Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Влияние препаратов с антигипоксическими свойствами на функциональное состояние сердца и мозга в реперфузионном периоде
- Ученая степень
- доктора биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Мухина, Ирина Васильевна :: 1999 :: Нижний Новгород
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.Ю
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Реперфузионные нарушения функционального состояния мозга и сердца.
1.1.1. Механизмы нарушения функциональной активности
ЦНС при реперфузии.
1.1.2. Механизмы нарушения функциональной активности сердца при реперфузии.
1.2. Применение антигипоксантов с целью коррекции гипоксических повреждений органов.
1.2.1. Антигипоксические свойства актовегина.
1.2.2. Антигипоксические свойства цитохрома С.
1.2.3. Медико-биологические аспекты применения озон-кислородных смесей.
1.2.3.1. Физико-химические свойства озона.
1.2.3.2. Биологические аспекты влияния озона на организм.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Модели и схемы экспериментов.
2.1.1. Модели клинической смерти в результате острой кровопотери и пережатия сердечно-сосудистого пучка.
2.1.2. Модель изолированного сердца крысы.
2.1.3. Модель гипобарической гипоксии.
2.1.4. Схема основных серий экспериментов.
2.2. Характеристика серий экспериментальных животных.
2.3. Методы исследований.
2.3.1. Физиологические методы исследования функционального состояния мозга и сердца.
2.3.1.1. Регистрация ЭКоГ мозга крыс. 2.3.1.2. Определение неврологического статуса и основных показателей гемодинамики и дыхания крыс в постреанимационном периоде.
2.3.1.3. Метод оценки двигательной активности и тревожно-фобического состояния крыс.
2.3.1.4. Регистрация сократительной функции миокарда и коронарного кровотока изолированного сердца крыс
2.3.2. Методы определения интенсивности процесса перекисного окисления липидов.
2.3.2.1. УФ - спектроскопия продуктов перекисного окисления липидов.
2.3.2.2. Флюориметрический метод определения содержания оснований Шиффа.
2.3.3. Методы исследования активности ферментов антиоксидантной защиты.
2.3.3.1. Определение активности супероксиддисмутазы
2.3.3.2. Определение активности каталазы.
2.3.4. Определение содержания макроэргических нуклеотидов
2.3.5. Определение содержания продуктов углеводного обмена - пирувата и лактата.
2.3.6. Гистохимические методы исследования.
2.3.7. Морфологические методы исследования.
2.3.7.1. Светооптическая микроскопия.
2.3.7.2. Электронно - микроскопические методы исследования
2.3.7. Методы статистической обработки материала.
Глава 3. ОЦЕНКА АНТИГИПОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АКТОВЕГИНА, ЦИТОХРОМА С И ОЗОНИРОВАННОГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО
РАСТВОРА НА МОДЕЛИ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ.
3.1. Распределение животных по степени резистентности к гипоксии и выживаемость при острой гипобарической гипоксии.
3.1.1. Выживаемость крыс линии Вистар и индивидуальная резистентность к гипоксии.
3.1.2. Влияние амтизола на выживаемость крыс линии Вистар и индивидуальную резистентность к гипоксии.
3.1.3. Влияние актовегина на выживаемость крыс и индивидуальную резистентность к гипоксии.
3.1.4. Влияние цитохрома С на выживаемость крыс и индивидуальную резистентность к гипоксии.
3.1.5. Влияние озонированного физиологического раствора на выживаемость и индивидуальную резистентности к гипоксии
3.2. Влияние антигипоксантов на адаптационные изменения поведения крыс в постгипоксическом периоде.
3.2.1. Изменение уровня тревожности и общей двигательной активности крыс в постгипоксическом периоде в зависимости от степени резистентности к гипоксии.
3.2.2. Влияние амтизола на уровень тревожно-фобического состояния и поведенческую активность крыс.
3.2.3. Влияние актовегина на уровень тревожно-фобического состояния и поведенческую активность крыс.
3.2.4. Влияние цитохрома С на уровень тревожно-фобического состояния и поведенческую активность крыс
3.2.5. Влияние озонированного физиологического раствора на уровень тревожно-фобического состояния и поведенческую активность крыс.
Глава 4. ПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ АКТОВЕГИНА НА МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА И СЕРДЦА
В ПОСТИШЕМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ.
4.1. Влияние актовегина на восстановление деятельности мозга в постреанимационном периоде.
4.1.1. Изменение функциональных показателей ЦНС.
4.1.2. Изменение метаболических показателей деятельности головного мозга.
4.1.3. Морфологические изменения структуры коры головного мозга и капиллярного русла.
4.2. Влияние актовегина на восстановление деятельности сердца в реперфузионном периоде.
4.2.1. Изменение гемодинамических показателей сердечнососудистой системы.
4.2.2. Изменение показателей энергетического обмена сердца
4.2.3. Изменения структуры миокарда и коронарного русла при восстановлении деятельности сердца.
Глава 5. ВЛИЯНИЕ ЦИТОХРОМА С НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУНКЦИИ СЕРДЦА И МОЗГА В РЕПЕРФУЗИОННОМ ПЕРИОДЕ.
5.1. Влияние цитохрома С на восстановление деятельности сердца.
5.1.1. Изменение гемодинамических показателей в раннем постреанимационном периоде при введении цитохрома С
5.1.2. Влияние цитохрома С на изменение энергетического метаболизма сердечной мышцы.
5.1.3. Изменение структуры миокарда и капиллярного русла при применении цитохрома С.
5.2. Влияние цитохрома С на восстановление деятельности мозга в раннем постреанимационном периоде.
5.2.1. Изменение функционального состояния ЦНС при введении цитохрома С.
5.2.2. Влияние цитохрома С на восстановление энергетического метаболизма головного мозга.
5.2.3. Морфологические изменения структуры коры головного мозга и капиллярного русла при введении цитохромаС.
Глава 6. СОЧЕТАННОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТИГИПОКСАНТОВ В ПОСТРЕАНИМАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ.
6.1. Функциональные изменения сердца и мозга при сочетанном применении антигипоксантов.
6.2. Метаболические изменения энергетического обмена головного мозга и сердца при сочетанном применении антигипоксантов.
6.2.1. Показатели энергетического и углеводного обмена в сердце при сочетанном применении актовегина и цитохромаС
6.2.2. Показатели энергетического и углеводного обмена в головном мозге при сочетанном применении актовегина и цитохрома С.
6.3. Морфологические изменения головного мозга и сердца при сочетанном применении антигипоксантов в постреанимационном периоде.
Глава 7. КАРДИО- И НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА ОЗОНИРОВАННЫХ РАСТВОРОВ В РЕПЕРФУЗИОННОМ ПЕРИОДЕ
7.1. Влияние озона на восстановление функциональной активности сердца в реперфузионном периоде.
7.1.1. Влияние озонированной аутокрови на восстановление функционального состояния миокарда.
7.1.2. Коррекция реперфузионных нарушений сократительной функции изолированного сердца применением озонированного перфузионного раствора.
7.2. Восстановление функционального состояния головного мозга крыс в постреанимационном периоде при применении озонированной аутокрови и озонированного физиологического раствора.
7.3. Влияние озонирования крови на морфологические изменения структуры миокарда, коры головного мозга и капиллярного русла в постреанимационном периоде.
Глава 8. ОБСУЖДЕНИЕ.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Мухина, Ирина Васильевна, автореферат
Актуальность проблемы. Гипоксия - широко распространенное явление, возникающее как в условиях дефицита кислорода во внешней среде, так и в результате самых разных патологий, связанных с нарушением функции дыхательной, сердечно-сосудистой систем, а также транспортной функции крови. Во всех случаях в конечном счете происходит снижение доставки кислорода к тканям до уровня, недостаточного для поддержания функции, метаболизма и структуры клетки (17, 90, 143). Это определяет актуальность проблемы и ее значимость для практической и теоретической медицины. В настоящее время доказано, что реперфузия после гипоксии или ишемии часто лишь усугубляет первичную гипоксию, вызывая каскад новых патологических изменений, обусловленных, в том числе, и развитием вторичной гипоксии (43, 110). Высокая чувствительность к гипоксии таких жизненно важных органов, как головной мозг и сердце, определяет низкую эффективность реанимационных мероприятий и ухудшает течение постреанимационного периода (7, 35, 53).
В связи с вышеуказанным очевидно, что выраженность возникающих после ишемии гипоксических изменений в ЦНС и сердечно-сосудистой системе и возможность их предупреждения или коррекции оказывают огромное влияние на течение всего постишемического периода. Следует отметить, что в последнее время идет интенсивный поиск новых средств и их сочетаний, дополняющих современные возможности интенсивной терапии критических состояний (61, 104, 107, 136, 233). Среди различных методов коррекции наибольший интерес вызывает фармакологическая защита от гипоксии с использованием препаратов направленного метаболического действия, обладающих антигипоксическим эффектом (141). Применение антигипоксантов в раннем постишемическом периоде позволило бы повысить степень резистентности клеток жизненно важных органов к гипоксии и тем самым снизить процент развития постгипоксических энцефалопатий и сердечно-сосудистой недостаточности.
Показано, что антигипоксанты обладают многообразным спектром эффектов при гипоксии и могут играть роль модуляторов внутриклеточных и процессов в разных органах и тканях, препятствуя патологическим изменениям метаболизма при реперфузии (105, 116).
В этой связи наше внимание привлекли два препарата, обладающие антигипоксической активностью, - актовегин и цитохром С, а также метод окислительной терапии - озонотерапия.
Актовегин увеличивает поступление кислорода и глюкозы в клетку, улучшает аэробный энергообмен и предотвращает накопление недоокисленных продуктов (25, 114). Это ведет к стимуляции образования АТФ, нормализации энергетического метаболизма в условиях его недостаточности (202). Метаболические эффекты актовегина обусловлены наличием фракции низкомолекулярных пептидов, а также инозитолфосфоолигосахаридов (ИФОС), которые вызывают прямую активацию переносчиков глюкозы как в клетку, так и из артериальной крови через ГЭБ в мозг (231). Прямое влияние актовегина на микроциркуляцию остается дискутабельным. Цитохром С является ферментом, принимающим активное участие в процессах тканевого дыхания (4, 30). Восстанавливая нарушенный транспорт электронов по дыхательной цепи в условиях гипоксии, а следовательно и процессы окисления, этот препарат играет важную роль в системе энергообразования клетки (76). Патогенетический эффект озонотерапии определяется высоким окислительно -восстановительным потенциалом озона, что обуславливает двоякий механизм действия: локальный, с выраженной дезинфицирующей активностью в отношении бактерий, вирусов и грибков и системный, метаболический, ведущий к реактивации и восстановлению кислородного гомеостаза в организме (20, 120, 161, 244, 280).
Несмотря на достаточно большой объем исследований механизмов действия этих антигипоксантов, на сегодняшний день имеются лишь немногочисленные данные, посвященные изучению протекторного действия актовегина, цитохрома С, озонированных растворов на комплекс связанных между собой изменений в головном мозге и сердце в раннем постишемическом периоде, в частности постреанимационном периоде (25, 26, 52).
Актуальной является и оценка эффективности их комбинированного применения с целью уменьшения возникающих в ЦНС и сердечно-сосудистой системе реперфузионных нарушений, поскольку указанные выше антигипоксанты влияют на различные звенья процесса энергообразования.
