменению полового, пищевого поведения, снижению либидо в период менопаузы. Однако, по данным литературы, уменьшение количества 5-НТ]-рецепторов головного мозга способствует снижению двигательной активности, развитию депрессии, агрессии, ослаблению мнестических функций, а резкое увеличение количества 5-НТ2-и 5-НТ3-рецепторов -расстройствам психики (Сергеев П.В., 1999).

Далее было исследовано действие препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы головного мозга. Так как хирургическая овариэктомия увеличивала общее количество серотониновых рецепторов, то 17(3~эстрадиол и фемостон, уменьшая его, оказывали модулирующее действие. Что касается дидрогестерона, то он еще более увеличивал число серотониновых рецепторов. Количество 5-НТ,-рецепторов головного мозга, уменьшенное после хирургической овариэктомии, 17[3-эстрадиол и фемостон еще более снижали, а дидрогестерон его компенсировал. Однако он уменьшал число 5-НТ3-рецепторов (рис. 6).

180-1

160-

140-

$ 120-

| 100

г , С 80 -'

g бО - :тЛ- §Р;Ш*

40-

20-О И

Вытеснение серотонин- Вытеснение Вытеснение

креатинином су матриптаном ЕЗ плацебо

■ 17ß-s страд иол j

GD дидрогестерон

■ фемостон

* - достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами, получавшими плацебо (р < 0,05). (М±т), п=10 Рис. 6. Изменение уровня специфического связывания [3Н]-серотонина с МФГМ у оварюктомированпых крыс под действием препаратов женских половых стероидов

Таким образом, препараты женских половых гормонов оказывают модулирующее действие на отдельные типы серотониновых рецепторов, но не

способны полностью восстановить серотонинергическую систему мозга, нарушенную вследствие овариэктомии.

Исследование уровня специфического связывания [3Н]-серотонина с МФГМ ложноовариэктомированных крыс выявило влияние коронарооклюзии на серотониновые рецепторы мозга. Экспериментальный инфаркт миокарда приводит к уменьшению общего количества серотониновых рецепторов в головном мозге крыс через 1 и 7 дней после коронароокклюзии. Число 5-НТг рецепторов мозга повышалось через 1 и 7 суток. Уменьшение количества 5-НТ3-рецепторов в первые дни экспериментального ИМ через две недели сменялось их резким подъемом.

Итак, экспериментальный инфаркт миокарда у крыс с функционирующими яичниками изменяет плотность серотониновых рецепторов головного мозга. При этом общее количество мест связывания и число 5-НТз-рецепторов преимущественно уменьшается, а число 5-НТ1-рецепторов увеличивается.

У кастрированных крыс резкий подъем общего количества серотониновых рецепторов через 1 день после коронароокклюзии сменялся спадом на 3 и 7 день, с последующим значительным подъемом на 14 день экспериментального инфаркта миокарда.

Число 5-НТ1-рецепторов головного мозга у овариэктомированных крыс повышалась во все сроки экспериментального инфаркта миокарда с максимальным значением на 14 день. Максимальное количество 5-НТ3-рецепторов головного мозга отмечалось в 1-й день инфаркта миокарда, минимальное - на 3 день, с возвращением к уровню овариэктомированных крыс без инфаркта миокарда к 7 и 14 дню.

Таким образом, дефицит женских половых гормонов значительно влияет на динамику серотонинергической системы головного мозга в течение экспериментального инфаркта миокарда.

Обращает на себя внимание тот факт, что у кастрированных крыс с инфарктом миокарда характер изменений количества серотониновых рецепторов в мозге совпадает с таковым в сердце.

Заместительная гормональная терапии оказала влияние на серотониновые рецепторы головного мозга кастрированных крыс с инфарктом миокарда. 170-Эстрадиол снижал повышенный после овариэктомии уровень серотониновых рецепторов мозга в 1 и 14 день инфаркта миокарда, повышал сниженный после овариэктомии уровень на 3 день, и еще более уменьшал сниженный после овариэктомии уровень специфического связывания на 7 день инфаркта миокарда. Препарат снижал повышенный после овариэктомии уровень 5-НТ1-рецепторов головного мозга у кастрированных крыс лишь на 14 день инфаркта миокарда, еще более повышая количество рецепторов в 1, 3 и 7 день инфаркта миокарда. 17р-Эстрадиол снижал повышенный после овариэктомии уровень 5-НТз-рецепторов головного мозга в 1 день инфаркта миокарда, повышал сниженный после овариэктомии уровень на 3 день и снижал на 7 и 14 день инфаркта миокарда.

Дидрогестерон снижал повышенный после овариэктомии уровень серотониновых рецепторов мозга в 1 и 14 день инфаркта миокарда и повышал их сниженный после овариэктомии уровень на 3 и 7 день. Повышенный уровень 5-НТ1-рецепторов под действием препарата снижался в 1 и 14 день инфаркта миокарда, еще более повышался на 3 день коронарооклюзии. Повышенный после овариэктомии уровень 5-НТ3-рецепторов головного мозга снижался в 1 день инфаркта миокарда, их пониженный после овариэктомии уровень повышался на 3 день, снижался на 7 и повышался на 14 день экспериментального инфаркта миокарда.

Заместительная терапия фемостоном снижала количество серотониновых рецепторов головного мозга во все сроки экспериментального инфаркта миокарда. Препарат снижал повышенный после овариэктомии уровень 5-НТ)-рецепторов в 1 и 7 день инфаркта миокарда, еще более повышал высокий уровень на 3 день и практически не изменял его на 14 день экспериментального

ИМ. Он также уменьшал повышенное количество 5-ШУрецепторов головного мозга у овариэктомированных крыс в 1 день ИМ, повышал пониженный после овариэктомии уровень на 3 день, повышал на 7 день и снижал на 14 день инфаркта миокарда.

В целом заместительная терапия препаратами женских половых гормонов оказывает модулирующее действие на серотониновые рецепторы головного мозга крыс с инфарктом миокарда. Наилучшее действие оказывают дидрогестерон и 17р-эстрадиол.

Выводы

1. Ложная овариэктомия увеличивает уровень специфического связывания [3Н]-серотонина с мембранной фракцией гомогената сердца при вытеснении серотонин-креатинином, уменьшает при вытеснении суматриптаном и не влияет при вытеснении ондансетроном. Овариэктомия увеличивает общее количество серотониновых и 5-НТ3-рецепторов и уменьшает число 5-НТг рецепторов сердца.

2. 17|3-Эстрадиол, дидрогестерон и фемостон оказывают модулирующее действие на серотониновые рецепторы сердца кастрированных крыс. Эстрадиол и дидрогестерон модулируют количество 5-НТ3-рецепторов, а фемостон - 5-НТгрецепторов.

3. В течение экспериментального инфаркта миокарда у ложноовариэктомированных крыс уменьшается уровень связывания [3Н]— серотонина с тканями сердца при вытеснении серотонин-креатинином и суматриптаном и повышается при вытеснении ондансетроном. После овариэктомии изменения носят противоположный характер. Препараты женских половых гормонов оказывают модулирующее действие на серотониновые рецепторы сердца овариэктомированных животных, но не полностью компенсируют возникающие изменения.

4. Ложная овариэктомия увеличивает уровень специфического связывания [3Н]-серотонина с мембранной фракцией гомогената мозга при вытеснении серотонин-креатинином и ондансетроном, уменьшает - при вытеснении

суматриптаном. Овариэктомия способствует еще большему увеличению связывания меченого лиганда с серотониновыми и 5-НТ3-рецепторами мозга и уменьшению - с 5-НТгрецепторами.

5. 17|3-Эстрадиол и фемостон оказывают модулирующее действие на уровень связывания [3Н]-серотонина при вытеснении серотонин-креатинином, а дидрогестерон - при вытеснении суматриптаном и ондансетроном.

6. Экспериментальный инфаркт миокарда оказывает влияние на серотониновые рецепторы мозга у ложнооперированных и овариэктомированных крыс. У кастрированных животных уровень связывания [3Н]-серотонина при вытеснении серотонин-креатинином повышается через 1 и 14 суток и снижался через 3 и 7 суток, при вытеснении суматриптаном -возрастает во все сроки наблюдения, а ондансетроном - через сутки после коронароокклюзии. Препараты женских половых гормонов оказывают модулирующее действие на серотониновые рецепторы головного мозга кастрированных крыс. Наилучшим действием обладают дидрогестерон и 170-эстрадиол.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изменения серотонинергической системы организма при постовариэктомическом синдроме и при инфаркте миокарда рекомендуется учитывать при прогнозировании развития патологических симптомов и при назначении серотонинергических средств.

