Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние дальтепарина на клиническое течение, показатели гемостаза, перекисное окисление липидов в комбинированной терапии острого коронарного синдрома

На правах рукописи

р Г Б ОД 1 2 ФЕВ 200Д

Терентьева Наталья Владимировна

ВЛИЯНИЕ ДАЛЬТЕПАРИНА НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОСТАЗА, ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА

14.00.06-кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск -2004

Работа выполнена в Кемеровской государственной медицинской академии и ГУ Научно - производственной проблемной лаборатории реконструктивной хирургии сердца и сосудов сибирского отделения РАМН

Научный руководитель доктор медицинских наук,

Тарасов Николай Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

Марков Валентин Алексеевич доктор медицинских наук, Зеневич Михаил Викентьевич

Ведущая организация: Новосибирская государственная медицинская академия

Защита состоится « 25» февраля 2004 г. в_ часов на заседании

диссертационного совета Д 001.036.01 при НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан« » января 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, доктор

медицинских наук

Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Эффективность лечения и прогнозирования исходов у больных острым коронарным синдромом (ОКС) является одной из актуальных и сложных задач в практической кардиологии [Аверков О.В., 2002, Грацианский H.A., 2000, Braunwald Е., 2000, Theroux Р., 1998, Wellbord A.L. et al., 1993]. Несмотря на достигнутые успехи в терапии ОКС, данный синдром часто прогрессирует, даже на фоне адекватного патогенетического лечения, обусловливая высокий уровень летальности. Это заставляет искать новые подходы в тактике лечения с учетом последних достижений клинической кардиологии. [Chen А. А., 2003,Cohen М., 2002].

В последние годы особенно активное развитие и изучение в клинике получило направление антитромботической терапии, к настоящему времени закончены многочисленные многоцентровые клинические исследования, являющиеся на сегодняшний день основным инструментом для оценки эффективности того или иного вмешательства в условиях доказательной медицины. Необходимость применения антитромбина в сочетании с аспирином практически никем не оспаривается, дискутируется только вопрос о предпочтительности того или иного антитромбина [Грацианский H.A., 2000, Добротворская Т.Е., 1997,Ниязова-Карбен З.А., 2002,Сидоренко Б.А., 1996, Antman Е.М., 1999, Braunwald Е., 2000,Cairns J., 2001,Klein W„ 1997].

Нефракционированный гепарин страдает несколькими важными недостатками. Он имеет непредсказуемый антикоа!уляционный эффект, требующий частого контроля для коррекции дозы, назначаемой больному. Хотя его можно назначить подкожно, это имеет ограниченную эффективность из-за низкой и непостоянной биодоступности, так что он обычно должен доставляться посредством постоянной внутривенной инфузии. Дополнительные недостатки включают тенденцию к рикошетному увеличению тромботических осложнений после прекращения его использования, чувствительность к ингибирующим влияниям тромбоцитарного фактора 4, риск тромбоцитопении, связанной с гепарином, и тромбоза [Hirsh J., 2001,Young Е., 1992].

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) тормозят каскад свертывания крови на уровне фактора Ха. Они имеют ряд преимуществ по сравнению с обычным гепарином. Их биодоступность после подкожной инъекции значительно выше, чем у нефракционированного гепарина, они более предсказуемы по антикоагулянтному действию, имеют меньше осложнений и одинаковую эффективность по предупреждению острого инфаркта миокарда, летальности и процедур реваскуляризации [Wallentin L., 1996].

Однако в проводимых многоцентровых рандомизированных исследованиях оценивалось в основном их действие на конечные точки (основные коронарные события). Важным, оригинальным и новым представляется изучение влияния антитромботических средств в комбинации с современными антиишемическими препаратами на показатели свёртывающей системы крови и перекисного окисления липидов (ПОЛ) при острых формах ИБС.

Перспективной является возможность длительного, включая домашнее, лечение низкомолекулярными гепаринами больных из категории высокого риска, а также пролонгирование лечения на амбулаторном этапе после выписки из стационара [Klein W., 1997, WallentinL., 2000].

В связи с этим изучение проблемы совершенствования антитромботической терапии ОКС представляется актуальной теоретически и практически важной.

Цель исследования

Изучить в сравнительном аспекте влияние курсовой и пролонгированной терапии низкомолекулярным гепарином (дальтепарином) в комбинации с бисопрололом, амлодипином, и общепринятой антитромботической терапии, включающей нефракционированный гепарин на клиническое течение, исходы ОКС, а также динамику показателей свертывающей системы крови и перекисного окисления липидов.

Задачи исследовании

1. Изучить безопасность и эффективность 8 дневной курсовой и 8 недельной пролонгированной терапии низкомолекулярным гепарином дальтепарином в профилактике рецидивов коронарных событий у больных нестабильной стенокардией и Q - необразующим инфарктом миокарда.

2. Оценить особенности клинического течения, изменения показателей системы гемостаза, перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) при остром коронарном синдроме.

3. Провести сравнительный анализ антитромботического, антиоксидантного действия низкомолекулярного гепарина дальтепарина и нефракционированного гепарина.

4. Выявить причины недостаточного антитромботического эффекта при использовании НМГ и предложить возможные способы его коррекции с целью профилактики коронарных тромбозов.

5. Оценить эффективность низкомолекулярного гепарина дальтепарина в комбинации с селективным ß-блокатором бисопрололом и антагонистом Ca III поколения амлодипином во вторичной профилактике коронарной недостаточности.

Научная новизна

Впервые изучено влияние низкомолекулярного гепарина Дальтепарина в сравнении с нефракционированным гепарином на различные звенья патологического процесса при остром коронарном синдроме: динамику показателей коагуляционного гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, систолическую и диастолическую функцию левого желудочка.

Впервые изучены наиболее вероятные причины снижения антитромботической эффективности низкомолекулярного гепарина Дальтепарина и возможные пути её повышения.

Впервые в отечественной практике проведен анализ результатов пролонгированной (до 8 недель) терапии дальтепарином в комбинации с суперселективным Ь-блокатором бисопрололом и антагонистом Ca III поколения амлодипином при остром коронарном синдроме.

Практическая значимость

Предложены научно-обоснованные рекомендации клинико-функциональной оценки состояния системы гемостаза, ПОЛ у больных острым коронарным синдромом, а так же проанализированы возможности их вторичной профилактики с использованием НМГ Дальтепарина в комбинации с селективным b-блокатором бисопрололом и антагонистом Ca III поколения амлодипином.

Изучены возможности повышения эффективности антитромботической терапии у больных ОКС.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на научной конференции, посвященной 10-летию Кемеровского кардиологического диспансера (Кемерово 2003),совместном заседании кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Кемеровской государственной медицинской академии и ученого совета Государственного учреждения - научно-производственной проблемной лаборатории реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой СО РАМН (Кемерово,3 ноября 2003 г), заседании научно-экспертного совета при диссертационном совете Д 001.036.01 НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН (протокол № 192 от 18 декабря 2003).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 1 статья в печати.

Внедрение в практику

Методы комплексной оценки показателей, характеризующих систему гемостаза, ПОЛ и АОС плазмы крови больных ОКС, а так же алгоритм лечения больных с использованием НМГ дальтепарина в комбинации с амлодипинои и бисопрлолом внедрены в повседневную практику инфарктного отделения Кемеровского кардиологического диспансера. Основные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе на кафедре кардиологии Кемеровской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование дальтепарина в дозе 120 МЕ/кг 2 раза подкожно в лечении острого коронарного синдрома без элевации сегмента БТ более предпочтительно и эффективно, чем лечение НФГ способом непрерывной внутривенной инфузии в первые 48 часов с переходом на дальнейшее подкожное введение в суточной дозе 25 тыс.ЕД.

2. Сочетание комбинированной терапии с использованием НМГ дальтепарина в дозе 120 МЕ/кг 2 раза подкожно и антиишемических препаратов бисопролола 5 мг и амлодипина 5 мг способствует достоверному уменьшению частоты коронарных событий по сравнению с терапией НФГ и атенололом при одногодичном наблюдении.

3. Развитие острого коронарного синдрома обусловливает значительное усиление процессов ПОЛ, выраженное в увеличении первичных и вторичных продуктов при одновременном снижении суммарной антиоксидантной активности плазмы.

4. Дальтепарин в сравнении с НФГ способствует нормализации показателей гемостаза, достоверному снижению содержания продуктов ПОЛ, как в плазме, так и в эритроцитах крови, стабилизации антиоксидантной системы. Позитивная направленность изменений в системе ПОЛ-АО при терапии дальтепарином подтверждена и результатами оценки перекись индуцированной хемилюминесценции плазмы крови больных острым коронарным синдромом.