Выявленные интра- и интерцеллюлярные механизмы реперфузионного повреждения тканей, а также методов коррекции в условиях эксперимента позволят патогенетически обосновать возможные пути протекции клеток с целью наиболее адекватного восстановления функциональной деятельности каждого органа в отдельности и организма в целом в клинической практике.
Цель и задачи исследования. Целью исследования являлись изучение и сравнительная оценка механизмов цитопротекторного действия актовегина, цитохрома С, озонированных крови и физиологического раствора на морфометаболические и функциональные изменения в головном мозге и сердце в реперфузионном периоде.
Для достижения цели решались следующие задачи:
1. Оценить антигипоксические свойства исследуемых метаболических препаратов в условиях острой гипобарической гипоксии. Выявить особенности влияния превентивного применения озонированного физиологического раствора на метаболизм сердца и мозга.
2. Изучить протекторное действие актовегина на функциональное состояние сердца и мозга в реперфузионном периоде после 5 мин клинической смерти, вызванной кровопотерей.
3. Исследовать влияние цитохрома С на восстановление функции сердца и мозга в реперфузионном периоде после 5 мин клинической смерти, вызванной кровопотерей.
4. Оценить эффективность сочетанного применения актовегина и цитохрома С в раннем постреанимационном периоде.
5. Определить влияние применения антигипоксантов на биоэлектрическую активность и выживаемость животных в отдаленном постреанимационном периоде на модели пережатия сердечно-сосудистого пучка по Корпачеву.
6. Изучить кардио- и нейропротекторное действие озонированной аутокрови и влияние озонированного физиологического раствора на состояние ПОЛ, восстановление биоэлектрической активности мозга и выживаемость крыс в постреанимационном периоде.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное сравнительное изучение влияния актовегина и цитохрома С на изменения, возникающие в головном мозге в постреанимационном периоде.
Установлено, что введение актовегина интенсифицирует аэробные пути метаболизма углеводов, уменьшает структурные нарушения в ЦНС, стабилизирует работу сердечно-сосудистой системы, улучшает мозговую и коронарную микроциркуляцию и приводит к более быстрому и полноценному восстановлению функциональной активности головного мозга и сердца после перенесенной тотальной ишемии.
Впервые показано, что применение цитохрома С, несмотря на положительную динамику некоторых функциональных показателей в раннем постреанимационном периоде менее эффективно, чем актовегин, воздействует на реперфузионные изменения в головном мозге. Цитохром С лишь нормализует нарушенные окислительно-восстановительные процессы, не вызывая активации аэробных путей метаболизма углеводов, не предотвращает развитие ряда структурных изменений в ЦНС и не влияет на состояние микроциркуляции сердца и мозга, что сопровождается более низкой выживаемостью животных в отдаленном постреанимационном периоде, чем при введении актовегина.
Выявлено, что комбинированное применение актовегина и цитохрома С, наряду с быстрым устранением неврологической симптоматики и ранним появлением основных рефлексов, приводит к нарушению аэробного энергообмена, накоплению лактата, снижению количества АТФ и формированию морфологических изменений в тканях головного мозга и сердца, свидетельствующих о срыве адаптационных изменений и усугублении реперфузионных нарушений в течение постреанимационного периода.
Приоритетным является и направление изучения возможности использования методов озонотерапии в постреанимационном периоде. Применение озонированной аутокрови с низкой концентрацией озона в раннем постишемическом периоде способствует активации аэробных путей окисления глюкозы и жирных кислот, синтезу АТФ в ткани сердца и мозга, потенцирует действие наркоза. Кроме того, показано, что в низких концентрациях озон проявляет вазодилятаторные свойства, особенно на уровне микроциркуляции, способствуя таким образом, улучшению транскапиллярного обмена в постреанимационном периоде.
Впервые установлено, что озонированный физиологический раствор обладает наибольшей антигипоксической активностью по сравнению с другими антигипоксантами и оксигенированным физиологическим раствором при гипоксической гипоксии.
При реперфузии изолированного сердца после клинической смерти озонированный раствор Кребса-Хензелайта способствует лучшему восстановлению сократимости миокарда, уменьшает реперфузионную контрактуру миофибрилл, нормализует коронарный кровоток.
Теоретическая и практическая значимость. Результаты проведенного исследования позволяют патогенетически обосновать применение актовегина, цитохрома С и озонированных крови и физиологического раствора для профилактики и коррекции возникающих в постишемическом периоде метаболических, структурных и функциональных изменений в ЦНС и сердечнососудистой системе.
Обращается внимание на нецелесообразность одновременного сочетанного введения актовегина и цитохрома С в раннем постреанимационном периоде в связи с увеличением функциональной активности сердца и мозга и последующем нарушением адаптационных процессов в условиях реперфузии.
Полученные результаты могут быть использованы врачами для повышения устойчивости сердца и мозга к гипоксическим и реперфузионным повреждениям у больных в критических состояниях.
Опубликованные данные работы о механизмах коррегирующего действия антигипоксантов в реперфузионном периоде используются в Нижегородской государственной медицинской академии и Военно-медицинском институте ФПС РФ при чтении лекций по соответствующим разделам патофизиологии, анестезиологии и реаниматологии.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 научных работ.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийском пленуме правления общества и федерации анестезиологии и реаниматологии (Н. Новгород, 1995), 1 Российском Конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 1996), международном симпозиуме: Реаниматология на рубеже XXI века (Москва, 1996), научно-практической конференции: Настоящее и будущее анестезиологии и реаниматологии (С.-Петербург, 1997), Международный конгресс по применению озона (Гавана. Куба, 1997), 13-й международный конгресс по озону (Осака. Япония, 1997), Всероссийской конференции: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция (Москва, 1997, 1999), 3 Всероссийской научно-практической конференции: Озон и методы эфферентной терапии в медицине (Н. Новгород, 1998), конференции молодых ученых России с международным участием, посвященной 240-летию ММА им. Сеченова: Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины (Москва, 1998), УП съезде физиологов России (Ростов-на-Дону, 1998), международном симпозиуме: Теоретические и клинические проблемы современной реаниматологии (Москва, 1999).
Положения, выносимые на защиту:
1. По степени выраженности антигипоксических свойств при моделировании острой гипобарической гипоксии изучаемые препараты метаболического действия, в сравнении с эталонным антигипоксантом амтизолом, располагаются в следующем порядке: озонированный физиологический раствор, амтизол, актовегин, цитохром С.
2. Озонированный физиологический раствор повышает резистентность к гипоксической гипоксии за счет активации аэробных путей энергетического метаболизма в сердце и мозге и адаптационного усиления активности ферментной системы антиоксидантной защиты клеток.
3. Применение актовегина в раннем постреанимационном периоде эффективно предупреждает формирование выраженных структурных нарушений сердца и мозга, улучшает микроциркуляцию, активизирует аэробный энергообмен в сердце и мозге, стабилизирует показатели центральной гемодинамики, уменьшает функциональные нарушения ЦНС в раннем и отдаленном постреанимационном периоде.
4. Введение цитохрома С в раннем постреанимационном периоде нормализует работу поврежденных в постишемическом периоде окислительно-восстановительных путей метаболизма углеводов, но не влияет на состояние микроциркуляции и не предотвращает развитие ряда структурных изменений в ткани головного мозга и сердца, что приводит к более позднему, по сравнению с другими антигипоксантами, восстановлению основных рефлексов и сердечной деятельности в постреанимационном периоде, несмотря на раннюю активацию дыхательного центра.
5. Сочетанное применение актовегина и цитохрома С вызывает активацию ЦНС, в меньшей степени, по сравнению с актовегином,
17 предупреждает структурные и метаболические нарушения головного мозга и сердца, формирующиеся в реперфузионном периоде.
6. Введение озонированной аутокрови способствует быстрому восстановлению функциональной активности ЦНС и сердечно-сосудистой системы в постреанимационном периоде за счет улучшения микроциркуляции, активации аэробных путей окисления глюкозы и жирных кислот и усиления синтетических процессов в сердце и мозге.
7. По эффективности предупреждения реперфузионных нарушений деятельности мозга и сердца в постишемическом периоде исследуемые препараты располагаются в следующей последовательности: актовегин, озонированный физиологический раствор или озонированная аутокровь, цитохром С.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние препаратов с антигипоксическими свойствами на функциональное состояние сердца и мозга в реперфузионном периоде"
ВЫВОДЫ
1. Применение актовегина, цитохрома С и озонированного физиологического раствора повышает резистентность крыс к гипоксической гипоксии. По степени выраженности антигипоксических свойств изучаемые препараты, в сравнении с эталонным антигипоксантом амтизолом, располагаются в следующем порядке: озонированный физиологический раствор, амтизол, актовегин, цитохром С.
2. Озонированный физиологический раствор повышает резистентность животных к гипоксической гипоксии за счет активации аэробных путей энергетического метаболизма в сердце и мозге и адаптационного усиления активности ферментной системы антиоксидантной защиты клеток
3. Нейропротекторное действие актовегина в постреанимационном периоде выражается в достаточно полном восстановлении биоэлектрической активности мозга, нормализации процессов синтеза и утилизации АТФ, снижении лактатацидоза. В сенсомоторной зоне коры головного мозга на фоне повышения активности ферментов ЛДГ и ПДГ наблюдается усиление деятельности минорных путей энергетического обмена мозга, таких как пентозофосфатный путь окисления глюкозы и Р-окисление, о чем свидетельствует увеличение активности Г-6-фДГ и (5-обДГ. Нормализации функционально-метаболических изменений головного мозга при реперфузии соответствует уменьшение структурных нарушений нейронов и микроциркуляторного русла.
4. Актовегин оказывает положительное влияние на показатели кровообращения во время реперфузии сердца, проявляющиеся в предотвращении снижения артериального давления в период гипоперфузии, нормализации деятельности сердечно-сосудистой системы, восстановлении микроциркуляции миокарда, о чем свидетельствует увеличение как диаметра функционирующих капилляров, так и их количества относительно контрольной серии. Наблюдаемые при этом увеличение объема капиллярного русла и уменьшение радиуса диффузии способствуют улучшению процессов транскапиллярного обмена миокарда, восстановлению нарушенного при ишемии и реоксигенации кровообращения, предупреждают развитие вторичной гипоксии органа.
5. Кардиопротекторные свойства актовегина при реперфузии проявляются в нормализации активности окислительно-восстановительных ферментов, снижении лактатацидоза и восстановлении синтеза АТФ в ткани миокарда.
6. Цитохром С уменьшает выраженность реперфузионных изменений, развивающихся в головном мозге в раннем постреанимационном периоде. В ткани мозга снижаются накопление лактата, внутриклеточный и межуточный отек, увеличивается синтетическая активность нейроцитов.
7. В отличие от актовегина, цитохром С не вызывает активации ферментов аэробной фазы гликолиза, не влияет на структуру капиллярного звена кровообращения головного мозга, что сопровождается более поздним восстановлением основных рефлексов, меньшей выживаемостью животных в отдаленном постреанимационном периоде. Цитохром С активирует дыхательный центр, о чем свидетельствует раннее появление самостоятельного дыхания, высокая частота дыхания в течение 40 мин постреанимационного периода.