2. Характер действия препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы сердца и мозга необходимо учитывать при их совместном назначении с агонистами и антагонистами серотониновых рецепторов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Валеева, JI.A. Влияние фемостона на серотониновые рецепторы сердца. / Л.А. Валеева, Л.Ф. Максютова, Г.И. Файзуллина // Фармация. - 2009. - № 3. -С.47-49.

2. Файзуллина, Г.И. Изменение уровня связывания 3Н-серотонина с мембранной фракцией гомогената сердца у крыс с овариэктомией при гормонозаместительной терапии / Г.И. Файзуллина, О.М. Харчилава, Н.В. Кокина // Материалы 69-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых РБ с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа. - 2004. - С. 52.

3. Файзуллина, Г.И. Изменение уровня связывания 3Н-серотонина с мембранной фракцией гомогената мозга при гормонозаместительной терапии у крыс с овариэктомией / Г.И. Файзуллина, О.М. Харчилава, Н.В. Кокина.// Материалы 69-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых РБ с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа. - 2004. - С. 52-53.

4. Влияние овариэктомии на плотность серотониновых рецепторов головного мозга и коррекция этих изменений фемостоном / JI.A. Валеева, Г.И. Файзуллина, О.М. Харчилава, Н.В. Кокина // Материалы III Российской научной конференции «Роль природных факторов и туризма в формировании здоровья населения. Иремель-2005». - Уфа. - 2005. - С.26-27.

5. Файзуллина, Г.И. Действие препаратов женских половых гормонов на 5-НТ-серотониновые рецепторы сердца крыс, подвергшихся овариэктомии / Г.И. Файзуллина // Материалы 71-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых РБ «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа. - 2006. - С. 71-72.

6. Файзуллина, Г.И. Роль 5-НТ3-рецепторов сердца в менопаузальном синдроме и механизм действия женских половых гормонов / Г.И. Файзуллина // Материалы 71-й Республиканской итоговой научно-практической конференции

студентов и молодых ученых РБ «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа. - 2006. - С. 72-73.

7. Влияние женских половых гормонов на серотониновые, гистаминовые и адренорецепторы сердца и головного мозга овариэктомированных крыс /Л.А. Валеева, З.А. Стрижкова, О.М. Харчилава, Н.В. Кокина, Г.И. Файзуллина // XII Международная конференция «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии». - Украина, Крым, Ялта-Гурзуф. - 2004. - С. 64-65.

8. Валеева, Л.А. Изменение плотности серотониновых рецепторов сердца при хирургической овариоэктомии / Л.А. Валеева, Г.И. Файзуллина // «Приоритеты фармацевтической науки и практики». - Москва. - 2006. - С. 426428.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

МФГМ - мембранная фракция гомогената мозга

МФГС - мембранная фракция гомогената сердца

ЦНС - центральная нервная система

чсс - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

5-НТ - 5-гидрокситриптамин

ФАЙЗУЛЛИНА ГУЛЬ ПАРА ИСЛАМОВНА

14.03.06- фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати «_»_2010 г.

Формат . Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная.

Усл.-печ.л. . Уч.-изд.л. Тираж 100 экз. Заказ №

Оглавление диссертации Файзуллина, Гульнара Исламовна :: 2010 :: Уфа

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1.1. Серотониновые рецепторы

1.1.2. Серотониновые рецепторы и женские половые гормоны

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Препаративная часть

2.1.1. Моделирование экспериментальной менопаузы

2.1.2. Моделирование экспериментального инфаркта миокарда

2.1.3. Приготовление гомогенатов сердца и мозга

2.1.4. Выделение мембранной фракции гомогенатов сердца и мозга

2.1.5. Реагенты, препараты, аппаратура

2.2. Методы исследования

2.2.1. Определение уровня связывания [ Н]-серотонина с 39 рецепторами головного мозга

2.2.2. Определение белка

2.2.3. Электронно-микроскопическое исследование

2.2.4. Статистические методы

2.3. Постановка экспериментов

2.3.1. Особенности определения уровня специфического связывания 40 [3Н]-серотонина с серотониновыми рецепторами сердца и мозга крыс на фоне овариэктомии

2.3.2. Особенности определения уровня специфического связывания 41 [3Н]-серотонина с серотониновыми рецепторами сердца и мозга у овариэктомированных крыс после введения препаратов женских половых гормонов

2.3.3. Особенности определения уровня специфического связывания 42 [3Н]-серотонина с серотониновыми рецепторами сердца и мозга у овариэктомированных крыс в разные сроки инфаркта миокарда

2.3.4. Особенности определения уровня специфического связывания 42 [ Н]-серотонина с серотониновыми рецепторами кастрированных крыс с инфарктом миокарда, получавших препараты женских половых гормонов.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Действие препаратов женских половых гормонов на 44 серотониновые рецепторы сердца

3.1.1. Влияние ложной овариэктомии на уровень специфического 44 связывания [ Н]-серотонина с МФГС

3.1.2. Действие хирургической овариэктомии на уровень 46 специфического связывания [ Н]-серотонина с серотониновыми рецепторами сердца крыс

3.1.3. Специфическое связывание [3Н]-серотонина с МФГС 50 овариэктомированных крыс после введения препаратов женских половых гормонов

3.1.4. Специфическое связывание [3Н]-серотонина с МФГС в 54 разные сроки инфаркта миокарда у ложноовариэктомированных животных

3.1.5. Влияние экспериментального инфаркта миокарда на уровень 56 специфического связывания [ Н]-серотонина с МФГС крыс после истинной овариэктомии

3.1.6. Влияние препаратов женских половых гормонов на 59 серотониновые рецепторы сердца кастрированных самок в разные сроки инфаркта миокарда

3.2. Действие препаратов женских половых гормонов на 67 серотониновые рецепторы головного мозга

3.2.1. Влияние ложной овариэктомии на уровень специфического 67 связывания [3Н]-серотонина с МФГМ

3.2.2. Действие хирургической овариэктомии на уровень 70 специфического связывания [3Н]-серотонина с МФГМ

3.2.3. Специфическое связывание [ Н]-серотонина с 73 серотониновыми рецепторами головного мозга овариэктомированных крыс после введения препаратов женских половых гормонов

3.2.4. Специфическое связывание [3Н]-серотонина с МФГМ в 76 разные сроки инфаркта миокарда у ложноовариэктомированных крыс

3.2.5. Влияние экспериментального инфаркта миокарда на уровень 79 специфического связывания [ Н]-серотонина с серотониновыми рецепторами головного мозга овариэктомированных крыс

3.2.6. Специфическое связывание [3Н]-серотонина с МФГМ 81 кастрированных крыс с инфарктом миокарда после введения препаратов женских половых гормонов

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Файзуллина, Гульнара Исламовна, автореферат

Актуальность темы

Одной из важнейших задач фармакологии является повышение эффективности и безопасности лекарственных средств, в том числе и препаратов женских половых гормонов, которые применяются для заместительной гормональной терапии в период менопаузы и после хирургической овариэктомии. В последние годы отмечен рост гинекологических операций и «омоложение» контингента оперируемых женщин [36]. Овариэктомия, проведенная в детородном возрасте, сопровождается необратимой утратой репродуктивной функции, изменениями в нейроэндокринной системе. Резко возникающий дефицит половых гормонов способствует возникновению системных изменений в органах и тканях [49].

До наступления менопаузы у женщин в 3 раза реже встречаются заболевания коронарных артерий, чем у мужчин. После наступления менопаузы частота сердечно-сосудистых заболеваний у них становится одинаковой, а еще позднее женщины даже опережают мужчин. Течение ИБС и структура осложнений этого заболевания у женщин имеет ряд особенностей. Так, по данным Доценко Ю.В. [25], у женщин инфаркт миокарда чаще бывает безболевым, отмечаются атипичные его симптомы, что нередко затрудняет диагностику. После инфаркта миокарда женщины чаще страдают психическими расстройствами, хуже поддаются реабилитации, у них позже восстанавливается трудоспособность. Поэтому после овариэктомии и в период менопаузы показана гормонозаместительная терапия. Существует целый ряд высокоэффективных препаратов женских половых гормонов. Наиболее широкое распространение получили комбинированные препараты, в состав которых входят эстрогены и гестагены. Одним из таких препаратов является фемостон-10 (Solvay Pharma), содержащий микронизированный 17/3-эстрадиол и дидрогестерон.