5. Пролонгированное 2х месячное лечение Дачьтепарином в дозе 120 МЕ/кг в сутки в сочетании с аспирином 125 мг не вызывает осложнений, не требует дополнительных методов лабораторного контроля и может быть рекомендовано больным на период до проведения инвазивного вмешательства.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 222 источника (в том числе 120 иностранных). Диссертация иллюстрирована 12 рисунками и 17 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

В открытое проспективное исследование включили 190 больных в возрасте от 32 до 75 лет (53,52±0,8 лет) с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 5Т (Табл.1). Диагноз был установлен на основании характерного болевого синдрома в покое продолжительностью не менее 30 минут в течение предшествующих 48 часов или персистирующей болью в грудной клетке с подозрением на инфаркт миокарда без зубца С? ,а также наличии типичных изменений ЭКГ (депрессия сегмента БТ на 0,1 мВ или более, инверсия зубца Т на 0,1 мВ или более как минимум в двух смежных отведениях), повышения уровня кардиоспецифических ферментов (креатинфосфокиназа).

Большинство больных были мужчинами (75,3%). Из 190 больных у 71 (37,4%) был (}-необразующий ИМ, у 119 (62,6%) нестабильная стенокардия.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов

Клинические данные Группа «А» Группа «В» Р

Дальтепарин Гепарин

п=98,(100%) л=92,(100%)

Возраст, лет (М±ш) 53,54±0,89 54,73±0,86 нд

Мужской пол,п(%) 73(74,5%) 70(76,1%) нд

Нестабильная стенокардия,п(%) 64 (65,3%) 55 (59,8%) нд

Не-О-ИМ, п(%) 34 (34,7%) 37(40,2%) нд

Продолжение курения,п(%) 32(32,7%) 43 (46,7%) нд

стаж, лет 28,28+1,72 23,05±1,9 нд

Артериальная гипертензия, п(%)

1степени 64 (65,3%) 61 (66,3%) нд

2 степени 8 (12,5%) 7 (11,5%) нд

3 степени 40 (62,5%) 24 (39,3%) нд

Стаж АГ, лет 16 (25%) 30 (49,2%) нд

8,72+1,1 11,57±1,1 нд

Сахарный диабет, п(%) 6(6,1%) 10(10,9%) нд

Дислипопротеидемия, п(%) 59 (60,2%) 50 (54,3%) нд

Инфаркт миокарда в анамнезе, 28 (28,6%) 38 (41,3%) нд

п(%)

Предшествующая стенокардия,

п(%) 64 (65,3%) 53 (57,6%) нд

ФК 1-2 44 (69,7%) 38(71,7%) нд

ФКЗ 20 (30,3%) 15 (28,3%) нд

Критериями исключения из исследования считали:

1. Наличие Q-образующего ИМ и блокады левой ножки пучка Гиса.

2. Тяжелые сопутствующие заболевания, требующие дополнительной медикаментозной коррекции.

3. Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100x10 /л) и клинически значимая анемия (НЬ<125г/л у мужчин и HlxllOr/л у женщин).

4. Перенесенная операция АКШ или ЧТКА или другая обширная операция в предшествующие 2 месяца.

5. После проведения тромболитической терапии.

6. Наличие противопоказаний к приему антикоагулянтов.

7. Гиперчувствительность к гепаринам в анамнезе.

8. Нежелание пациента участвовать в исследовании.

Методом случайной выборки, включенные в исследование пациенты, разделены на 3 группы (рис 1). Группа (А) основная (п=98) в качестве антикоагулянтной терапии полупала дальтепарин (« Фрагмин » фирмы «Pharmacia&Upjohn») 120 МЕ/кг подкожно 2 раза в сутки (через 12 часов). Группа (В) контрольная (п=92) - нефракционированный гепарин: в первые 48 часов внутривенно инфузионно 1000 ЕД/ч под контролем АЧТВ, в последующем 12500 ЕД 2 раза в сутки подкожно. Продолжительность антикоагулянтной терапии в группах А и В составила 8 дней. Группа (С) (п=25) первоначально получавшая антикоагулянтную терапию в течение 8 дней низкомолекулярным гепарином дальтепарином (120 МЕ/кг подкожно 2 раза в сутки) продолжила лечение дальтепарином в амбулаторных условиях в течение 8 недель(120 МЕ/кг подкожно 1 раз в сутки, доза была выбрана согласно исследованию FRIC 1997). Все больные получали аспирин в суточной дозе 125мг, нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты Са, ингибиторы АПФ по показаниям.

Кроме того, основная группа (А) была разделена на 3 подгруппы: А 1-больные (20 человек), которые принимали селективный бета-адреноблокатор бисопролол (препарат «конкор» фирмы «Merck»), А 2 (15 человек)- антагонист Са 111 поколения амлодипин (норваск фирмы «Pfiser») в комбинации с b-адреноблокатором атенололом, A3 (15 человек) -комбинацию из бисопролола и амлодипина.Изучаемые группы больных оказались сопоставимы по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний, тяжести клинического состояния.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Рис.1. Дизайн исследования

Методы исследования

Решение о включении больного в исследование принималось при поступлении больного в стационар и его согласии. Клиническое течение ОКС без элевации сегмента БТ на ЭКГ оценивали по данным общепринятых физикального, рентгенологического, электро, -эхокардиографического и лабораторных методов исследования.

Основные конечные точки (первичные критерии оценки) обозначены, как: « смерть», « инфаркт миокарда», «рецидив стенокардии», необходимость в экстренной реваскуляризации (ЧТКА, АКШ) и комбинация исходов. «Комбинация исходов» включала в себя сумму рецидивов стенокардии, нефатальных (2 образующих инфарктов миокарда, летальных исходов и операции реваскуляризации.

Безопасность считалась вторичным критерием оценки; основные изучавшиеся признаки при этом были: сильное и слабое кровотечение, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х10/л), аллергические реакции.Кровотечение классифицировалось как сильное, если оно приводило к падению гемоглобина на > 20г/л, требовало гемотрансфузии, было интракраниальным или кровотечением, повлекшим смерть или прекращение исследуемого лечения.

Контрольные исследования проводились в 4 этапа: до начала терапии, через 8 дней,8 недель и 1 год после начала лечения. Клинико-функциональное обследование: объективный осмотр с контролем офисного АД, ЭКГ в покое (12 отведений), исследование показателей

ПОЛ и АОЗ, перекись индуцированной хемилюминесценции, исследование показателей гемостаза, ЭХО-КГ, СМ-ЭКГ, ВЭМ (РНТ).

Эхокардиографическое исследование всем пациентам проводилось на ультразвуковой системе "Sonos 2500" (Hewlett Packard) в одномерном, двухмерном, импульсно-волновом и постоянно-волновом доплеровских режимах.

Показатели системы гемостаза исследовали до начала проведения терапии антикоагулянтами (при поступлении больных в стационар), через 3 часа после первого введения препарата, одни сутки и через 8 суток после начала лечения. Коагуляционное звено гемостаза исследовали по таким тестам, как: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) по методу Larrieu и Weillard в модификации З.С. Баркагана.; протромбиновое время (по методу A. Quick в модификации В.Н. Туголоукова): тромбиновое время (ТВ); общий фибриноген(в мг/л; методом Р.А. Ругберг в модификации Е.П, Иванова); регистрации феномена расслоения фибриногенового пула с образованием высокомолекулярных растворимых фибрин-мономерных комплексов с помощью паракоагуляционного теста с оксифенантролином, разработанного В.А. Ялыкамовым и А.П. Момотом.

Антикоагуляционное звено гемостаза оценивали по содержанию антитромбина III (в %, по Hensen и Loeliger в модификации К.М. Бишевского). Фибринолитическую активность исследования методом Н. Kowarzyk и L. Buluk в модификации Г.<£>. Еремина и А.Г. Архипова.

Для исследования состояния свёртывающей системы использовали наборы и реагенты "Технология-Стандарт", Барнаул.

Агрегацию тромбоцитов оценивали при помощи лазерного агрегометра (фирма «Biola», Россия), используя в качестве агониста АДФ в концентрации 1,25 мкг/мл.

До лечения определяли уровень триглицеридов (ТГ) и холестерина (ХС) крови, фибриноген (ФГ), антитромбиновый резерв плазмы (АРП).

Раннюю велоэргометрию проводили на установке «Stress-sistema -2» фирмы «Siemens» на 10 сутки от включения в исследование, через 8 недель, 12 месяцев.

Активность перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови определяли в эритроцитах крови больных, предварительно отмытых физиологическим раствором от плазмы при температуре 4° (с охлаждением). Все исследования выполняли при комнатной температуре на спектрофотометре «Ultrospec Plus»(Pharmacia) в режимах работы std curie, kinetics, multi X.

Определение активности основных ферментов антиоксидантной системы супероксиддисмутазы (СОД) (КФ 1.15.1.1.) и каталазы (КАТ) (1.16.1.6.) проводили в гемолизатах эритроцитов.

Измерение активности СОД проводили при минимальном деструктивном воздействии на эритроциты, на основе способа генерации супероксид-анион-радикалов в системе NADH-феназинметасульфат-нитротетразолевый синий (НТС) в модификации Г.Ю. Мальцева. Гемолизат эритроцитов (1:100) готовили с использованием 5 мМ трисНС1 буфера (рН 7,4). За единицу активности СОД принимали количество фермента, необходимое для 50% торможения восстановления НТС в условиях определения.