8. Кардиопротекторное действие цитохрома С в постреанимационном периоде заключается в нормализации активности ферментов ЛДГ и ПДГ, повышении активности СДГ и НАДН ДГ, снижении уровня лактата и пирувата в миокарде и, в результате этого, восстановлении функциональной деятельности сердца.
9. Сочетанное применение актовегина и цитохрома С приводит к раннему восстановлению функциональной активности ЦНС и сердечно-сосудистой системы при реперфузии на фоне ухудшения аэробного энергетического метаболизма, накопления лактата и снижения уровня АТФ, адаптивного увеличения активности СДГ, снижения активности ЛДГ, ПДГ, НАДН ДГ, Г-6-фДГ и р-обДГ в тканях головного мозга и сердца. Структурные перестройки нейронов и кардиомиоцитов характеризуются признаками перенапряжения энергетического и синтетического аппаратов клетки, что проявляется в набухании ядра, перикариона и митохондрий, деструкции крист. Для микроциркуляторного русла характерно наличие перикапиллярного отека, снижение диаметра функционирующих капилляров.
10. Введение озонированной аутокрови в постреанимационном периоде сокращает время появления основных рефлексов и замедляет восстановление болевой реакции. Антигипоксическое действие озонотерапии проявляется в нормализации ПДГ, увеличении активности ЛДГ, Г-бфДГ и [3-обДГ в коре головного мозга, снижении уровня лактатацидоза и восстановлении содержания адениловых нуклеотидов в ткани мозга, уменьшении структурных повреждений нейроцитов.
11. Применение озонированной аутокрови в постреанимационном периоде способствует восстановлению основных параметров сердечнососудистой системы за счет улучшения микроциркуляции, увеличения утилизации глюкозы и жирных кислот сердечной мышцей, о чем свидетельствуют накопление лактата и пирувата на фоне высокой активности ЛДГ и Р-обДГ и нормализации активности СДГ и НАДН ДГ в ткани миокарда.
12. Внутрибрюшинное введение озонированного физиологического раствора в постреанимационном периоде увеличивает активность каталазы и, вследствие этого, не вызывает усиления реакций ПОЛ в ткани головного мозга.
13. Перфузия озонированным раствором Кребса-Хензелайта изолированного сердца в постишемическом периоде повышает активность каталазы и нормализует процессы ПОЛ, увеличивает уровень АТФ и суммарное содержание адениловых нуклеотидов в миокарде, улучшает процессы
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Итак, патогенетический подход в поиске и разработке средств фармакотерапии является наиболее эффективным и результативным в плане профилактики и купирования возникающих патологических изменений при гипоксическом синдроме. Проведенными исследованиями показано, что применение антигипоксантов в раннем постреанимационном периоде предупреждает усугубление гипоксических изменений сердца и мозга, способствует более полноценному восстановлению функциональной активности жизненноважных органов при реперфузии. Однако при характеристике антигипоксических свойств каждого антигипоксанта следует учитывать специфику их действия в условиях реперфузии, когда наряду с наличием гипоксических очагов имеются зоны с нормальным кровотоком и присутствием характерных для реперфузии кальциевым и кислородным парадоксами.
В связи с этим, следует подчеркнуть, что наиболее выраженным коррегирующим влиянием на морфометаболические и функциональные изменения в головном мозге и сердце в раннем постреанимационном периоде обладает актовегин. Актовегину были свойственны прежде всего нейропротекторные свойства. Раннее восстановление функциональной активности сердца и мозга сопровождалось нормализацией процессов синтеза и утилизации АТФ в мозге, снижении лактатацидоза в тканях. В мозге на фоне повышения активности ферментов ЛДГ и ПДГ наблюдалось усиление деятельности даже минорных путей энергетического обмена в мозге, таких как ПФП и (3-окисления, так как отмечалось увеличение активности Г-6-фДГ и (3-обДГ в сенсомоторной зоне коры головного мозга. Применение актовегина оказывало положительное влияние и на показатели гемодинамики в реперфузионном периоде. Введение актовегина, предотвращающее выраженное снижение артериального давления после 20 мин восстановительного периода, стабилизировало деятельность сердечно-сосудистой системы и, тем самым, уменьшало возникающие в это время вторичные гипоперфузионные нарушения в головном мозге.
Кардиопротекторные свойства актовегина в данных условиях при реперфузии проявлялись не через активацию окислительно-восстановительных ферментов, как это мы наблюдали в мозге. В то же время снижение лактатацидоза и восстановление процессов синтеза и утилизации высокоэнергетических фосфатов при применении актовегина свидетельствовало о лучшей адаптации сердца к условиям реперфузии в постреанимационном периоде, чем в контрольной серии, и обусловлено это, вероятно, восстановлением микроциркуляции сердца при действии актовегина. Несмотря на менее выраженные антигипоксические свойства актовегина при развитии срочной адаптации в условиях острой гипобарической гипоксии, применение его в раннем постреанимационном периоде позволяло увеличить выживаемость животных с 10% в контроле до 80% в опытной серии. Вероятно, что протекторное действие актовегина связано не только с облегчением поступления глюкозы в клетки как энергетического субстрата, но и наличием его модулирующего действия на метаболические системы клетки в целом, так как в основе действующего начала актовегина лежит гликолипидная фракция, содержащая инозитолфосфоолигосахариды (ИФОС) (202). По данным литературы известно (8), что при их биотрансформации могут образовываться вторичные мессенджеры: диацилглицерин и инозитолтрифосфат, роль которых в регуляции метаболизма огромна.
Цитохром С также как и актовегин, уменьшает выраженность реперфузионных изменений, развивающихся в головном мозге и сердце в раннем постреанимационном периоде. Однако применение цитохрома С вызывает, вероятно, активацию дыхательного центра и, как следствие, раннюю нейрональную активность клеток коры головного мозга, регистрируемую по данным ЭКоГ. В тоже время применение цитохрома С в постреанимационном периоде не вызывало выраженной активации ферментов аэробной фазы гликолиза, но активировало минорные пути утилизации глюкозы и СЖК в сенсомоторной зоне коры головного мозга, о чем можно судить по повышению активности ферментов Г-6-фДГ и (3-обДГ. Уменьшение накопления лактата в тканях мозга и увеличение активности ЛДГ относительно контроля в сенсомоторной зоне коры не сопровождалось накоплением пирувата, поэтому отношение лактат/пируват у животных этой серии было выше, чем в серии с актовегином.
Снижение соотношения АТФ/АМФ в сердечной мышце по сравнению с контрольной в некоторой мере свидетельствовало о преобладании процессов утилизации высокоэнергетических фосфатов в реализации повышенной функциональной нагрузки на сердце в постишемическом периоде при введении цитохрома С. Также, как и в ткани мозга, дополнительное применение цитохрома С в постишемическом периоде предотвращало накопление лактата в сердце, наблюдаемое в контрольной группе. В тоже время следует отметить, что в опытной серии в ткани сердца уменьшалось содержание пирувата на 36% относительно интактного уровня и на 68% относительно контрольного уровня, что свидетельствовало об усилении использования пирувата в энергетическом обмене.
Аналогично изменению в ткани мозга раннее введение цитохрома С в реперфузионном периоде не приводило в миокарде к усилению активности ферментов ЛДГ и ПДГ. Возрастала активность фермента цикла Кребса - СДГ, которая была выше уровня в интактной и контрольной сериях, но не превышала уровень при клинической смерти. В тоже время увеличивалась и активность фермента НАДН ДГ, участвующего в работе дыхательной цепи в митохондриях. В отличие от коры больших полушарий головного мозга в миокарде не изменялась активность Г-6-фДГ и Р-обДГ относительно контрольной серии.
Применение цитохрома С в постреанимационном периоде практически не влияло на ультраструктуру капиллярного русла миокарда и мозга относительно контрольной серии, в тоже время предотвращало развитие выраженного внутриклеточного и межуточного отека. Отличительной чертой являлось значительное увеличение как объема, так и количества митохондрий, увеличение цитогранул в клетках, определяемые при качественном описании электронограмм.
Таким образом, изучение показателей энергетического обмена ткани мозга и сердца при применении цитохрома С в постреанимационном периоде показало, что восстановление функциональной деятельности органов и снижение лактатацидоза проходило на фоне нормализации активности ферментов ЛДГ и ПДГ, повышения активности СДГ и НАДН ДГ в сердце и активности Г-6-фДГ и [5-обДГ в мозге, что, вероятно, обусловлено восстановлением деятельности дыхательной цепи при введении экзогенного цитохрома С и ее активацией (30). Однако, несмотря на восстановление деятельности дыхательной цепи митохондрий, клетки мозга и сердца все же испытывали дефицит притока кислорода и, особенно, энергетических субстратов, так как микроциркуляция оставалась нарушенной. В этих условиях повышение функции клеток, особенно мозга, приводило к ухудшению течения последующего постреанимационного периода, поэтому выживаемость в этой серии была выше контрольной лишь на 20%.
Сочетанное применение актовегина и цитохрома С также, как и их раздельное применение, способствовало быстрому восстановлению функциональной активности ЦНС и сердечно-сосудистой системы, что находило отражение в значительном сокращении времени появления самостоятельного дыхания, роговичного и болевого рефлексов, самостоятельных движений, предотвращении выраженного снижения артериального давления на 30 мин постреанимационного периода. Однако сочетанное применение препаратов сопровождалось увеличением частоты сердечных сокращений и частоты спонтанного дыхания.
Быстрое восстановление функциональной активности в постреанимационном периоде приводило к накоплению лактата в ткани головного мозга, при неизменном содержании пирувата по сравнению с сериями с раздельным применением препаратов. Отмечалось повышение коэффициента лактат/пируват, свидетельствующее о наличие гипоксических очагов в ткани и активации анаэробных путей утилизации глюкозы. Последовательное применение актовегина и цитохрома С с интервалом в 20 мин уменьшало накопление лактата и соотношение лактат/пируват. Однако исследуемые значения не достигали уровня в интактной серии и оставались близкими к значениям контрольной серии.
Накопление лактата происходило на фоне сниженной активности ферментов ЛДГ и ПДГ, низкой активности НАДН ДГ и высокой активности СДГ в сенсомоторной зоне коры головного мозга в постреанимационном периоде, что свидетельствовало о недостаточности аэробных путей метаболизма углеводов, компенсаторной перестройке работы дыхательной цепи в условиях ингибирования НАД-зависимых дегидрогеназ в мозге.
Следует отметить, что сочетанное применение антигипоксантов приводило к увеличению содержания лактата и в ткани сердца, но, в отличие от ткани мозга, в миокарде увеличивалось содержание пирувата, накопление которого, вероятно, связано со снижением его использования в цикле Кребса в результате уменьшения активности ферментов ЛДГ, ПДГ, СДГ и НАДН ДГ относительно уровня как интактных сердец, так и значений контрольной серии и серий с раздельным применением препаратов.