Микронизированный эстрадиол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, и после достижения равновесной концентрации его средний уровень при непрерывном приеме остается относительно постоянным. Дидрогестерон характеризуется метаболической стабильностью, избирательными прогестагенными свойствами и отсутствием эстрогенной, андрогенной и минералокортикоидной активности [98] Однако в нашей стране заместительную гормональную терапию получают менее 4% женщин с овариэктомическим синдромом. Это обусловлено наличием противопоказаний и повышением риска тромботических, онкологических, сердечно-сосудистых осложнений [2]. Все это определяет необходимость поиска новых направлений коррекции постовариэктомического синдрома, исследования молекулярных механизмов действия женских половых гормонов.

Серотонин, связываясь со своими рецепторами в сердце и сосудах определяет тонус сосудов, влияет на коронарный кровоток, сердечный ритм, а взаимодействуя с рецепторами мозга, участвует в формировании настроения, полового, пищевого поведения, когнитивных функций, восприятии "боли, регуляции цикла сон-бодрствование. Изменения в серотонинергической системе приводят к возникновению аритмий сердца, нарушений сосудистого тонуса и мозгового кровообращения, тромбоэмболий, депрессии, психозов, ожирения, мигрени, диссомнии [12, 16, 17, 18].

Однако влияние препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы в период менопаузы и после удаления яичников изучены недостаточно.

Цель исследования. Определить характер действия фемостона и его компонентов на серотониновые рецепторы сердца и мозга крыс после хирургической овариэктомии и при экспериментальном инфаркте миокарда. Задачи исследования

1. Определить уровень специфического связывания [ Н]-серотонина с мембранной фракцией гомогената сердца (МФГС) при вытеснении серотонин-креатинином, 5-НТгагонистом суматриптаном и 5-НТ3-антагонистом ондансетроном у крыс после ложной и истинной овариэктомии в сравнении.

2. Оценить влияние 17/3-эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на уровень специфического связывания меченого лиганда с МФГС овариэктомированных крыс.

3. Определить количество сайтов связывания [ Н]-серотонина в сердце ложноовариэктомированных и овариэктомированных крыс в разные сроки экспериментального инфаркта миокарда и после введения препаратов женских половых гормонов.

4. Изучить динамику уровня специфического связывания [3Н]-серотонина с мембранной фракцией гомогената мозга (МФГМ) при вытеснении серотонин-креатинином, суматриптаном и ондансетроном у самок крыс после ложной и истинной овариэктомии.

5. Определить уровень специфического связывания [ Н]-серотонина с МФГМ у овариэктомированных крыс на фоне заместительной терапии препаратами женских половых стероидов.

6. Изучить динамику специфического связывания [ Н]-серотонина с серотониновыми рецепторами головного мозга ложноовариэктомированных и овариэктомированных крыс в разные сроки экспериментального инфаркта миокарда и после введения препаратов женских половых гормонов.

3 1

Научная новизна. Изучено специфическое связывание серотонина с МФГС и МФГМ при вытеснении лигандами серотониновых рецепторов серотонин-креатинином, 5-НТ1-агонистом суматриптаном,

5-НТз-антагонистом ондансетроном у крыс с ложной и истинной овариэктомией. Установлено, что после ложной и истинной овариэктомии общее количество мест связывания [3Н]-серотонина и число 5-НТ3-рецепторов в сердце и головном мозге самок крыс увеличивается, а количество 5-НТ1-рецепторов уменьшается. Выявлено модулирующее действие препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы мозга и сердца у овариэктомированных самок. Исследовано состояние серотонинергической системы головного мозга и сердца у ложнооперированных и овариэктомированных крыс в разные сроки инфаркта миокарда. Установлено модулирующее действие 17/3-эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на серотониновые рецепторы сердца и мозга у кастрированных животных после инфаркта миокарда.

Полученные данные могут быть использованы для преподавания фармакологии, кардиологии и гинекологии.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Ложная и истинная овариэктомии увеличивают количество мест связывания серотонина в сердце и мозге крыс, увеличивают количество

5-НТ3-рецепторов и уменьшают количество 5-НТ]-рецепторов.

2. Препараты женских половых гормонов оказывают модулирующее действие" на серотониновые рецепторы сердца и головного мозга кастрированных самок с неоднозначным влиянием на различные подтипы рецепторов.

3. При экспериментальном инфаркте миокарда у крыс-самок изменяется уровень специфического связывания [3Н]-серотонина с МФГС и МФГМ. Динамика уровня связывания [ Н]-серотонина отличается у ложнооперированных и овариэктомированных крыс.

4. Препараты женских половых гормонов модулируют уровень специфического связывания [3Н]-серотонина с МФГС и МФГМ при экспериментальном инфаркте миокарда.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на XII Международной конференции «Новые информационные технологии' в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 31 мая-9 июня, 2004), 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004), 71-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики

Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах компьютерного набора текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 10 таблицами. Библиогафия представлена 56 отечественными и 162 иностранными источниками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Действие препаратов женских половых гормонов на серотониновые рецепторы головного мозга и сердца после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование)"

Выводы

1. Ложная овариэктомия увеличивает уровень специфического связывания [ Н]-серотонина с мембранной фракцией гомогената сердца при вытеснении серотонин-креатинином, уменьшает при вытеснении суматриптаном и не изменяет при вытеснении ондансетроном. Овариэктомия увеличивает общее количество серотониновых и 5-НТз-рецепторов и уменьшает число 5-НТгрецепторов сердца.

2. 17/3-Эстрадиол, дидрогестерон и фемостон оказывают модулирующее действие на серотониновые рецепторы сердца кастрированных крыс, уменьшая количество мест связывания радиолиганда в сердечной мышце при вытеснении серотонин-креатинином. 17/3-Эстрадиол и дидрогестерон снижают количество 5-НТ3-рецепторов, а фемостон увеличивает число 5-НТ1-рецепторов.

3. В - течение экспериментального инфаркта миокарда у ложноовариэктомированных крыс уменьшается уровень связывания [ Н]-серотонина с тканями сердца при вытеснении серотонин-креатинином и суматриптаном и повышается при вытеснении ондансетроном. После овариэктомии изменения носят противоположный характер. Препараты женских половых гормонов оказывают модулирующее действие на серотониновые рецепторы сердца овариэктомированных животных, но не полностью компенсируют возникающие изменения.

4. Ложная овариэктомия увеличивает уровень специфического связывания [-Н]-серотонина с мембранной фракцией гомогената мозга при вытеснении серотонин-креатинином и ондансетроном, уменьшает - при вытеснении суматриптаном. Овариэктомия способствует еще большему увеличению связывания меченого лиганда с серотониновыми и 5-НТз-рецепторами мозга и уменьшению - с 5-НТгрецепторами.

5. 17/3-Эстрадиол и фемостон оказывают модулирующее действие на о уровень связывания [ Н]-серотонина при вытеснении серотонин-креатинином, а дидрогестерон — при вытеснении суматриптаном.

6. Экспериментальный инфаркт миокарда оказывает влияние на серотониновые рецепторы мозга у ложнооперированных и овариэктомированных крыс. У кастрированных животных уровень связывания [ Н]-серотонина при вытеснении серотонин-креатинином повышается через 1 и 14 суток и снижался через 3 и 7 суток, при вытеснении суматриптаном - возрастает во все сроки наблюдения, а ондансетроном -через сутки после коронароокклюзии. Препараты женских половых гормонов оказывают модулирующее действие на серотониновые рецепторы головного мозга кастрированных крыс. Наилучшим действием обладают дидрогестерон и 17/3-эстрадиол.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Файзуллина, Гульнара Исламовна

1. Августинович, Д.Ф. Эффект агониста 1А-серотониновых рецепторов ипсапирона на поведение мышей, испытавших поражения в межсамцовых конфронтациях / Д.Ф. Августинович, О.В. Алексеенко // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 132, № 11. - С. 592-595.

2. Акунц, К.Б. Менопауза / К.Б. Акунц. М.: Триада- X, 2004. - 78 с.

3. Алиханова, З.М. Патофизиология системных изменений у женщин репродуктивного возраста после тотальной овариэктомии / З.М. Алиханова // Акушерство и гинекология. 1996. - № 7. - С. 11-14.

4. Бабичев, В.Н. Нейроэндокринный эффект половых гормонов / В.Н. Бабичев // Успехи физиологических наук. 2005. - Т. 36, №1. - С. 54-67.

