Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на риск возникновения побочных эффектов НПВС у больных, страдающих полиостеоартрозом

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

ОБЖЕРИНА Анастасия Юрьевна

ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА СУР2С9 НА РИСК ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ НПВС У БОЛЬНЫХ, СТРАДАЮЩИХ ПОЛИОСТЕОАРТРОЗОМ

14.03.06- фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ИЮЛ 2011

Москва 2011

4851904

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Кукес Владимир Григорьевич

Доктор медицинских наук,

профессор Муравьев Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

Профессор Журавлева Марина Владимировна

Доктор медицинских наук,

Профессор Звартау Эдвин Эдуардович

Ведущая организация; ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита состоится «20» сентября 2011г. в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (119992, г. Москва, ул.Трубецкая, д. 8. стр. 2). С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117198, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

Доктор медицинских наук Владимир Владимирович Архипов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Пациенты со стойким болевым синдромом, в частности, пациенты, страдающие полиостеоартрозом нуждаются в длительном, а иногда и постоянном приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [Насонов E.JL, 2003]. При этом одним из наиболее частых побочных эффектов (неблагоприятных побочных реакций) препаратов группы НПВС является их ульцерогенное действие на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в результате чего у пациентов могут развиваться эрозивный гастрит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, которые часто манифестируют опасными для жизни осложнениями в виде желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) и перфорации [Лазебник Л.Б., 2003, Каратеев А.Е., 2004]. Поэтому ведется активный поиск и изучение подходов к повышению безопасности применения НПВС.

В настоящее время стало очевидным, что генетические особенности пациентов могут определять до 50% всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность лекарственного средства или нежелательные лекарственные реакции [Evsns, 2003, Бочков Н.П., 2001]. Эти генетические особенности представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств, называемые полиморфными маркерами или аллельными вариантами [Roots, 2004, Сычев Д.А., 2007]. Для НПВС таким геном-кандидатом является CYP2C9, кодирующий основной фермент биотрансформации НПВС в печени [Кукес В.Г., 2004, Шварц Г.Я., 2008]. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечались более высокие значения максимальной концентрации (Сшах) перечисленных выше препаратов, периода их полувыведения (Т1/2), площади под фармакокинетической кривой (AUC) по сравнению с лицами с генотипом CYP2C9*1/*1 [Garcia-Marti, 2004]. Клиническими последствиями подобного влияния может быть

развитие поражений ЖКТ при применении НПВС, ассоциированных с полиморфизмом гена CYP2C9. Выполнено несколько исследований, в которых продемонстрирована ассоциация между полиморфизмом гена CYP2C9 и развитием желудочно-кишечных кровотечений при применении НПВС в испанской и итальянской популяциях пациентов [Martinez, 2004, Гасанов Н.А., 2007]. Однако данные об ассоциации полиморфизма CYP2C9 с НПВС-индуцированными язвами и эрозиями ЖКТ противоречивы.

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные позволяют говорить о возможной перспективности для терапевтической практики генотипирования пациентов в целях прогнозирования поражений ЖКТ, индуцированных НПВС, и, в первую очередь, язв, эрозий гастродуоденальной области (ГДО) и ЖКК. Это позволит выявлять пациентов, генетически предрасположенных к развитию подобного рода осложнений при применении НПВС, и использовать данные JIC в минимальных дозах, а также проводя профилактическое лечение таких пациентов в виде назначения им ингибиторов протонного насоса. Однако для подтверждения данной гипотезы, а в дальнейшем и внедрения подобных подходов в российскую практику, необходимо проведение специальных фармакогенетических исследований в российской популяции пациентов.

Цель исследования: оценить возможности изучения полиморфизма гена CYP2C9 для прогнозирования развития побочных эффектов НПВС со стороны ЖКТ в виде язв, эрозий ГДО, ЖКК у российских пациентов, страдающих полиостеоартрозом. Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту и структуру неблагоприятных лекарственных реакций (НЛР), зарегистрированных методом спонтанных сообщений при применении НПВС.

2. Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у пациентов с НПВС-индуцированными

поражениями ГДО и у пациентов, у которых терапия НПВС не сопровождалась подобными осложнениями.

3. Оценить влияние носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 на особенности течения НПВС-индуцированных поражений ГДО у пациентов с полиостеоартрозом.

Научная новизна. Впервые в Российской Федерации проанализирована частота и структура неблагоприятных лекарственных реакций, зарегистрированных методом спонтанных сообщений при применении НПВС в условиях клинической практики.

Впервые в российской популяции пациентов с полиостеоартрозом оценена ассоциация между полиморфизмом гена СУР2С9 и развитием НПВС-индуцированных поражений ГДО, зарегистрированных методом активного мониторинга (проспективного анкетирования пациентов).

Впервые у пациентов с полиостеоартрозом оценено влияние полиморфизма гена СУР2С9 на особенности развившихся НПВС-индуцированных поражений ГДО: характер поражений (эрозии, язвы), особенности течения заболевания (скорость развития поражений, осложнения в виде ЖКК).

Практическая значимость. Разработаны критерии отбора пациентов с полиостеоартрозом для генотипирования по СУР2С9: фармакогенетические исследования в виде выявления носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 рекомендуется проводить больным с высоким риском развития НЛР при применении НПВС для выбора индивидуального режима их дозирования и программы оценки безопасности в сочетании с применением у этой категории пациентов ингибиторов протонного насоса.

Внедрение в практику. Результаты исследования (проведение фармакогенетического тестирования по СУР2С9 в виде определения аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3) внедрены и используются в

терапевтических отделениях ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы и НИИ ревматологии РАМН.

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и Центра клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития по научной специальности «Фармакология, клиническая фармакология». Положения, выносимые на защиту:

1. По данным, полученным с помощью метода спонтанных сообщений, в России имеется высокая частота развития НЛР при применении НПВС, наиболее часто встречающимися из которых являются поражения ГДО, включая такое серьезное осложнение, как ЖКК.

2. В российской популяции пациентов с полиостеоартрозом не обнаружено ассоциации между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и развитием эрозивно-язвенных поражений ГДО при применении НПВС.

3. В российской популяции пациентов с полиостеоартрозом обнаружена ассоциация между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и развитием осложненных ЖКК поражений ГДО при применении НПВС.

4. У российских пациентов с полиостеоартрозом, у которых применение НПВС осложнилось поражениями ГДО, носительство аллельного варианта СУР2С9*3 (носительство генотипов СУР2С9*1/*3 и СУР2С9*3/*3) ассоциировано с более частым и ранним (в первые 3 месяца применения) развитием язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а также с развитием осложнений в виде ЖКК.

Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры

клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г.Москвы и НИИ ревматологии РАМН.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова («10» февраля_2011 г., протокол №3), V съезде ревматологов России (2009, Москва), Втором съезде клинических фармакологов Сибирского федерального округа (2009, Барнаул), IX Конгресса Европейской ассоциации клинических фармакологов и терапевтов (ЕАСРТ, Эдинбург, Великобритания, 2009).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику

Публикации по работе. По результатам выполнения исследований по диссертационной работе опубликовано 8 печатных работ, из них 1- в журнале, рекомендованном ВАК России, 2 монографии в соавторстве.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, 16 рисунков. Список литературы включает 145 источников, из них 71- отечественной и 74- зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Была сформирована основная группа пациентов с верифицированным диагнозом полиостеоартроза (по данным медицинской документации), включающая 98 человек в возрасте 59,2±Ю,3 лет, которые находились на стационарном и амбулаторном лечении в 23 ГКБ им. «Медсантруд» г. Москвы, являющейся базой кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, и НИИР РАМН в период с января 2005 года по март 2010 года. Диагноз полиостеоартроза устанавливался в соответствии с общепринятыми критериями, разработанными Л. И. Беневоленской и соавт. (1993), а также критериями диагностики Я. Б. АИЬгпап (1995).

Критериями включения были следующие:

• прием НПВС внутрь, по данным из медицинской документации (историй болезни, амбулаторных карт), что подтверждалось самими пациентами; включались пациенты, принимавшие только НПВС, метаболизирущиеся с участием СУР2С9 ;

• выявленные эрозивно-язвенные поражения ЖКТ на фоне применения НПВС (в т.ч. осложнившиеся ЖКК), что зафиксировано в медицинской

документации (историях болезни, амбулаторных картах, выписных эпикризах);

• вероятная или определенная связь между развившимися эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ и приемом НПВС: сумма баллов по шкале Наранжо (см. ниже) - 5 и выше.

В исследование не включались:

• пациенты с циррозом печени;

• пациенты, злоупотребляющие алкоголем или страдающие алкоголизмом;

• пациенты с зарегистрированными эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ или ЖКК в анамнезе до начала приема НПВС;

• пациенты, принимающие сопутствующую терапию - препараты других групп с ульцерогенным действием (глюкокортикостероиды, метотрексат);

• пациенты, которые в связи с сопутствующими заболеваниями принимали ингибиторы СУР2С9 (кетоконазол, фенобарбитал и др.);

• пациенты, которые получали в качестве НПВС ацетилсалициловую кислоту.

Информации об инфицированности пациентов Н. ру1огу в доступной медицинской документации пациентов не было. В группу контроля включено 100 пациентов с полиостеоартрозом в возрасте 61,5±12,1 у которых не выявлено поражений ЖКТ на фоне приема НПВС, а также других НЛР, что верифицировалось путем анализа медицинской документации (историй болезни, амбулаторных карт, выписок), а также путем анкетирования пациентов с использованием специально разработанных анкет по Цветову В.М. (2007) в соответствии с данными из раздела «Побочное действие» типовых клинико-фармакологических статей Государственного реестра лекарственных средств (www.rcgmcd.ruV У всех пациентов взята кровь в качестве биологического материала для проведения генотипирования по

СУР2С9 с помощью ПЦР-ПДРФ после предварительного получения информированного согласия пациентов.

Сравнительная характеристика пациентов основной и контрольной групп приведена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика групп пациентов с полиостеоартрозом с поражениями гастродуоденальной области, индуцированными применением НПВС (основная группа), и пациентов, прием НПВС у которых не сопровождался осложнениями (группа контроля).

Характеристика Основная группа п=98 Группа контроля п=100 Р

Пол: мужчины / 20/78 25/75 нд

женщины

Возраст, лет 59,2± 10,3 61,5±12,1 нд

Стадия 1 ст.-16 (16,3%) 1 ст.-14 (14%) нд

полиостеоартроза 2 ст.- 62 (63,3%) 3 ст.- 20 (20,4%) 2 ст.- 64 (64%) 3 ст.- 22 (22%)

Степень 1 ст.-22 (22,6%) 1 ст.- 24 (24%) НД

функциональных 2 ст.- 52 (52,9%) 2 ст.- 56 (56%)

нарушений 3 ст.- 24 (24,5%) 3 ст.- 20 (20%)

Пораженные

суставы:

• Гонартроз 54 (55%) 49 (49%) НД

• Коксартроз 8 (8%) 11 (11%)

• Гонатроз + 36 (37%) 40 (40%)

коксартроз

Длительность 5,8 ±5,5 6,5 ±4,2 нд

приема НПВС,

месяцы

Как видно из таблицы 1, между пациентами основной и контрольной групп не отмечено статистически значимых различий в половом составе, возрасте, особенностям течения полиостеоартроза, длительности применения НПВС. Кроме того, нет статистически значимых различий в том, какие

препараты из группы НПВС применяли пациенты и в каких дозах. С этих позиций можно говорить о сопоставимости пациентов основной и контрольной групп.

Причинно-следственную связь «JIC-HJ1P» оценивали по шкале Наранжо с применением on-line калькулятора (http://www.roszdravnadzor.nl/tcsts'1).

Генотипирование по CYP2C9 (выявление носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции - полиморфизм длинн-рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ) после предварительного выделения ДНК из лейкоцитов периферической крови.

Статистическую обработку выполняли методами параметрической (критерий х2) и непараметрической (метод Манна-Уитни) статистики с помощью пакетов статистических программ Biostat, Statistica 6.0. Чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов рассчитывали по общепринятым формулам. Различия считали статистическая значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

Анализ частоты и структуры HJIP при применении НПВС, зарегистрированных методом спонтанных сообщений.

При проведении анализа данных, содержащихся в базе Росздравнадзора по состоянию на 1 января 2011г., проанализированы спонтанные сообщения на НЛР при применении 6 НПВС по МНН, зарегистрированных в РФ и метаболизирующихся с участием CYP2C9: диклофенак, ибупрофен, индометацин, лорноксикам, напроксен, мелоксикам. Всего было выявлено 315 сообщений о НЛР при применении данных НПВС. При этом всего в базе Росздравнадзора по состоянию на 1 января 2011г.

содержалось 17476 спонтанных сообщений о НЛР. Таким образом, доля НЛР при применении НПВС, метаболизирующихся СУР2С9, в общей структуре НЛР составляла 1,8 %. Анализируя по МНН НПВС, наиболее часто были зарегистрированы НЛР при применении следующих НПВС:

• диклофенак -156 случаев (49,5%),

• ибупрофен - 65 случаев (20,6%),

• мелоксикам - 61 случай (19,4%),

• лорноксикам -15 случаев (4,8%),

• индометацин -14 случаев (4,4%),

напроксен - 4 случая (1,3%).

Мы проанализировали характер НЛР при применении НПВС. Оказалось, что эрозивно-язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки (подтвержденные ЭГДС) зарегистрированы в 39 случаях (12,4%). ЖКК зарегистрированы в 7 случаях (2,2%).

Сопоставление частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам СУР2С9*2 и СУР2С9*3 у пациентов с НПВС-индуцированными поражениями ГДО и у пациентов, у которых терапия НПВС не сопровождалась подобными осложнениями.

Были получены следующие результаты генотипирования по СУР2С9 пациентов с НПВС-индуцированными поражениями ГДО в виде язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки (основная группа):

• генотип СУР2С9*1/*1 - 68 пациентов (69,4%);

• генотип СУР2С9*1/*2 -12 пациентов (12,3%);

• генотип СУР2С9*1/*3 -14 пациентов (14,3%);

• генотип СУР2С9*3/*3 - 4 пациента (4,0%).

При генотипировании по СУР2С9 100 пациентов с полиостеоартрозом, у которых терапия НПВС не сопровождалась осложнениями (контрольная группа), были получены следующие результаты:

• генотип СУР2С9* 1 /* 1 - 65 пациентов (65%);

12

• генотип СУР2С9*1/*2 - 12 пациентов (15%);

• генотип СУР2С9*1/*3 - 14 пациентов (16%);

• генотип СУР2С9*2/*2 - 3 пациента (3%);

• генотип СУР2С9*3/*3 - 1 пациент (1,0%).

При сравнении частот генотипов по СУР2С9 в основной и контрольной группах пациентов с помощью критерия %2 оказалось, что статистически значимых различий в распределении генотипов по СУР2С9 не выявлено: х2= 5,315, р=0,2565 (рисунок 1). Это свидетельствует об отсутствии ассоциации между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2, СУР2С9*3 и развитием поражений ГДО у пациентов с полиостеоартрозом, принимающих НПВС.

СУР2С9*3/'3 всур2га*2/*2

СУР2СЭ Ч/'З ■ СУР2С5*1/*2 КСУР2С9Ч/*!

Основная группа Контрольная группа

Рисунок 1. Распределение генотипов по СУР2С9 пациентов с полиостеоартрозом с поражениями ГДО, индуцированными применением НПВС (основная группа), и пациентов, прием НПВС у которых не сопровождался осложнениями (группа контроля).

С учетом имеющихся данных о том, что носительство аллельного варианта СУР2С9*3 в наибольшей степени способствует генетически детерминированному снижению активности изофермента СУР2С9, мы проанализировали наличие ассоциации между носительством аллельного варианта СУР2С9*3 и развитием поражений ГДО у пациентов с

100

полиостеоартрозом, длительно принимающих НПВС. При сравнении частот носительства аллельного варианта СУР2С9*3 в основной и контрольной группах пациентов с помощью критерия %2 оказалось, что статистически значимых различий в распределении генотипов по СУР2С9 не выявлено: 18% уб 17%, х2=0,004, р=0,9475. Это также свидетельствует об отсутствии ассоциации между носительством аллельного варианта СУР2С9*3 и развитием поражений ГДО у пациентов с полиостеоартрозом, длительно принимающих НПВС.

На следующим этапе в основной группе мы выделили подгруппу из 20 пациентов с полиостеоартрозом, у которых развились поражения ГДО при длительном применении НПВС, осложнившиеся ЖКК. При сравнении частот генотипов по СУР2С9 в подгруппе пациентов с ЖКК и контрольной группе пациентов с помощью критерия у2 оказалось, что генотипы СУР2С9*1/*2, СУР2С9*1/*3 и СУР2С9*3/*3 встречались чаще у пациентов с ЖКК по сравнению с пациентами из контрольной группы: 70% уэ 35%, /2=14,514, р=0,0058 (рисунок 2). При сравнении частот носительства аллельного варианта СУР2С9*3 в подгруппе пациентов с ЖКК и контрольной группе пациентов с помощью критерия у2 оказалось, что носительство СУР2С9*3 встречалось чаще у пациентов с ЖКК по сравнению с пациентами из контрольной группы: 50% уб 10%, /2=8,602, р=0,0034, 011=4,444 (ГО95% 2,180-9,059). Это свидетельствует о наличии ассоциации между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2, СУР2С9*3 и развитием поражений ГДО, осложненных ЖКК у пациентов с полиостеоартрозом, длительно принимающих НПВС.

100

80

СУР2С9*3/*3

■ СТР2С9*2Л2 СУР2С9*1/*3

■ СУР2С9*1/>2

■ СУР2С9Ч/П

60

40

20

о

?тяя8яав

Желудочно-кишечные Контрольная группа кровотечения

Рисунок 2. Распределение генотипов по СУР2С9 у пациентов с полиостеоартрозом с поражениями ГДО, осложненными ЖКК, и пациентов, прием НПВС у которых не сопровождался осложнениями (группа контроля).

Исходя из того, что у носителей аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 отмечается генетически детерминированная низкая активность СУР2С9, метаболизирующего большую часть НПВС (за исключением ацетилсалициловой кислоты), можно было бы ожидать, что мы получим ассоциацию между носительством данных аллельных вариантов и развитием поражений ГДО. Однако наши данные не подтвердили наличия подобной ассоциации у российских пациентов. Кроме того, мы пытались оценить отдельно влияние носительства аллельного варианта СУР2С9*3 (его носительство приводит к синтезу фермента с 5% активностью по сравнению с нормой) на частоты развития эрозивно-язвенных поражений, индуцированных НПВС. Однако и в этом случае ассоциация выявлена не была. Следует отметить, что литературные данные по влиянию носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 на развитие язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки противоречивы [Уопкетап НЕ]. Только после того, как мы выделили подгруппу пациентов, у которых НПВС-индуцированные поражения ГДО осложнялись ЖКК, нами была выявлена

ассоциация между носительством аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и данными осложнениями, причем ассоциация проявилась и при анализе носительства отдельно аллельного варианта CYP2C9*3. Это согласуется с зарубежными данными, полученными в других европейских популяциях [Blanco G. Pilotto д.. Martinez]. В последующем мы оценивали особенности течения НПВС-индуцированных поражений ГДО в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C9.

Оценка влияния носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на особенности течения НПВС-индуцированных поражений ГДО у пациентов с полиостеоартрозом.

На последнем этапе работы нами оценивалось влияние носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на особенности течения НПВС-индуцированных поражений ГДО у пациентов с полиостеоартрозом. Для этого все пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы:

• носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (генотипы CYP2C9*l/*2, CYP2C9*l/*3, CYP2C9*3/*3) - 30 пациентов (30,5%);

• не носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (генотип CYP2C9*1/*1) - 68 пациентов (69,5%).

Также, с учетом того, что носительство именно аллельного варианта CYP2C9*3 в наибольшей степени обуславливает генетическую детерминированную низкую активность фермента CYP2C9, как и на предыдущем этапе работы мы оценивали отдельно влияние носительства аллельного варианта CYP2C9*3 на особенности течения НПВС-индуцированных поражений ГДО у пациентов с полиостеоартрозом. Для этого все пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы:

• носители аллельного варианта CYP2C9*3 (генотипы CYP2C9*l/*3, CYP2C9*3/*3) -18 пациентов (18,3%);

• не носители аллельного варианта СУР2С9*3 (генотипы СУР2С9*1/*1, СУР2С9*1/2) - 80 пациентов (81,7%).

Нами оценивалось влияние носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 на риск развития ЖКК у пациентов с поражениями ГДО, индуцированных НПВС. Всего в основной группе пациентов было зарегистрировано 20 ЖКК. Мы сопоставили частоту развития ЖКК в зависимости от носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 (рисунок 3). Из 30 пациентов, несущих аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3, ЖКК развивались у 12 пациентов (40%); из 68 пациентов, не несущих аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3, ЖКК развивались у 8 пациентов (19%). ЖКК статистически значимо чаще развивались у носителей аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 по сравнением с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов: 40% уз 19%, р=0,0035, х2= 8,552, СЖ=3,4 (Ю95% 1,551-7,453). Из 18 пациентов, несущих аллель СУР2С9*3, ЖКК развивались у 10 пациентов (55,6%); из 80 пациентов, не несущих аллель СУР2С9*3, ЖКК развивались у 10 пациентов (12,5%). ЖКК статистически значимо чаще развивались у носителей аллеля СУР2С9*3 по сравнению с пациентами, не несущими СУР2С9*3: 55,6% У5 12,5%, р=0,0002, ^2=14,224, 011=4,444 (ГО95% 2,180-9,059). Следовательно, носительство аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 ассоциировано с развитием ЖКК у пациентов с полиостеоартрозом, у которых развились эрозивно-язвенные поражения желудка или двенадцатиперстной кишки при длительном применении НПВС.

ш Пациенты без желудочно-кишечных кровотечений

13 Пациенты с желудочно-кишечными кровотечениями

Носители а/тельных Не носители вариантов СУР2С9*2 и аллельных вариантов CYP2C9*3 CYP2C9*2 и СТР2С9*3

Рисунок 3. Распределение носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у пациентов с поражениями ГДО в зависимости от развития ЖКК.

Мы оценивали влияние носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на характер поражений ГДО, индуцированных НПВС. Всего в основной группе пациентов были зарегистрированы следующие поражения ГДО:

• эрозии желудка или двенадцатиперстной кишки - 20 пациентов

(20,4%);

• язвы желудка или двенадцатиперстной кишки - 78 пациентов (79,6%).

Мы сопоставили частоту развития язв желудка или двенадцатиперстной кишки в зависимости от носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Из 30 пациентов, несущих аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3, язвы развивались у 24 пациентов (80%); из 68 пациентов, не несущих аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3, язвы развивались у 54 пациентов (79%). При этом не обнаружено статистически значимых различий в частотах развития язв у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов: 80% vs 79%, р=0,9469, х2= 0,0044. Из 18

18

пациентов, несущих аллель СУР2С9*3, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки развивались у всех 18 пациентов (100%); из 80 пациентов, не несущих аллель СУР2С9*3, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки развивались у 60 пациентов (75%). Язвы желудка или двенадцатиперстной кишки статистически значимо чаще развивались у носителей аллеля СУР2С9*3 по сравнению с пациентами, не несущими СУР2С9*3: 100% 75%, р=0,0198, %2=4,219, СЖ=1,333 (Ю95% 1,175-1,513) (рисунок 4). Следовательно, носительство аллеля СУР2С9*3 ассоциировано с развитием язв желудка или двенадцатиперстной кишки у пациентов с полиостеоартрозом, у которых развились поражения ГДО при длительном применении НПВС.

у пациентов с поражениями ГДО в зависимости от характера данных поражений.

Ассоциация носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и сроков развития поражений ГДО, индуцированных НПВС.

Все пациенты основной группы были разделены на две подгруппы по срокам развития поражений ГДО, индуцированных НПВС:

• эрозивно-язвенные поражения возникли в первые 3 месяца приема НПВС - 32 пациента (33%);

• эрозивно-язвенные поражения возникли через 3 месяца и позже после начала приема НПВС - 66 пациентов (67%).

Мы сопоставили частоту развития язв желудка или двенадцатиперстной кишки, развившиеся в первые 3 месяца применения НПВС в зависимости от носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3. Из 30 пациентов, несущих аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3, язвы и эрозии развивались в первые 3 месяца приема НПВС у 12 пациентов (40%); из 68 пациентов, не несущих аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3, эрозии и язвы в первые 3 месяца развивались у 20 пациентов (30%). Обнаружена тенденция к тому, что у пациентов, несущих аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3, эрозии и язвы в первые 3 месяца развиваются чаще по сравнению с пациентами, не несущими данных аллелей. Однако не обнаружено статистически значимых различий в частотах развития язв и эрозий в первые 3 месяца приема НПВС у носителей аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов: 40% 30%, р=0,4258, у_2= 0,6344. Из 18 пациентов, несущих аллель СУР2С9*3, эрозивно-язвенные поражения развивались в первые 3 месяца применения НПВП у 10 пациентов (55,6%); из 80 пациентов, не несущих аллель СУР2С9*3, эрозивно-язвенные поражения развивались в первые 3 месяца у 22 пациентов (27,5%). Эрозивно-язвенные поражения в первые 3 месяца применения НПВС статистически значимо чаще развивались у носителей аллеля СУР2С9*3 по сравнению с пациентами, не несущими СУР2С9*3: 55,6% уб 27,5%, р=0,0439, /2=4,06, 011=2,02 (ГО95% 1,71-3,85) (рисунок 5). Следовательно, носительство аллеля СУР2С9*3 ассоциировано с развитием эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки в первые 3 месяца применения НПВП у российских пациентов с полиостеоартрозом.

Носители аллельных Но носители вариантов СУР2С9*3 аллельного варианта СУР2С9"3

■ Эрозии и язвы развились через 3 месяца приема НПВС и позже

к Эрозии и язвы развились в первые 3 месяца

Рисунок 5. Распределение носительства аллельного варианта СУР2С9*3 у пациентов, у которых поражения ГДО индуцированы НПВС в зависимости от сроков их развития.

Мы оценивали влияние носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 на локализацию поражений ГДО, индуцированных НПВС. Все пациенты основной группы были разделены по локализации развития поражений ГДО, индуцированных НПВС:

• эрозивно-язвенные поражения желудка - 50 пациентов (51 %);

• эрозивно-язвенные поражения двенадцатиперстной кишки - 48 пациентов (49 %).

Мы сопоставили частоту развития эрозивно-язвенных поражений желудка или двенадцатиперстной кишки в зависимости от носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3. Из 30 пациентов, несущих аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3, язвы и эрозии желудка на фоне приема НПВС у 15 пациентов (50%); из 68 пациентов, не несущих аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3, эрозии и язвы желудка развивались у 35 пациентов (51%). Не обнаружено статистически значимых различий в частотах развития язв и эрозий желудка у носителей аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов: 50% уб 51%, р=0,9561, %2= 0,003. Следовательно, нами

21

не выявлена ассоциация между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и локализацией поражений ГДО при применении НПВС. Из 18 пациентов, несущих аллель СУР2С9*3, эрозивно-язвенные поражения желудка развивались у 10 пациентов (55,6%); из 80 пациентов, не несущих аллель СУР2С9*3, эрозивно-язвенные поражения желудка развивались у 40 пациентов (50%). Не обнаружено статистически значимых различий в частотах развития язв и эрозий желудка у носителей аллельного варианта СУР2С9*3 по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов: 55% ув 50%, р=0,8689, /2= 0,027.

ВЫВОДЫ

1. НЛР при применении НПВС, метаболизирующихся СУР2С9, отмечаются у 1,7% пациентов с НЛР, зарегистрированными методом спонтанных сообщений, 29,5% из которых являются серьезными. При этом эрозивно-язвенные поражения отмечаются в 12,4% случаев, ЖКК — в 2,2%.

2. Не обнаружено статистически значимых различий в частотах генотипов по СУР2С9 у пациентов, страдающих полиостеоартрозом, с поражениями ГДО, индуцированными НПВС, и у пациентов, у которых не отмечалось осложнений при применении НПВС: %2= 5,315, р=0,2565.

3. Генотипы СУР2С9*1/*2, СУР2С9*1/*3 и СУР2С9*3/*3 встречались чаще у пациентов с полиостеоартрозом с поражениями ГДО, осложненными ЖКК, индуцированными НПВС: 70% уэ 35%, Х2=14,514, р=0,0058. Выявление носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 с чувствительностью 67% и специфичностью 65% прогнозирует развитие ЖКК у пациентов с полиостеоартрозом, длительно применяющих НПВС, прогностическая ценность положительного результата составляет 26%, отрицательного - 92%.

4. НПВС-индуцированные поражения ГДО статистически значимо чаще развивались у носителей аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов: 40% ув 19%, р=0,0035, /2= 8,552, 011=3,4 (ГО95% 1,5517,453). Выявление носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 с чувствительностью 60% и специфичностью 77% прогнозирует развитие ЖКК у пациентов с поражениями ГДО, индуцированных применением НПВС, прогностическая ценность положительного результата составляет 40%, отрицательного - 88%.

5. У пациентов с поражениями ГДО, индуцированными НПВС, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки статистически значимо чаще развивались у носителей аллеля СУР2С9*3 по сравнению с пациентами, не несущими СУР2С9*3: 100% 75%, р=0,0198, Х2=4,219, 011=1,333 (Ш95% 1,175-1,513). Выявление носительства аллельного варианта СУР2С9*3 с чувствительностью 23% и специфичностью 100% прогнозирует развитие язв у пациентов с поражениями ГДО, индуцированных применением НПВС, прогностическая ценность положительного результата составляет 100%, отрицательного - 25%.

6. Поражения ГДО в первые 3 месяца применения НПВС статистически значимо чаще развивались у носителей аллеля СУР2С9*3 по сравнению с пациентами, не несущими СУР2С9*3: 55,6% уэ 27,5%, р=0,0439, /2=4,06, 011=2,02 (ГО95% 1,71-3,85). Выявление носительства аллельного варианта СУР2С9*3 с чувствительностью 31% и специфичностью 88% прогнозирует развитие эрозий и язв в первые 3 месяца приема НПВС, прогностическая ценность положительного результата составляет 56%, отрицательного - 73%.

7. Не выявлена ассоциации между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и локализацией поражений ГДО при применении НПВС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с высоким риском развития поражений гастродуоденальной области при применении НПВС рекомендуется проведение фармакогенетического тестирования по СУР2С9.

2. При выявлении носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 рекомендуется начинать терапию НПВС с минимальных доз в сочетании с ингибиторами протонного насоса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Морозова А.Ю., Дмитриев В.А., Сычев Д.А. - Профилактика неблагоприятных лекарственных реакций при применении нестероидных противовоспалительных средств. (Глава в монографии с. 227-233) Профилактика неблагоприятных побочных реакций. -Монография Под ред. Юргеля Н.В., Кукеса В.Г. // М.- Гэотар-Медиа.-2009.- 448 с. (тираж 1500 экземпляров).

2. Обжерина А.Ю., Муравьев Ю.В., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В., Сычев Д.А., Алексеева Л.И., Каратеев А.Е., Кукес В.Г. - Изучение полиморфного маркера 1ЬЕ359ЬЕи гена СУР2С9 у больных с эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ на фоне приема НПВС (предварительные данные). // V съезд ревматологов России. Сборник материалов съезда (тезисы).- Москва, декабрь 2009 г., с.81

3. Обжерина А.Ю., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В., Дмитриев В.А., Сычев Д.А., Муравьев Ю.В., Кукес В.Г. - Изучение полиморфного маркера Ие359Ьеи гена СУР2С9 у больных с эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта на фоне

приема нестероидных противовоспалительных препаратов (предварительные данные). // Материалы Второго съезда клинических фармакологов Сибирского федерального округа,- Барнаул, май 2009г., с. 28-29.

4. Обжерина А.Ю., Муравьев Ю.В., Дмитриев В.А., Сычев Д.А., Кукес В.Г. Значение фармакогенетического тестирования в решении проблемы желудочно-кишечной безопасности при применении противовоспалительных препаратов. // Научно-практическая ревматология.- 2009,- №3,- с. 106-110.

5. Обжерина А.Ю., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В., Дмитриев В.А., Сычев Д.А., Муравьев Ю.В., Пантелеева JI.P., Кукес В.Г. - Изучение полиморфного маркера Ile359Leu гена CYP2C9 у больных с эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (предварительные данные). // Клиническая фармакология и терапия.- № 6 (дополнительный). Материалы научно-практической конференции с международным участием,- 2009 г.,с.41-42

6. Обжерина А.Ю., Сычев Д.А., Муравьев Ю.В., Игнатьев И.В., Дмитриев В.А., Кукес В.Г. Полиморфизм CYP2C9: новый фактор риска развития желудочно-кищечных осложнений при применении нестероидных противоспалительных препаратов. // Клиническая фармакология и фармакоэкономика,- 2009.- Том 2. №5,- с. 20-25.

7. Obzherina A., Sychev D., Muravyev Y., Ignatiev I., Kukes V., Emelyanov N., Dmitriev V. The prediction of the risk of the gastrointestinal disease development caused by the use of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs. // J Basic and Clinical Pharmacology.- 2009.- v.l05,- p. 82-83. // J Basic and Clinical Pharmacology.- 2009,- v. 105.- p. 78.

8. Амелин A.B., Волчков B.A., Дмитриев B.A., Кубынин А.Н., Марусов А.Ю., Обжерина А.Ю., Пчелинцев М.В., Раменская Г.В., Сычев Д.А.,

Трофимов Е.А. - Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. (Монография) - Под ред. Игнатова Ю.Д., Кукеса В.Г., Мазурова В.И. // М,- Геотар-Медиа,- 2010,- 256 с. (тираж 2000 экземпляров).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ AUC - площадь под фармакокинетической кривой Стах - максимальная концентрация CYP2C9 - изофермент цитохрома Р-450 2С9 FDA - Агенство по контролю за продуктами и лекарствами США Т1/2 - период полувыведения АД - артериальное давление АСК - ацетилсалициловая кислота ГДО-гастродуоденальная область ГКС - глюкокортикостероиды ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКК- желудочно-кишечное кровотечение ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение МНН - международное непатентованное название НД - не достоверно

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

НЛР - неблагоприятные лекарственные реакции

ТКФС - типовая клинико-фармакологическая статья

ПЦР-ПДРФ - полимеразная цепная реакция полиморфизм длинн

рестрикционных фрагментов.

РА - ревматоидный артрит

ЦОГ - циклокосигеназа

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

Подписано в печать 23.06.2011г.

Усл.п. л. - 1.5 Заказ №05139 Тираж: 100экз.

Копицентр «Чертеж.ру» ИНН 7701723201 107023, г.Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru

Актуальность темы. Пациенты с различными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, и, в первую очередь, остеоартрозом, проявляющимся» стойким и выраженным- болевым синдромом, нуждаются в длительном, а иногда и постоянном приеме нестероидных противовоспалительных средств (НГТВС) [Насонов E.JL, 2003]. При этом одним из наиболее частых побочных эффектов (неблагоприятных побочных реакций) применения препаратов группы НПВС является их негативное действие на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в результате чего у пациентов могут развиваться эрозивный гастрит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, которые часто манифестируют опасными для жизни осложнениями в виде кровотечения и перфорации [Каратеев А.Е., 2004]. Поэтому ведется активный поиск и изучение подходов к повышению безопасности применения НПВС. На возникновение указанных выше побочных эффектов НПВС оказывают влияние многие факторы: пол, возраст пациентов, наследственность, сопутствующие заболевания, инфицированность Helicobacter pylory и т.д. [Ивашкин В.Т., 1999].

В настоящее время стало очевидным, что генетические особенности пациентов могут определять до 50% всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность лекарственного средства или нежелательные лекарственные реакции [Evsns, 2003, Бочков Н.П., 2001]. Эти генетические особенности представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств, называемые полиморфными маркерами или аллельными вариантами [Roots, 2004, Сычев Д.А., 2007]. Для НПВС таким геном-кандидатом является CYP2C9, кодирующий основной фермент биотрансформации НПВС в печени [Кукес В.Г., 2004, Шварц Г.Я., 2008]. Показано, что полиморфизм гена CYP2C9 может влиять на фармакокинетику многих НПВС — таких, как диклофенак, ибупрофен, теноксикам, целекоксиб и др. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечались более высокие значения максимальной концентрации (Cmax) JIC в плазме крови, периода полувыведения (Т1/2), площади под фармакокинетической кривой (AUC) по сравнению с лицами с генотипом CYP2C9*1/*1 [Garcia-Martin, 2004]. Клиническими последствиями подобного влияния может быть развитие поражений ЖКТ при применении НПВС, ассоциированных с полиморфизмом гена CYP2C9. Действительно, выполнено несколько исследований, в которых была продемонстрирована ассоциация между полиморфизмом гена CYP2C9 и развитием желудочно-кишечных кровотечений при применении НПВС в испанской и итальянской популяции пациентов [Martinez, 2004, Гасанов Н.А., 2007]. Однако, данные об ассоциации полиморфизма CYP2C9 с НПВС-индуцированными язвами и эрозиями ЖКТ противоречивы.

Таким образом, имеющаяся в настоящее время информация позволяет говорить о возможной перспективности для терапевтической практики генотипирования пациентов для прогнозирования поражений ЖКТ, индуцированных НПВС, и, в первую очередь, язв, эрозий гастродуоденальной области и желудочно-кишечных кровотечений. Это позволит выявлять пациентов, генетически предрасположенных к развитию подобного рода осложнений при применении НПВС, используя данные JIC в минимальных дозах и проводя профилактическое лечение таких пациентов в виде назначения ингибиторов протонного насоса. Однако, для подтверждения данной гипотезы необходимо проведение специальных фармакогенетических исследований в российской популяции пациентов.

Цель исследования: оценить возможности изучения полиморфизма гена CYP2C9 для прогнозирования развития побочных эффектов НПВС со стороны ЖКТ в виде язв, эрозий гастродуоденальной области, желудочно-кишечных кровотечений у российских пациентов с полиостеоартрозом.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту и структуру неблагоприятных лекарственных реакций (НЛР), зарегистрированных методом спонтанных сообщений при применении ШТОС.

2. Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам СУР2С9*2 и СУР2С9*3 у пациентов с НПВС-индуцированными поражениями гастродуоденальной области и у пациентов, у которых терапия НПВС не сопровождалась подобными осложнениями.

3. Оценить влияние носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 на особенности течения НПВС-индуцированных поражений гастродуоденальной области у пациентов с полиостеоартрозом.

Научная новизна. Впервые в Российской Федерации проанализирована частота и структура неблагоприятных лекарственных реакций при применении НПВС, зарегистрированных методом спонтанных сообщений в условиях клинической практики.

Впервые в российской популяции пациентов с полиостеоартрозом оценена ассоциация между полиморфизмом гена СУР2С9 и развитием НПВС-индуцированных поражений гастродуоденальной области, зарегистрированных методом активного мониторинга (проспективное анкетирование пациентов).

Впервые у пациентов с полиостеоартрозом оценено влияние полиморфизма гена СУР2С9 на особенности развившихся НПВС-индуцированных поражений гастродуоденальной области: характер поражений (эрозии, язвы), особенности течения (скорость развития поражений, осложнения в виде желудочно-кишечного кровотечения).

Практическая значимость. Разработаны критерии отбора пациентов с полиостеоартрозом для генотипирования по СУР2С9: фармакогенетические исследования в виде выявления носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 рекомендуется проводить больным с высоким риском развития неблагоприятных лекарственных реакций при применении НПВС для выбора индивидуального режима их дозирования и программы оценки безопасности в сочетании с применением у этой категории пациентов ингибиторов протонного насоса.

Внедрение в практику. Результаты исследования (проведение фармакогенетического тестирования по СУР2С9 в виде определения аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3) внедрены и используются в лечебно-диагностическом процессе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы и НИИ ревматологии РАМН.

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова в рамках курсов «Клиническая фармакология» для студентов, обучающихся по специальностям «Лечебное дело» и «Фармация», слушателей элективного курса «Клиническая фармакогенетика», при подготовке аспирантов Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и Центра клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития по научной специальности «Фармакология, клиническая фармакология».

Положения, выносимые на защиту:

1. По данным, полученным с помощью метода спонтанных сообщений, в России имеется высокая частота развития неблагоприятных лекарственных реакций при применении НПВС, наиболее часто встречающимися из которых являются поражения гастродуоденальной области, включая такое серьезное осложнение, как желудочно-кишечное кровотечение.

2. В российской популяции пациентов с полиостеоартрозом не обнаружено ассоциации между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и развитием поражений гастродуоденальной области при применении НПВС.

3. В российской популяции пациентов с полиостеоартрозом обнаружена ассоциация между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и развитием осложненных желудочно-кишечными кровотечениями поражений гастродуоденальной области при применении НПВС.

4. У российских пациентов с полиостеоартрозом, у которых применение НПВС осложнилось поражениями гастродуоденальной области, носительство аллельного варианта СУР2С9*3 (носительство генотипов СУР2С9*1/*3 и СУР2С9*3/*3) ассоциировано с более частым и ранним (уже в первые 3 месяца применения) развитием язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а также с развитием осложнений в виде желудочно-кишечных кровотечений.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на научно- практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

10»февраля 2011 г.), V съезде ревматологов России (2009, Москва),

Втором съезда клинических фармакологов Сибирского федерального округа (2009, Барнаул), IX Конгресса Европейской ассоциации клинических фармакологов и терапевтов (ЕАСРТ, Эдинбург, Великобритания, 2009).

Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы и НИИ ревматологии РАМН.

Публикации по работе. По результатам выполнения исследований по диссертационной работе опубликовано 8 печатных работ: 2 монографии (в качестве соавтора), 3 тезиса.,3 статьи, из них 1 - в журнале, рекомендованном ВАК России.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

ВЫВОДЫ

1. НЛР при применении НПВС, метабол из и рующихся СУР2С9, зарегистрированные методом спонтанных сообщений, отмечаются у 1,7% пациентов с НЛР, 29,5% из которых являются серьезными. При* этом эрозивно-язвенные поражения отмечаются в 12,4% случаев, желудочно-кишечные кровотечения - в 2,2%.

2. Не обнаружено статистически значимых различий в частотах генотипов по СУР2С9 у пациентов, страдающих полиостеоартрозом, с поражениями гастродуоденальной области, индуцированными НПВС, и у пациентов, у которых не отмечалось осложнений при применении НПВС: Хи2= 5,315, р=0,2565.

3. Генотипы СУР2С9*1/*2, СУР2С9*1/*3 и СУР2С9*3/*3 встречались чаще у пациентов, страдающих полиостеоартрозом, с поражениями гастродуоденальной области, осложненными желудочно-кишечными кровотечениями, индуцированными НПВС: 70% ув 35%, Хи2=14,514, р=0,0058. Выявление носительства аллельных вариантов СУР2С9;2 и СУР2С9*3 с чувствительностью 67% и специфичностью 65% прогнозирует развитие желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с полиостеоартрозом, длительно применяющих НПВС, прогностическая ценность положительного результата составляет 26%, отрицательного- 92%.

4. У пациентов с поражениями гастродуоденальной области, индуцированными НПВС, статистически значимо чаще развивались у носителей аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9 !:3 по сравнением с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов: 40% уб 19%, р=0,0035, •£.= 8,552, ОЫ=3,4 (ГО95% 1,551-7,453). Выявление носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 с чувствительностью 60% и специфичностью 77% прогнозирует развитие желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с поражениями гастродуоденальной области, индуцированных применением НПВС, прогностическая ценность положительного результата состалвяет 40%, отрицательного - 88%. У пациентов с поражениями гастродуоденальной области, индуцированными НПВС, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки статистически значимо чаще развивались у носителей аллеля СУР2С9*3 по сравнением с пациентами, не несущими СУР2С9*3: 100% уэ 75%, р=0,0198, х2=4,219, (Ж=1,333 (Ю95% 1,175-1,513). Выявление носительства аллельного варианта СУР2С9*3 с чувствительностью 23% и специфичностью 100% прогнозирует развитие язв у пациентов с поражениями гастродуоденальной области, индуцированных применением НПВС, прогностическая ценность положительного результата состалвяет 100%, отрицательного - 25%. Поражения гастродуоденальной области в первые 3 месяца применения НПВС статистически значимо чаще развивались у носителей аллеля СУР2С9*3 по сравнением с пациентами, не несущими СУР2С9*3: 55,6% уб 27,5%, р=0,0439, х2=4,06, СЖ=2,02 (ГО95% 1,71-3,85). Выявление носительства аллельного варианта СУР2С9*3 с чувствительностью 31% и специфичностью 88% прогнозирует развитие эрозий и язв в первые 3 месяца приема НПВС, прогностическая ценность положительного результата составляет 56%, отрицательного - 73%.

Не выявлено ассоциации между носительством аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и локализацией поражений гастродуоденальной области при применении НПВС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с высоким риском развития поражения гастродуоденальной области на фоне применении НПВС рекомендуется проведение фармакогенетического тестирования по СУР2С9.

2. При выявлении носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 рекомендуется начинать терапию НПВС с минимальных доз в сочетании с ингибиторами протонного насоса.