Таким образом, несмотря на зафиксированное на 40 мин реперфузии восстановление функциональной активности сердечно-сосудистой системы, отмечалось ухудшение энергетического метаболизма кардиомиоцитов при сочетанном одновременном применении антигипоксантов. Это выражалось в снижении уровня АТФ, повышении лактата, уменьшении активности практически всех окислительно-восстановительных ферментов, участвующих в утилизации глюкозы и СЖК в аэробном энергетическом метаболизме клеток сердца. Последовательное применение антигипоксантов улучшало показатели метаболизма кардиомиоцитов, увеличивало количество АТФ, хотя уровень лактата оставался прежний при повышении функциональной нагрузки миокарда, выражающейся в увеличении частоты сердечных сокращений.
Сочетанное применение актовегина и цитохрома С ухудшало состояние микроциркуляции и увеличивало гидратацию клеток коры головного мозга, несмотря на сохраняющуюся функциональную активность нейроцитов по морфологическим данным. По данным микроскопических и ультраструктурных исследований сочетанное применение антигипоксантов приводило также к значительной гиперфункции кардиомиоцитов: качественно выявлено увеличение числа и объема митохондрий, количества цитогранул. Наблюдаемые структурные перестройки, характерные при повышении энергетического обмена, сочетались в данной серии с признаками перегрузки энергетического и синтетического аппаратов клетки. Отмечалось набухание митохондрий с деструкцией крист, набухание ядра и перикариона. Для микроциркуляторного русла характерно наличие перикапиллярного отека, снижение количества и диаметра функционирующих капилляров.
Вследствие выявленных изменений функционального состояния сердца и мозга при сочетанном применении антигипоксантов следует более осторожно подходить к проблеме совместного введения препаратов метаболического действия, направленных, казалось бы, на разные звенья патогенеза гипоксии. Излишняя активация функционально-метаболических путей восстановления деятельности органа при реперфузии может вызвать срыв адаптационных процессов и усугубить течение постреанимационного периода (111).
Применение методов озонотерапии при коррекции гипоксических изменений функционального состояния органов при реперфузии требует большой осторожности с точки зрения возможной патологической активации свободнорадикальных процессов (165, 168). Однако многими исследованиями показано, что применение озона в низких концентрациях, наоборот, повышает антиоксидантную активность клеток через умеренную активацию свободнорадикального окисления (70, 164). Введение озонированной аутокрови в раннем постреанимационном периоде способствовало уменьшению времени появления основных рефлексов почти в 2 раза при замедленном восстановлении болевой реакции. Улучшались гемодинамические показатели, нормализовалась частота спонтанного дыхания. Выживаемость в этой серии составила 40%.
При применении озонированной аутокрови в постреанимационном периоде отмечалось достаточно полное восстановление уровня адениловых нуклеотидов в ткани головного мозга, при несколько сниженном пуле гуаниловых нуклеотидов. Уровень АТФ отличался от исходного на 25%. При этом соотношение АТФ/АМФ было даже несколько выше, чем у интактных животных, что свидетельствовало о преобладании процессов синтеза высокоэнергетических фосфатов в головном мозге при применении озонированной аутокрови над процессами утилизации. Этот факт, вероятно, обусловлен меньшей функциональной нагрузкой в данный период на фоне активации кислородзависимых окислительных процессов в ткани головного мозга.
Снижение уровня лактатацидоза в ткани мозга происходило на фоне повышения содержания пирувата, в результате чего соотношение лактат/пируват снижается, что свидетельствует о направленности окислительных процессов в ткани мозга в сторону аэробного гликолиза в постреанимационном периоде.
Гистохимическими исследованиями показано, что в постреанимационном периоде при введении озонированой аутокрови увеличивается активность ЛДГ, нормализуется ПДГ в сенсомоторной зоне коры головного мозга на фоне сниженной активности СДГ и НАДН ДГ. Повышенная активность Г-бфДГ и (3-обДГ может свидетельствовать об усилении синтетических процессов в мозге в данной серии. Интересно отметить, что при введении озона интактным крысам, наоборот, активность Г-бфДГ в коре мозга была снижена.
Изучение процессов перекисного окисления липидов головного мозга показало, что внутрибрюшинное введение озонированного физиологического раствора в период восстановления после клинической смерти вызывает в ткани головного мозга незначительное, по сравнению с контролем, усиление реакций ПОЛ. На этом фоне наблюдается резкий рост активности каталазы, но имеется тенденция к снижению активности СОД, что говорит об истощении этого звена антиоксидантной защиты или частичной инактивации фермента при озонировании именно в реперфузионный период, для которого характерно напряжение антиоксидантной системы (15).
При применении озонированной аутокрови в постреанимационном периоде по данным световой микроскопии отмечались менее значительные патологические изменения нейронов коры больших полушарий по сравнению с контрольной серией. Выявлялись лишь участки сморщенных нейронов, а также нейронов с набухшими ядрами. В тоже время отмечался периваскулярный отек и участки перинейронального отека. Для структуры микроциркуляторного русла были характерны явления капилляростаза.
Введение озонированной аутокрови практически не влияло на содержание адениловых нуклеотидов в сердце. Имелась лишь тенденция к повышению содержания АТФ в ткани сердца по сравнению с контрольной серией. Интересной особенностью явилось повышение содержания как лактата, так и пиру вата в ткани сердца по сравнению с интактным уровнем. В результате наблюдалось значительное снижение соотношения лактат/пируват как по сравнению с контрольной серией, так и по сравнению с интактными животными, что, вероятно, свидетельствовало об усилении скорости гликолитических процессов в кардиомиоцитах при введении озонированной аутокрови в постреанимационном периоде. В миокарде при этом отмечалась высокая активность ЛДГ, при сниженной активности ПДГ как по сравнению с интактными животными, так и с контрольной серией. В тоже время повышение активности р-обДГ свидетельствовало о преобладании потребления жирных кислот как субстрата окисления в ходе аэробных окислительных процессов. Активность ферментов цикла Кребса - СДГ и начального звена дыхательной цепи - НАДН ДГ была в пределах исходных величин. В отличие от головного мозга несколько снижена оказалась активность Г-6-фДГ.
Таким образом, характерной особенностью действия озонирования аутокрови на энергетический метаболизм сердца в постреанимационном периоде явилось преобладание активности Р-обДГ над активностью ПДГ при достаточно хорошей работе всех остальных изучаемых ферментов гликолиза, цикла Кребса, дыхательной цепи.
Применение озонирования перфузионного раствора при восстановлении сердечной деятельности в постишемическом периоде предотвращало многие нарушения и необратимые изменения сократительной функции миокарда, характерные для периода реперфузии. Отмечалось улучшение процессов сокращения и расслабления миокарда, восстановление коронарного кровотока за счет увеличения уровня АТФ по сравнению с контролем при параллельном увеличении общего количества АдН, нормализации процессов ПОЛ и активации каталазы.
Применение озонированной аутокрови в постреанимационном периоде прежде всего улучшало состояние микроциркуляции миокарда, восстанавливая до первоначальных значений диаметр и количество функционирующих капилляров.
Таким образом, применение антигипоксантов при реперфузии предупреждает развитие гипоксических изменений функционального состояния мозга и сердца в раннем постреанимационном периоде, способствует лучшей выживаемости животных в отдаленном постреанимационном периоде. Наиболее выраженным нормализующим влиянием на морфометаболические и функциональные изменения в головном мозге и сердце оказывает введение актовегина. Механизм его действия обусловлен не только восстановлением энергетического аэробного метаболизма глюкозы в клетках, но и улучшением, по сравнению с контрольной серией, микроциркуляции тканей сердца и мозга, стабилизацией гемодинамики. Применение цитохрома С способствовало лишь нормализации аэробного метаболизма в нейроцитах и кардиомиоцитах, практически не влияя на структурные изменения тканей и микроциркуляторного русла. Вследствие чего наблюдалось более позднее, чем при инфузии актовегина, восстановление роговичного и болевого рефлексов при раннем появлении самостоятельного дыхания, что объясняется преимущественным действием цитохрома С на дыхательный центр, менее выраженное различие в показателях гемодинамики по сравнению с контролем. Выживаемость в этой серии в отдаленном постреанимационном периоде составила только 30%. Сочетанное применение актовегина и цитохрома С приводило к быстрому восстановлению функциональной активности ЦНС и сердечно-сосудистой системы в раннем постреанимационном периоде. Активация функциональной деятельности сердца и мозга в данной серии способствовала нарушению адаптационных процессов в клетках при реперфузии, увеличению тканевой гипоксии. Применение озонированной аутокрови восстанавливало, также как и при актовегине, не только аэробный метаболизм в сердце и мозге, но и сохраняло кровообращение в тканях на уровне микроциркуляции, эффективно предупреждая, таким образом, развитие вторичной гипоксии. В тоже время следует обратить внимание на снижение активности СОД в ткани головного мозга, что может явиться сигналом активации перекисного окисления при реперфузии, требующее дополнительных мер антиоксидантной защиты.
261
Список использованной литературы по медицине, диссертация 1999 года, Мухина, Ирина Васильевна
1. Аврущенко М.Ш. Динамика и некоторые механизмы перестроек гетерогенных нейронных популяций в постреанимационном периоде // Экспериментальные, клинические и организационные проблемы общей реаниматологии: Сб. науч. тр. М., 1996. - С. 33-58.
2. Агаджанян H.A., Александрова С.С., Шевченко Л.В., Елфимов А.И. Сравнительное морфофункциональное исследование индивидуальной устойчивости животных к гипоксии // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1985.-Т.114,№8.-С. 176-179.
3. Агаджанян H.A., Хачатурьян М.Л., Панченко Л. А. Влияние гипоксического воздействия на устойчивость крыс к гипоксии // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - №6. - С. 625-628
4. Адрианова И.Г., Сидорова Н.Д. Цитохром С и его роль в процессах тканевого дыхания // Цитохром С и его клиническое применение: Сб. науч. тр.-Лен.: НИИ гематологии и переливания крови, 1990. С.5-9.
5. Александров П.Н., Шинкаренко B.C., Хугаева В.Ж., Морозов С.Э. Реакция микроциркуляторного русла на кратковременную ишемию // Физиол. ж. СССР. 1986. - Т. 72, №9. - С. 1237 - 1243.
6. Алексеева H.H., Слепнева Л.В., Селиванова Е.Ю. Лечебная эффективность цитохрома С, выделяемого из миокарда различных видов животных, при геморрагическом шоке // Цитохром С и его клиническое применение: Сб. научн. тр. Л, 1990. -С.25-28 .
7. Алексеева Г.В. Экстрацеребральные факторы в формировании постгипоксических энцефалопатий //Тр. Междунар. симп. -М., 1991. -С. 161-169.
8. Антипенко А.Е. Постсинаптическая трансформация сигнала. Вторичные посредники. G-белки и протеинкиназы нервной ткани. // Кн.: Нейрохимия. / Под ред И.П. Ашмарина. М., 1996. - С. 334-370.
9. Антонов В.Ф. Липиды и ионная проницаемость мембран. М.: Наука.-1982.-151С.
10. Асатиани B.C. Новые методы биохимической фотометрии. М.: Наука, 1965.- 541 с.
11. Афанасьев A.C., Слепушкин В.Д., Чурляев Ю.А. и др. Комплексная терапия бессознательных состояний у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой // Клинические аспекты постгипоксических энцефалопатий: Материалы науч.-практ. конф. М., 1992. - С. 79-80.