5. Клинико-экономическая оценка заместительной гормональной терапии у женщин с естественной менопаузой / Ю.Б. Белоусов, О.И. Карпов, В.П. Сметник, Н.В. Торопцова // Качественная клиническая практика. 2002. - № 4. - С. 11-32.

6. Бернстон, М. Гистохимия ферментов / М. Бернстон. М.: Мир, 1965. - С. 387-388.

7. Бондарь, Н. П. Влияние буспирона на агрессивное и тревожное поведение самцов мышей с различным опытом агрессии / Н.П. Бондарь, H.H.

8. Кудрявцева // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. - Т. 66, № 4. - С. 1216.

9. Валеева, JI.A. Рецепторы серотонина (результаты фармакологического анализа) / JI.A. Валеева, П.В. Сергеев, H.JI. Шимановский // Экспер. и клин, фармакология 1997. - № 6. - С. 57-61.

10. Вербицкая, Е.В. Влияние ипсапирона на стереотипы поведения животных с различным зоосоциальным статутом / Е.В. Вербицкая, О.Ю. Вековищева // Науч. сес. Ин-та фармакол. им. А.В.Вальдмана, Санкт-Петербург, 30-31 янв., 1997: тез. докл. СПб., 1997. - С. 35.

11. Взаимосвязь между функцией 5-НТ1Лд-рецепторов и стадиями сна-бодрствования / Z.-Y. Jin, B.-S. Ku, H.-Y. Yao, Z.-H. Li et al. // Zhongguo yaolixue tongbao = Chin. Pharmacol. Bull. 2000. - Vol. 16, N 2. - P. 208-211.

12. Вихляева, E.M. Руководство по эндокринной гинекологии / E.M. Вихляева. M., 2000. - 248 с.

13. Влияние блокады 5-НТ2-рецепторов на рефлекс испуга и его престимульное ингибирование у мышей и крыс разных линий / Н.С. Попова, Н.Н. Барыкина, Т.А. Алехина и др. // Рос. физиол. ж. 1999. - Т. 85, № 6. - С. 857-864.

14. Волкова,- О.В. Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий. М.: Медицина, 1982. - 304 с.

15. Гаврилов, С.С. Увеличение серотонином и 5-метокситриптамином толерантности к глобальной ишемии головного мозга / С.С. Гаврилов, В.И. Кулинский // Эксперим. и клин, фармакол. 2007. - Т. 70, № 6. - С. 17-18.

16. Ганыпина, Т.С. Нейромедиаторный механизм действия тропоксина в сравнении с противомигреневыми препаратами / Т.С. Ганыпина // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. - Т. 66, № 3. - С. 17-20.

17. Анксиолитический эффект ондансетрона и его способность устранять бензодиазепиновый абстинентный синдром у крыс / T.JI. Гарибова, Т.А. Воронина, В.А. Крайнева, E.JI. Вальдман // Эксперим. и клин, фармакол. -1999.-Т. 62,№6.-С. 16-19.

18. Давыдова, С.М. Пресинаптические серотониновые 5-НТ1А-рецепторы в иммуномодуляции / С.М. Давыдова, Г.В. Идова // Рос. физиол. ж. 2007. -Т. 93,№ ю.-С. 1156-1162.

19. Лечение ишемической болезни сердца у женщин в менопаузе / Ю.В. Доценко, В.Г. Наумов, A.A. Лякишев и др. // Кардиология. 2001. - № З.-С. 64-70.

20. Комбинация заместительной гормональной терапии естественных метаболитов в лечении менопаузального синдрома / A.B. Древаль, JI.A. Марченкова, P.C. Тишенина и др. // Проблемы эндокринологии. -1999.-№4.-С. 19-24.

21. Каменецкая, Г.Я. Терапия депрессивных нарушений при хирургической менопаузе / Г.Я. Каменецкая // Акушерство и гинекология. 2005. - № З.-С. 37-40.

22. Караченцев, А.Н. Заместительная эстрогенотерапия в постменопаузе и риск тромботических осложнений / А.Н. Караченцев, И.В. Кузнецова // Акушерство и гинекология. 2004. — №3. — С. 13-16.

23. Караченцев, А.Н. Эстрогены и инфаркт миокарда / А.Н. Караченцев, Г.Я. Шварц, В.Г. Кукес // Проблемы эндокринологии. 1998. — № 6.1. С. 49-53.

24. Киршенблат, Я.Д. Практикум по эндокринологии / Я.Д. Киршенблат. -М., 1989" С. 136-141.

25. Изменение размеров зоны повреждения миокарда при постишемической реперфузии / А.Х. Коган, Н.И. Лосев, А.Н. Кудрин и др. // Бюл. Эксперим. Биол. и Мед. 1984. - Т. 98, № 3. - С. 271-273.

26. Коган, А.Х. Хирургический метод моделирования коронароокклюзионного инфаркта и аневризмы сердца у крыс / А.Х. Коган // Пат. физиол. и эксперим. терапия. - 1979. - № 3. - С. 79-42.

27. Крыжановская, И.О. Эффективность заместительной гормональной терапии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом / И.О. Крыжановская, Н.И. Волкова, Н.Б. Лаура // Акушерство и гинекология. -2004.-№5.-С. 44-47.

28. Роль серотонина в регуляции гемостаза в эксперименте / Л.Б. Лазебник, А.Э. Лычкова, Т.В. Нилоева, A.B. Петраков // Анестезиол. и реаниматол. -2007. № 2. - С. 63-64.

29. Лайда, 3. Гистохимия ферментов. Лабораторные методы / 3. Лайда, Р. Госсрау, Т. Шиблер. М.: Мир, 1982. - С. 211-235.

30. Науменко, К.С. Участие различных типов серотониновых рецепторов в регуляции питьевого поведения и солевого аппетита у крыс / К.С. Науменко, Н.К. Попова, Л.Н. Иванова // Рос. физиол. ж. 2001. - Т. 87, № 3. - С. 360-368.

31. Влияние препарата фемостон на сердечно-сосудистую систему, липидный спектр крови и гемостаз у женщин в постменопаузе / Ю.Н.

32. Новичкова, A.A. Кириченко, И.В. Виноградова и др. // Пробл. репродукции. 2003. - Т. 9, № 3. - С. 73-78.

33. Особенности кардиоваскулярных и метаболических нарушений у женщин после овариэктомии / В.В. Скибицкий, Ю.Н. Медведева, E.JI. Шухардина, C.B. Скибицкая // Кардиология. 2007. - № 10. - С 63-67.

34. Петрова, Е.С. Изучение влияния серотонина на гистогенез эмбрионального неокортекса крыс на модели эктопической нейротрансплантации / Е.С. Петрова, В.А. Отеллин // Ж. эволюц. биохимии и физиол. 2007. - Т. 43, № 6. - С. 494-498.

35. Заместительная гормональная терапия как средство профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: опрометчивое «нет» или взвешенное "да" / Н.М. Подзолков, Л.Г. Можарова, Ю.В. Хомицкая и др. // Кардиология. 2004. - № 9. - С. 67-72.

36. Попова, Н.К. Серотонин мозга в генетической предрасположенности к агрессивному поведению / Н.К. Попова // Физиология и здоровье человека: научные труды 1 Съезда физиологов СНГ, Сочи, 19-23 сент., 2005 г. Сочи, 2005. - С. 49.

37. Попова, Н.К. Многообразие серотонинергических рецепторов как основа полифункциональности серотонина / Н.К. Попова. A.B. Куликов // Успехи функциональной нейрохимии: сборник статей. СПб., 2003. -С.56-73.

38. Преферанская, Н.Г. Лекарственные средства, используемые для коррекции климактерических проявлений / Н.Г. Преферанская // Русский Медицинский Журнал. 2006. - № 3. - С. 35-38.

39. Растените, Д. Значимость пола для смертности в течение 28 дней от первого инфаркта миокарда в зависимости от наличия зубца Q / Д. Растените, Л. Янчайтите // Кардиология. 2006. - № 4. - С. 50-51.

40. Роль серотонина вентролатеральной преоптической области в цикле сон-бодрствование у крыс / G.-L. Zhang, Y.-L. Не, L.-C. Wang, L.-Z. Zhao et al.