При определении активности каталазы гемолиз эритроцитов проводили при 2-4° в соотношении 1:200. Активность фермента определяли спектрофотометрическим методом [Goth L.1991], основанном на способности Н202 образовывать с солями молибдата стойкий окрашенный комплекс. Об активности фермента судили по убыли Н202. Количество Нв в исследуемых пробах определяли с использованием стандартных наборов на Нв.

Содержание МДА в эритроцитах определяли по методу Jagi et al., позволяющему исключить влияние гемоглобина и других соединений нелипидной природы на результаты реакции. Количество МДА в плазме определяли по реакции с тиобарбитуровой кислотой в кислой среде в присутствии ионов Fe2+. Чтобы исключить вклад светорассеивания из собственного поглощения продуктов реакции из величины оптической плотности Е532 вычитали Е580.

Содержание ДК в плазме определяли по методу Гаврилова В.П. Непредельные жирные кислоты плазмы экстрагировали смесью гептан - изопропанол. Количество ДК определяли в гептановом слое по величине оптической плотности при 232 нм.

Определение суммарной АОА плазмы проводили по методу Al-Timimi et al.(1977), в нашей модификации. В качестве субстрата окисления использовали раствор арахидоновой кислоты, соотношение субстрат окисления - плазма, температуру и продолжительность

реакции подбирали таким образом, чтобы АОА плазмы здоровых людей (доноров) составляла 68-70%.Содержание ЦП в плазме крови определяли по методу Ravin, при 37° С.

Исследование ПХЛ плазмы проводили на биохемилюминометре БХЛ-06М (Нижний Новгород), в режиме счета импульсов. Интенсивность ПОЛ оценивали методом перекись индуцированной ХЛ (ПХЛ) по Журавлеву А.И. с соавторами (1975). Исследования проводили при 37° и перемешивании. В кювету хемилюминометра помещали плазму и 0,25 мМ фосфатного буфера (рН 7,4), инкубировали 1-2 минуты, после чего проводили замер фона, значение которого в последующем автоматически вычиталось из всех результатов измерений. Уровень спонтанного свечения плазмы регистрировали в течение 1 минуты (S сп.). Для стимулирования ХЛ к пробе добавляли 0,2 мл 3% раствора Н202, перемешивали и проводили измерение индуцированной ПХЛ в течение 5 минут (300 секунд).Для характеристики ХЛ плазмы использовали следующие значения: S спонт.( тыс.имп/мин) - спонтанная XJ1 плазмы; I инд. (тыс. имп/сек.)- уровень максимальной вспышки после добавления раствора Н202; S инд.(тыс.имп/мин.)-величина светосуммы индуцированной ХЛ.

Интенсивность ПХЛ оценивали как отношение максимального значения индуцированной ХЛ к спонтанному уровню свечения и определяется термином «быстрая вспышка» (АВ).Кроме того, принимали во внимание интервал времени от введения H2Ô2 до развития максимального уровня свечения -1 (сек.).

Статистические расчеты производились с использованием программного пакета медицинской статистики «Biostat». Для оценки показателей до и после лечения применялись параметрические и непараметрические критерии (Стьюдента, Уилкоксона). Статистический анализ различий между группами больных проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующей оценкой различий между группами с помощью LSD-теста, критериев Крускала-Уоллиса, Ныомена-Кейлса. Корреляцию между переменными выявляли путём построения корреляционных матриц с расчетом коэффициентов Спирмэна и Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.Влияние курсовой терапии дальтепарином па клиническое течение ОКС

Анализ полученных результатов госпитального этапа лечения больных обеих групп не выявил осложнений связанных с кровотечением и аллергическими реакциями. У пациентов, получавших гепарин, частота малых подкожных гематом в местах инъекций наблюдалась в 21,9% случаев, а у пациентов, получавших дальтепарин в 10% (р=0,4) Тромбоцитопения была выявлена у 4,3% пациентов, которым назначался НФГ. При лечении дальтепарином случаев тромбоцитопении не наблюдалось.

Частота приступов стенокардии в группе дальтепарина была достоверно меньше -0,3±0,11 против 0,6 ±0,12 в группе гепарина(р<0,05). Обнаружена тенденция к снижению частоты развития Q-образующего ИМ в группе «А», к 8 дню составила 2(2,04%), а в группе «В» она была 3(3,26%). В группе «А» не было смертельных исходов. В группе сравнения «В» наблюдали 1 случай внезапной коронарной смерти.

Таким образом, включение дальтепарина в лечение ОКС без подъемов сегмента ST не вызывает осложнений, связанных с большими кровотечениями, по сравнению с лечением НФГ. Дальтепарин не уступал эффективности гепарина, более того наблюдали тенденцию к уменьшению коронарных событий (рецидивов стенокардии, развития Q-ИМ и комбинированных исходов) и продолжительности госпитализации (12,61±0,39 против 14,01±0,5 дней). Выявленные изменения сохранялись и на протяжении одногодичного наблюдения, причем комбинация исходов была достоверно ниже в группе дальтепарина.

2.0ценка эффективности дальтепарина в сочетании с антиишемической терапией бисопрололом и амлодипином

На фоне проводимой терапии отмечали улучшение самочувствия, стабилизацию АД, снижение частоты приступов стенокардии, уменьшение потребности в нитроглицерине во всех группах на госпитальном этапе и в течение одногодичного наблюдения. При межгрупповом анализе положительные изменения в группе А 3 (дальтепарин в комбинации с бисопрололом и амлодипином) были достоверно (р<0,05) большими, чем в группах контроля и монотерапии. Частота приступов стенокардии к 10 дню наблюдения снизилось на 58,8% , а суточная потребность в нитроглицерине на50%, через 1 год на 73,5% и 78,6% соответственно.

По результатам повторных офисных измерений был отмечен выраженный гипотензивный эффект во всех группах. Наибольшее снижение САД и ДАД наблюдали в группе комбинированной терапии « А 3» САД снизилось на 15,25%, ДАД на 8,5%.

Улучшению клинического состояния пациентов соответствовали показатели физической толерантности по данным ВЭМ, которые были достоверно выше в группе «АЗ» 115,2±1б,3 Вт (р=0,015), в группе «А1» - 93,75+ 8,9 Вт(р=0,049) и группе «В» 92,33+7,9( р=0,03). против группы «А 2» 69,44 ±6,9 Вт. Смещение сегмента 8Т на ЭКГ ишемического типа .вызванное нагрузкой на велоэргометре отмечали у 6 (30 %) пациентов в группе «А1», у 4 (26,7%) в группе «А 2», 3(20%) в группе «В» и у 1 (6,7%) в группе «АЗ» (р>0,05).

Курсовая комбинированная терапия бисопрололом и амлодипином в сочетании с дальтепарином у больных ОКС оказывала более выраженный антиишемический эффект и достоверно больше увеличивала ТФН, чем монотерапия амлодипином и бисопрололом.

После проведенного 8 дневного курса терапии отмечалось изменение показателей ЭХО-КГ. Выявлена тенденция к повышению фракции выброса (ФВ) ЛЖ, снижению его КСО и КДО во всех группах. Однако достоверное снижение КДО (р=0,043) и КСО (р=0,029) наблюдалось только в группе «А1» бисопролол и дальтепарин (Табл.2).

Таблица 2

Динамика показателей ЭХО-КГ на фоне лечения (М±т).

Показатель Этап Группа «А1» Группа «А2» Группа «A3» Группа «В»

(п=20) (п=15) (п=15) (п=15)

Фракция 1 0,62±0,07 0,61±0,03 0,63+0,04 0,62+0,02

выброса 2 0,0,66+0,03 0,67±0,02 0,66±0,04 0,64+0,02

(%) А% 0,6 0,98 0,45 0,3

КДОЛЖ 1 170,2+9,8 165,3+20,3 154,9+10,8 151,9+9,7

(мл) 2 140+10,58* 143,8±16,6 148± 13,96 146,6+12,4

А % -17,8 -13 -4,48 -3,5

КСОЛЖ 1 76,65±7,09 77,16±5,45 62,46+10,74 56,73+5,52

( мл) 2 55,26±5,5* 66,2±9,3 60,34±12,39 54,3±5,5

Д% -27,9 -14,2 -3,39 -2,7

Толщина МЖП 1 1,08+0,04 1,04+0,045 1,07+0,046 1,0±0,03

(см) 2 1,0±0,2 1,04+0,045 1,01 ±0,06 1,0+0,03

Д% -8 0 -6 0

Е/А 1 1,13+1,22 1,18±0,9 0,9+0,9 1,36+0,11

2 1,17±0,9 1,2+0,4 0,92+1,23 1,2±0,4

Д % 3,5 1,7 0,2 -1,2

ВИР 1 94,0±10,0 90,0±20,0 77,0±10,0 90,0+10,0

(мс) 2 83,0±4,0 88,0±10,0 90,0+10,0 90,0+10,0

Д% -11,7 -2,2 16,9 0

ОТ 1 191,2 214 196,7 220,0

(мс) 2 210 228 210 210

Д% 9,8 6,5 6,8 -4,5

Примечание: Л % - изменение показателя в % через 10 дней терапии; *- достоверность различий по сравнению с показателями на 1 этапе исследования (до лечения), р< 0,05.

«А1»-дальтепарин,бисопролол;<(А2»-дальтепарин,амлодипин,атенолол;«АЗ»- дальтепарин, бисопролол, амлодипин; «В»- гепарин, агенолол.

З.Изменения показателей гемостаза под влиянием дальтепарииа в сравнении с нефракционированным гепарином

Течение ОКС сопровождалось устойчивыми прокоагуляционными нарушениями в системе гемостаза (об этом свидетельствовало укорочение АЧТВ, тромбинового времени, АДФ агрегации) на фоне гиперфибриногенемии (5,32г/л±0,3) и торможения Ха-калликреин-

зависимого фибринолиза. В основной группе А агрегационные свойства тромбоцитов на 9-й день улучшились (р<0,05) в большей степени, чем в группе В. Это связано по-видимому с тем, что НМГ действуют направленно на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки и тем самым способствует улучшению агрегационных свойств тромбоцитов.

Через 3 часа от начала введения прямых антикоагулянтов уровень ПВ достоверно увеличился в обоих группах сравнения, на 9,8% в группе А и на 15,1% в группе В.Однако при контрольном исследовании через 1 и 8 сутки уровень ПВ в группе А практически не изменился в сравнении с результатом полученным через 3 часа от введения препарата. В группе В достоверной динамики изменения ПВ в результате лечения получено не было (Табл.3)

Тромбиновое время через 3 часа от начата лечения нарастало практически одинаково в обеих группах. Увеличение ТВ на 41% уже через 3 часа при терапии дальтепарином могло свидетельствовать о повышении антикоагулянтной активности плазмы, а, следовательно, и более быстрому восстановлению гемостаза. В группе А (дальтепарин) через 8 суток отмечено удлинение ТВ до 19,6211,18 сек, достоверное увеличение АЧТВ и ПВ по сравнению с исходными значениями : 45,09+2,18 сек ( р<0,05) и 19,22±0,46 ( р<0,05), однако не было достоверных различий между этими показателями в динамике через 3 часа ,1 сутки и 8 суток.

Следовательно, при лечении дальтепарином происходило угнетение активности протромбинового комплекса, благодаря чему достигался необходимый антитромботический эффект.

Основным критерием эффективности при лечении НФГ является достижение терапевтического уровня АЧТВ (1,5-2,5 раза по сравнению с исходным значением). Вместе с тем при применении НФГ возникают сложности поддержания желаемого уровня гипокоагуляции, достаточного для достижения эффекта и не связанного со значительным увеличением риска геморрагических осложнений. Даже в крупных рандомизированных исследованиях, в частности, таких как ESSENCE, во время инфузии НФГ уровень больных с целевым значением АЧТВ (1,5-2,5 раза по сравнению с исходным значением) не превышал 60%.

Таблица 3

Динамика показателей гемостаза у больных ОКС без подъема сегмента 5Т при курсовом (8 дневном) применении антикоагулянтов

Исследуемые показатели До лечения Через 3 часа Через 1 сутки 9-е сутки

АЧТВ, с (норма=35-45) Протромбиновое время, с (норма=14,4-16,8) 34.72±1.18 35,83+1,6 17,69±0,46 18,47+0,41 42,72±1.6** 45,7±2,6* 19,43±0.599* 21,26±0,83* 40,51±2,19* 41,23+1,99** 19,38±0,44* 19,08±0,78 45,09±2,18* 46,5±3,5* ■ 19,22±0,46* 20,24±0,76

Тромбиновое время, с (норма=14-16) 16.24+1.88 16,52±0,96 22,91 ±2,26* 22,79±5,06 22,69+2.38* 19,31+2,2 19,62+1,18А 16,79+0,36

Фибринолиз ХПа-зависимый, мин (норма=4-10) 11.6±1,94 16,68+3,1 13,66+2,68 14,76±2,9 13.77±2,74 14,95±2,85 11.93+2,13 17,26±2,98

Антитромбин III,% (норма=80-120) 89,07±4,66 80,11±5,3 95,83±7.14 77,17±5,76 113,6±6,04*л 81,45±7,6 108.5±7,59* л 86,71±6,63

Примечание: числитель-группа А (Дальтепарин) ,N=29; знаменатель-группа В (Гепарин), N=21; * -достоверность различий по сравнению с исходными показателями, (р<0.05); л - достоверность различий с аналогичными показателями группы В, (р<0,05).

Нами проанализирована динамика показателя АЧТВ у 92 больных группы В, получавших НФГ (табл.4) Так через 3 часа внутривенного введения НФГ терапевтический уровень АЧТВ был достигнут лишь у 37 % больных, однако после увеличения скорости инфузии, согласно номограмме (по Hirsh J. et al.,1995) через 1 сутки - у 67,4 %. Такая разница в частоте достижения целевого уровня гипокоагуляции, по-видимому, связана с тем, что у 57 % больных группы В (НФГ) уже при первичном обследовании выявляли исходный дефицит антитромбина III. НФГ проявляет свою антитромбиновую активность, в основном, в комплексе с антиромбином Ш.Следовательно, именно у этой категории больных были трудности при достижении целевого уровня АЧТВ.

При подкожном введении (8 сутки) доля больных с терапевтическим уровнем АЧТВ снижается до 39 %, что согласуется с данными и других авторов [Антипов С.И. и соавт.,2002]. В своей работе они показали, что низкий уровень больных с целевым значением АЧТВ при подкожном введении гепарина, связан с большим числом рецидивов стенокардии, обусловленных неэффективной гипокоагуляцией.

Нами проведен сравнительный анализ частоты развития неблагоприятных коронарных событий в течение 8 дней курсовой терапии антикоагулянтами в группах больных с «целевым» уровнем АЧТВ при введении НФГ с группой Дальтепарина (табл.5).

Анализируя частоту смерти, ИМ, рецидивов стенокардии и частоту неотложных реваскуляризаций в этих выделенных группах, мы не выявили статистически достоверной разницы по уровню основных « конечных точек ».

Использование гепарина способствовало угнетению активности AT III через 3 часа лечения. У больных принимавших Дальтепарин максимальный прирост антитромбина III (на 27,5%) отмечали через 1 сутки от начала терапии дальтепарином (р<0,05), при этом после отмены препарата этот показатель оставался на 21,8 % выше , чем до лечения.(р<0,05). Следует отметить , что и через 3 часа (Р<0,01) и на 9 сутки (Р<0,05) AT III был выше в группе А по сравнению с группой В.

Удлинение фибринолиза в обоих группах свидетельствовало о снижении фибринолитической активности крови и возможной гиперкоагуляции. Вместе с тем у 9 (31%) больных группы А с исходно замедленным уровнем фибринолиза после 8 суток лечения произошло восстановление его активности до нормативных параметров. Таким образом, дальтепарин у этой группы пациентов, воздействуя на фибринолитическую систему, активизировал и тем самым усиливал антитромботические свойства крови. В настоящее время сложно определить все механизмы влияния Дальтепарина на систему фибринолиза. Возможно, в его основе лежит восстановление антикоагулянтной активности эндотелия, которая, как известно, нарушена при ОКС.

Таблица 4

Число больных в % с различными уровнями АЧТВ во время лечения НФГ

Время от начала введения НФГ Число больных в %, достигших целевого уровня АЧТВ Число больных в %, не достигших целевого уровня АЧТВ

3 часа 37 % 63%

24 часа 61,4% 32,6 %

8 сутки 39% 61%

Примечание. Все значения недостоверны.

Таблица 5

Частота основных коронарных событий в течение 8 дней исследования у больных с различным уровнем АЧТВ при лечении НФГ и Дальтепарином __

Показатели Группа дальтепарина п=98(100%) Группа НФГ(1) п=62(100%) Группа НФГ(2) п=30(100%) Р

Смерть,п(%) 0 0 0 нд

Инфаркт миокарда,п(%) 2(2,04%) 0 1(1,6%) нд

Рецидив стенокардии, п(%) 12(12,2%) 7(9,6%) 7(23,3%) нд

Реваскуляризация, п,(%) 1(1%) 0 0 нд

Комбинация исходов ,п,(%) 15(15,3%) 7(11,3%) 8(26,7%) нд

Примечание. Группа НФГ(1) - больные, достигшие терапевтического значения АЧТВ при лечении НФГ; группа НФГ(2) — больные, не достигшие терапевтического значения АЧТВ при лечении НФГ.

Полученные нами результаты демонстрируют, что дальтепарин не уступает гепарину по влиянию на показатели гемостаза, более того назаначение дапьтепарина у больных ОКС ограничивает активацию внутрисосудистого свертывания, сокращает время нормализации гемостаза. Курсовая терапия низкомолекулярным гепарином дальтепарином способствует снижению активности факторов свертывающей системы крови уже на начальных этапах лечения - через 3 часа после введения препарата, которые существенно не меняются в течение последующих 8 дней. Ограничение проведения методов контролирования показателей свёртывающей системы крови, их однократное определение через 3 часа после введения препарата, упрощает методику лечения, способствуя, тем самым, уменьшению экономических затрат.

Таким образом, дальтепарин, назначенный в дополнении к основной терапии ОКС, проявил выраженную способность нормализовать коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз.

4.Возможности повышения антикоагулянтной эффективности дальтепарина при ОКС

До начала лечения, доля больных со значительными прокоагуляционными нарушениями составляла 59% (17 человек) от всех обследованных в группе А (дальтепарин), на что указывало укорочение АЧТВ до 30,38±0,95сек (норма 35-45сек.), гиперфибриногенемия 4,7+0,1 г/л (норма 2-4 г/л). Через 3 часа в этой группе пациентов произошло достоверное удлинение АЧТВ до 38,96+1,96 сек (р< 0,001). Через 8 суток доля больных с признаками гиперкоагуляции достоверно уменьшились с 59 % до 24 % (АЧТВ = 41,68+2,52 ; р< 0,05 ) по сравнению с исходными данными (рис. 2). Группу больных с гиперкоагуляцией 7 (24%) после 8 дневной терапии составили пациенты с признаками гипертриглицеридемии 2,3±0,3 ммоль/л (норма 0,96+1,65ммоль/л).

Анализ зависимости показателей свёртывающей системы крови и клинико -функциональных значений исследуемой группы пациентов, выявил достоверную корреляционную связь АЧТВ с ФГ (г = -0,5; р <0,05); ТГ (г = - 0,6; р < 0,001); ХС ( г = -0,4; р < 0,05).

Рисунок 2. Изменение доли больных с признаками гиперкоагуляции на фоне лечения антикоагулянтами

Примечание. Группа А- дальтепарин,п=29; В — нефракционированный гепарин, п=21; * - р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

У 13(81%) выявлена гиперфибриногенемия 5,32+0,3 г/л. (при норме 2^1г/л). У 10 (34%) пациентов, от всех обследованных в группе А, обнаружено снижение АРП и антитромбина III до 63,9+2,56 % и 53,4+2,54 %, соответственно. У этой группы пациентов после курсового лечения дальтепарином дальнейшего снижения антитромбина III , не регистрировали, кроме того отмечали его достоверный прирост до 71,44±5,84% (р< 0.05), однако не до нормативных значений. У этой категории патентов возможно снижение эффекта антикоагулянтной терапии дальтепарином, который вероятно возрастет при нормализации белков острой фазы воспаления, способствуя в большей степени профилактике коронарных тромбозов.

Недостаточный антикоагулянтный эффект наблюдали у всех пациентов со сниженными показателями антитромбинового резерва плазмы, причиной которого вероятно являлось присутствие в плазме крови избыточного количества белка острой фазы воспаления - ФГ. Кроме того, снижение антикоагулянтного эффекта могло быть обусловлено гипергриглицеридемией, которая выявлена у 8 (27,6%) больных, что в свою очередь способствовало сохранению УН фактор свёртывания крови в активном состоянии, и дефициту антитромбина III.

У 11(38%) пациентов основной группы А фибринолиз был значительно замедлен, превысив продолжительность 30 минут. Этот показатель продолжал увеличиваться до 8 дня лечения, следовательно, у этих больных на фоне лечения дальтепарином не наблюдалось активации фибринолитической системы, так как её компоненты, вероятно, были затрачены на инактивацию факторов свёртывания крови.

Следовательно, сохраняющиеся признаки гиперкоагуляции на фоне терапии дальтепарином у 24% пациентов с гипертриглицеридемией предполагают комбинированную терапию, включающую коррекцию уровня триглицеридов.

5.Изменения показателей ПОЛ и антиоксидантной защиты при ОКС под влиянием дальтснарина

Обследован 51 больной (37 (72,5%) мужчин и 14 (27,5%) женщин) в возрасте 57,49+1,59 с нестабильной стенокардией и He-Q-инфаркгом миокарда. Контрольную группу составили 10 человек без признаков ИБС.

При оценке состояние ПОЛ, отмечена одинаковая направленность изменений при всех изучаемых формах ОКС - нарастание уровня продуктов ПОЛ, значительно превышающее

контрольные значения, как в плазме, так и в эритроцитах (Табл.6). Вместе с тем содержание ДК было повышено лишь у больных с впервые возникшей стенокардией. Наиболее высокое количество МДА в плазме в группах ИМ и прогрессирующей стенокардией. Более значительное накопление МДА было отмечено в эритроцитах крови и превышало контрольный уровень - в среднем в 1,8-1,9 раз (р<0,001). Различий по содержанию МДА в эритроцитах больных с НС и ИМ не установлено.

При повышенном содержании продуктов ПОЛ в плазме больных ОКС отмечено существенное снижение суммарной АОА плазмы (р<0,05). Очевидно, что при ОКС, происходит истощение антиоксидантной активности плазмы в результате увеличения интенсивности окислительных свободнорадикальных реакций. Снижение антиоксидантного резерва плазмы при ОКС, помимо этого, может быть связано с транслокацией антиоксидантов в ишемизированные участки миокарда, что обусловлено нарушением структурной целостности плазматических мембран.

Наиболее существенно (в среднем на 20%) снижение АОА плазмы отмечено при не-(}-ИМ, протекающим с осложнениями и прежде всего, сердечной недостаточностью. Таким образом, установленное увеличение содержание продуктов ПОЛ на фоне значительного снижения АОА, свидетельствует о нарушении сбалансированности системы ПОЛ - АО при ОКС.

Изменение активности плазменного фермента, обладающего антиоксидантными свойствами - ЦП, не имеет достоверных отличий от нормы, и позволяет судить лишь о направленности изменений - увеличении при ИМ и снижении при нестабильной стенокардии.

Активность одного из важнейших ферментов АОС, локализованного в эритроцитах - СОД несколько увеличена у больных с впервые возникшей стенокардией и ИМ, максимальное значение СОД у больных этих групп, вероятно, может являться компенсаторной реакцией в остром периоде заболевания. Величина активности каталазы эритроцитов практически не изменялась, снижение активности отмечено только при впервые возникшей стенокардии - на 14 % (р<0,05).

При НС установлена прямая корреляционная зависимость между активностью кататазы и содержанием МДА в эритроцитах, гху = 0,52(р<0,05).

Установлена зависимость в активности антиоксидантных ферментов эритроцитов - СОД и КАТ при ИМ, гху = 0,66 (р<0,05),при НС такая связь отсутствует. Появление данной зависимости при ИМ, вероятно, обусловлено, более значительным, чем при НС, повреждением миокарда. В этой же группе отмечена обратная зависимость между содержанием МДА в эритроцитах и плазме, гху = - 0,57 (р<0.05).

Следовательно, развитие ОКС определяет усиление ПОЛ, выраженное в накоплении продуктов липопероксидации в плазме и эритроцитах крови и снижение АОА плазмы.

У больных обеих групп (А и Б ) после проведения антитромботической терапии содержание основного продукта ПОЛ - МДА в плазме снижалось, хотя и оставалось повышенным в сравнении с контролем ( рис. 3,4).

Одновременно с этим несколько увеличивался уровень первичных продуктов ПОЛ - ДК. Различие в эффективности изучаемых нами препаратов установлено в содержании МДА в эритроцитах крови: после применения дальтепарина (группа А) количество МДА снижалось в 1,2 раза (р<0,05). Данный факт позволяет судить о позитивном влиянии дальтепарина на интенсивность ПОЛ. Эффективность применения нефракционированного гепарина в сравнении с дальтепарином выражена в меньшей степени. Содержание МДА в плазме снижалось, однако в эритроцитах его количество продолжает возрастать, что может являться признаком нарастания ПОЛ. Отмечена тенденция к дальнейшему снижению АОА плазмы в группе НФГ.

Таблица 6

Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при ОКС (М±ш)._

Показатели Контроль (N=10) Группа 1 (N=10) Группа 2 (N=13) Группа 3 (N=13) Группа 4 (N=15)

ДК мкмоль/л 21,66+0,6 2б,19±5,1 23,95±1,9 21,12+1,75 24,22+1,7

МДА плазмы мкмоль/л 5,42±0,4 6,1±0,6 7,14+0,5* 8,4+0,8* 7,4+0,6*

МДА эритр. нмоль/мл 8,31±0,9 15,9+1,2** 15,28±1,8** 15,24+1,5* 15,19±1,2**

ЦП мг% 29,6+0,6 26,39±2,2 26,74+1,5 31,56+1,8 30,3±1,6

АОА % 68,03+0,6 59,1+4,1* 59,6±2,3** 63,29±1,8* 54,9+1,5**

СОД Ед/мг Нв 8,54+0,2 9,3+0,6 8,4±0,6 9,5+0,5 8,6+0,5

КАТ МЕ/мл эритр. 55,04± 3,2 47,33±0,6* 55,27+2,99 56,37± 2,4 53,04± 2,95

Примечание. Группа 1(п-Ш)-больные с впервые возникшей стенокардией;группа 2(п=13)-больные с прогрессирующей стенокардией; группа 3(п=13)-больные с (З-необразугощим, неосложненным инфарктом миокарда: группа 4{п=15)- больные с (^-необразугощим инфарктом миокарда, сопровождаемые нарушениями ритма, сердечной недостаточностью и ранней постинфарктной стенокардией.'-достоверность различий(*р<0,05;р**<0,001) с кошролем.

□ До лечения О После лечения

Рисунок 3. Динамика показателей ПОЛ- АО при использовании Дальтепарина в терапии больных ОКС

Примечание: 1-ДК ; 2-МДА плазмы; 3-МДА эритроцитов; 4-ЦП ; 5-АОА; б-СОД; 7-КАТ.*-Р<0,05 **-р<0,001в сравнении со значениями контрольной группы

На 9 сутки от начала антитромботической терапии установлена корреляционная зависимость в содержании продуктов ПОЛ: при использовании гепарина - обратная зависимость между количеством МДА и ДК в плазме: гху = - 0,92 р<0,05); дальтепарина -

прямая зависимость между данными показателями: гху =0,57(р<0,05).Установленный факт свидетельствует о различии в механизме воздействия используемых препаратов на развитие ПОЛ при ОКС. К числу позитивных механизмов, отражающих влияние дальтеларина можно отнести и увеличение ДОА плазмы.

Увеличенная активность СОД, сопровождающая ОКС, в процессе лечения на 9 сутки снижается в группе больных, получавших дальтепарин, до контрольных значений, а в группе В - остается повышенной.

* [О До лечения II После лечения |

Рисунок 4. Динамика показателей ПОЛ- АО при использовании Гепарина в терапии больных ОКС

Примечание: 1-ДК ; 2-МДА плазмы; 3-МДА эритроцитов; 4-ЦП ; 5-АОА; 6-СОД; 7-КАТ.*-Р<0,05 »*-р<0,001в сравнении со значениями контрольной группы

Сохранение высокой активности СОД в эритроцитах при использовании в лечении больных гепарина, по-видимому, обусловлено увеличением содержания в эритроцитах одного из основных продуктов ПОЛ - МДА. Определенным образом этот факт подтверждает и наличие прямой зависимости между активностью СОД и содержанием МДА в эритроцитах больных 2 группы - гху = 0,59 (р<0,05).

При использовании гепарина активность каталазы снижалась, что вероятно обусловлено накоплением значительного количества перекисных продуктов в крови больных, обусловивших ингибирующее действие на активность данного фермента. Таким образом, применение дальтеларина в определенной мере способствует стабилизации нарушений в системе ПОЛ - АО, возникающие при ОКС.

¿.Исследование интенсивности хемилюминесценции плазмы крови и оценка влияния антитромботической терапии на ПОЛ у больных ОКС

Изменения ПОЛ и АОС, обусловленные воздействием ишемии при ОКС, нашли свое отражение и в изменении значений ПХЛ. Увеличение спонтанной ХЛ отмечено как у больных с нестабильной стенокардией (НС) , так и не-(2 ИМ, однако в большей степени при не-(2 ИМ, что по видимому связано с большим накоплением люминесцирующих продуктов в плазме(Табл.7). Повышение спонтанной ХЛ обусловлено, прежде всего, усилением процессов ПОЛ, так как основным источником ХЛ являются реакции рекомбинации перекисных липидных радикалов. Вместе с тем снижение уровня интенсивности спонтанного свечения отмечено у больных с прогрессирующей ПС и РПИС. Вероятно, в процессе длительного течения заболевания происходит снижение интенсивности свободно - радикальных реакций.

Уровень ПХЛ, определяемый I инд (уровнем максимальной вспышки), увеличен в сравнении с контролем у всех больных, за исключением группы с РПИС (р<0.05). Максимальное значение ПХЛ отмечено в группе больных ПС- на 29,6 % выше контрольного уровня, несколько меньше, на 20,3 % - при ВВС, В группе больных с не-(2 инфарктом миокарда (ИМ) наличие осложнений определило более высокое значение 1инд, в сравнении с группой больных ИМ, не имеющих осложнений, - на 21,5% и 7,3 % соответственно.

У больных ИМ амплитуда АВ была значительно выше, чем у больных с НС.

Среди обследуемых групп максимальное значение АВ отмечено в группе больных с не-(Э ИМ не имеющих осложнений, превышающее контрольный уровень на 38,2% (р<0,05). Наличие осложнений не-0 ИМ (нарушения ритма, сердечная недостаточность КНИр 1-2) определило более низкое значение АВ. Снижение величины АВ в группе с РПИС до 4,33+0,79 против 4,48±0,67 обусловлено низким, в сравнении с контролем значением I инд. Особенностью данной патологии является сохранение ишемии в ближайшем периоде после ИМ. Максимально возможная активность свободно радикального окисления (СРО) среди больных НС отмечена при ВВС. Установленное различие в величине АВ при ВВС (АВ=5,268+0,696) и ПС (АВ=5,053± 1,038) вероятно обусловлено снижением количества легкоокисляемых липидов при ПС вследствие их активного метаболизма, истощения резерва для инициирования ПОЛ ввиду хронического характера данной патологии.

Таблица 7

Показатели ПХЛ у больных ОКС (до лечения)

Т до вспышки (сек.) 5 сп. имп/мин. I инд. тыс имп/сек. 5 инд. тыс. имп/мин. АВ отн. ед

Здоровые (п=Ю) 12,29±ЗД7 343,7+57,07 0,290±0,03 7,9±0,7 4,48±0,67

Нестабильная стенокардия (п=27) 16,22+4,54 362,5±57,07 0,349±0,05 8,6±0,4* 5,05+1,036

не^-инфарет миокарда (п=23) 6,42+0.72* 395,7+49,49 0,352±0,07 6,19+0,6* 6,19±0,36*

Примечание: * - достоверность различий(*р<0,05;р**<0,001) с контролем

Наиболее высокое значение 5 инд. отмечено при НС-35,56+2,97(р<0,05), что может является ответной реакцией организма на выраженную активность ПОЛ, определяемую как I инд. Снижение Б инд. ПХЛ ниже контрольного уровня отмечено в группе больных с не-0 ИМ(р<0.05), что может быть связано с увеличением концентрации так называемых «тушителей» ХЛ, обусловленным нарушением проницаемости клеточных мембран при ИМ. Поступающие в кровь из тканей продукты некроза, способны угнетать Э инд. ПХЛ.

Следовательно, развитию ОКС сопутствует выраженное изменение прооксидантной и антиоксидантной системы организма. Степень выраженности перекисно-окислительных процессов взаимосвязана со степенью ишемических проявлений и длительностью патологии.

Необходимо отметить, что изменения индуцированной ХЛ плазмы стабилизируются более медленно, чем биохимические показатели, характеризующие развитие ОКС. Тем не менее, полученные результаты позволили в определенной мере оценить эффективность используемой терапии с применением дальтепарина. На 9 сутки от начала заболевания отмечено снижение величины показателя ПХЛ, отражающего интенсивность ПОЛ - АВ, что подтверждает мнение о том, что окисляемость липидов в течение заболевания может снижаться, а резистентность тканей к неферментативному ПОЛ - увеличиваться. Снижение максимального значения ПХЛ - I инд. плазмы крови всех групп больных может быть

обусловлено формированием механизмов, способных лимитировать свободнорадикальные процессы.

В группе больных с НС (рис.5) снижению 1шах инд. и АВ, сопутствует и снижение Б инд. ПХЛ.

%

20^ 15 10 5 О -5 -10 -15 -20 -25 -ЗО

□ Дальтепарин до лечения ОДальтепарин 9 сутки ВНФГдолеченнв ИНФГ9суткя

Рисунок 5.Изменение показателей ПХЛ у больных нестабильной стенокардией на фоне антитромботической терапии

Примечание. А р<0,05 в сравнении с исходными значениями внутри каждой группы,* р<0,05 в сравнении с контролем.

Использование дальтепарина в терапии больных с не-(2 ИМ оказало более выраженный эффект в сравнении со стандартной схемой лечения (НФГ) (рис.6). Присутствие дальтепарина определило, прежде всего, значительное снижение АВ - на 72,15% от исходного(р<0,05),изменение величины коэффициента 1/5, что обусловлено не только уменьшением I инд, но и увеличением Э инд. ПХЛ.

В группе больных НС и ИМ, получавших НФГ, изменения показателей ПХЛ имели аналогичную направленность, однако выраженность воздействия (нормализация установленных нарушений) в терапии с НФГ была значительно ниже, чем с дальтепарином: снижение АВ на 65,5% (р< 0,05) и 86,6% ( р> 0,05) соответственно при НС и ИМ; I инд. на 85,4% и 80,7 % (р> 0,05).

3 споит. I инд. 5 имд.

АВ

П Дальтепарии до лечения □Дальтепарин 9 сутки

ШНФГ до лечения 0НФГ9сутки

Рисунок б.Изменение показателей ПХЛ у больных не-Q ИМ на фоне антитромботической терапии.

Примечание. л р<0,05 в сравнении с исходными значениями внутри каждой группы* р<0,05 в сравнении с контролем.

Установленная нами динамика изменений ПХЛ так же может являться результатом не только соотношением уровня про- и антиоксидантов, но и сложного взаимодействия регуляторных механизмов. Таким образом, применение Дальтепарина в терапии ОКС, не обладающего прямыми антиоксидантными свойствами, позволило снизить негативное действие интенсификации СРО. Эффект действия дальтепарина по сравнению с НФГ обусловлен более значительным снижением величины показателей, отражающих максимально возможную интенсивность ПОЛ в плазме больных ОКС.

7,Оценка эффективности пролонгированной терапии дальтепарином у больных ОКС

25 пациентов (группа А), которые продолжили прием Дальтепирина в виде однократных подкожных инъекций в дозе ]20МЕ/кг в течение 2 месяцев в сочетании с аспирином 125 мг на амбулаторном этапе сравнивали с 20 пациентами, получавшими только аспирин в дозе 125 мг (В).

ПГрутаТХ'

0 Грдв'В'

госпитализации

Рисунок 8. Частота осложнений по данным одногодичного наблюдения убольных ОКС при различных методах лечения.

Примечание. «А» 8 недель дальтеларин. «В» аспирин 125 мг в сутки.

Всем 25 пациентам группы А было предложено проведение КВГ с возможной прямой реваскуляризацией миокарда, однако 20 % больных отказались от данного обследования по причине улучшения общего состояния. У 3 больных группы А, которым проводили КВГ, было обнаружено МПКА, у 2-поражение одной коронарной артерии.

Наблюдали тенденцию к снижению общего числа коронарных событий включавших смерть, ИМ или рецидив стенокардии в группе А, хотя различия в группах А и В не достоверны.

В целом частота отдельных исходов была общей, через 1 год наблюдения выявлено достоверное снижение частоты комбинированных коронарных событий в группе А (дальтеларин),(р= 0,044).Реваскуляризация проводилась у 3(13%) больных в группе А и 8(40 %) в группе В.

Побочные эффекты при пролонгированном приеме препарата не наблюдались. Результаты нашего исследования подтвердили хорошую переносимость дальтепарина, так как даже на фоне длительного срока его применения (8 недель) побочные реакции не были выражены. Препарат оказался достаточно эффективным и способствовал уменьшению активации свертывающей системы крови.

В группе пациентов продленной (до двух месяцев) антикоагулянтной терапии дальтепарином в сочетании с аспирином отмечено достоверное снижение общего числа коронарных событий (по сравнению с группой аспирина) и отсутствие осложнений связанных с применением такой комбинации. Полученные результаты свидетельствуют, что дальтепарин в сочетании с аспирином, антагонистом кальция амлодипином и селективным р-адреноблокатором бисопрололом является эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения больных ОКС. Дальтепарин вызывает положительные изменения в системе гемостаза при назначении как курсовой, так и пролонгированной (6 недельной) терапии.

Длительное (до 6 недель) применение дальтепарина возможно без регулярного лабораторного контроля показателей свертывающей системы крови.

ВЫВОДЫ

1.Курсовая 8 дневная терапия низкомолекулярным гепарином дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг 2 раза и пролонгированная 2 месячная в дозе 120 ME/кг 1 раз в сочетании с аспирином 125 мг в сутки безопасна, способствует достоверному снижению общего числа коронарных событий на 77,6% и 43,3 % (соответственно) в сравнении с нефракционированным гепарином в средней суточной дозе 24000 ЕД и аспирином 0,125 мг при длительном одногодичном наблюдении.

2.Курсовая 8 дневная терапия низкомолекулярным гепарином дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в сутки способствует снижению активности факторов свертывающей системы у 76% пациентов ОКС: удлинению АЧТВ на 29,9%, ПВ на 8,6%, ТВ на 20,8%; достоверному повышению естественного антикоагулянта антитромбина III у 65,5% больных.

3. У 34% больных острым коронарным синдромом с исходно низкими показателями антитромбинового резерва плазмы крови и антитромбина III курсовая 8 дневная терапия низкомолекулярным гепарином дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в сутки не вызывала прироста AT III до нормативных значений, что обусловлено повышением белка острой фазы воспаления - фибриногена. Сохраняющиеся признаки гиперкоагуляции на фоне терапии дальтепарином выявлены у 24% больных с признаками выраженной гипертриглицеридемией.

4. Развитие ОКС сопровождается достоверным увеличением содержания продуктов ПОЛ: МДА в эритроцитах и плазме крови, ДК и значительным снижением суммарной АОА плазмы больных. Применение дальтепарина у больных ОКС способствует достоверному снижению содержания продуктов ПОЛ как в плазме (на 13%), так и в эритроцитах крови (на 33,5%) и увеличению АОА (на 9,8%).

5. Комбинированная курсовая терапия (8 дней) дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг 2 раза подкожно в сочетании с бисопрололом в средней суточной дозе 5 мг и амлодипином 5 мг способствует эффективной вторичной профилактике коронарной недостаточности, уменьшению общему числу коронарных событий на 80% в течение одногодичного наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным острым коронарным синдромом на период до проведения инвазивного вмешательства может быть рекомендовано пролонгированное 2х месячное лечение дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг в сутки в сочетании с аспирином 125 мг, которое не вызывает осложнений и не требует лабораторного контроля.

2. В качестве вторичной профилактике коронарной недостаточности у больных ОКС рекомендовать комбинированную терапию дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг 2 раза подкожно в сочетании с бисопрололом 5 мг и амлодипином 5 мг в сутки.

3. В качестве оценки состояния ПОЛ и АОЗ, а так же эффективности их фармакологической коррекции следует использовать простой и доступный метод - перекись индуцированной хемшпоминесценции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изменения показателей свертывающей системы крови при использовании Фрагмина в комбинированной терапии Q-необразующего инфаркта миокарда. // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов.«Эффективность и безопасность диагностики и лечения»-Москва,2001г.,с 362.(соавт.Тарасов Н.И., Федотова Л.Н., Барбараш Л.С.)

2. Возможности повышения антикоагулянтной эффективности низкомолекулярного гепарина Фрагмина в профилактике коронарных тромбозов. // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов.«Эффективность и безопасность диагностики и лечения»-Москва,2001г.,с 364.(соавт.Тарасов Н.И., Федотова Л.Н., Барбараш Л.С.)

3. Перекисное окисление липидов при остром коронарном синдроме и оценка антиоксидантного эффекта при использовании низкомолекулярного гепарина Фрагмина. // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. « От исследований к клинической практике» - Санкт-Петербург,2002 г.,с 403.(соавт. Тарасов Н.И., Воронцова Н.Л., Барбараш Л.С.)

4. Оценка интенсивности процессов перекисного окисления липидов методом хемилюминесденции плазмы крови у больных острым коронарным синдромом. П Тезисы докладов конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии»- Москва, 13-15 мая 2003 г., (соавт. Тарасов Н.И., Воронцова Н.Л.)

5. Эффективность бисопролола и амлодипина в комбинированной терапии острого коронарного синдрома, ассоциированного с артериальной гипергензией. // Тезисы докладов конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии»- Москва, 13-15 мая 2003 г., (соавт. Тарасов Н.И., Воронцова Н.Л.)

6. Хемилюминесцентная оценка влияния антитромботической терапии на перекисное окисление липидов при остром коронарном синдроме. П Тезисы докладов Конгресса кардиологов стран СНГ,- Санкт-Петербург, 18-20 сентября 2003 г., (соавт. Тарасов Н.И., Воронцова Н.Л., Барбараш Л.С.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AB - амплитуда «быстрой вспышки». AT III -антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время АОЗ - антиоксидантная защита АОА - антиоксидантная активность ВВС - впервые возникшая стенокардия ДК - диеновые коньюгаты НФГ - нефракционированный гепарин ОКС - острый коронарный синдром ПВ - протромбиновое время ПОЛ - перекисное окисление липидов ТВ - тромбиновое время ФГ - общий фибриноген СОД - супероксиддисмугаза КАТ - кататаза МДА - малоновый диальдегид ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ПС - прогрессирующаястенокардия РПИС - ранней постиифарктной стенокардией ЦП - церулоплазмин

ПХЛ - перекись индуцированная хемилюминесценция ФВ - фракция выброса ЛЖ I инд. - уровень максимальной вспышки S спонт,- спонтанная хемилюминесценция плазмы S инд - величина светосуммы индуцированной ХЛ.

Проблема лечения и прогнозирования исходов у больных острым коронарным синдромом (ОКС) является одной из актуальных и сложных в практической кардиологии [1,3,19,42,97,117,180,201,205,207,217]. Несмотря на достигнутые успехи в терапии ОКС, данный синдром часто прогрессирует, даже на фоне адекватного патогенетического лечения, обусловливая высокий уровень летальности. Это заставляет искать новые подходы в тактике лечения с учетом последних достижений клинической кардиологии [125,144, 147, 171].

В последние годы особенно активное развитие и изучение в клинике получило направление антитромботической терапии. К настоящему времени закончены многочисленные многоцентровые клинические исследования, являющиеся на сегодняшний день основным инструментом для оценки эффективности того или иного вмешательства в условиях доказательной медицины. Необходимость применения антитромбина в сочетании с аспирином практически никем не оспаривается, дискутируется только вопрос о предпочтительности того или иного антитромбина [19,25,26,27,28,68,80,105, 117, 119, 140,141,159 199,208].

Нефракционированный гепарин страдает несколькими важными недостатками. Он имеет непредсказуемый антикоагуляционный эффект, требующий частого контроля для коррекции дозы, назначаемой больному. Хотя его можно назначить подкожно, это имеет ограниченную эффективность из-за низкой и непостоянной биодоступности, так что он обычно должен доставляться посредством постоянной внутривенной инфузии. Дополнительные недостатки включают тенденцию к рикошетному увеличению тромботических осложнений после прекращения его использования, чувствительность к ингибирующим влияниям тромбоцитарного фактора 4, риск тромбоцитопении, связанной с гепарином, и тромбоза [146,149,208].

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) тормозят каскад свертывания крови на уровне фактора Ха. Они имеют ряд положительных качеств по сравнению с обычным гепарином. Их биодоступность после подкожной инъекции значительно выше, чем у нефракционированного гепарина, они более предсказуемы по антикоагулянтному действию, имеют меньше осложнений и одинаковую эффективность по предупреждению острого инфаркта миокарда, летальности и процедур реваскуляризации [140,214,218].

Однако в проводимых многоцентровых рандомизированных исследованиях оценивалось в основном их действие на конечные точки (основные коронарные события). Важным, оригинальным и новым представляется изучение влияния антитромботических средств в комбинации с современными антиишемическими препаратами на показатели свёртывающей системы крови и перекисного окисления липидов (ПОЛ) при острых формах ИБС.

Перспективной является возможность длительного, включая домашнее, лечение низкомолекулярными гепаринами больных из категории высокого риска, а также пролонгирование лечения на амбулаторном этапе после выписки из стационара [156,215,218].

В связи с этим изучение проблемы совершенствования антитромботической терапии ОКС представляется актуальной теоретически и практически важной.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить в сравнительном аспекте влияние курсовой и пролонгированной терапии низкомолекулярным гепарином (дальтепарином) в комбинации с бисопрололом, амлодипином, и общепринятой антитромботической терапии, включающей нефракционированный гепарин, на клиническое течение, исходы ОКС, а так же динамику показателей свертывающей системы крови и перекисного окисления липидов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить безопасность и эффективность 8 дневной курсовой и 8 недельной пролонгированной терапии низкомолекулярным гепарином дальтепарином в профилактике рецидивов коронарных событий у больных нестабильной стенокардией и Q - необразующим инфарктом миокарда.

2. Оценить особенности клинического течения, изменения показателей системы гемостаза, перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) при остром коронарном синдроме.

3. Провести сравнительный анализ антитромботического, антиоксидантного действия низкомолекулярного гепарина дальтепарина и нефракционированного гепарина.

4. Выявить причины недостаточного антитромботического эффекта при использовании НМГ и предложить возможные способы его коррекции с целью профилактики коронарных тромбозов.

5. Оценить эффективность низкомолекулярного гепарина дальтепарина в комбинации с суперселективным (3 - блокатором бисопрололом и антагонистом Са III поколения амлодипином во вторичной профилактике коронарной недостаточности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ: В открытом рандомизированном проспективном исследовании впервые изучено влияние низкомолекулярного гепарина дальтепарина в сравнении с нефракционированным гепарином на различные звенья патологического процесса при остром коронарном синдроме: динамику показателей коагуляционного гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, систолическую и диастолическую функцию левого желудочка.

Впервые изучены наиболее вероятные причины снижения антитромботической эффективности низкомолекулярного гепарина Дальтепарина и возможные пути её повышения.

Впервые в отечественной практике проведен анализ результатов пролонгированной (до 8 недель) терапии Дальтепарином в комбинации с суперселективным b-блокатором бисопрололом и антагонистом Са III поколения амлодипином при остром коронарном синдроме.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Предложены научно-обоснованные рекомендации клинико-функциональной оценки состояния системы гемостаза, ПОЛ, липидного обмена у больных острым коронарным синдромом, а так же проанализированы возможности их вторичной профилактики с использованием НМГ Дальтепарина в комбинации с суперселективным Ь-блокатором бисопрололом и антагонистом Са III поколения амлодипином.

Изучены возможности повышения эффективности антитромботической терапии у больных ОКС.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на научной конференции, посвященной 10-летию Кемеровского кардиологического диспансера (Кемерово 2003), совместном заседании кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Кемеровской государственной медицинской академии и ученого совета Государственного учреждения - научно-производственной проблемной лаборатории реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой СО РАМН (Кемерово, 3 ноября 2003 г), заседании научно-экспертного совета при диссертационном совете Д 001.036.01 НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН (протокол № 192 от 18 декабря 2003).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Использование дальтепарина в дозе 120 МЕ/кг 2 раза подкожно в лечении острого коронарного синдрома без элевации сегмента ST более предпочтительно и эффективно, чем лечение НФГ способом непрерывной внутривенной инфузии в первые 48 часов с переходом на дальнейшее подкожное введение в суточной дозе 25 тыс.ЕД.

2. Сочетание комбинированной терапии с использованием НМГ дальтепарина в дозе 120 МЕ/кг 2 раза подкожно и антиишемических препаратов бисопролола 5 мг и амлодипина 5 мг способствует достоверному уменьшению частоты коронарных событий по сравнению с терапией НФГ и атенололом при одногодичном наблюдении.

3. Развитие острого коронарного синдрома обусловливает значительное усиление процессов ПОЛ, выраженное в увеличении первичных и вторичных продуктов при одновременном снижении суммарной антиоксидантной активности плазмы.

4. Дальтепарин в сравнении с НФГ способствует нормализации показателей гемостаза, достоверному снижению содержания продуктов ПОЛ, как в плазме, так и в эритроцитах крови, стабилизации антиоксидантной системы. Позитивная направленность изменений в системе ПОЛ-АО при терапии дальтепарином подтверждена и результатами оценки перекись индуцированной хемилюминесценции плазмы крови больных острым коронарным синдромом.

5. Пролонгированное 2х месячное лечение Дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг в сутки в сочетании с аспирином 125 мг не вызывает осложнений, не требует дополнительных методов лабораторного контроля и может быть рекомендовано больным на период до проведения инвазивного вмешательства.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 222 источника (в том числе 120 иностранных). Диссертация иллюстрирована 12 рисунками и 17 таблицами.

ВЫВОДЫ

1.Курсовая 8 дневная терапия низкомолекулярным гепарином дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг 2 раза и пролонгированная 2 месячная в дозе 120 МЕ/кг 1 раз в сочетании с аспирином 125 мг в сутки безопасна, способствует достоверному снижению общего числа коронарных событий на 77,6% и 43,3 % (соответственно) в сравнении с нефракционированным гепарином в средней суточной дозе 24000 ЕД и аспирином 0,125 мг при длительном одногодичном наблюдении.

2.Курсовая 8 дневная терапия низкомолекулярным гепарином дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в сутки способствует снижению активности факторов свертывающей системы у 76% пациентов ОКС: удлинению АЧТВ на 29,9%, ПВ на 8,6%, ТВ на 20,8%; достоверному повышению естественного антикоагулянта антитромбина III у 65,5% больных.

3. У 34% больных острым коронарным синдромом с исходно низкими показателями антитромбинового резерва плазмы крови и антитромбина' III курсовая 8 дневная терапия низкомолекулярным гепарином дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в сутки не вызывала прироста AT III до нормативных значений, что обусловлено повышением белка острой фазы воспаления -фибриногена. Сохраняющиеся признаки гиперкоагуляции на фоне терапии дальтепарином выявлены у 24% больных с признаками выраженной гипертриглицеридемией.

4. Развитие ОКС сопровождается достоверным увеличением содержания продуктов ПОЛ: МДА в эритроцитах и плазме крови, ДК и значительным снижением суммарной АОА плазмы больных. Применение дальтепарина у больных ОКС способствует достоверному снижению содержания продуктов ПОЛ как в плазме (на 13%), так и в эритроцитах крови (на 33,5%) и увеличению АОА (на 9,8%) .

5. Комбинированная курсовая терапия (8 дней) дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг 2 раза подкожно в сочетании с бисопрололом в средней суточной дозе 5 мг и амлодипином 5 мг способствует эффективной вторичной профилактике коронарной недостаточности, уменьшению общему числу коронарных событий на 80% в течение одногодичного наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным острым коронарным синдромом на период до проведения инвазивного вмешательства может быть рекомендовано пролонгированное 2х месячное лечение дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг в сутки в сочетании с аспирином 125 мг, которое не вызывает осложнений и не требует лабораторного контроля.

2. В качестве вторичной профилактике коронарной недостаточности у больных ОКС рекомендовать комбинированную терапию дальтепарином в дозе 120 МЕ/кг 2 раза подкожно в сочетании с бисопрололом 5 мг и амлодипином 5 мг в сутки.

3. В качестве оценки состояния ПОЛ и АОЗ, а так же эффективности их фармакологической коррекции следует использовать простой и доступный метод - перекись индуцированной хемилюминесценции.