12. Береговых В.В., Давидов Е.Р., Козлов В.И. и др. Фармакологические и физико-химические свойства цитохрома С, полученного биотехнологическим путем // Хим.-фарм. журн. 1990. -№10. -С. 14-22.
13. Березовский В.А. Гипоксия и индивидуальные особенности. Киев: Наукова Думка, 1978. - 215 с.
14. Берстон М.С. (Burstone M.S.) Гистохимия ферментов: Пер. с англ.- М.: Мир, 1965.-464 с.
15. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов.-М.Медицина, 1989.-370 с.
16. Бобков Ю.Г, Виноградов В.М., Катков В.Ф., Лосев A.C., Смирнов A.B. Фармакологическая коррекция утомления. М.: Медицина, 1984. - 208 с.
17. Боголепов H.H. Ультраструктура мозга при гипоксии.-М.,1979. 167с.
18. Бояринов Г.А. Гордецов A.C., Бояринова Л.В. с соавт. Растворимость озона в физиологическом растворе // Озон и методы эфферентной терапии в медицине. Материалы докл. Всеросс. науч.-практ. конференции. - Нижний Новгород, 1998.-С. 6-9.
19. Буреш Я., Бурешова JI.B., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения.- М.: Высшая школа, 1991.- 400с.
20. Буреш Я., Петрань М., Захар И. Электрофизиологические методы исследования. М., 1962. - 454 с.
21. Васильев И.Т., Марков И.Н., Мумладзе Р.В.,Белопольский A.A., Васина Т.А. Антибактериальное и иммунокорригирующее действие озонотерапии при перитоните // Вестник клинической хирургии. 1995. - Т. 154, № 3. - С. 56-60.
22. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М.: Медицина, 1984. - 304 с.
23. Врублевский О.П., Кузнецов В.Н., Алексеева Г.В. и др. Актовегин в реаниматологии // Актовегин. Новые аспекты применения в клинической практике: Сб. науч. тр. М., 1995. - С.42-52.
24. Гамбашидзе Н. Б., Батиашвили Г. А. О влиянии цитохрома С на экспериментальную аритмию сердца, сократительную функцию и энергетический обмен миокарда // Кардиология.- 1980. № 7.-С.110-112.
25. Ганнушкина И.В., Антелава A.JL, Баранчикова М.В. Влияние ноотропа церебролизина при ишемии мозга у крыс с разными поведенческимиреакциями в тесте открытого поля // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1998.-№2.-С. 3-8.
26. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда.- М.: Медицина, 1993.- 352 с.
27. Гурвич A.M. Электрическая активность умирающего и оживающего мозга. Л., 1966.-214 с.
28. Гурвич A.M. Нейрофизиологические механизмы в патологии и управлении постреанимационным процессом // Реаниматология на рубеже XXI века: Материалы международ, симпоз. М., 1996. С. 23-25.
29. Гурвич A.M. Актуальные вопросы постреанимационной патологии мозга // Патогенез, клиника и терапия постреанимационной болезни: Сб. науч. тр.-Омск, 1983. С.12-15.
30. Гурвич A.M., Заржецкий Ю.В., Мутускина Е.А., Трубина И.Е., Аврущенко М.Ш., Пылова С.И. Влияние поведенческой активности навосстановительные процессы у реанимированных крыс // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. -№1. -С. 104-106.
31. Гусельников В.И. Электрофизиология головного мозга.- М.,1976.- 22с.
32. Гуткин Д.В., Петрович Ю.А. Активность антиоксидантных ферментов миокарда при его ишемии. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1982.-№4.- С.451-453.
33. Долгих В.Т. Влияние острой смертельной кровопотери на перекисное окисление липидов сердца в постреанимационном периоде. // Вопр. мед. химии. 1987.-№6.-С.31-36.
34. Долгих В.Т. Влияние острой смертельной кровопотери на постреанимационные изменения фосфолипидов сердца и их предупреждение. // Вопр. мед. химии.- 1991.- Т.37, №3.- С.9-13.
35. Долгих В.Т., Мордык A.B., Баранец H.A. Нарушение сократимости сердца после клинической смерти, вызванной острой кровопотерей // Анестезиология и реаниматология. 1996. - №5. - С.42-45.
36. Дубинина Е.Е. Роль супероксидного анион-радикала и супероксиддисмутазы в тканях организма // Успехи соврем, биологии. 1989. -Т. 108, вып. 1(4).-С. 3-19.
37. Жемарина Н.В., Смирнов В.П. Влияние экстракорпорального озонирования крови на морфо-функциональные характеристики миокарда // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: Материалы Всероссийской науч.-практ. конфер. Нижний Новгород, 1998. - С. 17-18.
38. Зайцев В.Я., Разумовский С.Д. Озонидотерапия // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: Материалы Всероссийской науч.-практ. конфер. Нижний Новгород, 1998.-С.11-12.
39. Заржецкий Ю.В., Гурвич A.M. Искусственная вентиляция легких, особая форма синхронизированной активности мозга и его функциональное состояние на ранних этапах постреанимационного периода // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1979. - №1. - С. 12-17.
40. Зеленов Д.М. Влияние озонированного кислорода и гутимина на морфометаболические изменения в печени и почках при длительном искусственном кровообращении: Автореф. дисс. .канд. мед. наук.-М, 1988.- 16с.
41. Зинченко В.А., Сидорова Н.Д. Цитохром С в комплексной терапии больных с недостаточностью мозгового и коронарного кровообращения // Клин. Мед. -1985.- №9.- С.49-51.
42. Журавлева Т.Ф., Клечиков В.З., Прочуханов P.A. Методические правила количественной гистоэнзимологии // Арх.пат.-1972.-№1.-С.84-88.
43. Идов И.Э. Аспекты применения озона в медицине // Анестезиология и реаниматология. 1997. - № 1. - С. 90 - 94.
44. Иванова Т.Н., Рубель JI.H. Некоторые стороны энергетического обмена крыс в условиях повышенного парциального давления кислорода // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 1969. - Т. 5. - С. 279-287.
45. Иматдиева Р. М. Влияние фруктозо- 1,6-дифосфата, цитохрома С и их комбинации на размеры зоны некроза при транзиторной ишемии миокарда // Экспер. и клинич. фармакология. 1997. - Т.60, № 1.- С. 32- 34.
46. Иргашев Ш.Б., Юлдашев Н.М. Некоторые внутриклеточные механизмы влияния цитохрома С на различные зоны миокарда в динамике развития экспериментального инфаркта // Фармакол. и токсикол. 1988. -№5. -С.41-44.
47. Коваленко Е.А., Малкин В.Б., Катков А.Ю. и др. Определение индивидуальной устойчивости к острой гипоксии // Физиология человека в условиях высокогорья / Под ред. О.Г. Газенко. М., 1987. - С. 232 - 264.
48. Кожура B.JI. Энергетический потенциал коры головного мозга в преагональном и постреанимационном периоде после острой кровопотери // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1977. -Т.84, № 11. - С. 569-570.
49. Кожура B.JI. Актуальные проблемы нейробиологии массивной кровопотери // Реаниматология на рубеже XXI века: Материалы Междунар. симпоз. М., 1996. - С. 40-41.
50. Колчинская А.З. Механизмы адаптации организма к гипоксии на разных уровнях его функционирования // Материалы Второй Всерос. конф.: гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. М., 1999. - С.35.
51. Конев C.B., Матус В.К. Озонобиология: молекулярно-мембранные основы // Озон в биологии и медицине: Материалы I Всероссийской научн.-практ. конф. Н.Новгород, 1992. -. С. 27-28.
52. Кондрашова М.Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетке как механизм адаптации к гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Сб. науч. тр. М., 1989. -С. 51-66.
53. Кондрашова М.Н. Антиоксидантное действие прооксидантов (Вс1-2, супероксид воздуха, янтарная кислота) // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: Материалы Всеросс. конфер. 1997. - М.: БЭБиМ, - 1997. - С. 60.
54. Конторщикова К.Н. Озон и перекисное окисление липидов // Озон в биологии и медицине: Материалы I Всероссийской научн.-практ. конф. -Н.Новгород, 1992.-С.6-7.
55. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов при коррекции гипоксических состояний физико-химическими факторами: Автореф. дис.д-ра биол. наук. Санкт-Петербург, 1992. - 30с.
56. Конторщикова К.Н. Биохимические основы эффективности озонотерапии // Озон в биологии и медицине: Материалы II Всероссийской научн.-практ. конф. Н.Новгород, 1995. - С.8.
57. Концевой О.В. Опыт применения актовегина в психиатрической клинике // Актовегин. Новые аспекты применения в клинической практике: Сб. науч. тр. М., 1995. - С.74-79.
58. Корпачев В.Г., Лысенков С.П., Тель Л.З. Моделирование клинической смерти и постреанимационной болезни у крыс // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1982. - №3. - С. 78-80.г273
59. Коттрелл Д. Е. Зашита мозга // Анестезиология и реаниматология. -1996. -№2.-С. 81-85.
60. Кривицкая Г.Н., Гельфанд В.Б., Попова Э.Н. Деструктивные и репаративные процессы при очаговых поражениях головного мозга. -М., 1980. -216с.
61. Криворучко Б.И., Кашина Е.А., Зарубина И.В. и др. кардиопротекторные свойства липосом с цитохромом С при острой ишемии миокарда // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Материалы Росс. науч. конф. -Санкт-Перербург, 1994. -Вып. 1. С. 52.
62. Криворучко Б.И., Слепнева JI.B. Механизмы фармакологических эффектов цитохрома С // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Материалы Росс. науч. конф. -С-Пб, 1994. Вып. 1. - С. 53.
63. Кривцова И. Н., Алексеева Н. Н. Цитохром С- фосфолипидный комплекс (Получение и изучение в эксперименте) // Сб. науч. тр.- Лен.: НИИ гематологии и переливания крови, 1990. С. 74- 76.
64. Крыжановский Г.Н. Патология регуляторных механизмов // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1990. - №2. - С. 1-8.
65. Курбат Н.М., Евец H.A., Кораблев Н.М. Фармакологическая активность цитохрома С // Фармакология и токсикология. 1986. -Т.49, №4. - С. 49-50.
66. Лаев A.C., Бобков Ю.Г., Лыско А.И. Антигипоксическая активность гем-пептидов цитохрома С // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1987. -№6. -С. 685-687.
67. Ленинджер А. Основы биохимии- М.: Мир, 1985.- 367 с.
68. Леонов А.Н. Гипербарическая оксигенация как метод интенсивной терапии// Анестезиология и реаниматология. 1996. -№5. - С. 17-20.
69. Лебкова Н.П. Ультраструктурные аспекты озонотерапии // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: Материалы Всеросс. науч.-практ. конфер. Нижний Новгород, 1998. С. 33.
70. Лидтке А.Д., Миллер В.П. Модификация метаболизма жирных кислот в ишемическом миокарде. // Метаболизм миокарда: Сб.науч. тр. М.: Медицина, - 1988 .- С. 308.
71. Лилли P. (Lillie R.) Гистологическая техника и практическая гистохимия: Пер. с англ. М.: Мир, 1969.-645 с.
72. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. М.: Медицина.-1994.-320 с.
73. Литвицкий П.Ф. Механизмы развития и значение состояния stunning при постишемической реперфузии миокарда // Материалы. I Росс, конгресса по патофизиологии. М., 1996. - С.73.
74. Лойда С., Госфау Р., Шиблер Т. (Loyda S., Gosfay R., Schibler Т.) Гистохимия ферментов: Пер. с англ. М.: Мир, 1982. - 272 с.
75. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний и подходы к их фармакологической коррекции // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Сб. науч. тр. М., 1989.-С. 11-44.
76. Лукьянова Л. Д. Механизмы действия антигипоксантов. Антигипоксанты новый класс фармакологических веществ // Антигипоксанты: Сб. тр. Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Фармакология. Химиотерапевтические средства. - 1991. - Т.27. - С. 1-26.
77. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы // Эксперим. и клин, фармакология. 1998. - №4. - С. 72-79.
78. Лунин В.В., Попович М.П., Ткаченко С.Н. Физическая химия озона. -М.: Изд-во МГУ, 1998. 480 с.
79. Лыско И.С. Антигипоксический эффект и пероксидазная активность гем-пептидов цитохрома С // Гипоксия и окислительные процессы: Сб. науч. тр. Нижний Новгород, 1992. - С. 60-71.
80. Лыско А.И. Перспектива использования гем-пептидов для антиоксидантной защиты при гипоксии // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Материалы Росс. науч. конфер. Санкт-Перербург, 1994. -Вып. 1.-С.61.
81. Маевский Е.И. Гришина Е.В. Окон М.С. Кутышенко В.П. Анаэробное образование сукцината и ресинтез АТФ в митохондриях тканей крысы // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Сб. науч. тр. -М., 1989.-С.80-87.
82. Максимов В.А., Каратаев С.Д., Чернышева А.Л. Применение озона в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - Т.VII, № 4. -С. 5-12.
83. Маслова Г.Т., Боборико Т.Л., Шамко E.H. Активность антиоксидантных ферментов в условиях дефицита кислорода. // Кислородные радикалы в химии и биологии: Сб.науч. тр. Минск: Наука и техника, 1984.-С.45-51.
84. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. -272 с.
85. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи соврем, биологии. -1993. Т. 113, вып. 4. - С.442-456.
86. Меркулов Г.А. Курс патологической техники Л.: Медицина, 1969.
87. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. М., 1990. -18 с.
88. Мирошин С.И. Применение озона в хирургии. Военно-медицинские аспекты: Автореф. дисс .докт. мед. наук. М., 1995. - 37 с.
89. Мороз В.В. Возможности коррекции гипоксии критических состояний// Экспериментальные, клинические и организационные проблемы общей реаниматологии: Сб. науч. тр. М., 1996. - С. 229-248.
90. Мчедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови: общие закономерности регулирования и нарушений. Л.: Наука, 1989. - 296 с.
91. Назаренко И.В., Каменский A.A., Гудашева Т.А., Волков A.B. Постреанимационное восстановление функций центральной нервной системы при системном введении нового пептидного аналога пирацетама // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - №1. - С. 34-37.
92. Неговский В.А. Восстановление жизненных функций организма, находящегося в состоянии агонии или в периоде клинической смерти. М.: Медгиз, - 1943.- 172 с.
93. Неговский В.А. Неврологические аспекты реаниматологии // Материалы 1 Росс, конгрес. по патофизиологии. М., 1996. - С.304.
94. Неговский В.А., Гурвич A.M. Постреанимационная болезнь новая нозологическая единица. Реальность и значение // Экспериментальные, клинические и организационные проблемы общей реаниматологии: Сб. науч. тр.-М., 1996.-С. 3-11.
95. Неговский B.A., Гурвич A.M., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. М., 1987. - 480 с.
96. Неговский В.А., Мороз В.В. Актуальные вопросы реаниматологии // Анестезиология и реаниматология. 1999. - №1. - С. 6-9.
97. Николаенко Э.М., Фигурова JI.M., Волков М.И. и др. Клинико -физиологические эффекты использования актовегина в комплексе интенсивной терапии //Актовегин. Новые аспекты применения в клинической практике: Сб. науч. тр.-М., 1995.-С. 32-41.
98. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин //Актовегин. Новые аспекты применения в клинической практике: Сб. науч. тр.-М., 1995.-С. 3-10.
99. Онуфриев М.В., Степаничев М.В., Лазарева H.A., Гуляева Н.В., Заржецкий Ю.В., Волков A.B. Постреанимационные изменения активности синтетазы окиси азота и радикалообразования в отделах мозга крыс// Анестезиология и реаниматология 1996. - №5. -С. 58-60.
100. Пауков B.C., Проценко Д.Д. Рекомбинационные преобразования митохондрий в поврежденных кардиомиоцитах // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - №3. - С. 244-250.
101. Перетяган С.П. Патофизиологическое обоснование озонотерапии постгеморрагического периода: Автореф. дис. докт. мед. наук. Казань, 1991. -30с.
102. Перетяган С.П. Влияние озона на углеводный и энергетический обмен в миокарде при гипоксии. // Гипоксия и окислительные процессы: Сб.науч. тр. Н.Новгород. - 1992. - С. 92-98.
103. Перетягин С.П. Механизмы лечебного действия озона при гипоксии // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. 1 Всеросс. научн.-практ. конф. -Н.Новгород, 1992. С. 4-5.
104. Перетягин С.П., Бояринов Г.А. Организация учебного процесса по озонотерапии и эфферентным методам в медицине // Озон и методы эфферентной терапии в медицине: Материалы 111 Всерос. науч.-практ. конф., Н.Новгород, 1998. С. 135.
105. Пермяков Н.К., Хучуа A.B., Туманский В.А. Постреанимационная энцефалопатия. М., 1986. - 238 с.
106. Пескин A.B. Взаимодействие активного кислорода с ДНК // Биохимия. 1997. - Т. 62, вып. 12. - С. 1571-1578.
107. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса. // Патофизиол. и эксперим.терапия. 1986.- №5.- С. 85-91.
108. Пирожков C.B., Панченко Л.Ф. Роль альдегиддегидрогеназ в метаболизме малонового диальдегида в печени крыс // Биохимия. 1988. - Т. 53, вып. 9. - С. 1443-1448.
109. Пирс Э. (Pearse А.) Гистохимия теоретическая и прикладная. М.: Изд-во иностр. литературы, 1962. - 265 с.
110. Погорелый В. Е. и др. Влияние препаратов цитохрома С на ауторегуляцию мозгового кровотока в условиях ишемии // Экспер. и клинич. фармакология,- 1996.- Т. 59, N 5.- С. 18-20.
111. Разумовский С.Д., Заиков Г.Е. Озон и его реакции с органическими соединениями. М.: Наука. - 1974. - 322 с.
112. Риллинг 3., Фибан Р. Практика озонокислородной терапии. -Издательство медицинской литературы д-ра Э. Фишера, 1997. 152 с.
113. Родина В.И., Крупина H.A., Крыжановский Г.Н., Окнина Н.Б. Новый метод оценки тревожно-фобических состояний у крыс //Ж. Высшей нервной деятельности. 1993. - Т. 43, вып. 5. - С. 1006 - 1017.
114. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988.288 с.
115. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. М., 1977.-350с.
116. Саркисова К.Ю., Куликов М.А., Коломейцева И.А. Влияние субстанции Р на поведенческие показатели в тестах "открытого поля" и "вынужденного плавания" у крыс с разным типом поведения // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. -Т. 121, №3. - С. 244-247.
117. Семиголовский Н.Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда//Анестез. И реаним. 1998. -№2. -С. 56-59.
118. Семченко В.В., Степанов С.С. Патогенетические принципы реабилитации при острых гипоксических повреждениях головного мозга // Реаниматология на рубеже XXI века: Матер. Междунар. симпоз. М., 1996. - С. 164-166.
119. Сернов JI.H., Гацура В.В. Дифференциальный индикаторный метод определения размеров зоны некроза и ишемии при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс // Бюл. эксперим. биолог, и медицины.- 1989.- № 5. -С. 534-536.
120. Сернов JI.H. и др. Исследование спектра противоишемической активности иммобилизованного цитохрома С // Экспер. и клинич. фармакология.- 1996.- Т. 59, № 2.- С. 12-14.
121. Симонов П.В. Стресс как индикатор индивидуально-типологических различий // Патол. физиология и экспер. терапия. 1992. - №4. - С. 83-86.
122. Слепнева JI.В., Кривцова И.М., Алексеева H.H. Применение цитохрома С в водорастворимой и липидосвязанной формах при лечении экспериментальной кровопотери // Пробл. гематологии. 1981. - №9. - С. 48-51.
123. Смирнов A.B., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - №2. - С. 50-55.
124. Свинов М.М. , Косицин Н.С. Особенности дендроглиальных взаимоотношений в 1 слое коры больших полушарий в постишемический период // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - №6. - С. 612-615.
125. Хватова Е.М., Мартынов М.В. Метаболизм острой гипоксии. -Горький, 1977. 160 с.
126. Хватова Е.М., Сидоркина А.Н., Миронова Г.В. Нуклеотиды мозга. -М.: Медицина, 1987. 208 с.
127. Хитров Н.К. Изоляция от нервных влияний как механизм приспособления биологических систем в патологии // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 125, № 6. - С. 604-612.
128. Хитров Н.К., Пауков B.C. Адаптация сердца к гипоксии. М.: Медицина, 1991. - 236 с
129. Хосман К.А. Прекращение мозгового кровообращения и оживление // Современные проблемы реаниматологии: Сб.науч.тр. М., 1980. - С. 35-46.
130. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. -М.: Медицина, 1975.
131. Шошенко К.А. Кровеносные капилляры. Новосибирск: Наука, 1975.-374с.
132. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. Пер. с англ. -М.: Из-во Мир, 1975.-324 с.
133. Яковлев Г. М., Ардашев В.Н. Применение препарата" цитохрома С " при превентивной терапии осложнений острого инфаркта миокарда: Сб. науч.тр. Лен.: НИИ гематологии и переливания крови, 1990. - С. 78- 81.
134. Abd-Elfattah A. S, Maddox R. P, Jessen M. E, Rebeyka I. M, Wechsler A. S. Role of nucleoside transport and purine release in a rabbit model of myocardial stunning // Mol. Cell. Biochem. 1998. - Vol. 180, № 1 -2. - P. 145-151.
135. Aebi H. Methoden der erymatiechen analyses // Biochemistry. 1970. -Vol. 2. - P. 636-647.
136. Angdin M., Settergren G., Astudillo R., Liska J. Altered reactivity to acetylcholine in the pulmonary circulation after cardiopulmonary bypass is part of reperfusion injury // J. Clin. Anesth. 1998. - Vol. 10, №2. - P. 126-132.
137. Atar D. Myocardial reperfusion: salvation or danger for the heart muscle? Stunning, hibernation and preconditioning: the states of endogenous cardiac protection against ischemia // Schweiz. Med. Wochenschr. 1997. - Vol. 127, №48. -P. 2008-2013.
138. Austin E.J., Wilkus R.J., Longstreth W.T. Etiology and prognosis of alfa-coma // Neurology. 1988. - Vol. 38, №5. - P.773-777.
139. Avruch J., Tornqvist H.E., Gunsalus J.E. et al. The role of tyrosine- and serine-threonine-protein phosphorylation in insun action // Advances in Second Messenger and Phoshoprotein Research. 1990. - Vol. 24. - P. 295-300.
140. Banerjee A., Grosso M., Brown J., Rogers K., Whitman J. Oxygen metabolite effects on creatine kinase and cardiac energetics after reperfusion. // Amer.J.Physiol. 1991.- Vol. 261, №2.- Pt.2.- P. 590-597.
141. Bartels L.A., Clifton G.D., Szabo T.S. Influence of myocardial ischemia and reperfusion on beta-adrenoceptor subtype expression // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 31, №4. - P. 484-487.
142. Bocci V. Tumor therapiy with biological response modifiers. Why is progress slow? // EOS J. Immunol. Immunopharmacol. 1990. - Vol. 10. - P. 79-82.
143. Bocci V. Does ozone therapy normalize the cellular redox balance? Implications for therapy of human immunodeficiency virus infection and several other diseases // Med. Hypotheses.-1996 Vol. 46, № 2. -P. 150-154.
144. Bocci V. Ozone as a bioregulator. Pharmacology and toxicology of ozonetherapy today // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 1996. - Vol. 10, №2-3. - P. 31-53
145. Bocci V., Luzzi E., Corradeschi F., Silvestri S. Studies on the biological effects of ozone: 6. Production of transforming growth factor 1 by human blood after ozone treatment // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 1994. - Vol. 8, №4. - P. 108112.
146. Ch'en F.F., Vaughan-Jones R.D., Clarke K., Noble D. Modelling myocardial ischaemia and reperfusion // Biophys. Mol. Biol. 1998. - Vol. 69, №2-3. -P. 515-538.
147. Chimon G.N, Wong P.T. Ischemic tolerance and lipid peroxidation in the brain //Neuroreport. 1998. - Vol. 9, №10. - P. 2269-2272.
148. Cross C., Reznick A., Packer L., Davis P. Oxidative damage to human plasma proteins by ozone // Free Rad. Res. Comms. 1992. - Vol. 15, №15. - P. 347352.
149. Corr P., Cross R., Sobel B. Amphipatic metabolites and membrane dysfunction in ischemic myocardium. // Circ.Res. 1984. - Vol.55, №2.- P. 135-154.
150. Cottet-Emard J.M., Dalmaz Y., Pequignot J., Peyrin L., Pequignot J.M. Long-term exposure to ozone alters peripheral and central catecholamineactivity in rats // Pflugers. Arch. 1997. - Vol. 433, №6. - P. 744-749.
151. Custodio-Ramirez V., Paz C. Ozone produces functional deficits in the rat visual pathway // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1997. - Vol. 104, №3. -P. 269-273.
152. Czarnowska E., Karwatowska-Prokopczuk E., Kurzydlowski K. Ultrastructural study of calcium shift in ischemic/reperfused rat heart under treatment with dimethylthiourea, diltiazem and amiloride // Basic. Res. Cardiol. 1998. - Vol. 93, №4. - P. 269-275.
153. Darley-Usmar V., Stone D., Smith D., Martin J. Mitochondria, oxygen and reperfusion damage. // Ann.Med. 1991. - Vol. 23, № 5. - P. 583-588.
154. D'Erme M., Scarchilli A., Artale A. Ozone therapy in lumbar sciatic pain // Radiol. Med. (Torino). 1998. - Vol. 95, №1-2. - P. 21-24.
155. Dixon C.E., Markgraf C.G., Angileri F., Pike B.R., Wolfson B. Protective effects of moderate hypothermia on behavioral deficits but not necrotic cavitation following cortical impact injury in the rat. // J. Neurotrauma. 1998. - Vol. 15, №2. -P.95-103.
156. Dorstewitz H. Ozon Sauerstoff - Therapie. Eine Einfuhrung // Atztez. Naturheilverfahr. - 1992. - Vol. 33, №11. - P. 909-913.
157. Eisner R., Oyasaeter S., Almaas R., Saugstad O.D. Diving seals, ischemia-reperfusion and oxygen radicals // Comp. Biochem. Physiol. // A. Mol. Integr. Physiol. 1998. - Vol. 119, №4. - P. 975-980.
158. Escalante-Membrillo С., Paz С. Development of an experimental model of epilepsy in rats exposed to ozone // Toxicol. Lett. 1- 1997. Vol. 93, №2-3. - P. 103-107.
159. Fallen E.T., Elliott W.G., Gorlin R. Apparatus for study of ventricular function and metabolism in the isolated rat // J.appl. Physiol. 1967. - Vol.22, №.4. -P. 836-839.
160. Ferrari R., Ceconi C., Curello S., Gargnoni A., Fierio A., Pardini A., Marsollo P., Visiolo O. Oxygen free radicals and myocardial damage: protective role of thiol-containing agents // Amer. J. Med. -1991.- Vol. 91, №3. P. 95-105.
161. Ferrari R., Agnoletti L., Comini L., Gaia G., Bachetti T. Oxidative stress during myocardial ischaemia and heart failure // Eur. Heart. J. 1998. - Vol. 19, Suppl. B. - P. 2-11.
162. Flaherty J. Myocardial injury mediated by oxygen free radicals // Amer. J. Med. 1991. - Vol. 91, №3. - P. 79-85.
163. Fletcher D.L., Dillared C.J., Tappel A.Y. Measurement of fluorescent lipid peroxidation products in biological system and tissues // Analyt. Biochem. -1973.-Vol. 52. P. 497-499.
164. Folch J., Less M., Stanley A. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // Biol. Chem. 1957. - Vol. 226, №2. -P. 497-509.
165. Freitas M. Ischemic syndrome: reperfusion and myocardial cytoprotection //Rev. Port. Cardiol. 1997. - Vol. 16, №11. - P. 925-391.
166. Goldhaber J., Weiss J. Oxygen free radicals and cardiac reperfusion abnormalities // Hypertension. 1992. - Vol. 22, №1. - P. 118-127.
167. Gong H. J.r, Wong R., Sarma R.J., Linn W.S., Sullivan E.D. Cardiovascular effects of ozone exposure in human volunteers // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. - Vol. 158, №2. - P. 538-546.
168. Gonzalez-Pina R., Paz C. Brain monoamine changes in rats after short periods of ozone exposure //Neurochem. Res. 1997. - Vol. 22, №1. - P. 63-66.
169. Gottschalk W.C., Jarret L. The insulinomimetic effects of the polar head group of an insulin-sensitive glycophospholipid on pyruvate dehydrogenase in both subcellar and whole cell assays //Arch. Biochem. Biophis. 1988. - Vol. 261. - P. 175-185.
170. Iwasaki T., Takahashi M., Saito H,. Arito H. Adaptation of extrapulmonary responses to ozone exposure in conscious rats // Ind. Health. 1998 . -Vol. 36, №1.-P. 57-60.
171. Hammerman C., Kaplan M. Ischemia and reperfusion injury. The ultimate pathophysiologic paradox // Clin. Perinatol. 1998. - Vol. 25, №3. - P. 757-777.
172. Hassanabad Z.F., Furman B.L., Parratt J.R., Aughey E. Coronary endothelial dysfunction increases the severity of ischaemia-induced ventricular arrhythmias in rat isolated perfused hearts // Basic. Res. Cardiol. 1998. - Vol. 93, №4.-P. 241-249.
173. Hayhoe F.J., Quaglino D. Haemotological cytochemistry. Churchill Livingstone.- Edinburgh, London a.N-Y., 1983. - 319 p.
174. Hawaleshka A., Jacobsohn E. Ischaemic preconditioning: mechanisms and potential clinical applications // Can. J. Anaesth. 1998. - Vol. 45, №7. - P. 670682.
175. Heads R.J., Yellon D.M., Latchman D.S. Differential cytoprotection against heat stress or hypoxia following expression of specific stress protein genes in myogenic cells // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - Vol. 27, №8. - P. 1669-1678.
176. Hearse D.J. Myocardial protection during ischemia and reperfusion // Mol. Cell. Biochem. 1998. - Vol. 186, №1-2. - P. 177-184.
177. Highfill J.W., Watkinson W.P. Ozone toxicity in the rat. II. Modeling changes due to ambient temperatures and duration // J. Appl. Physiol. 1996. - Vol. 80, №5. - P. 1811-1818.
178. Hoffman W.E., Charbel F.T., Edelman G., Ausman J.I. Thiopental and desflurane treatment for brain protection //Neurosurgery. 1998. - Vol. 43, №5. - P. 1050-1053.
179. Hoyer S., Betz K. Elimination of the delayed postisshemic energy deficit in cerebral cortex and hippocampus of aged rats with a dried, deproteinized blood extract (Actovegin) //Arch. Gerontol. Geriatr. 1989. - Vol. 9. - P. 181-192.
180. Kanowski S., Kinzler E., Lehmann E. et al. Confirmed clinical efficacy of Actovegin in elderly patients with organic brain syndrome // Pharmacopsychiat. -1995.-Vol. 28.-P. 125- 133.
181. Kawakami M., Okabe E. Superoxide anion radical-triggered Ca2+ release from cardiac sarcoplasmic reticulum through ryanodine receptor Ca2+ channel // Mol. Pharmacol. 1998. - Vol. 53, №3. p. 497-503.
182. Kay L., Saks V.A., Rossi A. Early alteration of the control of mitochondrial function in myocardial ischemia // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29, №12.-P. 3399-3411.
183. Kelly K.L., Mato J.M., Merida J., Jarett L. Glucose transport and antilipolysis are differentially regulated by the polar head group of an insulinsensitive glycophospholipid // Proc. Natl. Acad. Sci. 1987. - Vol. 84. - P. 64046407.
184. Kinzler E., Lehmann E., Groth J., Heinrich K. Actovegin in der behandlung geriatrischer patieten mit hirnorganischem psychosyndrom // Munch. Med. Wschr. 1988. - Vol. 130. - P. 644- 646.
185. Krogh A. The number and distribution of capillaries in muscles with calculation of theoxygen pressure head necessary for supplieing the tissue // J. Physiol. 1919. - Vol.52, №6. - P.409-415.
186. Krogh A. Studies on the physiology of capillaries // J. Physiol. 1921. -Vol. 55, №5-6.-P.412-422.
187. Kroncke K.D., Fehsel K., Kolb-Bachofen V. Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection~how, why, when, and where? //Nitric Oxide. 1997. - Vol. 1, №2.-P. 107-120.
188. Kuninaka T., Senga Y., Senga H., Weiner M. Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract // J. Cell. Physiol. 1991. -Vol. 146.-P. 148-155.
189. Kuryszko J., Madej J.A, Ultrastructural studies on organs of cadmium-poisoned rats treated withoxygen-ozone mixture // Arch. Vet. Pol. 1995. - Vol. 35, №1-2. - P. 109-115.
190. LaBruno S., Nairn K.L., Li J.K., Drzewiecki G., Kedem J. Beta-adrenergic stimulation of reperfused myocardium after 2-hour ischemia // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 32, №4. - P. 535-542.
191. Laskin D.L., Pendino K.J., Punjabi C.J., Rodriguez-del-V.alle M., Laskin J.D. Pulmonary and hepatic effects of inhaled ozone in rats. Environ-Health-Perspect. 1994. - Vol. 102, Suppl. 10. - P. 61-64.
192. Laszczyca P., Kawka-Serwecinska E., Witas I. Lipid peroxidation and activity of antioxidative enzymes in the rat model of ozone therapy // Mater. Med. Pol. 1996. - Vol. 28, №4. - P. 155-160.
193. Legrund-Poels S., Vaira D., Pincemail J. Activation of human immunodeficiency virus type 1 by oxidative stress // AIDS Res. And Human Retroviruses. 1990. - Vol. 6. - P. 1389-1397.
194. Letzel H., Schlichtiger U. Actovegin bei geriatrischen patienten mit hirnorganischem phychosyndrom // Therapiewoche. 1984. - Vol. 34. - P. 52805290.
195. Lienhard G.L., Slot J.W., James D.E., Mueckler M. M. Glucose transportproteine // Spektrum der Wissenschaft. 1992. - Vol. 14. - P. 48-54.
196. Lucas D.T., Szweda L.I. Cardiac reperfusion injury: aging, lipid peroxidation, and mitochondrial dysfunction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998. -Vol. 20;95,№2.-P. 510-514.
197. Machicao F., Muhlbacher Ch., Haring H.U. Inositolphosphooligosaccharide aus hamodialusat (Actovegin) imitieren in rattenfettzelen den insulineeffect auf die lipodenese, den glucosetransport und lipolys // Akt. Endocr. Stoffw. 1989. - №10. - P. 111.
198. Machicao F., Mushack J., Seffer E. et al. Mannose, glucosamine and inositol-monophosphate inhibit the effects of insulin on lipogenesis // Biochem. J. -1990.-Vol. 266.-P. 909-916.
199. Matsumura K., Jeremy R.W., Schaper J., Becker L.C. Progression of myocardial necrosis during reperfusion of ischemic myocardium // Circulation. -1998. Vol. 3;97, №8. - P. 795-804.
200. Mato j.M. Mini-review insulin mediators revisited // Cellular Signalling. -1989. -№1.- P. 143-146.
201. Muller K., Ziereis K., Paper D.H. Ilex aquifolium: protection against enzymatic and non-enzymatic lipid peroxidation // Planta. Med. 1998. - Vol. 64, №6. - P. 536-540.
202. Munoz-Fernandez M.A., Fresno M. The role of tumour necrosis factor, interleukin 6, interferon-gamma and inducible nitric oxide synthase in the development and pathology of the nervous system // Prog. Neurobiol. 1998. - Vol. 56, №3.-P. 307-340.
203. Nassif A. Actovegin in der therapie der zerebrovaskularen insuffizienz // Med. Welt. 1984. - Vol. 35. - P. 418-422.
204. Nemeth L., Deli M.A., Falus A., Szabo C.A., Abraham C.S. Cerebral ischemia reperfusion-induced vasogenic brain edema formation in rats: effect of an intracellular histamine receptor antagonist // Eur. J. Pediat.r Surg. 1998. - Vol. 8, №4.-P. 216-219.
205. Newman G.C., Hospod F.E., Trowbridge S.D., Motwani S., Liu Y. Restoring adenine nucleotides in a brain slice model of cerebral reperfusion // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998. - Vol. 18, №6. - P. 675-685.
206. Nishicimi M., Roo A., Xagi K. The occurence of superoxide anion in reaction of redused phenaxinemetasulfate and molecular oxygen // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972. - Vol. 146, №2. - P. 849-854.
207. Obermaier-Kusser B., Muhlbacher C., Mushack J. et al. Further evidense of a two-step model of glucose-transport regulation // Biochem. J. 1989. - Vol. 261. - P. 699-705.
208. Olefsky J.M. The insulin receptor. A multifunctional protein // Diabetes. -1990.-Vol. 39.-P 1009-1016.
209. Park J.W., Chun Y.S., Kim M.S., Park Y.C., Kwak S.J., Park S.C. Metabolic modulation of cellular redox potential can improve cardiac recovery from ischemia-reperfusion injury // Int. J. Cardiol. 1998. - Vol. 1;65, №2. - P. 139-147.
210. Passannante A.N., Hazucha M.J., Bromberg P.A., Seal E., Folinsbee L., Koch G. Nociceptive mechanisms modulate ozone-induced human lung function decrements // J. Appl. Physiol. 1998. - Vol. 85, №5. - P. 1863-1870.
211. Paulesu L., Luzzi E., Bocci V. Studies on the biological effects of ozone: 2. Induction of tumor necrosis(TNF-alpha) on human leucocytes // Lymphokine Cytokine Res. 1991. -Vol. 10, №5. - P. 409-412.
212. Paz C. Some consequences of ozone exposure on health // Arch. Med. Res. 1997. - Summer;28(2). - P. 163-170.
213. Qi X.L., Nguyen T.L,. Andries L., Sys S.U., Rouleau J.L. Vascular endothelial dysfunction contributes to myocardial depression in ischemia-reperfusion in the rat // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1998. - Vol. 76, №1. - P. 35-45.
214. Reis D.J., Golanov E.V., Galea E., Feinstein D.L. Central neurogenic neuroprotection: central neural systems that protect the brain from hypoxia and ischemia//Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997. - Vol. 19;83,№5.-P. 168-186.
215. Repine J. Oxidant-antioxidant balance: some observations from studies of ischemia-reperfusion in isolated perfused rat heart // Amer. J. Med.- 1991.- № 3. P. 45-53.
216. Reynolds E.S. The use of lead citrate at high pH as an electronopaque stain in electron microscopy // J. Cell. Biology. 1963. - №17. - P. 208-212.
217. Richelmi P., Franzini M., Vandenassi L. Ossigeno-ozonoterapia. Pavia-Bergamo, 1995. - 80 p.
218. Rilling S., Viebahn R. The use of ozone in medicine. -New York: Haug, 1987.- 180 p.
219. Rivas-Arancibia S., Vazquez-Sandoval R., Gonzalez-Kladiano D., Schneider-Rivas S., Lechuga-Guerrero A. Effects of ozone exposure in rats on memory and levels of brain and pulmonary superoxide dismutase // Environ. Res. -1998.-Vol. 76, №1.-P. 33-39.
220. Rokitansky O. Klinik und biochemie der ozontherapie // Ozontherapie. -1982.-№52.-S. 643-711.
221. Rosen O.M. Banting lecture 1989 structure and function of insulin receptors//Diabetes. - 1989. - Vol. 38. - P. 1508-1511/
222. Roth E., Lantos J., Temes G., Varga G., Paroczai M., Karpati E. Cardioprotection during heart ischemia-reperfusion // Acta Chir. Hung. 1997. - Vol. 36, №1-4.-P. 306-309.
223. Saltiel A.R., Fox J.A., Sherline P., Cuatrecasas P. Insulin-stimulated hydrolisis of novel glicolipid generates modulators of cAMP phosphodiesterase // Science. 1986. - Vol. 233. - P. 967-972.
224. Saltiel A.R., Sorbora-Cazan L.R. Inositol-glycan mimics the action of insulin on glucose utilization in rat adipocytes // Biochem. Biophis. Res. Comm. -1987. Vol. 149.-P. 1084.
225. Samouilidou E.C., Karli J.N., Levis G.M., Darsinos J.T The sarcolemmal Ca2+-ATPase of the ischemic-reperfused myocardium: protective effect of hypocalcemia on calmodulin-stimulated activity // Life Sci. 1998. - Vol. 62, №1. -P. 29-36.
226. Sartori H.E. Ozon the eternal purifier of the Earth and cleanser of all living beings. Life Science Foundation, 1994. - 556 p.
227. Schmeling D.J., Caty M.G., Oldham K.T., Guice K.S. Cytoprotection by diclofenac sodium after intestinal ischemia/reperfusion injury // J. Pediatr. Surg. -1994. Vol. 29, №8. - P. 1044-1048.
228. Schoder H., Knight R.J., Kofoed K.F., Schelbert H.R. Regulation of pyruvate dehydrogenase activity and glucose metabolism in post-ischaemic myocardium // Biochim. Biophys. Acta. 1998. - Vol. 27; 1406, №1. - P. 62-72.
229. Schulz S., Wagner M. The influence of ozonized oxygen on lung tumor development (multiplicity after different forms of application on mice (NMRI) // Abstr. of 2nd Inter. Symp. on ozone applications. Havana, Cuba, 1997. - P. 23.
230. Seifert P.C. Advances in myocardial protection // J. Cardiovasc. Nurs. -1998.-Vol. 12, №3.-P. 29-38.
231. Soukup J., Koren H.S., Scrollavezza P., Abblondi M. Ozone treatment in mastitis and retention of fetal membranes in the cow // Abstracts of 2nd International symposium on ozone application. Havana, Cuba, 1997. - P. 35.
232. Sunnen G.V. Ozone in Medicine: overview and future direction // Proc. 9th Ozone World Congress. New York, 1989. - Vol. 3. - P. 1-16.
233. Svendsen J. Reperfusion injury of the heart // Acta physiol. Scand.Suppl. -1992. Vol. 146. - №608. - P. 29.
234. Taegtmeyer H., King L.M., Jones B.E. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy // Am. J. Cardiol. 1998. -Vol. 3;82, №5A. - P. 54K-60K.
235. Takeshima S., Vaage J., Valen G. Can reactive oxygen species precondition the isolated rat heart against arrhythmias and stunning? // Acta. Physiol. Scand. 1997. - Vol. 161, №3. - P. 263-270 .
236. Teasdale G.M., Graham D.I. Craniocerebral trauma: protection and retrieval of the neuronal population after injury // Neurosurgery. 1998. - Vol. 43, №4. - P. 723-37; discussion 737-738.
237. Toit E.F., McCarthy J., Miyashiro J., Opie L.H. Effect of nitrovasodilators and inhibitors of nitric oxide synthase on ischaemic and reperfusion function of rat isolated hearts // Br. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 123, №6. - P. 1159-1167.
238. Torok B. Oxygen free radicals in myocardial ischemic states// Radic., Ions and Tissue Damage: 3rd Oxygen Radic.Conf. Budapest. 1990. -P. 273-277.
239. Vesely D.L., Giordano A.T., Raska-Emery P., Montgomery M.R. Increase in atrial natriuretic factor in the lungs, heart, and circulatory system owing to ozone//Chest. 1994.-Vol. 105, №5.-P. 1551-1554.
240. Vesely D.L., Giordano A.T. Ozone increases atrial natriuretic peptides in heart, lung and circulation of aged vs. adult animals // Gerontology. 1994. - Vol. 40, №5. - P. 227-236.
241. Viebann R. The biochemical process underlying ozone therapy // Ozonachrichter. 1985. - № 4. - P. 18-30.
242. Wente S.R., Rosen O.M. Insulin-receptor approaches to studying protein kinase domain // Diabetes Care. 1990. - Vol. 13. - P. 280-287.
243. Wolff H.H. Das Medizinische Ozone. 1977. - 583 p.
244. Ytrehus K., Hegstad A. Lipid peroxidation and membrane damage of the heart. //Acta physiol Scand.Suppl. 1991. -Vol. 142, №5. - P. 81-91.294