41. Zhongguo yaolixue tongbao = Chin. Pharmacol. Bull. 2003. - Vol. 19, N 8. -P. 931-934.

42. Роль серотонинергических проекций от дорзального ядра шва к базолатеральному отделу миндалины в регуляции сна / L.- Z. Zhao, J. Gao, J.-X. Zhang, G.-L. Zhang et al. // Zhongguo yaolixue tongbao = Chin. Pharmacol. Bull. 2003. - Vol. 19, N 1. - P. 77-79.

43. Сапронов, НС. Роль 5-НТррецепторов серотонина в условнорефлекторных реакциях при дефиците эстрогенов / НС. Сапронов, Ю.О. Федотова, Е.И. Малыгина// Мед. Академический журнал. — 2004. № 2.-С. 53-61.

44. Сергеев, П.В. Очерки биохимической фармакологии / П.В. Сергеев, П.А. Галенко-Ярошевский, H.JI. Шимановский. М.: РЦ Фарммединфо, 1996. -384 с. •

45. Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, H.JI. Шимановский. М.: Наука, 1987.-369 с.

46. Сергеева, Н.И. Влияние дефицита эстрогенов на функцию головного мозга в возрастном аспекте / Н.И. Сергеева, JI.K. Дзеранова, Е.И. Марова // Клиническая геронтология. 2002. - № 6. - С. 47-50.

47. Сметник, В.П Неоперативная гинекология / ВН. Сметник, ЛГ. Тумилович. М., 2005. - 632 с.

48. Солнцева, C.B. Антагонисты рецепторов серотонина и NMDA глутамата избирательно нарушают реактивацию ассоциативной памяти у виноградной улитки / C.B. Солнцева, В.П. Никитин // Рос. физиол. ж. -2007.-Т. 93,№ 10. -С. 1101-1111.

49. Спасов, A.A. Обезболивающая активность антагонистов 5-НТ3- рецепторов / A.A. Спасов, М.В. Черников, С.Т. Киабия // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2005. - Т. 139, № 4. - С. 416-419.

50. Ткачук, В.А. Введение в молекулярную эндокринологию / В.А. Ткачук. -М.: Изд. МГУ, 1983. 256 с.

51. Тропоксин и цереброваскулярные эффекты серотонина / Р.С. Мирзоян, А.В. Топчян, Т.С. Ганыпина, Л.М. Косточка // Эксперим. и клин, фармакол. 2000. - Т. 63, № 3. - С. 21-23.

52. Цереброваскулярные антагонисты и агонист серотонина среди производных тропана / Т.С. Ганыпина, Л.М. Бежанян, М.Ю. Волкова, Р.С. Мирзоян // Эксперим. и клин, фармакол. 2008. - Т. 71, № 1. - С. 26-30.

53. A 5-HT4 like receptor inhuman right atrium / A.J. Kaumann, L. Sanders, A.M. Brown et al. // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. - 1991. - Vol. 344, N2.-P. 150-159.

54. Activation of 5-HT2b receptors in the medial amygdala causes anxiolysis in the social interaction test in the rat /M.S. Duxon, G.A. Kennett, S. Lightowler et al. // Neuropharmacology. 1997. - Vol. 36, N 4-5. - P. 601-608.

55. Agonist and antagonist binding sites AT 5-HT1Areceptor / Z. Chilmonczyk, A.A. Strzelczyk, M. Jaronczyk et al. // Pol. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 55, N 2. - P. 225.

56. Ahlersova, E. Circadian oscillations of some basic functions in young healthy women measured by autorhythmometry / E. Ahlersova, B. Tmajda, I. Ahlers // Physiol. Res. 1999. - Vol. 48, N 3. - P. IP.

57. Altered daily rhythms of brain and pituitary indolamines and neuropeptides in long-term hypoxic rats / L. Poncet, J.M. Pequignot, J.M. Cottet-Emard et al. // Amer. J. Physiol. 1999. - Vol. 277, N 1. - P. 66-75.

58. An assessment of the effects of serotonin 6 (5-HT6) receptor antagonists in rodent models of learning / M.D. Lindner, D.B. Hodges, J.B. Hogan et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. - Vol. 307, N 2. - P. 682-691.

59. Antiobesity-like effects of the 5-HT2c receptor agonist WAY-161503 / S. Rosenzweig-Lipson, J. Zhang, et al. // Brain Res. 2006. -N 1073-1074. - P. 240-251.

60. Anxiolytic-like effects of the selective 5-HTia receptor antagonist WAY 100635 in non-human primates / M. Barros, E.L. Mello, R.S. Maior et al. // Eur. J. Pharmacol. [3H]. 2003. - Vol. 482, N 1-3. - P. 197-203.

61. Arnold, P. I. 5-Htmediates potent relaxation in sleep isolated pulmonary vein via activational 5-HT4receptors: Abstr. / P.I. Arnold, T.M. Cocks // Proc. Pustral. Phisiol. Pharmacol. Soc. 1992. - Vol. 23, N 1. - P. 47P.

62. Asarch, K.B. Solubilization of serotonin 1A and serotonin IB binding sites from bovine brain / K.B. Asarch, T.C. Shih // J. Neurochem. 1987. - Vol. 48, N5.-P. 1494-1501.

63. Atypical neuroleptic enhance histamine turnover in brain via 5-hydroxytryptamine2a receptor blockade / S. Morisset, U.G. Sahm, E. Traiffort et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 288, N 2 - P. 590-596.

64. Banes, A. Mechanisms of 5-hydroxytryptamine2a receptor activation of the mi-togen-activated protein kinase pathway in vascular smooth muscle / A. Banes, J.A. Florian, S.W. Watts // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 291, N 3. - P. 1179-1187.

65. In the formalin model of tonic nociceptive pain, 8-OH-DPAT produces 5-HTlA receptor-mediated, behaviorally specific analgesia / L. Bardin, J.-P. Tarayre, W. Koek et al. // J. Pharmacol. 2001. - Vol. 421, N 2. - P. 109-114.

66. Branchek, T. A. 5-HT6 receptors as emerging targets for drug discovery / T.A. Branchek, T.P. Blackburn // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2000. - Vol. 40. -P. 319-334.

67. Briones-Aranda, A. Influence of forced swimming-induced stress on the anxiolytic-like effect of 5HTU agents in mice / A. Briones-Aranda, C. Lopez-Rubalcava, O. Picazo // Psychopharmacology. 2002. - Vol. 162, N 2. - P. 147-155.

68. Canton, H. Identification, molecular cloning and distribution of a short variant of the 5-hydroxytryptamine 2c-receptor produced by alternative splicing / H. Canton, R.B. Emeson, E.L. Barker // Mol. Pharmacol. 1996. - Vol. 50, N 4. - P. 799- 807.

69. Cardiovascular effects of ketanserin on normotensive rats in vivo and in vitro / F. Orallo, E. Rosa, T. Garcia-Ferreiro et al. // Gen. Pharmacol. Vase. Syst. 2000. -Vol. 35, N2.-P. 95-105.

70. Cellular and subcellular distribution of the serotonin 5-HT2a receptor in the central nervous system of adult rat / V. Cornea-Hebert, M. Riad, C. Wu et al. // J. Compar. Neurol. 1999. - Vol. 409, N 2. - P. 187-209.

71. Characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in rat mesenteric vasular bed: Pap. 28th Nat. Congr. Ital. Pharmacol. Soc., Bari, Apr. 30 May 3, 1997: Abstr.

72. Book / M.A. Potenza, M. Montagnani, M. Serio et al. // Pharmacol. Res. -1997. Vol. 35, suppl. - P. 85.

73. Characterization of putative 5-HT7 receptors mediating tachycardia in the cat / C. M. Villalon, J.P.C. Heiligers, D. Centurion et al. // Brit. J. Pharmacol. 1997. -Vol. 121,N8.-P. 1187-1195.

74. Characterization of serotonin 5-HT2c receptor signaling to extracellular signalregulated kinases 1 and 2 / T.D. Werry, KJ. Gregory, P.M. Sexton, A. Christopoulos // J. Neurochem. 2005. - Vol. 93, N 26. - P. 1603-1615.

75. Cloning, expression and pharmacology of a truncated splice variant of the human 5-HT7 receptor (h5-HT7(b)) / J.R. Jasper, A. Kosaka, Z.P. To et al. // Brit. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 122, N 1. - P. 126-132.

76. Cloning, expression, and characterization of ferret 5-HT3 receptor subunit / S. Mochizuki, T. Watanabe, A. Miyake, M. Saito et al. // Eur. J. Pharmacol. -2000.-Vol. 399, N2-3. P. 97-106.

