Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние правастатина и его комбинации с аевитом на показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы плазмы крови и эндотелиальной функции у больных ишемической болезнью сердца

МАМЛЕЕВА НАИЛЯ АДИГАМОВНА

ВЛИЯНИЕ ПРАВАСТАТИНА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С АЕВИТОМ НА ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ, АКТИВНОСТЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06. - кардиология 03.00.04. - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Уфа, 2004

МАМЛЕЕВА НАИЛЯ АДИГАМОВНА

ВЛИЯНИЕ ПРАВАСТАТИНА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С АЕВИТОМ НА ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ, АКТИВНОСТЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06. — кардиология 03.00.04. - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа, 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Халгатовна

доктор медицинских наук, профессор Хусаинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Ханифовна

Ведущая организация - Государственное общеобразовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится 27 апреля 2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета К 208.006.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 450000, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан 26 марта 2004 г.

Гильмутдинова Лира

Камилов Феликс

Кузин Анатолий Иванович Мирсаева Гульчагра

Ученый секретарь диссертационного совета

Бабушкина Г. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, до настоящего времени является причиной высокой инвалидизации и смертности населения экономически развитых стран, в том числе России (Чазов Е.И., 2002; Оганов Р.Г, 2003; Wood D. et al., 1998).

В возникновении и прогрессировании ИБС, наряду со стенозирующим коронарным атеросклерозом, важную роль играют изменения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, нарушения в системе гемостаза, гемореологии и гуморальной регуляции (Ланкин В.З. с соавт., 2000; Berliner J.A. et al, 1996). В последние годы получены данные, подтверждающие важную роль дисбаланса процессов перекисного окисления липидов и антиоксидации в этиологии и патогенезе атеросклеротических сосудистых заболеваний. Установлена прямая связь между повышенным содержанием в плазме крови липопротеидов атерогенных классов и скоростью перекисного окисления липидов у больных ИБС (Барсель В.А. с соав., 1998; Титов В.Н., 2002; libby Р., 1995; Berliner J.A., Heinece J.W., 1996).

С другой стороны, показано мощное влияние дислипопротеидемий на состояние сосудистого эндотелия: повышение уровня липопротеидов низкой плотности и особенно модифицированных - окисленных форм в плазме крови, вызывает его дисфункцию. Поврежденный эндотелий утрачивает способность продуцировать вазодилатирующий фактор, что приводит к возникновению спазмов коронарных и периферических сосудов (Лякишев А.А. с соав, 1991; Ланкин В.З. с соав., 2000; Weissberg P.L. et al., 1996; Selwyn AP. et al., 1997).

Важным аспектом проблемы ИБС на современном этапе является совершенствование методов лечения, направленных на регуляцию метаболизма липидов. Положительный эффект применения гиполипидемических препаратов при первичной и вторичной профилактике ИБС доказан в крупных многоцентровых исследованиях (Никитин Ю.П. с соавт., 2001; Бубнова МП, Аронов Д.М., 2003; Кухарчук В.В. с соавт., 2003; Свистов А.С. с соавт., 2003; Pitt В. et al., 1995; Marz W. et al., 1999). Данные исследования подтверждают снижение частоты развития острого инфаркта миокарда и инсультов на фоне терапии гиполипидемическими препаратами, особенно группы статинов, их высокую эффективность в коррекции липидного обмена как у пациентов с факторами риска, так и у больных с ИБС.

Несмотря на широкое применение гиполипидемической терапии в клинической практике, до сих пор не изучены многие аспекты его влияния на биохимический статус. Не до конца исследованы эффекты различных групп гиполипидемических препаратов на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови во взаимосвязи с изменениями липидного спектра, эндотелиальной функции, а представленные в них данные противоречивы (Зорькина А.В. с соав., 1998; Лякишев А.А. с соав., 1997; Wills R.A. et al., 1990; Hilleman D.E., Seyedroubari A., 1998). В ряде работ сообщается о подавлении статинами активности антиоксидантных ферментов, а в других - об усилении антиоксидантной защиты на фоне понижения уровней продуктов пероксидации (Ланкин В.З. с соавт., 2000; Козлов А.А. с соавт., 2000).

В связи с изложенным выше представляется актуальным исследование состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови, вазорегулирующей функции эндотелия на фоне длительной гиполипидемической терапии для разработки способов предупреждения и коррекции нежелательных ее эффектов у больных ИБС.

Цель исследования.

Оценить влияние правастатина и его комбинации с аевитом на состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантные свойства, липидный спектр крови, эндотелиальную функцию и клинико-гемодинамические параметры у больных ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования.

1. Выявить особенности перекисного окисления липидов (содержание малонового диальдегида, диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов) и антиоксидантной защиты (активности супероксиддисмутазы, каталазы и общей антиоксидантной активности) крови во взаимосвязи с состоянием липидного спектра у больных ИБС со стабильной и прогрессирующей стенокардией.

2. Оценить состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных ИБС со стабильной и прогрессирующей стенокардией.

3. Исследовать влияние длительной терапии празастатином и его комбинации с аевитом на показатели липидного спектра, перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови, клинико-гемодинамические параметры и состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных ИБС.

4.Определить особенности взаимоотношений, между параметрами перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, липидного спектра крови, вазорегулирующей функции эндотелия и клинико-гемодинамическими показателями у больных ИБС при длительной терапии правастатином и его сочетанием с аевитом.

5. Разработать практические рекомендации длительной терапии правастатином у больных ИБС в зависимости от исходного состояния процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и эндотелиальной функции.

Научная новизна.

В настоящей работе впервые проведена комплексная оценка степени нарушений метаболизма липидов, перекисного окисления липидов, антиоксидантных свойств крови и функции эндотелия у больных различными формами ИБС, установлена их взаимосвязь между собой и с клинико-гемодинамическими показателями.

Впервые проведено комплексное изучение влияния длительного приема гиполипидемического препарата правастатина на процессы перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы плазмы крови у больных ИБС. Получены новые данные о характере изменений содержания первичных и вторичных продуктов пероксидации липидов и активности антиоксидантных ферментов при длительной гиполипидемической терапии.

Продемонстрировано, что применение правастатина у больных ИБС с различным исходным состоянием липидного спектра ведет к усилению процессов перекисного окисления липидов и снижению антиоксидантной активности плазмы крови.

Выявлено, что применение правастатина в комбинации с препаратом антиоксидантного воздействия аевитом способствует, наряду с выраженным гиполипидемическим воздействием, эффективной коррекции процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных ИБС.

Впервые комплексно изучено влияние длительного приема правастататина и его комбинации с антиоксидантом аевитом на функциональное состояние эндотелия у больных ИБС. Показан коррегирующий эффект длительной гиполипидемической терапии на вазодилататорные свойства эндотелия.

Установлено, что длительное использование правастатина способствует положительным сдвигам в значениях клинико-гемодинамических параметров, определяя течение и прогноз заболевания.

Практическая значимость.

Для индивидуализации подбора гиполипидемической терапии и контроля над ее эффективностью у больных ИБС целесообразна оценка исходного состояния перекисного окисления липидов, активности антиоксидантной системы и функционального состояния эндотелия.

Показано, что для оптимизации гиполипидемической терапии у больных ИБС рационально использовать комбинацию правастатина с антиоксидантом аевитом, что способствует стабилизации процессов перекисного окисления липидов и повышению активности антиоксидантной системы.

В период лечения правастатином необходимо динамическое наблюдение как за липидным спектром, так и за состоянием процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты плазмы крови.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Тяжесть клинического течения ИБС сопряжена с изменениями липидного спектра, интенсивности перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови, эндотелиальной дисфункцией, которые наиболее выражены у больных с прогрессирующей стенокардией.

2. Длительная терапия правастатином у больных ИБС приводит к увеличению интенсивности перекисного окисления липидов и угнетению активности антиоксидантной системы крови на фоне благоприятного воздействия на липидный спектр и эндотелиальную функцию.

3. Длительная комбинированная терапия правастатином с антиоксидантом аевитом у больных ИБС способствует стабилизации процессов перекисного окисления липидов и росту активности антиоксидантной системы.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований применены в диагностической работе терапевтических отделений и поликлиники при Республиканском кардиологическом диспансере г. Уфы, поликлинике №40 г. Уфы и отделения кардиологии клинической больницы №13 г.Уфы. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре кардиологии и функциональной диагностики ИПО БГМУ.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы доложены на VI Международном конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 1999), научно-практической конференции «Актуальные вопросы скорой медицинской помощи» (Уфа, 1999), конгрессе кардиологов России

«Эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001), научно-практической конференции «Актуальные вопросы

восстановительной медицины и курортологии» (Уфа,2003) и на совместном заседании кафедр терапевтического профиля БГМУ (Уфа, январь, 2004).

Публикации.

По теме диссертационной работы опубликованы 7 научных работ.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, который содержит 88 отечественных и 115 зарубежных источников. Работа изложена на 135 листах компьютерного набора, иллюстрирована 16 таблицами и 13 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клиническая характеристика больных.

Обследованы 137 больных с ИБС, находившихся на стационарном лечении в Республиканском кардиологическом диспансере (г. Уфа), с дальнейшим их наблюдением в поликлинике при Республиканском кардиологическом диспансере. Диагноз ИБС устанавливался в соответствии с критериями ВОЗ. Все обследованные пациенты - мужчины в возрасте от 30 до 65 лет (средний возраст 53,2 ± 3,47 лет). К больным ИБС со стенокардией напряжения I-ИФК отнесены 58 больных, стенокардией III-IV ФК - 51 пациент, с прогрессирующей стенокардией - 28 человек. Все больные имели в анамнезе инфаркт миокарда. В исследование не включались лица с острыми заболеваниями или обострениями хронической патологии в течение предыдущих 6 месяцев, с заболеваниями печени, почек, нарушениями кровообращения выше II стадии, сахарным диабетом, АГ выше 170/100 мм. рт. ст.

Воздействие правастатина изучено у 58 больных ИБС со стабильной стенокардией 1-1УФК и с прогрессирующей стенокардией. Правастатин ("ЛипостаГ фирмы Bristol-Myers Squibb, США) применили однократно вечером в дозе 20-40 мг в сутки в течение 12 месяцев. Правастатин в сочетании с аевитом (по 1 капсуле 3 раза в день) получали 48 пациентов. Курс лечения составил 12 месяцев. В течение 3 месяцев до применения гиполипидемической терапии пациенты не получали других гиполипидемических препаратов и за один месяц до назначения находились на гиполипидемической диете.

В группу сравнения были включены 31 больной ИБС, не получавших в комплексном лечении правастатин. Группы сравнения и вмешательства были сопоставимы между собой по основным клиническим характеристикам. Всем больным проводилось стандартное лечение нитратами, ингибиторами АПФ, В-адреноблокаторами.

Критериями переносимости правастатина служили частота и характер побочных эффектов в течение 12 месяцев лечения. Безопасность лечения оценивалась по содержанию печеночных ферментов

аспаратаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и

креатинфосфокиназы, уровни которых не должны быть выше двух верхних пределов нормы.

Контрольную группу составили 23 здоровых мужчины того же возраста (без пшерлипидемии и признаков ИБС).

Методы исследования.

Исследования проводились через 1, 3, 6 и 12 месяцев гиполипидемической терапии в условиях «Липидного Центра» кардиологического диспансера г. Уфы. Определение концентраций общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) в плазме крови выполняли энзиматическими методами с наборами реагентов фирмы «Новохол». В период амбулаторного наблюдения в условиях поликлиники липидный профиль параллельно определялся на аппарате «Рефлотрон IV» фирмы Boringer Mangehaim. Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) рассчитывали по формуле, предложенной W. Friedwald, в модификации G.H. Dahlen и соавт. (1986).

Концентрацию первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови определяли, используя методы описанные И.А.Волчегорским с соавт. (1989). Были проанализированы уровни малонового диальдегида, диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов.

Определение общей антиокислительной активности плазмы крови (АОА) проводили методом Спектор Е.Б. с соавт. (1984). Активность ферментативного звена антиоксидантной системы оценивали по активности каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) в плазме крови. Активность каталазы определяли по методу Королюк М.А. и соавт. (1988), активность СОД - энзиматическим методом, описанным Дубининой Е.Е. с соавт. (1988).

Вазорегулирующую функцию эндотелия изучали методом визуализации просвета плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения 7-8 МГЦ (Бувальцев В.И. с соав., 2002).

Исследование параметров центральной гемодинамики осуществляли методом эхокардиографии на аппарате «Aloka*-SSD 630» с приставкой ИР-33 в дуплекс режиме с одновременной записью ЭКГ. Электрокардиографическое исследование проводилась всем больным при поступлении в стационар и в процессе лечения в 12 общепринятых отведениях на электрокардиографе ЭКГ-ШФ. Холтеровское мониторирование осуществлялось путем регистрации ЭКГ в 2 биполярных отведениях, соответствующих отведениям V1-V2 стандартной ЭКГ.

Индивидуальную толерантность больных к физической нагрузке исследовали на велоэргометре фирмы «Bioset» по ступенчато-возрастающей непрерывной методике (Д.М. Аронов, 1992), начиная с 25 Вт (150 кгм/мин) с последующим увеличением мощности нагрузки каждой ступени, предложенной в НИИ кардиологии им. А.П. Мясникова АМН СССР. Нагрузка прекращалась по клиническим и ЭКГ - критериям, разработанным ВОЗ (1971).

Статистическую обработку результатов проводили на ПК «Pentium III550» с использованием программы «Microsoft Excel-98» и пакета стандартных статистических программ «Statistika for Windows». Достоверность различий по группам определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Коэффициенты корреляции рассчитывали методом непараметрической статистики Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование липидного профиля плазмы крови показало, что у всех больных ИБС наблюдалось значимое повышение содержания ОХС, ТГ и ХСЛПНП и снижение уровней ХСЛПВП. Наиболее выражены эти изменения при тяжелых формах заболевания - ФКШ-IV и прогрессирующей стенокардии. При стенокардии ФК 1-Й уровни ОХС и ХСЛПНП, хотя значимо превысили норму, были существенно ниже, чем при ФКШ-IV. Наиболее часто встречались дислипидемии II типа.

Анализ перекисного окисления липидов показал существенное повышение уровней исследованных показателей у всех больных ИБС (табл. 1). Так, при стенокардии 1-2 ФК уровни малонового диальдегида возросли по сравнению с нормой на 56,9% (р < 0,01), диеновых коньюгатов - на 57,2% (р < 0,01), кетодиенов и сопряженных триенов - на 77,4% (р < 0,01). При стенокардии Ш- IV ФК их содержание превысило контрольные величины соответственно на 101,1% (р < 0,001), 64,7% (р < 0,01) и 114,9% (р < 0,001).

Таблица 1.

Состояние системы перекисного окисления липидов плазмы крови

Группы обследованных N Малоновый диальдегид (мкмоль/мл) Диеновые коньюгаты (ед/мл) Кетодиеньг и сопряженные триены(ед/мл)

Здоровые 23 1,88 ± 0,14 3,06 ± 0,07 1,68 ±0,11

Стенокардия ФК 1-И 58 2,95 ± 0,16* 4,81 ±0,23* 2,98 ± 0,14*

Стенокардия ФК III-IV 51 3,78 ± 0,22*° 5,04 ± 0,17* 3,61 ±0,21*°

Прогрессирующая стенокардия 28 4,05 ± 0,38*° 5,21 ± 0,24* 3,82 ±0,23*°

* - достоверность различий значений по сравнению с контролем, р < 0,01; ° - достоверность различий значений по сравнению с группой больных стенокардией ФК 1-2, р < 0,05.

Среди больных с прогрессирующей стенокардией - соответственно на 113,8% (р < 0,001) 70,3% (р < 0,01) и 127,4% (р < 0,001). Уровни малонового диальдегида, кетодиенов и сопряженных триенов при стенокардии ФК III-IV и прогрессирующей стенокардии оказались значимо выше, чем у пациентов со стенокардией низкого функционального класса (р < 0,05).

При оценке антиоксидантных свойств плазмы крови у больных ИБС обнаружено существенное снижение общей антиоксидантной активности (р < 0,05), нарастающее по мере прогрессирования заболевания (табл. 2). При стенокардии 1-11 ФК значение данного показателя было ниже контроля на 22,9%, при ПЫУ ФК - на 28,9%, а при прогрессирующей стенокардии -на 33,9%. Активности СОД и каталазы у больных стенокардией ФК1-11 достоверно не отличались от значений у здоровых мужчин, тогда как при более тяжелых формах заболевания они оказались достоверно снижены. Так, при стенокардиии ФКШ-1У их активность была ниже контрольных значений соответственно на 29,9% (р < 0,05) и на 26,7% (р < 0,05). Минимальные активности ферментов обнаружены у больных с прогрессирующей стенокардией: СОД - 2,04 ± 0,22 усл.ед./мл, ниже нормы на 37,0%, р < 0,01); каталаза - 12,9 ± 1,43 млкат/л, что достоверно ниже не только контрольных величин (на 28,3%, р < 0,01), но значений при стенокардии 1-11 ФК (на 22,2%, р < 0,05).

Таблица 2.

Активность антиоксидантной системы плазмы крови

Группы обследованных N Общая антиоксидантная активность(%) Супероксид-дисмутаза (усл. ед./мл) Каталаза | (млкат/л) В

Здоровые 23 31,5 ± 1,96 3,24 ± 0,21 18,0 ± 1,24 1

Стенокардия ФК I-II 58 24,3 ± 2,41° 2,87 ± 0,24 16,9 ±1,38 £

Стенокардия ФК III-IV 51 22,4 + 2,13° 2,27 ± 0,30° 13,2 ±1,29°* 1

Прогрессирующ 1 ая стенокардия 28 20,8 ±2,84° 2,04 ± 0,22°* 12,9 ±1,43°* 8

° - достоверность различий значений по сравнению с контролем, р < 0,05; * - достоверность различий значений по сравнению с группой больных стенокардией ФК MI, p < 0,05.

У больных ИБС отмечалось нарушение вазорегулирующей функции эндотелия (рис. 1). Показатель эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) у пациентов со стенокардией I-II ФК составил 5,46 ± 0,27%, что более чем вдвое ниже по сравнению с группой здоровых мужчин (р < 0,01). При стенокардии III-IV ФК его средняя величина - 4,92 ± 0,32%, также оказалась существенно меньше контрольного значения (р < 0,01). При прогрессирующей стенокардии ЭЗВД была равна 4,25 ± 0,41%, что втрое ниже, чем у здоровых (р < 0,001).

Полученные результаты соответствуют современным представлениям о том, что ИБС сопровождается, в первую очередь, увеличением уровней ОХС и ХСЛПНП на фоне существенного повышения содержания первичных и вторичных продуктов их свободно-радикального окисления и угнетения активности антиоксидантной системы (Закирова А.Н., 1995; Ланкин В.З., 1997; Титов В.Н., 1998; Selwyn A.P. et al., 1997; Lindahl B. et al., 2000). При этом согласно литературным данным, повышение уровня липопротеидов низкой плотности сопровождается снижением функции эндотелия, что подтверждается результатами настоящего исследования (Лякишев А.А. с соав, 1991; Selwyn A.P. et al., 1997).

Анализ результатов ЭХОКГ у больных ИБС показал отклонения в значениях исследованых параметров, которые зависели от тяжести течения заболевания. При стабильной стенокардии наблюдалось статистически значимое увеличение по сравнению со здоровыми конечно-систолических

Рис. 1. Значения показателя эндотелийзависимой вазодилатации у больных ИБС (А % от здоровых)

объемов (на 78,3%, р < 0,01) и размеров (на 22,1%, р<0,05) левого желудочка, тогда как конечно-диастолические объемы и размеры оставались в пределах нормы. У больных с прогрессирующей стенокардией возросли не только конечно-систолические объем (на 116,1%, р < 0,01) и размер (на 28,4%, р < 0,05), но и значения конечно-диастолических объемов (на 13,1%, р < 0,05) и размеров (на 5,9%, р < 0,05). Существенное снижение ударного объема и фракции выброса, уменьшение степени укорочения передне-заднего размера левого желудочка отмечалось во всех группах больных, причем эти отклонения были наиболее выражены при прогрессирующей стенокардии (соответственно на 25,9%, 35,78% и 35,9%, р < 0,05) по сравнению со стабильным течением заболевания (на 20,6%, 29,1% и 26,5% относительно здоровых, р < 0,05).

Таким образом, результаты исследования показывают, что у больных ИБС по мере прогрессирования заболевания происходит нарастание отрицательных сдвигов в клинико-гемодинамических показателях, а также нарушение процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты на фоне более выраженных отклонений в липидном спектре крови и снижения показателя эндотелийзависимой вазодилатации.

На фоне проводимой терапии, правастатином во всех группах больных уже через 1 месяц отмечалось снижение концентраций ОХС, ТГ и ХСЛПНП в сыворотке крови (табл. 3). Тенденция к нормализации липидного спектра сохранялась в течение всего периода лечения, причем наиболее выражена она была у больных стенокардией ФК I—Ц у которых через 1 год уровни ХСЛПНП снизились на 34,2% и достигли верхней границы нормы. Среди, пациентов с тяжелой формой заболевания -стенокардией Ш-ГУ ФК и прогрессирующей стенокардией, содержание ХСЛПНП, хотя уменьшилось на треть, однако было достоверно выше нормы. Уровни ОХС и ТГ к концу курса терапии у всех больных, несмотря на существенное снижение по сравнению с исходными величинами (р < 0,01), оставались значимо выше контроля (р < 0,05).

Таблица 3.

Динамика липидного спектра плазмы крови у больных ИБС

на фоне лечения правастатином (М±ш)

Показатели ОХС, (ммоль/л) ТГ, (ммоль/л) ХСЛПВП (ммоль/л) ХСЛПНП (ммоль/л)

Здоровые (п = 23)

4,57±0,12 1,19±0,07 1,61±0,09 2,42+0,06

Больные стабильной стенокардией ФК 1-И (п = 21)

До лечения 6,01 ±0,15° 2,02±0,07° 1,19±0,08° 4,07±0,21"

Ч/з 1 мес 5,63+0,27" 1,69+0,31° 1,21±0,09° 3,74±0,27°

Ч/з 3 мес 5,36±0,24°* 1,60±0,18" 1,25 ±0,11° 3,28+0,29°*

Ч/з 6 мес 5,27+0,12"* 1,58±0,21°* 1,29+0,14° 2,95+0,36°*

Ч/з 12 мес 5,09±0,13°* 1,55+0,19°* 1,31±0,15° 2,68+0,19*

Больные стенокардией высокого функционального класса (п = 37)

До лечения 6,45+0,25° 2,19+0,10' 1,20±0,21° 4,38±0,26°

Ч/з 1 мес 5,84±0,29° 1,76±0,21" 1,26±0,10° 3,91+0,24°

Ч/з 3 мес 5,72±0,34°* 1,76+0,19° 1,30+0,12° 3,61±0,25°*

Ч/з 6 мес 5,60±0,31°* 1,71±0,13°* 1,33±0,10° 3,27±0,20°*

Ч/з 12 мес 5,44±0,20°* 1,69±0,10°* 1,33+0,12° 2,92+0,28°*

достоверность различий значений по сравнению со здоровыми (р < 0,05); *- достоверность различий значений по сравнению с исходными данными (р<0,05).

По завершении лечения значения коэффициентов атерогенности ОХС/ ХСЛПВП и ХСЛПНП/ЛПВП достоверно снизились по сравнению с исходными величинами соответственно на 25,4% и 39,7% при ФЫ-П (р < 0,05), а при стенокардии высокого ФК - на 24,8% и 40,7% (р < 0,05). Однако они оставались существенно выше, чем в группе здоровых мужчин (р < 0,01).

У всех больных ИБС прием правастатина вызвал стойкое нарастание изначально повышенных концентраций продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови (табл.4). При стенокардии ФЫ-П уже через полгода их уровни значимо превысили исходные значения, а к концу курса лечения - в обеих группах больных. Так, при стенокардии ФЫ-П концентрация диеновых коньюгатов повысилась на 24,5% (р < 0,05) и почти вдвое превышала норму (р < 0,001). Содержание кетодиенов и сопряженных триенов у этих больных превысило исходные и контрольные величины соответственно на 32,2% (р< 0,01)

Таблица 4.

Динамика показателей перекисного окисления липидов у больных ИБС

1а фоне терапии правастатином (М ± т)

Показатели Диеновые коньюгаты (ед/мл) Кетодиены и сопряженные триены (ед/мл) Малоновый диальдегид (мкмоль/мл) |

Здоровые (п = 23)

3,06 + 0,19 1,68 ±0,11 1,88 ±0,14

Больные стабильной стенокардией ФК 1-П (п = 21)

До лечения 4,81 ± 0,23° 2,98 ±0,14° 2,95 ± 0,16°

Ч/з 1 мес 4,92 ± 0,31° 2,99 ± 0,25° 3,06 ± 0,16°

Ч/з 3 мес 5,09 ± 0,22° 3,42 ± 0,24° 3,69 + 0,14°*

Ч/з 6 мес 5,22 ± 0,18°* 3,69 ± 0,17°* 3,71 ±0,21°*

Ч/з 12 мес 5,59 ± 0,20"* 3,74 ± 0,26°* 3,91 ±0,20°*

Больные стенокардией высокого функционального класса (п = 37)

До лечения 5,20 ± 0,17° 3,72 ±0,21° 3,86 + 0,22°

| Ч/з 1 мес 5,28 ± 0,22° 3,69 ± 0,24° 3,99 ± 0,19°

| Ч/з 3 мес 5,39 ± 0,31° 3,89 ± 0,32° 4,52 ± 0,25°

I Ч/з 6 мес 5,98 ±0,25° 3,99 ± 0,28° 4,70 ±0,22°*

| Ч/з 12 мес 6,28 ± 0,21°* 4,55 + 0,30°* 4,79 ± 0,17°*

и 134,5% (р < 0,001), малонового диальдегида - на 32,5% (р < 0,01) и 107,9% (р < 0,001). При стенокардии высокого функционального класса значения исследованных показателей превысили норму более чем вдвое (р < 0,001), а исходные величины - на четверть (р < 0,05).

Прием правастатина в течение 1 года не оказал положительного эффекта на исследованные параметры антиоксидантной системы крови (табл. 5). У пациентов со стенокардией ФК 1-11 можно отметить значимое снижение активности СОД через 6 месяцев лечения (на 29,6%, р < 0,05), которая до лечения была в норме. К концу исследования отмечалось некоторое падение активности каталазы (на 11,4%) и ОАА (на 18,9%). В группе больных с более тяжелыми формами стенокардии прием правастатина не вызвал существенных изменений значений изученных параметров, которые оставались в пределах исходных величин и были значимо ниже нормы (р < 0,01).

Таблица 5.

Динамика показателей антиоксидантной системы у больных ИБС на фоне терапии правастатином (М ± т)

Показатели Общая анти-оксидантная активность(%) Супероксид-дисмутаза (усл.ед/мл) Катал аза (млкат/л)

Здоровые (п = 23)

31,52 ±1,96 3,24 ± 0,21 18,03 ± 1,24

Больные стабильной стенокардией ФК 1-П (п = 21)

До лечения 24,23 ± 1,42° 2,87 ± 0,24 16,89 ± 1,71

Ч/з 1 мес 23,26 ± 1,22° 2,82 ± 0,28 16,24 ± 1,83

Ч/з 3 мес 22,14 ± 2,23° 2,76 ± 0,23 15,27 ±1,42

Ч/з 6 мес 21,17 ± 1,38° 2,18 ± 0,29° 15,32 ± 1,29

Ч/з 12 мес 19,64 ± 1,37° 2,29 ±0.33° 14,96 ± 1,38

Больные стенокардией высокого функционального класса (п = 37)

До лечения 22,48 ± 2,10° 2,27 ± 0,30° 13,28 ± 1,40°

Ч/з 1 мес 22,32 ± 2,40° 2,14 ± 0,23° 13,82 ± 1,28°

Ч/з 3 мес 22,11 ±2,21" 2,13 ±0,28° 13,21 ± 1,25°

Ч/з 6 мес 21,89 ± 1,43° 2,01 ± 0,25° 13,20 ± 1,12°

Ч/з 12 мес 19,92 ± 2,20° 2,00 ± 0,22° 12,95 ± 1,12°

Исследование функционального состояния эндотелия показало, что во всех группах больных через 12 месяцев приема правастатина произошло достоверное повышение ЭЗВД приблизительно на четверть (р < 0,05). Однако, несмотря на улучшение функции эндотелия по сравнению с исходным состоянием, величина ЭЗВД у всех больных ИБС оставалась значимо ниже нормы при р < 0,01 (рис 2). В группе сравнения отмечалась некоторая тенденция к росту значения данного показателя, но наблюдаемые сдвиги были статистически не значимыми.

Корреляционный анализ показал определенные взаимоотношения исследованных параметров до лечения и в процессе проводимой терапии. До приема гиполипидемических препаратов у всех больных ИБС, независимо от формы стенокардии, уровни ТГ достоверно положительно коррелировали с концентрациями малонового диальдегида (г= 0,72, р < 0,05), диеновых коньюгатов (г = 0,58, р < 0,05), кетодиенов и сопряженных триенов (г = 0,95, р < 0,05). Со значениями параметров антиоксидантной системы - активностью СОД и каталазы, уровни ТГ оказались связаны значимой отрицательной корреляционной связью (соответственно г = 0,57, г= 0,63, р < 0,05).

Рис. 2. Динамика сосудодвигательной функции у больных ИБС через 12 месяцев приема правастатина (А % от здоровых). I - до лечения, II - после лечения.

Через 12 месяцев гиполипидемической терапии правастатином между рядом исследованных параметров обнаружены значительные корреляционные взаимосвязи, которые были практически идентичны при всех формах стенокардии. Прямая корреляция выявлена между ТГ, ХСЛПНП и содержанием кетодиенов и сопряженных триенов (соответственно г = 0,63, г= 0,84, р < 0,05), в то время как с уровнями малонового диальдегида и диеновых коньюгатов значимой взаимосвязи не обнаружено. Полученные результаты, вероятно, объясняются противоположным эффектом длительного приема правастатина на показатели липидного спектра крови и перекисного окисления липидов. При поиске взаимосвязей между, параметрами липидного спектра и антиоксидантной защиты обнаружена значимая прямая корреляция содержания ХСЛПВП с ОАА (г= 0,57, р < 0,05), активностью СОД (г = 0,49, р < 0,05) и каталазы (г = 0,63, р < 0,05).

Выявлена прямая взаимосвязь ЭЗВД с уровнем ХСЛПВП (г = +0,58; р < 0,05), тогда как обратная корреляция наблюдалась с концентрациями ХСЛПНП (г = -0,72; р < 0,05) и уровнем ТГ (г = -0,63; р < 0,05). Обнаружена также отрицательная взаимосвязь между значениями ЭЗВД и тяжестью течения стенокардии (г = -0,47; р < 0,05).

При терапии правастатином в сочетании с антноксидантом аевитом динамика показателей липидного спектра не отличалась от наблюдавшейся при изолированном приеме правастатина. В группе сравнения достоверных сдвигов липидного спектра в динамике наблюдения от исходных значений не обнаружено.

Анализ динамики уровней продуктов перекисного окисления липидов показал, что концентрации диеновых коньюгатов значимо снизились только через 1 год - на 18,6% при ФК1-Н и на 19,5% при стенокардии высокого функционального класса (р<0,05), оставаясь при этом достоверно выше контрольных значений (табл. 6). Подобная динамика отмечалась для кетодиенов и сопряженных триенов, содержание которых в обеих группах больных, хотя снизилось почти на треть, но значимо превышало норму. Уровни малонового диальдегида оказались ниже исходных величин только в конце исследования (р<0,05) - на 31,4% при ФК1-11 и 24,8% при стенокардии высокого функционального класса. Причем у пациентов первой группы его концентрации практически достигли контрольных значений.

Обращает на себя внимание значимый положительный эффект терапии правастатином в сочетании с аевитом на состояние антиоксидантной защиты у больных ИБС (табл. 7).

Таблица 6.

Динамика показателей перекисного окисления липидов у больных ИБС _на_фонетевапиипваВ2£татИНом.с_аевитом (М ± т)

Показатели Диеновые коньюгаты (ед/мл) Кетодиены и сопряженныт риены (ед/мл) Малоновый диальдегид (мкмоль/мл)

Здоровые (п = 23)

3,06 ± 0,19 1,68 + 0,11 1,88 ± 0,14

Больные стабильной стенокардией ФК 1-Н (п = 20)

До лечения 4,79 ± 0,28° 2,95 ± 0,20° 2,96 ± 0,24°

Ч/з 1 мес 4,72 ± 0,27° 2,64 + 0,21° 2,72 ± 0,30°

Ч/з 3 мес 4,31 ± 0,26° 2,56 + 0,24° 2,41 ± 0,29°

Ч/з 6 мес 4,26 ± 0,22° 2,41 ± 0,23° 2,25 ± 0,28°

Ч/з 12 мес 3,90 + 0,24°* 2,13 + 0,21°* 2,03 ± 0,27*

Больные стенокардией высокого функционального класса (п = 28)

До лечения 5,14 ± 0,41° 3,67 + 0,31° 3,91 ± 0,33°

Ч/з 1 мес 4,85 + 0,31° 3,34 + 0,24° 3,79 ± 022°

Ч/з 3 мес 4,58 + 0,18° 3,02 ± 0,23° 3,56 ± 0,21°

Ч/з 6 мес 4,39 + 0,28° 2,79 + 0,22°* 3,24 ± 0,21°

Ч/з 12 мес 4,14 + 0,27°* 2,57 + 0,25°* 2,94 + 0,20°*

Примечание: обозначения те же, что в таблице 3.

Так, у пациентов со стенокардией ФК 1-11 через 3 месяца ОАА достигла нижней границы нормы. В последующие 3 месяца лечения ОАА увеличилась на 21,1% от исходной величины (р < 0,05) и далее оставалась на этом уровне. Активности СОД и каталазы постепенно возросли и через 1 год соответствовали наблюдавшейся в группе здоровых мужчин.

В группе больных с более тяжелой формой стенокардии отмечался небольшой рост ОАА, однако, по окончании курса терапии она не отличалась достоверно от исходного уровня и осталась значимо ниже контрольных значений (на 16,8%, р<0,05). Активности СОД и каталазы у этих пациентов уже через полгода возросли и не отличались значимо от контрольных значений. К концу исследования активность СОД достоверно превышала исходные уровни (на 38,1%, р<0,05), а активность каталазы, хотя тесно приблизилась к норме, не возросла значимо по сравнению со значениями до лечения.

Таблица 7.

Динамика показателей антиоксидантной системы у больных ИБС на фоне терапии правастатином с аевитом (М ± т)

Показатели Общая анти-оксидантная активность(%) Супероксид-дисмутаза (уел ед/мл) (млкат/л)

Здоровые (п = 23)

31,52 ± 1,96 3,24 ± 0,21 18,03 ± 1,24

Больные стабильной стенокардией ФК 1-Н (п = 20)

До лечения 24,31 ± 3,35° 2,88 + 0,24 16,92 ± 1,67

Ч/з 1 мес 26,70 ± 2,62° 3,12 ± 0,29 16,93 ± 1,38

Ч/з 3 мес 27,26 ± 2,61 3,20 ±0,31 17,24 ± 1,69

Ч/з 6 мес 29,44 ± 2,54 3,18 ± 0,26 17,32 ± 1,41

Ч/з 12 мес 29,61 ± 1,78* 3,22 ± 0,23 17,85 ±1,42

Больные стенокардией высокого функционального класса (п = 28)

До лечения 22,15 + 2,80° 2,15 ±0,22° 13,16 ± 1,41°

Ч/з 1 мес 23,16 ± 2,47° 2,58 ± 0,27° 14,02 ± 1,35°

Ч/з 3 мес 24,78 ± 2,38° 2,79 ± 0,24 15,11 ±1,27°

Ч/з 6 мес 25,09 ± 2,62° 2,80 ± 0,28 15,48 ± 1,53

Ч/з 12 мес 26,24 ± 2,39° 2,97+0,28* 15,93 ± 1,46

Примечание: обозначения те же, что в таблице 3.

Таким образом, полученные в настоящем исследовании результаты оценки влияния гиполипидемической терапии на липидный спектр, параметры перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных ИБС свидетельствуют о преимуществе перед монотерапией комбинированного применения правастатина с антиоксидантом. В то же время при монотерапии правастатином, несмотря на существенный положительный эффект на липидный спектр сыворотки крови, наблюдалось как ухудшение показателей перекисного окисления липидов, так и угнетение активности антиоксидантной системы. Наши результаты согласуются с литературными данными о подавлении статинами активности антиоксидантных ферментов (Ланкин В.З. с соав., 2000) и не подтвержают сообщения об усилении антиоксидантной защиты и снижении уровней продуктов перекисного окисления липидов (Козлов А.А. с соав , 2000).

На фоне терапии правастатином в сочетании с аевитом величина ЭЗВД у больных стенокардией 1-11 ФК повысилась на 27,8% от исходного уровня (р < 0,05), но осталась на 44,6% (р < 0,01) ниже контроля (рис 3) У больных ИБС со стенокардией высокого ФК отмечается повышение ЭЗВД на 39,8% от исходного уровня (р < 0,05) В целом, результаты исследования не отличались от наблюдавшихся при приеме правастатина без антиоксиданта.

Результаты анализа эхокардиографических показателей у больных ИБС на фоне приема в течение 1 года правастатина показали достоверное снижение КСР на 6,7% (р < 0,05), КДР - на 4,1% (р < 0,05) В этой группе больных снижение КСО составило 13,0% (р<0,05), а КДО - 11,6% (р < 0,05) от исходного, тогда как в группе больных ИБС, не получавших правастатин, их значения оставались практически без изменений или незначительно увеличивались. ФВ возросла на 13,7% по сравнению с исходным уровнем, тогда как в группе сравнения, наоборот, наблюдалась тенденция к ее снижению Величина возросла по сравнению с

исходным уровнем на 49,7% (р < 0,05) и оказалась существенно выше, чем в группе сравнения (на 26,9%, р < 0,05).

Стенокардия ФК 1-П

Стенокардия высокого ФК

1 * * V**

- *

I II П

V \ V» \ * ^ Л * *

- 4. ' N

- -44,6 -45,2

-56,7

-61,1

Рис.3. Динамика сосудодвигательной функции у больных ИБС через 12 месяцев приема правастатина в сочетании с аевитом (Д % от здоровых). I-до лечения, II - после лечения

Несмотря на положительную динамику в значениях исследованных показателей ЭХО-кардиографии на фоне приема правастатина, нормализация их величин не была достигнута.

При оценке клинического течения ИБС на фоне гиполипидемической терапии заметное улучшение состояния больных отмечалось уже через 1 месяц лечения. В 64,9% случаев наблюдалось снижение количества приступов с 32,1 ±7,2 до 21,2*6,3 в неделю (на 33,9%, р<0,05) и уменьшилось потребление нитроглицерина с 41,5 ±5,3 до 26,5 ±3,1 в неделю (на 36,1%), а в 18,9% случаев - приступы исчезли. У всех больных проводимая терапия оказала положительный эффект, причем у пациентов с прогрессирующей стенокардией отмечалась стабилизация состояния. Через полгода лечения у трети пациентов существенно снизилось количество приступов с 32,1 ±7,2 до 14,5 ±5,4 в неделю (на 44,1%, р<0,05) и уменьшилось потребление нитроглицерина с 41,5 ±5,3 до 18,1 ±2,2 в неделю (на 42,8%), тогда как у остальных больных приступы исчезли.

Лечение не сопровождалось серьезными побочными эффектами. Не было выявлено существенных изменений в уровнях глюкозы, билирубина, креатинина крови. Троих больных, принимавших правастатин, беспокоили ноющие боли в области печени, которые возникли через 2 месяца после начала лечения, прошли самостоятельно и не потребовали отмены препарата. Самостоятельное прекращение приема правастатина произошло у одного пациента в связи с возникновением сильной тошноты и боли в мышцах.

Через 1 год лечения у всех больных на ЭКГ отмечалось уменьшение изменений, характерных для ишемии миокарда. Суммарное время и количество эпизодов ишемии миокарда снизились соответственно на 38% и 41% у пациентов со стабильной стенокардией ФК Ш-1У, на 42% и 52% - с прогрессирующей стенокардией, а в группе сравнения - на 7,2% и 14,0%. Анализ толерантности к физической нагрузке показал увеличение общего объема выполняемой работы и пороговой мощности. По результатам ВЭМ 39 человек из высоких ФК стенокардии переведены в более низкий функциональный класс, тогда как в группе сравнения - только 2 человека.

Если случаи повторных инфарктов и сердечной недостаточности в группе сравнения наблюдались у 6,5% больных, то в группе правастатина течение заболевания осложнилось только у одного пациента с изначально нестабильной стенокардией на фоне перенесенного обширного инфаркта миокарда развилась сердечная недостаточность, а в группе сочетанной терапии ухудшения состояния больных не отмечалось.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных ИБС включение в базисную терапию гиполипидемического препарата правастатина приводит к заметному улучшению показателей внутрисердечной гемодинамики - уменьшение конечно-систолических и конечно-диастолических объемов и размеров, а также рост величины фракции выброса, ударного объема и %ds..

Известно, что морфологическим субстратом нестабильной стенокардии является нестабильная «ранимая» бляшка, имеющая крупное липидное ядро, тонкую фиброзную оболочку и выраженную воспалительную реакцию. Клинический эффект гиполипидемической терапии направлен именно на уменьшение ядра бляшки и тем самым на стабилизацию подверженных разрыву «ранимых» бляшек (Juketa J.W. et al., 1995). Влияние правастатина на клиническое течение ИБС в нашем исследовании проявилось в уменьшении количества и продолжительности приступов стенокардии и снижении дозы нитроглицерина. По данным суточного мониторирования ЭКГ обнаружено снижение продолжительности и частоты эпизодов ишемии. На ЭХОКГ отмечается тенденция к улучшению систолической и диастолической функций. В крупных многецентровых исследованиях установлено, что применение правастатина даже у больных ИБС с нормальным уровнем холестерина оказывает положительный клинический эффект в виде снижения случаев инфаркта миокарда и смерти от сердечной недостаточности (Jones P. et al., 1998; Alkhenizan A, 2003), что подтвердили и результаты нашего исследования.

Таким образом, у больных ИБС длительное применение правастатина в комбинации с антиоксидантом аевитом, наряду с положительными сдвигами в липидном спектре, стабилизацией процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты плазмы крови, а также восстановлением функции эндотелия сосудов способствует улучшению показателей клинико-гемодинамических параметров, уменьшению частоты осложнений.

В целом, результаты исследования поддерживают существующее мнение о недостаточности изолированного приема статинов для регуляции изменений в системе гомеостаза у больных ИБС и о предпочтительности комбинированного приема статинов в сочетании с антиоксидантами (Коган А.Х. с соав., 1997; Ланкин В.З. с соав., 2000; Knopp R.H., 1999).

ВЫВОДЫ

1. При ишемической болезни сердца выявлены существенные нарушения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, проявляющиеся в повышении содержания первичных и вторичных продуктов пероксидации липидов и угнетении активности антиоксидантных ферментов на фоне дислипопротеидемии. Степень нарушений увеличивается с нарастанием тяжести стенокардии.

2. Низкие показатели . эндотелийзависимой вазодилатации зарегистрированы при ишемической болезни сердца с прогрессирующей стенокардией, значения которых были в 2,9 раза ниже контрольной величины. Менее значимое снижение отмечено при стабильном течении стенокардии.

3. Изменения показателей перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца при длительной (в течение 1 года) терапии правастатином характеризуются увеличением содержания малонового диальдегида, диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов на фоне значимого улучшения липидного спектра. Применение правастатина в комбинации с аевитом способствует стабилизации процессов пероксидации и проявляется в снижении уровней первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов.

4. Изменения в системе антиоксидантной защиты у больных ишемической болезнью сердца при длительном лечении правастатином проявляются в снижении как общей антиоксидантной активности, так и активности ферментов каталазы и супероксиддисмутазы. Прием правастатина в сочетании с антиоксидантом аевитом приводит к росту активности антиоксидантной системы.

5. Длительная терапия правастатином и его комбинацией с препаратом антиоксидантного действия «Аевит» у больных ишемической болезнью сердца способствует значимому улучшению вазорегулирующей функции эндотелия.

6. Выявленные взаимосвязи между клинико-гемодинамическими показателями и параметрами липидного спектра, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и функции эндотелия на фоне гиполипидемической терапии подтверждают положительный эффект комбинированного приема правастатина с аевитом в стабилизации состояния данных систем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

-1. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы плазмы крови во взаимосвязи с показателями липидного спектра и эндотелиальной функции могут использоваться в качестве дополнительных информативных тестов для подбора индивидуальной медикаментозной гиполипидемической терапии и контроля за эффективностью лечения у больных ишемической болезнью сердца.

2. Лечение правастатином больных ишемической болезнью сердца рекомендуется в сочетании с препаратами антиоксидантного воздействия.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

1. Особенности нарушения липидного обмена и возможности его коррекции у жителей промышленного района города Уфы.// Мат. VI Межд. конгр. «Экология и здоровье человека». - Самара, 1999. - С. 52-54. (Соавт.: JLT, Гильмутдинова, И.Ш: Шайбаков).

2. Эффективность соталекса у больных с желудочковыми аритмиями // Мат. научно-практ.конф. «Актуальные вопросы скорой медицинской помощи». Уфа, 1999. - С. 207. (Соавт.: Л.Т. Гильмутдинова, К.М. Еникеев, В.И. Пилюшин).

3. Правастатин и его влияние на функцию эндотелия у больных нестабильной стенокардией.// Мат.конгр.кардиологов России «Эффективность и безопасность диагностики и лечения». - М:, 2001. -С. 93. (Соавт.: Л.Т. Гильмутдинова, Э.Г. Сыртланова).

4. Влияние гиполипидемической терапии на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных ишемической болезнью сердца. // Сб. науч: тр.: «Вопросы восстановительной медицины и курортологии». - Уфа, 2003. - С. 71-72. (Соавт.: Л.Т. Гильмутдинова).

5. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система плазмы крови больных ишемической болезнью сердца под влиянием гиполипидемической терапии правастатином. // Сб. науч. тр.: «Вопросы восстановительной медицины и курортологии». - Уфа, 2С03. - С. 70-71. (Соавт.: Л.Т. Гильмутдинова).

6. Влияние холестирамина на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных ишемической болезнью сердца. // Сб. науч. тр.: «Вопросы восстановительной медицины и курортологии». Уфа, 2003, с. 72-73. (Соавт.: Л.Т. Гильмутдинова).

7. Использование физиотенза в лечении больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом. // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - № 2. - С. 77-79. (Соавт.: Э.Г. Сыртланова, Л.Т. Гильмутдинова, СП. Шарапова).

« - 66 45

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из наиболее распространенных забдлеваний сердечно-сосудистой системы, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, до настоящего времени является причиной высокой инвалидизации и смертности [55, 57, 84, 203]. Трудоспособный возраст больных, значительные экономические затраты на их лечение и обслуживание, возможность развития тяжелых осложнений и неблагоприятных исходов, определяет актуальность изучения механизмов возникновения и прогрессирования, способов лечения и профилактики данного заболевания.

Основным морфологическим субстратом ИБС является атеросклероз коронарных артерий, возникновение которого сопряжено с нарушением липидного обмена [13, 185]. Дислипидемии, обусловленные повышением содержания холестерина атерогенных липопротеидов низкой плотности и (или) снижением содержания липопротеидов высокой плотности с сответствующими отклонениями липидных и апобелковых компонентов липопротеидов отдельных классов играют ведущую роль в эволюции атеросклероза [63, 91].

В последние годы получены данные, подтверждающие участие дисбаланса процессов перекисного окисления липидов и антиоксидации, нарушения в системе гемостаза, гемореологии и гуморальной регуляции в этиологии и патогенезе атеросклеротически^ сосудистых заболеваний [26, 41, 58, 101]. Установлена прямая связь между повышенным содержанием в плазме крови липопротеидов атерогенных классов и скоростью пероксидации липидов у больных ИБС [69, 76, 101, 155]. Показано мощное влияние дислипопротеидемий на состояние сосудистого эндотелия: повышение уровня липопротеидов низкой плотности и особенно модифицированных - окисленных форм в плазме крови, вызывает его дисфункцию. Поврежденный эндотелий утрачивает способность продуцировать вазодилатирующий фактор, что приводит к возникновению спазмов коронарных и периферических сосудов [41, 47, 185,202].

Важным аспектом проблемы ишемической болезни сердца на современном этапе является совершенствование методов лечения, направленных на регуляцию метаболизма липидов. Положительный эффект применения гиполипидемических препаратов при первичной и вторичной профилактике ИБС доказан в крупных многоцентровых исследованиях [7, 64, 65, 87, 175, 183]. Данные исследования подтверждают снижение частоты развития острого инфаркта миокарда и инсультов на фоне терапии гиполипидемическими препаратами, особенно группы статинов, их высокую эффективность в коррекции липидного обмена как у пациентов с факторами риска, так и у больных с ИБС.

Несмотря на широкое применение гиполипидемической терапии в клинической практике, до сих пор не изучены многие аспекты его влияния на биохимический статус. Не до конца исследованы эффекты различных групп гиполипидемических препаратов на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови во взаимосвязи с изменениями липидного спектра, эндотелиальной функции, а представленные в них данные противоречивы [1, 48, 145, 159]. В ряде работ сообщается о подавлении статинами активности антиоксидантных ферментов, а в других - об усилении антиоксидантной защиты на фоне понижения уровней продуктов пероксидации [2, 40].

В связи с изложенным выше, представляется актуальным исследование состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови, вазорегулирующей функции эндотелия на фоне длительной гиполипидемической терапии для разработки способов предупреждения и коррекции нежелательных ее эффектов у больных ишемической болезнью серДца.

Цель исследования

Оценить влияние правастатина и его комбинации с аевитом на состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантные свойства, липидный спектр крови, эндотелиальную функцию и клинико-гемодинамические параметры у больных ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования

1. Выявить особенности перекисного окисления липидов (содержание малонового диальдегида, диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов) и антиоксидантной защиты (активности супероксиддисмутазы, каталазы и общей антиоксидантной активности) крови во взаимосвязи с состоянием липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца со стабильной и прогрессирующей стенокардией.

2. Оценить состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца со стабильной и прогрессирующей стенокардией.

3. Исследовать влияние длительной терапии правастатином и его комбинации с аевитом на показатели липидного спектра, перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови, клинико-гемодинамические параметры и состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца.

4. Изучить динамику антиоксидантных ферментов крови и показателей эндотелиальной функции у больных ИБС в процессе лечения правастатином и его комбинации с аевитом.

5.Определить особенности взаимоотношений между параметрами перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, липидного спектра крови, вазорегулирующей функции эндотелия и клинико-гемодинамическими показателями у больных ИБС при длительной терапии правастатином и его сочетанием с аевитом.

6. Разработать практические рекомендации длительной терапии правастатином у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от исходного состояния процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и эндотелиальной функции.

Научная новизна

В настоящей работе впервые проведена комплексная оценка степени нарушений метаболизма липидов, перекисного окисления липидов, антиоксидантных свойств крови и функции эндотелия у больных различными формами ИБС, установлена йх взаимосвязь между собой и с клинико-гемодинамическими показателями.

Впервые комплексно изучено влияние длительного приема гиполипидемического препарата правастатина на процессы перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы плазмы крови у больных ИБС. Получены новые данные о характере изменений содержания первичных и вторичных продуктов пероксидации липидов и активности антиоксидантных ферментов при длительной гиполипидемической терапии.

Продемонстрировано, что применение правастатина у больных ИБС с различным исходным состояйием липидного спектра ведет к усилению процессов перекисного окисления липидов и снижению антиоксидантной активности плазмы крови.

Выявлено, что применение правастатина в комбинации с препаратом антиоксидантного воздействия аевитом способствует, наряду с выраженным гиполипидемическим воздействием, эффективной коррекции процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных ИБС.

Впервые комплексно изучено влияние длительного приема правастататина и его комбинации с антиоксидантом аевитом на функциональное состояние эндотелия у больных ИБС. Показан коррегирующий эффект длительной гиполипидемической терапии на вазодилататорные свойства эндотелия.

Установлено, что длительное использование правастатина способствует положительным сдвигам в значениях клинико-гемодинамических параметров, определяя течение и прогноз заболевания.

Практическая значимость

Для индивидуализации подбора гиполипидемической терапии и контроля над ее эффективностью у больных ишемической болезнью сердца целесообразна оценка исходного состояния перекисного окисления липидов, активности антиоксидантной системы и функционального состояния эндотелия.

Показано, что для оптимизации гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца рационально использовать комбинацию правастатина с антиоксидантом аевитом, что способствует стабилизации процессов перекисного окисления липидов и повышению активности антиоксидантной системы, улучшению эндотелиальной функции.

В период длительной гиполипидемической терапии в качестве критерия ее эффективности, предложено динамическое наблюдение как за липидным спектром, так и за состоянием процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты плазмы крови.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований применены в практической работе кардиологических отделений, поликлиники Республиканского кардиологического диспансера, терапевтических и кардиологических отделений клинической больницы № 13, поликлиники № 40 г. Уфы. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедрах терапевтического профиля БГМУ.

Работа выполнена на базе Республиканского кардиологического диспансера г. Уфы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тяжесть клинического течения ИБС сопряжена с изменениями липидного спектра, интенсивности перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови, эндотелиальной дисфункцией, которые наиболее выражены у больных с прогрессирующей .стенокардией.

2. Длительная терапия правастатином у больных ИБС приводит к увеличению интенсивности перекисного окисления липидов и угнетению активности антиоксидантной системы крови на фоне благоприятного воздействия на липидный спектр и эндотелиальную функцию.

3. Длительная комбинированная терапия правастатином с антиоксидантом аевитом у больных ИБС способствует стабилизации процессов перекисного окисления липидов и росту активности антиоксидантной системы.

выводы

1. Изменения процессов ПОЛ и антиоксидантных свойств крови у больных ИБС представлены возрастанием первичных и вторичных продуктов пероксидации липидов и угнетением активности антиоксидантных ферментов на фоне нарушения липидного обмена. Глубина выявленных нарушений прогрессирует с тяжестью стенокардии.

2. ИБС характеризуется снижением вазодилятирующей функции эндотелия. Наиболее низкие показатели эндотелийзависимой вазодилатации зарегистрированы при прогрессирующей стенокардии, значения которых были в 2,9 раза ниже здоровых, при менее значимых сдвигах параметра при стабильном течении заболевания.

3. Изменения показателей ПОЛ на фоне длительной терапии правастатином у больных ИБС сопровождаются увеличением содержания малонового диальдегида, диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов при значительном улучшении липидного обмена. Применение правастатина в комбинации с аевитом способствует стабилизации процессов пероксидации и проявляется в снижении уровней первичных и вторичных продуктов ПОЛ.

4. Изменения антиокислительной системы при длительном лечении правастатином выражены в снижении общей антиоксидантной активности, так и активности СОД, каталазы. Сочетанная терапия правастатином и аевитом способствует усилению активности системы.

5. Прием правастатина способствует значительному улучшению вазорегулирующей функции эндотелия у больных стенокардией. Сдвиги показателя однонаправленны при сочетанной с аевитом терапии.

6. Корреляционный анализ представляет взаимообусловленность изменений метаболизма липидов, нарушений ПОЛ и антиоксидантной активности крови, эндотелиальной функции у больных ИБС, что обосновывает необходимость включения'в терапию препаратов гиполипидемического и антиоксидантного воздействия. Применение правастатина изолированно и в комбинации с аевитом сопровождается положительными клинико-гемодинамическими изменениями у больных ИБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы плазмы крови во взаимосвязи с показателями липидного спектра и эндотелиальной функции могут использоваться в качестве дополнительных информативных тестов для подбора индивидуальной медикаментозной гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца.

2. Для оптимизации гипрлипидемической терапии правастатином рекомендуется его сочетание с препаратами антиоксидантного воздействия с аевитом с учетом его влияния на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных ишемической болезнью сердца.

3. Для контроля за эффективностью терапии правастатином рекомендуется динамическое наблюдение за состоянием перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, вазорегулирующей функцией эндотелия у больных ИБС.