77. Cognitive effects of SL65.0155, a serotonin 5-HT4 receptor partial agonist, in animal models of amnesia / V. Micale, G.M. Leggio, C. Mazzola, F. Drago // Brain Res. 2006. - Vol. 1121, N 1. - P. 207-215.

78. Costall, B. The pharmacology of the 5-HT4 receptor / B. Costall, R.J. Naylor // Int. Clin. Psychopharmacol. 1993. - Vol. 8, N 2. - P. 11-18.

79. Darmani, N.A. Long-term sequential determination of behavioral ontogeny of 5-HT1A and 5-HT2 receptor functions in the rat / N.A. Darmani, B. Ahmad // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 288, N 1. - P. 247-253.

80. Daveu, C. Relationship between the 5-HT3 receptor pharmacophore and the conformations of 5-hydroxytryptamine / C. Daveu, R. Bureau, S. Rault // Pharm. Pharmacol. Commun. 2000. - Vol. 6, N 2. - P. 73-76.

81. Decreased agonist, but not antagonist, binding to the naturally occurring Thr92Lys variant of the h5-HT7(a) receptor / M. Bruss, S. Kiel, H. Bonisch et al. //Neurochem. Int. 2005. - 47, N 3. - P. 196-203.

82. Decreased sensitivity of 5-HTid receptors in chronic tension-type headache / I. Rainero, W. Valfre, L. Savi et al. // Headache. 2002. - Vol. 42, N 8. - P. 70914.

83. Differential influence of two serotonin 5-HT3 receptor antagonists on spinal serotonin-induced analgesia in rats / L. Bardin, D. Jourdan, A. Alloui et al. // Brain Res. 1997. - Vol. 765, N 2. - P. 267-272.

84. Distribution of 5-HT4 receptors in the postmortem human brain-an autoradiographic study using 125I.SB 207710 / K. Varnas, C. Halldin, V.'W. Pike, H. Hall // Eur. Neuropsychopharmacol. 2003. - Vol. 13, N 4. - P. 228-34.

85. Distribution of 5-HT7 receptors in the human brain: a preliminary autoradiographic study using 3H.SB-269970 / K. Varnas, D.R. Thomas, E. Tupala, J. Tiihonen [et al.] // Neurosci. Lett. 2004. - Vol. 367, N 3. - P. 313-6.

86. Dwivedi Y. Quantitation of 5-HT2a receptor mRNA in human postmortem brain using competitive RT-PCR / Y. Dwivedi, G. N. Pandey // Neuroreport. 1998. -9,N17.-P. 3761-3765.

87. Dysfunctional attitudes and 5-HT2 receptors during depression and self-harm / J.H. Meyer, S. McMain, S.H. Kennedy et al. // Am. J. Psychiatry. 2003. -Vol. 160, N1.-P. 90-9.

88. Ebenezer, I.S. Differential effects of the 5HTia agonist gepirone on food intake in rats may depend on their motivation to eat / I.S. Ebenezer, R.M. Tite // Meth. Find. Exp. Gin. Pharmacol. 2003. - Vol. 25, N 9. - P. 727-731.

89. Involvement of 5-hydroxytryptamine neuronal system in A9-tetrahydrocannabinol -induced impairment of spatial memory / N. Egashira, K. Mishima, S. Katsurabayashi et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 445, N3.-P. 221-229.

90. Ellwood, A. J. Involvement of 5-HTibid and 5-HT2a receptors in 5-HT-induced contraction of endothelium-denuded rabbit epicardial coronary arteries / A.J. Ellwood,M.J. Curtis // Brit. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 122, N 5. - P. 875-884.

91. Evidence that NAN-190-induced hypotension involves vascular al-adrenoceptor antagonism in the rat / R. Villalobos-Molina, I.A. Gallaido-Ornz, J.J. Lopez-Guerrero, M. Ibarra // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 455, N 1. - P. 59-64.

92. Expression and pharmacological charaterization of a canine 5-hydroxytfyptaminelD receptor subtype / J.M. Zgombick, R.L. Weinshenk, M. Macchi et al. // Mol. Pharmacol. 1991. - Vol. 40, N 6. - P. 1036- 1042.

93. Function and distribution of three rat 5-HT7 receptor isoforms produced by alternative splicing / D.E. Heidmann, P. Szot, R. Kohen, M.W. Hamblin // Neuropharmacology. 1998. - Vol. 37, N 12. - P. 1621-1632.

94. General anesthetic-induced channel gating enhancement of • 5-hydroxytryptamine type 3 receptors depends on receptor subunit composition / K. Solt, RJ. Stevens, P.A. Davies, D.E. Raines // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2005. Vol. 315, N 22. - P. 771-776.

95. Giordano, J. Antinociceptive effects of intrathecally administered 2-methylserotonin in developing rats / J. Giordano // Dev. Brain Res. 1997. -Vol. 98, N l.-P. 142-144.

96. Golenbiowska, K. Inhibition of amino acid release by 5-HTiB receptor agonist in the rat prefrontal cortex / K. Golenbiowska, A. Dziubina // Pol. J. Pharmacol. -2002. Vol. 54, N 6. - P. 625-631.

97. Halberg, "F. Chronobiologic glossary of the international society for the study of biological rhythms / F. Halberg, G.S. Katinas // Int. J. Chronobiol. 1973. -Vol. 1,N l.-P. 31-63.

98. Harrison, A.A. Serotonergic manipulations both potentiate and reduce brain stimulation reward in rats: Involvement of serotonin-1A receptors / A.A. Harrison, A. Markou // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 297, N 1. - P. 316-325.

99. Hegde, S.S. Peripheral 5-HT4 receptors / S.S. Hegde, R.M. Eglen // FASEB J. -1996. Vol. 10, N 12. - P. 1398-1407.

100. Higgins, "G.A. Serotonin and drug reward: focus on 5-HT2c receptors / G.A. Higgins, P.J. Fletcher // Eur. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 480, N 1-3. - P. 151162.

101. Hippocampal 5-hydroxytryptamine receptors: abnormalities in postmortem brain from schizophrenic subjects / E. Scarr, G. Pavey, D. Copolov, B. Dean // Schizophr. Res. 2004. - Vol. 71, N 2-3. - P. 383-92.

102. Honjo, H. Additional effect of SERM: central nervous system / H. Honjo / Clin. Calcium. 2004. - Vol. 14, N 10. - P. 69-72.

103. Hoyer, D. 5-HT reseptors subtypes and second messengers / D. Hoyer, P. Schoeffier//J.Reseptor Res. 1991.-Vol. 11,N1-4.-P. 197-221.

104. Hoyer, D. Serotonin 5-HT receptor subtypes / D. Hoyer // Int. Pharm. J. 1989. -Vol. 3,N 1. - P. 7.

105. Humel, E. 5-HTj-receptors mediating contraction in bovine cerebral arteries: a model for human cerebrovascular 5-HTiDb receprors / E. Humel, L. Gregoire, B. Lau // Eur. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 242, N 1. - P. 75-82.

106. Identification of central 5-HT and 5-HTiA receptors in the turtle brain (Chrysemys picta) / L.S. Larson-Prior, R.M. Bushey, L.W. Maines et al. // Neurosci. Left. 1996. - Vol. 212, N 2. - P. 79-82.

107. Improvement by repeated administration of 6R-tetrahydrobiopterin of 5,7-dihydroxytryptamine-induced abnormal behaviors in immature rats / H. Mizuma, M. Mizutani, S. Nozaki et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. — Vol. 302, N1.-P. 156-161.

108. In the formalin model of tonic nociceptive pain, 8-OH-DPAT produces 5-HTiA receptor-mediated, behaviorally specific analgesia / L. Bardin, J.-P. Tarayre, W.Koek, F.C. Colpaert//J. Pharmacol.-2001.-Vol. 421,N2.-P. 109-114.

109. Inhibition of evoked glutamate release by the neuroprotective 5-HTiA receptor agonist BAY x 3702 in vitro and in vivo / F. Mauler, T. Fahring, E. Horvath, R. Jork// Brain Res. 2001. - Vol. 888, N 1. - P. 150-157.

110. Inhibition of noradrenaline release via-presynaptic c 5-HTjd alpha receptors in human atrium / G.J. Moldering, D. Frolich, J. Likungu, M. Gothert // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 1996. - Vol. 353, N 3. - P. 272- 280.

111. Inhibitory presynaptic 5-hydroxytryptamine2A receptors regulate evoked glutamate release from rat cerebellar mossy libers / M. Marcoli, C. Rosu,'A. Bonfanti et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 299, N 3 - P. 11061111.

112. Intermittent, chronic fenflureminy administration to rats repeatedly suppreses food intake despite substantial brain serotonin reductions / S. Choi, E. M. Jonak, L. Simpson et al. // Brain Res. 2002. - Vol. 928, N 1-2. - P. 30-39.

113. Internalization and recycling of 5-HT2A receptors activated by serotonin and protein kinase C-mediated mechanims / S. Bhattacharyya, S. Puri, R. Miledi, M. M. Panicker // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99, N 22. - P. 1447014475.

114. Intrathecal administration of 5-HT3 receptor agonist modulates jaw muscle activity evoked by injection of mustard oil into the temporomandibular joint in the rat / K. Seo, N. Fujiwara, J.W. Hu et al. // Brain Res. 2002. - Vol. 934, N 2.-P. 157-161.

115. Investigation of the mechanisms underlying the hypophagic effects of the 5-HT and noradrenaline reuptake inhibitor sibutramine, in the rat / H.C. Jackson, M. Bearham, Clair, L.J. Hutchins // Brit. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 121, N 8. - P. 1613-1618.

116. Involvement of 5-HT6 receptors in nigro-striatal function in rodents / A. Bourson, F.G. Boess, M. Bos, A.J. Sleight // Brit. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 125, N 7. -P. 1562-1566.

117. Jones, S. Ca influx through voltage-gated Ca channels regulates 5-HT3 receptor channel desensitization in rat glioma mouse neuroblastoma hybrid NG108-15 cells / S. Jones, L.J. Yakel // J. Physiol. 1998. - Vol. 510, N 2. - P. 361-370.

118. Kirov, R. Slow wave sleep and the role of serotonin-2A receptors. Age aspects: Abstr. Annu. Sci. Sess. Sofia Sec. Bulg. Physiol. Soc., Sofia, Febr. 19-20, 1997 / R. Kirov, S. Moyanova // Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. 1996. - Vol. 22, N 3-4.-P. 100.

119. Knapp, D.J. Brain 5-HTiA receptor autoradiography and hypothermic responses in rats bred for differences in 8-OH-DPAT sensitivity / D.J. Knapp, H.D. Overstreet, T.F. Crews //BrainRes. 1998. - Vol. 782, N 1-2. - P. 1-10.

120. Circadian studies of 5- HT2 receptors: Effects of clorgyline administration / N.M. Koshikawa, M.J. Durcan, G. Dunn et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. - Vol. 30, N 2. - P. 347- 350.

121. LAS Z-019, a new centrally acting 5-HT4 agonist / A.G. Fermandez, M.E. Kelly, J. Puig et al. // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1994. - Vol. 16, N 1. - P. 99.

122. Lateral hypothalamic serotonin inhibits nucleus accumbeus dopamine: Implications for sexual satiety / D.S. Lorrain, J.V. Riolo, L. Matuszewich et al. .// J. Neurosci. 1999. - Vol. 19, N 17. - P. 7648-7652.

123. Leonhardt, S. Detection of a novel serotonin receptor subtype (5H1E) in human brain interaction with a GTP-binding protein / S. Leonhardt, K. Herrick-Davis, M. Titeler // J. Neurochem. 1989. - Vol. 53, N 2. - P. 465- 471.

124. Lesch, K.P. Serotonin and development of brain: Conference "Interdisciplinary Approaches for the Understanding of Neuropsychuitric Disorders", Passau-LinzKrems, Apr. 28-30, 2002 / K.P. Lesch // J. Neural Transmiss. 2002. - Vol. 109, N12.-P. 7.

125. Light-induced Fos expression is attenuated in the suprachiasmatic nucleus of serotonin lB receptor knockout mice / P J. Sollars, A.M. Simpson, M.D. Ogilvie, G.E. Pickard // Neurosci. Lett. 2006. - Vol. 401, N 3. - P. 209-213.

126. Increase in prefrontal cortex serotonin 2A receptors following estrogen treatment in postmenopausal women / A. Kugaya, C.N. Epperson, S. Zoghbi et al. // Am. J. Psychiatry. 2003. - Vol. 160, N 8. - P. 1522-4.

127. Localization of 5-HT6 receptors at the plasma membrane of neuronal cilia in the rat brain / I. Brailov, M. Bancila, M. Brisorgueil et al. // Brain Res. 2000. -Vol. 872, N 1-2. - P. 271-275.

128. Protein measurement with Folin phenol reagent / O.H. Lowry, N.J. Rosenbrough, L. Farr, R.L. Randall // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193, N 1. -P. 265 -275.

129. Madden, CJ. Serotonin protentiates sympathetic responses evoked by spinal NMDA / C J. Madden, S.F. Morrison // J. Physiol. 2006. - Vol. 577, N2. - P. 525-537.

130. Maloteaux, J.M. Classification of serotonin receptors / J.M. Maloteaux // New Trends Clin. Neuropharmacol. 1988. - Vol. 2, N 2. - P. 89.

131. Mcmahon, L.R. Antagonism of 5-hydroxytryptamine2a receptors attenuates the behavioral effects of cocaine in rats / L.R. Mcmahon, K.A. Cunningham // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 297, N 1. - P. 357-363.

132. Mechanisms of regulation of agonist efficacy at the 5-HTiA receptor by phospholipid-derived signaling components / K.L.J. Evans, J.D. Cropper, K.A. Berg et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 297, N 3. - P. 1025-1035.

133. Memory effects of the Ca and 5-HT antagonists dotarizine and flunarizine / V.D. Petkov, E. Konstantinova, V.V. Petkov et al. // Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. 2000. - Vol. 25, N 2. - P. 43-50.

134. Morales, M. Distribution of neurons expressing immunoreactivity for the 5-HT3 receptor subtype in the rat brain and spinal cord / M. Morales, E. Battenberg, F. E. Bloom // J. Comp. Neurol. 1998. - Vol. 402, N 3. - P. 385-401.

135. Nakagawa, Y. The 5-HT3 receptor agonist attenuates the action of antidepressants in the forced swim test in rats / Y. Nakagawa, T. Ishima, T. Takashima // Brain Res. 1998. - Vol. 786, N 1-2 - P. 189-193.

136. Neuroprotective effect of 8-OH-DPAT in global cerebral ischemia assessed by stereological cell counting / L. Torup, A. Moller, T.N. Sager, N.H. Diemer // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 395, N 2. - P. 137-141.

137. Occipital artery injections of 5-HT may directly activate the cell bodies of vagal and glossopharyngeal afferent cell bodies in the rat / P. Lacolley, J.5L. Owen, K. Sandock et al. // J. Neuroscience. 2006. - Vol. 143, N 1. - P. 289-308.

138. Ondansetron inhibits the analgesic effects of tramadol: a possible 5-HT3 spinal receptor involvement in acute pain in humans / R. Arcioni, M. della Rocca, S. Romano et al. // Anesth. Analg. 2002. - Vol. 94, N 6. - P. 1553-7.

139. Pauwels, P.J. 5-HTib/d receptor antagonists / P.J. Pauwels// Gen. Pharmacol.- 1997. Vol. 29, N 3. - P. 293-303.

140. Peroutka, S.T. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes / S.T. Peroutka // Annu. Rev. Neurosci. 1988. -N 5. - P. 45-60.

141. Pharmacological analysis of the hypothermic effects of NAN-190 and "its analogs, postsynaptic 5-HTiA receptor antagonists, in mice / A. Wesolowska, J. Borycz, M.H. Paluchowska, E. Chojnacka-Wojcik // Pol. J. Pharmacol. 2002. -Vol. 54,N4.-P. 391-399.

142. Pharmacological characterization of regulation of phosphoinositide metabolism by recombinant 5-HT2 receptors of the rat / J.A. Apud, D. Cizayson, E. Erausquin et al. // Neuropharmacol. 1992. - Vol. 31, N 1. - P. 1- 8.

143. Pharmacological profiles of R-96544, the active form of a novel 5-HT2a receptor antagonist R-102444 / T. Ogawa, A. Sugidachi, N. Tanaka et al. // Eur. J. Pharmacol. [K3]. 2002. - Vol. 457, N 2-3. - P. 107-114.

144. Primary structure and functional expression of the 5-HT3 receptor, a serotoningated ion channel. / A. V. Maricq, A. S. Peterson, A. J. Brake et al. // Science. -1991. Vol. 254, N 5030. - P. 432- 437.

145. Prosser, R.A. Serotonergic pre-treatments block in vitro serotonergic phase shifts of the mouse suprachiasmatic nucleus circadian clock / R.A. Prosser, H.-M. Lee, A. Wehner // Neuroscience. 2006. - Vol. 142, N2. - P. 547-555.

146. Putative 5-HT5 receptors: localization in the mouse CNS and lack of effect in the inhibition of dural protein extravasation / C. Waeber, R. Grailhe, X.J. Yu et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 861. - P. 85-90.

147. Recombinant saphenous vein 5-HTiB receptors of the rabbit: Comparative pharmacology with human 5-HT1B receptors / T. Wurch, C. Palmier, F.C. Colpaert, PJ. Pauwels // Brit. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 120, N 1. - P. 153159.

148. Reduced serotonin 5-HTia receptor binding in the temporal cortex correlates With aggressive behavior in Alzheimer disease / M.K. Lai, S.W. Tsang, P.T. Francis et al. // Brain Res. 2003. - Vol. 974, N 1-2. - P. 82-7.

149. Regional patterns of compensation following genetic deletion of either 5-hydroxytryptamineiA or 5-hydroxytryptamineiB receptor in the mouse / D.A. Knobelman, R. Hen, J.A. Blendy, I. Lucki // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. -Vol. 298,~N3-P. 1092-1100.

150. Role of 5- HT in the pig / C.M. Villalon, B.M.O. Den, J.P.C. Helligers et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. 1991. - Vol. 5, N 5. - P. 417.

151. Roman, F.S. Involvement of 5-HT receptors in learning and memory / F.S. Roman, E. Marchetti // Drugs. 1998. - Vol. 1, N 1. - P. 109-121.

152. Sandrini, M. Differential involvement of central 5-HT.B and 5-HT3 receptor subtypes in the antinociceptive effect of paracetamol / M. Sandrini, L.A. Pini, G. Vitale // Inflammat. Res. 2003. - Vol. 52, N 8. - P. 347-351.

153. Scanley, B. Changes in rat cerebral blood volume due to modulation of the 5-HTia receptor measured with susceptibility enhanced contrast MRI / B.E. Scanley, R.P. Kennan, J.C. Gore // Brain Res. 2001. - Vol. 913, N 2. - P. 149155.

154. Selective 5-HT1B receptor agonist reduces serotonin synthesis following acute, an not chronic, grug administration: Results of an autoradiographic study / S. Hasegawa, A. Watanabe, K. Nishi et al. // Neurochem. Int. 2005. - Vol. 46, N 3.-P. 261-272.

155. Serotonin increases calcium current in human atrial myocytes via the newly described. 5- hydroxytryptarnine 4 receptors / H. Ouadid, J. Seguin, A. Dumuis et al. // Mol. Pharmacol. 1992. - Vol. 41, N 2. - P. 346- 351.

156. Serotonin receptor 1A knockout: An animal model of anxiety-related disorder / S. Ramboz, R. Oosting, D. A. Amara et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1998. Vol. 95, N 24. - P. 14476-14481.

157. Seth, P. Desensitization of spinal 5-HTIA receptors to 8-OH-DPAT: An in vivo spinal reflex study / P. Seth, M. Gajendiran, D.K. Ganguly //NeuroReport. -1997. Vol. 8, N 11. - P. 2489-2493.

158. Seuwen, K. Serotonin as a growth factor / K. Seuwen, J. Poyssegur // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 39, N 6. - P. 985- 990.

159. Sullivan, H.N.R. Mechanisms of ligand-induced desensitization of the 5-hydroxytryptamine2a receptor / H.N.R. Sullivan, J.G. Hensler // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002 - Vol. 300, N 2. - P. 468-477.

160. Sylte, I. Lignad induced conformational states of the 5-HTia receptor /1. Sylte,' A. Bronowska, S.G. Dahl // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 416, N 1-2. - P. 33-41.

161. Systemic EMD 68843 injections reduce anxiety in the shock-probe, but not the plus-maze test / D. Treit, A. Degroot, S. Kashluba et al. // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 414, N 2-3. - P. 245-248.

162. Terron, J.A. Role of 5-HT7 receptors in the long-lasting hypotensive response induced by 5-hydroxytryptamine in the rat / J.A. Terron // Brit. J. Pharmacol. -1997.-Vol. 121,N3.-P. 563-571.

163. The 5-HTiA receptor agonist MKC-242 increases the exploratory activity of mice in the elevated plus-maze / M. Sakaue, Y. Ago, C. Sowa et al. // Eur. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 458, N 1-2 - P. 141-144.

164. The 5-HTiA receptor: An overview of recent advances / S. Mestikawy, A. Fargin, J.R. Raymond et al. //Neurochem. Res. 1991. - Vol. 16, N 1. - P. 1-10.

165. The distribution of 5HT)B and 5HT1D binding sites in human brain / S. Lowther, F. Paermentier, M. Rufus et al. // Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 222, N 1. -P. 137-142.

166. The opposing roles of 5-HTia and 5-HT7 receptors in passive avoidance learning in rats / A. Ofano, S. Ballaz, D. Frechilla et al. // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1997. - Vol. 19, suppl. A. - P. 100.

167. The pharmacology and distribution of human 5-hydroxyrryptamine2b (5-HT2b) receptors / D.W. Bonhaus, C. Bach, A. De Souza et al. // Br. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 115, N 4. - P. 622- 628.

168. The role of 5-HT3 in nociceptive processing in the rat spinal cord: Results from behavioural and electrophysiological studies / Z. Ali, G. Wu, A. Kozlow," S. Barasi // Neurosci. Lett. 1996. - Vol. 208, N 3. - P. 203-207.

169. Todorovic, S.M. Cationic modulation of 5-HT2 and 5-HT3 receptors in rat sensory neurons: the role of K+, Ca2+ and Mg2+ / S.M. Todorovic, R.S. Scroggs, E.G. Anderson // Brain Res. 1997. - Vol. 765, N 2. - P. 291-300.

170. Van, H.J.A. Full and partial agonists induce distinet desensitized states on the 5-HT3 receptor / HJ.A. Van, H.P.M. Vijverberg // J. Receptor Signal Trarisduct. Res. 1997. - Vol. 17, N 1-3: spec, issue. - P. 267-277.

171. Van, W.J. The concept selectivity in 5- HT receptor research / W.J. Van, M. Tulp, W. Soudyn // Eur. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 188, N 6. - P. 301-302.

172. Vanhocnacker, P. 5-HT7 reseptors: current knowledge and future prospects / P. Vanhocnacker, G. Haegeman, J.E. Leysen // Trends Pharmacol. Sci. 2000. -Vol. 21,N2.-P. 70-77.

173. Varnas, K. Autoradiographic distribution of serotonin transporters and receptor subtypes in human brain / K. Varnas, C. Halldin, H. Hall // Hum. Brain Mapp.2004. Vol. 22, N 3. - P. 246-60.

174. Widespread increases of cortical serotonin type 2A receptor availability after hormone therapy in euthymic postmenopausal women / E.L. Moses-Koko, S.L. Berga, P.J. Greer et al. // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 80, N 3. - P. 554-9.

175. Yan, Q.-S. Activation of 5-HTib/id receptors in the mesolimbic dopamine system increases dopamine release from the nucleus accumbens: a microdialysis study / Q.-S. Yan, S.-E. Yan // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 418, N 1-2. - P. 55-64.

176. Ying, S.-W. 5-HT7 receptors mediate serotonergic effects on light-sensitive suprachiasmatic nucleus neurons / S.-W. Ying, B. Rusak // Brain Res. 1997- -Vol. 755, N2.-P. 246-254.

177. Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor: pat. 6358698 США, МПК7 G01N 33/567 / Weiner D., Brann M.R.; Acadia Pharmacueticals Inc. № 09/413626; заявл. 06.10.00; опубл. 19.03.02; НПК 435/7.21.128

178. Yilmaz, В. Modulatory effects of Aroclors 1221 and 1254 on bone turnover and vertebral histology in intact and ovariectomized rats / B. Yilmaz, A.D. Seyran, S. Sandal, M. Aydin et al. // Toxicology Letters. 2006, Oct 25. - Vol. 166 (3). - pp. 276-84.

Оглавление диссертации Файзуллина, Гульнара Исламовна :: 2010 :: Уфа

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Файзуллина, Гульнара Исламовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Файзуллина, Гульнара Исламовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций