Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:ВЛИЯНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБЪЕМА, КОНЦЕНТРАЦИИ, ВЯЗКОСТИ, ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, ОСМОТИЧЕСКОЙ И КИСЛОТНОЙ АКТИВНОСТИ РАСТВОРОВ НЕКОТОРЫХ ВАКЦИН НА ИХ МЕСТНУЮ ТОКСИЧНОСТЬ ПРИ ПОДКОЖНЫХ ИНЪЕКЦИЯХ

ДИССЕРТАЦИЯ
ВЛИЯНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБЪЕМА, КОНЦЕНТРАЦИИ, ВЯЗКОСТИ, ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, ОСМОТИЧЕСКОЙ И КИСЛОТНОЙ АКТИВНОСТИ РАСТВОРОВ НЕКОТОРЫХ ВАКЦИН НА ИХ МЕСТНУЮ ТОКСИЧНОСТЬ ПРИ ПОДКОЖНЫХ ИНЪЕКЦИЯХ - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
ВЛИЯНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБЪЕМА, КОНЦЕНТРАЦИИ, ВЯЗКОСТИ, ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, ОСМОТИЧЕСКОЙ И КИСЛОТНОЙ АКТИВНОСТИ РАСТВОРОВ НЕКОТОРЫХ ВАКЦИН НА ИХ МЕСТНУЮ ТОКСИЧНОСТЬ ПРИ ПОДКОЖНЫХ ИНЪЕКЦИЯХ - тема автореферата по медицине
Бендерская, Евгения Юрьевна Челябинск 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему ВЛИЯНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБЪЕМА, КОНЦЕНТРАЦИИ, ВЯЗКОСТИ, ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, ОСМОТИЧЕСКОЙ И КИСЛОТНОЙ АКТИВНОСТИ РАСТВОРОВ НЕКОТОРЫХ ВАКЦИН НА ИХ МЕСТНУЮ ТОКСИЧНОСТЬ ПРИ ПОДКОЖНЫХ ИНЪЕКЦИЯХ

На правах рукописи

ии-"

Бендерская Евгения Юрьевна

влияние показателей объема, концентрации, вязкости, температурного режима, осмотической и кислотной активности растворов некоторых вакцин на их местную токсичность при подкожных

инъекциях

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

- 1 ОКТ 2000

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Попой*,!.™ тпло

003478291

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрглза» и в лаборатории прикладной биомеханики и биотехнологии ГУ «Институт прикладной механики» Уральского отделения РАН (г. Ижевск)

Научный руководитель: доктор медицински:« наук, профессор

Ураков Александр Ливиевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ларионов Леонид Петрович

доктор медицинских наук, профессор Котегов Виктор Петрович

Ведущая организация: ГУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В.Закусова РАМН», г. Москва

Защита диссертации состоится " сГ '%Д2009 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д. /¿08.117.03 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г.Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан " 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Л.Ф. Телешева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Разработка способов предотвращения локальных постинъекционных повреждений кожи и подкожно-жировой клетчатки является одной из актуальных задач клинической фармакологи, поскольку эти осложнения нередко приводят к абсцессам и к необходимости хирургического лечения (Фассахов P.C., 2005; Ленг Ричард, 2005; Avcin S. е. al., 2008). Постинъекционные абсцессы подкожно-жировой клетчатки возникают из-за высокой чувствительности ее к агрессивному влиянию патогенной микрофлоры при нарушении правил асептики, из-за чрезмерной физико-химической агрессивности препаратов, предназначенных для внутривенного введения, но ошибочно введеных в клетчатку, поскольку даже качественные средства могут иметь чрезмерно большую осмотическую, кислотную (щелочную) активность, вязкость и величину объема вводимого препарата, а инфильтрированная область после инъекции может быть нагрета (Стрелков Н.С. и соавт., 2006; Ура-ков A.J1. и соавт., 2007).

Широкое клиническое применение с целью профилактики и лечения вирусных инфекций у пациентов находят в настоящее время вакцины и сыворотки, представляющие собой так называемые «живые» лекарства, которые вводятся в организм пациентов, как правило, в виде внутримышечных и подкожных инъекций (Исакова И.Н., 2007; Карпенко Л.И., 2007; Blum Н.Е., 2008). Подкожные инъекции вакцин могут осложняться раздражением, воспалением, кровавым имбибированием, а иногда постинъекционным абсцессом подкожно-жировой клетчатки, механизмы образования и способы предотвращения которых остаются не достаточно изученными (Михайлов И.Б., 2004; Машковский М.Д., 2007; Харкевич Д.А, 2007; Стукова М.А., 2007; Шморгун Б.И., 2007).

В связи с этим, выяснение причин возникновения и путей предотвращения постинъекционных инфильтратов подкожно-жировой клетчатки при подкожных инъекциях вакцин представляется актуальным и практически важным.

Цель работы: Изучить роль физико-химических показателей качества вакцин в их местной агрессивности для подкожно-жировой клетчатки, проявляющейся локальным воспалением при подкожных инъекциях, и разработать способы уменьшения локальных постинъекционных осложнений.

Задачи работы:

1. Изучить возможности лучевых методов диагностики локальных постинъекционных осложнений в подкожно-жировой клетчатке и в коже и разработать способ безопасной лучевой визуализации «невидимых» на глаз и безболезненных постинъекционных подкожных инфильтратов.

2. Разработать методику биологической оценки качества лекарственных средств по их локальной агрессивности для подкожно-

жировой клетчатки, провести экспериментальную оценку постинъекционной безопасности вакцин для нее и определить перечень наиболее агрессивных вакцин.

3. Исследовать особенности развития локальных постинъекционных воспалений кожи и подкожножировой клетчатки поросят при инъекциях вакцин и некоторых других лекарств, раздражающих клетчатку, с учетом физико-химических показателей их качества.

4. Установить причины локальной агрессивности вакцин для подкожно-жировой клетчатки, связанные с физико-химическими факторами взаимодействия, найти пути профилактики локальных постинъекционных осложнений и усовершенствовать существующие технологии подкожных инъекций для повышения их постинъекционной безопасности.

5. Провести оценку эффективности традиционных способов обкалывания постинъекционных подкожных инфильтратов, образованных агрессивными лекарственными средствами, выявить существенные недостатки и усовершенствовать способ обкалывания инфильтратов за счет устранения этих недостатков.

Научная новизна результатов. Проведен анализ некоторых физико-химических показателей качества готовых для введения под кожу растворов вакцин. Показано, что они имеют величину объема 0,5-1 мл, показатель концентрации менее 1%, показатель рН около 7,4, осмотическую активность в диапазоне 280-300 мОсмоль/л воды и температуру в диапазоне +24 - +26°С. При этом перечень контролируемых показателей качества вакцин лишен показателя локальной агрессивности для подкожно-жировой клетчатки, поэтому подкожные инъекции некоторых вакцин, изготовленных некоторыми производителями, могут раздражать и воспалять ее в области медикаментозного инфильтрата. Показано, что современная технология подкожных инъекций вакцин не предусматривает непрерывное наблюдение за состоянием кожи и подкожно-жировой клетчатки после подкожной инъекции вплоть до завершения рассасывания постинъекционного инфильтрата или до выявления воспалительного процесса в нем. Поэтому указанные осложнения развиваются бесконтрольно, а пациенты не обеспечены своевременной медицинской помощью, направленной на предотвращение абсцессов.

В экспериментальных исследованиях на 2-х месячных поросятах с подкожными инъекциями вакцин и некоторых других лекарственных средств установлены закономерности рассасывания медикаментозных инфильтратов с учетом физико-химических факторов взаимодействия. Показано, что подкожные инъекции современных вакцин против кори, коклюша, дифтерии, краснухи, гепатита «В», бешенства и гриппа (инфлювак, ваксигрипп) вызывают кратковременное гидродинамическое

инфильтрирование подкожно-жировой клетчатки, протекающее без симптомов истинного воспаления тканей. В то же время, подкожные инъекции 0,25 или 0,5 мл гриппола - вакцины против гриппа, произведенной ФГУП «НПО Микроген» МЗ РФ (г. Уфа) - вызывают длительное инфильтрирование подкожно-жировой клетчатки с выраженной локальной гиперемией и гипертермией кожи над медикаментозным инфильтратом.

В экспериментах на бодрствующих поросятах установлено, что предварительная оценка состояния кожи и подкожно-жировой клетчатки в инфракрасном спектре излучения с помощью тепловизора, анестезия места предстоящей инъекции раствором 2% лидокаина гидрохлорида, а также разведение вакцины в 5 раз водой для инъекции, раствором 0,9% натрия хлорида или 0,25-2% новокаина уменьшают выраженность симптомов воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки при подкожных инъекциях. Выяснено, что обкалывание подкожного инфильтрата, образованного инъекцией под кожу гриппола или другого агрессивного для подкожно-жировой клетчатки препаратов, раствором 0,25% новокаина сначала по окружности инфильтрата, а затем в его центральной части с последующим прикладыванием пузыря со льдом, предотвращает развитие локального постинъекционого осложнения.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования. Выявление закономерностей постинъекционного воспаления кожи и клетчатки при подкожных инъекциях вакцин и некоторых препаратов различных фармакологических групп с определенными показателями величины объема, температурного режима, кислотности, вязкости и осмотической активности позволило оценить практическую значимость физико-химических показателей качества лекарств для раздражающего действия и предложить контроль динамики рассасывания постинъекционого инфильтрата в клетчатке и состояния кожи над ним для оценки и прогноза локальной постинъекционной безопасности. Обнаружена протекторная роль дробной инъекции разведенной вакцины гриппола при подкожных инъекциях.

Для устранения раздражающего действия вакцины гриппола и для предотвращения постинъекционного воспаления подкожно-жировой клетчатки предложено предварительно убедиться в интактности места инъекции в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора, добиться анестезии этого участка с помощью инъекции раствора местного анестетика, развести выбранную дозу вакцины в 5 раз раствором 0,9% натрия хлорида, а после инъекции непрерывно контролировать динамику рассасывания инфильтрата с помощью тепловизора. При появлении в медикаментозном инфильтрате симптомов локальной гипертермии и гиперемии предложено обкалывать инфильтрат раствором 0,25% новокаина, начав обкалывание по его периферии и

завершив процесс обкалывания в его центре, после чего зону инфильтрата предложено охладить, приложив пузырь со льдом.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в процесс обучения студентов и врачей на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», используются в практической деятельности врачами ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница» УР, а также легли в основу 3-х изобретений: «Способ обкалывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата» (Патент РФ на изобретение № 2333001), «Способ повышения постинъекционной безопасности лекарств при многократных внутримышечных инъекциях» (Патент РФ на изобретение № 2350358) и «Способ инъекции вакцины» (Патент РФ на изобретение №2342156).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Готовый для инъекции раствор гриппола содержит консервант мертиолят и высокомолекулярную коллоидную белковую среду, обладающую высокой поверхностной активностью, которые после подкожной инъекции 0,25 или 0,5 мл вакцины раздражают подкожно-жировую клетчатку в месте инъекции, вызывают воспаление постинъекционного инфильтрата и удлиняют процесс его рассасывания.

2. Предварительная поверхностная анестезия участка кожи, выбранного для инъекции, разведение готового препарата изотоническим раствором натрия хлорида и дробное инъекционное введение его малыми порциями с созданием изолированных друг от друга медикаментозных инфильтратов снижает локальную агрессивность гриппола

3. Непрерывное исследование выбранной поверхности тела в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора, проводимое до, во время и после инъекции лекарственного средства, позволяет визуализировать постинъекционный подкожный инфильтрат, контролировать динамику его рассасывания, а также своевременно выявлять начало его воспаления и повышать эффективность его обкалывания с целью профилактики абсцесса.

4. Оценка степени постинъекционной безопасности препаратов может быть проведена посредством исследования особенностей динамики размеров и симптомов локального воспаления медикаментозных инфильтратов, образованных введенными под кожу поросят готовыми для инъекции растворами лекарственных средств.

Апробация работы.

Результаты работы и основные положения диссертации доложены на XVI Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Саранск, 2007 г.), на III съезде Российского научного общества фармакологов (Санкт-Петербург, 2007 г.), на

VI конференции иммунологов Урала (Ижевск, 2007 г.) и на конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 работ. Получено 3 патента РФ на изобретения.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, иллюстрирована 5 рисунками, 11 фотографиями и 24 таблицами, включает в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы, представленный 293 источниками, в том числе 171 зарубежный.

содержание работы материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач проведен ретроспективный анализ медицинских документов прививочных кабинетов, а также амбулаторных карт и карт стационарных больных, получавших инъекции вакцин и других лекарственных препаратов на протяжении 2007 и 2008 годов в МУЗ «МСЧ № 3», МУЗ «ГКБ № 2», МУЗ «ГДКБ № 3 «Нейрон» города Ижевска и ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница» Удмуртской республики. Анализу подвергнута документация, касающаяся 100 пациентов детского возраста и 100 человек зрелого возраста. Проведен ретроспективный анализ перечня вакцин и других препаратов, вводимых путем подкожных инъекций, а также анализ технологий этих инъекций. Конкретизирован перечень лекарственных средств, лекарственных форм и доз, назначенных под кожу. Произведена оценка частоты и количества назначенных лекарственных средств в определенных лекарственных формах с учетом фабричной готовности их для подкожного введения взрослым и детям разных возрастных групп. Анализировалась технология подкожного введения растворов лекарственных средств в различные участки тела пациентов при единичных и многократных инъекциях, анализировалось наличие контроля за рассасыванием постинъекционного инфильтрата, состоянием места инъекции и указаний на постинъекционные осложнения в местах инъекций. Изучен диапазон значений температурного режима, кислотности, осмотической активности, концентрации вакцин и некоторых других лекарственных средств, вводимых в виде подкожных инъекций.

В лабораторных и экспериментальных условиях проведено исследование показателей качества и особенностей рассасывания постинъекционных подкожных инфильтратов 11 вакцин и 17 лекарственных препаратов других фармакологических групп.

Определение величины объема растворов лекарственных средств, предназначенных для инъекционного введения, производилось с помощью измерительных химических пипеток. Определение температурных режимов применяемых лекарств производилось с помощью электрических термометров, ртутных градусников, а также с помощью тепловизора марки NEC ТН91ХХ (Япония) в инфракрасном спектре излучения тканей. Осмотическая активность растворов лекарственных средств определена криоскопически с помощью осмометра OSMOMAT-030 RS производства фирмы ANSELMA Industries (Австрия). Величина pH растворов лекарственных средств определена потенциометрически с помощью универсальных ионометров.

В экспериментальных условиях на базе лицензированного вивария ГОУ ВПО «ИГМА» с использованием 40 поросят породы ландрас 2-месячного возраста произведено 1089 опытов по исследованию динамики рассасывания постинъекционных инфильтратов в ПЖК передней стенки живота бодрствующих животных. Оценивались размеры и динамика симптомов воспаления кожи и ПЖК в виде локального медикаментозного инфильтрата, гиперемии, гипертермии и рассасывания или трансформации инфильтрата в постинъекционный некроз. Длительность рассасывания постинъекционного инфильтрата изучена в видимом, ультразвуковом и инфракрасном спектрах излучения тканей соответственно на глаз, с помощью ультразвукового аппарата марки Aloca SSD-900 (Япония), снабженного высокочастотным датчиком, и с помощью тепловизора марки NEC ТН91ХХ (Япония).

Влияние растворов лекарственных средств на морфологические параметры эритроцитов in vitro определено в 10 мазках, приготовленных по стандартной методике до и после смешивания порции крови с равной порцией раствора лекарственного средства. Диаметр эритроцитов измерялся с помощью микрометра МОВ-1-15х на микроскопе БИОЛАМ-ЛОМО. Морфологическое состояние форменных элементов крови оценено с помощью микроскопа "ЛОМО МИКМЕД-2" при 1000-кратном иммерсионном увеличении.

Для статистической обработки данных была использована программа BIOSTAT v. 4.03 (©1998 McGraw Hill, перевод на русский язык ©1998 «Практика»), предназначенная для статистической обработки медицинских исследований, а также t-критерии Стьюдента. Статистическую обработку данных выполняли с помощью персонального компьютера типа IBM PC марки LG LW65-P797, серийный номер 512KIDE202770, с использованием программы «Microsoft® Excel» (©Корпорация Майкрософт (Microsoft Corporation), 1985-1999).

Вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (ш), коэффициент корреляции (г). Степень различия

показателей определяли в каждой серии по отношению к исходным показателям в контроле. Достоверной считали разницу показателей при Р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате изучения медицинских документов показано, что общий перечень введенных в организм пациентов вакцин составил 11 наименований и был представлен вакцинами против кори, краснухи, дифтерии, коклюша, бешенства, туберкулеза, столбняка, клещевого энцефалита, гепатита «В» и гриппа (инфлювак, ваксигрипп и гриппол). Установлено, что всем взрослым и детям вне зависимости от пола, массы тела, возраста и состояния организма врачи назначали практически одни и те же вакцины и другие лекарственные средства, выпущенные с единым стандартом качества, рассчитанным на инъекцию в организм взрослого человека массой около 70 кг. При этом вакцины и прочие лекарства назначались всем пациентам однотипно: «по 0,25 (1-5) мл подкожно (или внутримышечно)», а дозы лекарств, вводимых детям, составляли половину «взрослой» дозы. При этом не указывался производитель, номер серии и точное название лекарственного препарата, отсутствовало указание на конкретное место на теле пациента, выбранное для инъекции, и на примененную технологию инъекции лекарственного. средства. Кроме этого, не указывалось состояние места инъекции до, во время и после введения препарата, отсутствовало указание об особенностях динамики рассасывания постинъекционного инфильтрата, а также о критериях выбора лекарственных средств, оценке эффективности и безопасности их применения.

В связи с этим содержание медицинских документов не позволило конкретизировать клинико-фармакологические и хирургические проблемы, связанные с постинъекционными повреждениями подкожно-жировой клетчатки.

Параллельно с этим нами было проведено исследование состояния кожных покровов детей и взрослых, находящихся на стационарном лечении. Оказалось, что кожа конечностей практически всех пациентов имела следы колотых ран, нанесенных инъекционными иглами вследствие проводимых подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций.

В частности, в отделении гнойной хирургии МУЗ «ГКБ № 2» были обследованы 50 пациентов в возрасте от 24 до 82 лет, которые находились на госпитальном лечении от 10 до 15 дней со следующими заболеваниями. Часть больных (19 человек) имела гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей (абсцессы, флегмоны, рожистые воспаления конечностей, инфицированные раны), 18 человек имели облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей (облитерирующий атеросклероз и диабетическая ангиопатия артерий нижних конечностей) и 13 человек имели заболевания вен нижних конечностей (тромбофлебит, варикозная

болезнь вен нижних конечностей), осложненные трофическими язвами конечностей.

Все пациенты получили за период госпитализации различное количество внутримышечных и подкожных инъекций различных лекарственных средств (НПВС, антибиотики, антигистаминные, витаминные средства) в ягодичную область. Проведенный нами анализ локализации постинъекционных повреждений показал, что у пациентов со свободным режимом они локализованы в верхне-наружных квадратах ягодиц, а у пациентов со строгим постельным режимом они локализованы в верхне-наружных частях передних поверхностей бедер.

Места инъекций выглядели как точечные ранки кожи, покрытые пятнами свернувшейся крови красно-коричневого цвета площадью около 1-2 мм2 и окруженные кольцами гиперемий шириной 1-2 мм. При этом у пациентов с многократными инъекциями места проколов кожи находились на расстоянии 2-6 мм друг от друга, а у некоторых пациентов точечные ранки были окружены кровоподтеками, достигавшими размера 5-10 см в диаметре.

Показано, что частота инъекций определяет частоту возникновения локальных постинъекционных осложнений. Так, от 1 до 5 инъекций получили 10 пациентов. В этой группе только у одного пациента выявлено постинъекционное подкожное кровоизлияние. От 6 до 10 инъекций получили 8 человек. У этих пациентов обнаружено 6 постинъекционных кровоизлияний и 4 болезненных инфильтрата в мышце. От 11 до 15 инъекций получили 18 человек. У этих пациентов выявлено 14 постинъекционных кровоизлияний и 14 постинъекционных болезненных внутримышечных инфильтратов. От 16 до 20 инъекций получили 11 человек. У этой группы пациентов выявлено 11 постинъекционных кровоизлияний и 11 внутримышечных болезненных инфильтратов. И, наконец, более 20 инъекций за курс лечения получили 3 человека. У каждого из них выявлены постинъекционные подкожные кровоизлияния и внутримышечные болезненные инфильтраты в области ягодиц, подвергнутых инъекциям.

Нами было проведено анонимное анкетирование 30 медицинских работников об их осведомленности о способности лекарств вызывать локальные повреждения подкожно-жировой клетчатки при подкожных инъекциях. В анкетах всех опрошенных указано об их осведомленности по этой проблеме. В частности все 30 опрошенных показали, что по их мнению постинъекционное повреждение в подкожно-жировой клетчатке может возникнуть при ошибочном введении в клетчатку растворов кальция хлорида, кальция глюконата, калия хлорида, магния сульфата, гипертонических растворов натрия хлорида, глюкозы, растворов антибиотиков, рентгеноконтрастных средств или раствора никотиновой кислоты, которые были назначены для внутривенного введения. Две

медицинские сестры МУЗ «ГКБ № 2» и три медицинские сестры ГУЗ «ДРКБ», работающие в «прививочном» кабинете, указали на то, что появление воспаленных постинъекционных инфильтратов возможно также после подкожной инъекции гриппола.

Для выявления особенностей развития постинъекционных осложнений, связанных с локальной агрессивностью этих препаратов для подкожно-жировой клетчатки, нами были проведены эксперименты с инъекциями их под кожу бодрствующих поросят. При подкожных инъекциях 11 вакцин, а также воды для инъекции, растворов 0,9% натрия хлорида, 10% кальция глюконата, 1% никотиновой кислоты и 3% пред-низолона и некоторых иных препаратов определена продолжительность рассасывания клетчаточных инфильтратов, а также определено наличие и длительность сохранения локальной гиперемии и гипертермии над ними. Препараты вводились под кожу в объемах 0,25, 0,5, 1,0 и 2,0 мл. При этом раствор 0,9% натрия хлорида был использован в качестве препарата, лишенного локальной токсичности, раствор 10% кальция глюконата -в качестве «эталонного» некротизирующего препарата, а вакцины и прочие лекарства - в роли препаратов с неизвестной локальной токсичностью.

Показано, что увеличение величины объема вводимых под кожу растворов лекарственных средств увеличивает размеры клетчаточных инфильтратов и удлиняет продолжительность их рассасывания. В частности, увеличение с 0,25 до 2,0 мл величины объема раствора 0,9% натрия хлорида и гриппола увеличивает продолжительность рассасывания их подкожных инфильтратов соответственно с 12,3 ± 0,6 до 18,1 ± 0,7 минут и с 124,4 ± 6,2 до 151,3 ± 7,6 минут. Помимо этого при применении гриппола, растворов кальция глюконата, никотиновой кислоты или преднизолона увеличение объема вводимых препаратов дополнительно увеличивает интенсивность локальной гиперемии, возникающей над местом инъекции.

В следующей серии опытов была определена динамика рассасывания инфильтратов, образованных подкожными инъекциями поросятам гриппола и таких коллоидных средств, как гелофузин и волювен, представляющих собой коллоидные растворы производных желатиноля и крахмала. Для уменьшения их вязкости к каждому из них добавляли равный или удвоенный объем раствора 0,9% натрия хлорида, что позволяло разводить препараты соответственно в 2 и 3 раза и за счет этого уменьшать их вязкость. Показано, что разведение гриппола, гелофузина и волювена в 2 и 3 раза раствором 0,9% натрия хлорида не оказывает достоверного влияния на динамику рассасывания клетчаточных инфильтратов, образованных одной и той же дозой препаратов.

Вслед за этим нами была исследована осмотическая активность 7 вакцин и 9 препаратов из других фармакологических групп, включая антибиотик гентамицин, глюкокортикоид преднизолон и витаминный

препарат никотиновую кислоту. Показано, что растворы вакцин, готовые для инъекций, имеют осмотическую активность в диапазоне 280-300 мОсм/л воды, поскольку при их приготовлении применяется изотоничесакий раствор 0,9% натрия хлорида. Препараты других фармакологических групп являются в основном гипо- и изоосмотическими. В частности, выраженной гипоосмотической активностью обладают вода для инъекции и раствор 0,05% прозерина, а выраженной гиперосмотической активностью обладает раствор преднизолона для инъекций.

Параллельно с этим нами проведен анализ показателей концентрации лекарственных средств. Показано, что показатели концентрации в растворах для инъекций представляют собой, как правило, целые числа, такие как 1, 2, 3 и 4%, которые у большинства препаратов не обеспечивают изоосмотическую активность (табл. 1).

Таблица 1

Величина осмотической активности лекарственных препаратов

№ п/п Препараты мОсмоль/л воды

1 Раствор 0,9% натрия хлорида 287 ± 4,4

2 Вода для инъекции 0,22 ±0,2*

3 Вакцина против краснухи 291 ±4,9

4 Вакцина против кори 295 ± 7,5

5 АДС-м анатоксин 304 ± 4,5

6 Вакцина против гепатита «В» 294 ± 4,7

7 Энджерикс-В 282 ±4,5

8 Вакцина антирабическая 285 ±4,0

9 Инфлювак 289 ±4,1

10 Гриппол 290 ±5,4

11 Раствор преднизолона (30 мг/мл) 9695 ± 15*

12 Раствор супрастина (20 мг/мл) 180 ± 21*

13 Раствор 1% димедрола 61 ± 3,6*

14 Раствор 1% лидокаина гидрохлорида 166 ±8,7*

15 Раствор 1% никотиновой кислоты 294 ± 9,4*

16 Раствор 4% гентамицина сульфата 216 ± 9,3*

17 Раствор 0,05% прозерина 4± 1,1

Примечание: * - достоверно по сравнению с нормальным уровнем осмотичности плазмы крови (280-300 мОсм/л воды) при Р < 0,05, п = 5.

В тоже время, растворы натрия хлорида изотонического и прозерина имеют величину концентрации в виде десятичной дроби, а именно - 0,9% и 0,05% (соответственно). Однако только раствор 0,9% натрия хлорида имеет осмотическую активность, равную осмотической активности нормальной плазмы крови человека. Остальные растворы с показателем концентрации

лекарственных средств до 1% обладают изо- или гипоосмотической активностью.

Проведенные нами исследования кислотности растворов лекарственных средств показали, что большинство препаратов имеет величину рН менее 7,0. При этом наиболее кислыми являются растворы 4% гентамицина сульфата (рН 4,50 ± 0,1), 1% кислоты никотиновой (рН 5,55 ± 0,1) и 1% лидокаина гидрохлорида (рН 5,85 ± 0,4).

Инъекционное введение по 0,25 мл этих препаратов, а также раствора 0,9% натрия хлорида, воды для инъекции и готового раствора гриппола под кожу передней стенки живота поросят вызывают образование в ПЖК медикаментозных инфильтратов, соизмеримых друг с другом своими размерами и динамикой рассасывания. Однако кпетчаточные инфильтраты, образованные подкожными инъекциями растворов 1% никотиновой кислоты, 3% преднизолона и гриппола, дополняются появлением локальной гипертермии и гиперемии, а рассасывание их удлиняется в 1,5-15 раз по сравнению с контролем (инфильтратом, образованным раствором 0,9% натрия хлорида) (табл. 2).

Таблица 2

Продолжительность рассасывания подкожных инфильтратов и наличие симптомов их воспаления при подкожных инъекциях поросятам 0,25 мл растворов некоторых лекарственных средств

№ Препарат Период Локальная Локальная

п/п рассасывания инфильтрата (мин) гиперемия гипертермия

1 Раствор 0,9% натрия хлорида 13,4 ±0,6 - -

2 Вода для инъекции 19,3 ± 0,92* - -

3 Раствор 0,05% прозерина 20,1± 1,02* - -

4 Гриппол 190 ±9,72* +++ .. +++

5 Инфлювак 14,8 ± 0,76 - -

6 Вакцина антирабическая 14,2 ± 0,67 - -

7 Раствор 3% преднизолона 24,6 ± 1,43* +++ +++

8 Раствор 1% никотиновой 29,4 ± 1,60* ++ ++

кислоты

Примечание: +++ - выраженное, ++ - умеренное, + - слабое проявление симптома, * - достоверно по сравнению с рассасыванием раствора 0,9% натрия хлорида при Р < 0,05, п = 5.

Поскольку растворы никотиновой кислоты отличаются от остальных препаратов высокой кислотностью, раствор преднизолона - высокой гиперосмотичностью, а гриппол - значительной коллоидностью, нами было сделано предположение о том, что высокая кислотность,

гиперосмотичность и коллоидность могут повышать локальную агрессивность лекарств для подкожно-жировой клетчатки при их подкожных инъекциях.

В сериях опытов in vitro с порциями крови пациентов проведены морфологические исследования эритроцитов до и после инъекции гриппола и раствора 1% никотиновой кислоты в порцию крови. Показано, что инъекции гриппола и раствора 0,9% натрия хлорида не вызывают морфологических изменений в эритроцитах крови. Инъекция раствора 1% никотиновой кислоты вызывает образование хлопьев в изолированной порции крови и повреждает эритроциты, что вероятно вызвано высокой кислотностью раствора 1% никотиновой кислоты.

Затем на бодрствующих поросятах в условиях локальной гипо-, нормо- и гипертермии исследована динамика рассасывания медикаментозных инфильтратов, образованных препаратами, оказывающими агрессивное влияние на подкожно-жировую клетчатку (табл. 3).

Таблица 3

Продолжительность (в мин) рассасывания в условиях локальной гипер-, нормо- и гипотермии медикаментозных инфильтратов в ПЖК живота поросят, образованных подкожными инъекциями

лекарств в объеме 0,25 мл

№ п/п Растворы Контроль (нормотермия) Пузырь со льдом Грелка с водой при +45 °С

1 0,9% натрия хлорида 13,4 ±0,60 (п = 5) 15,98 ± 0,73* (п = 5) 10,9± 0,57* (п = 5)

2 1% никотиновой кислоты 29,4 ± 1,60 (п = 5) 31,57 ±1,62 (п = 5) 25,3 ± 1,54* (п = 5)

3 3% преднизолона 24,6 ± 1,43 (п = 5) 28,5 ± 1,41* (п = 5) 21,7± 1,37* (п = 5)

4 0,5 мл инфлювака 14,1 ±0,71 (п=5) 16,50 ±0,72* (п=5) 11,82± 0,61* (п=5)

5 0,25 мл гриппола 190,3 ±9,72 (п = 5) 240,5 ± 10,1* (п = 5) 173,2 ±9,54* (п = 5)

6 0,5 мл гриппола 327,83 ± 17,5 (п = 5) 391,44 ± 18,02* (п = 5) 301,55 ± 19,50* (п = 5)

Примечание: * - достоверно при Р < 0,5 (п = 5) по сравнению с данными в условиях нормотермии.

Для этого после подкожных инъекций растворов 1% никотиновой кислоты, 3% преднизолона или гриппола к месту инъекции прикладывали пузырь со льдом или грелку с водой при +45°С.

Как следует из приведенных результатов, прикладывание к месту инъекции пузыря со льдом замедляет, а прикладывание грелки ускоряет процесс рассасывания клетчаточных инфильтратов, образованных инъекциями растворов 0,9% натрия хлорида и лекарственных средств, обладающих локальной агрессивностью.

Полученные данные решено было использовать для разработки новых способов повышения безопасности подкожной инъекции гриппола и других препаратов, оказывающих локальное агрессивное воздействие на подкожно-жировую клетчатку.

Первоначально нами решено было усовершенствовать методику визуализации подкожных медикаментозных инфильтратов. Для этого были проведены исследования состояния передней стенки живота поросят до и после подкожных инъекций безопасных и агрессивных препаратов в видимом, ультразвуковом и инфракрасном спектрах излучения (рис.1).

Видимый спектр Ультразвуковой Инфракрасный спектр спектр

И Вода для инъекций В Раствор 0,9% NaCl 3 Раствор 1% никотиновой кислоты

Рис. 1. Продолжительность выявления инфильтратов в брюшной стенке поросят медикаментозных инфильтратов, образованных подкожными инъекциями 1 мл воды для инъекции, 1 мл раствора 0,9% натрия хлорида или 1 мл раствора 1% никотиновой кислоты.

В качестве безопасного препарата был использован раствор 0,9% натрия хлорида, а в качестве препаратов с известной локальной токсичностью были использованы вода для инъекции и раствор 1% никотиновой кислоты.

Проведенные исследования показали, что инфильтраты, образованные препаратами с локальной токсичностью, становятся «невидимыми» в видимом и ультразвуковом диапазонах спектров излучения раньше, чем в инфракрасном. Показано, что тепловизор марки NEC ТН91ХХ (Япония)

позволяет высококачественно выявлять «невидимые» другими методами лучевой дииагностики и приборами постинъекционные клетчаточные инфильтраты воспалительной и медикаментозной природы как в экспериментальных условиях у поросят, так и у пациентов в условиях клиники.

Вслед за этим нами в условиях процедурного кабинета отделения гнойной хирургии МУЗ «ГКБ № 2» были проведены исследования в видимом, ультразвуковом и инфракрасном диапазонах спектра излучения состояния ягодиц и бедер 20 пациентов, находящихся на стационарном лечении и получающих курсовые внутримышечные и подкожные инъекции растворов различных лекарственных средств (прежде всего, анальгетиков, НПВС и антибиотиков). Показано, что оценка состояния мест предыдущих инъекций, поведенная на глаз, позволила выявить только кровоподтеки и имбибирование кожи вокруг инъекционных проколов, обнаруженные этим способом в верхне-наружных квадратах ягодиц 3-х пациентов. Оценка состояния мест предыдущих инъекций, проведенная с помощью УЗИ, не обеспечивает выявление кровоподтеков и участков с имбибированием кожи вокруг инъекционных проколов кожи, но позволила выявить наличие внутримышечного инфильтрата в ягодичной мышце у одного пациента. В то же время, оценка указанных участков тела этих же пациентов, проведенная с помощью тепловизора, обеспечила выявление постинъекционных кровоподтеков в верхненаружных квадратах ягодиц у 3-х пациентов, очага постинъекционного воспаления в ягодичной мышце у пациента с внутримышечным болезненным инфильтратом, а также позволила визуализировать в инфракрасном диапазоне спектра излучения расположение «невидимых» подкожных инфильтратов, расположенных в области предыдущих инъекционных проколов кожи ягодиц дополнительно еще у 4-х пациентов. При этом применение тепловизора обеспечило визуализацию обкалывания инфильтратов раствором 0,25% новокаина комнатной температуры.

Применение тепловизора обеспечивает фотографирование мест инъекций в видимом и одновременно в инфракрасном диапазоне спектра излучения и архивирование полученной информации в цифровом режиме, а также позволяет совершенно безопасно исследовать область инъекций для выявления интактного участка.

Иными словами, наш опыт экспериментального и клинического применения тепловизора показал, что его использование наиболее точно (по сравнению с исследованиями на глаз и с оценкой с помощью УЗИ) позволяет визуализировать и выявлять постинъекционные подкожные и внутримышечные воспалительные инфильтраты. Кроме этого, показано, что применение тепловизора обеспечивает наиболее безопасную, точную и полную визуализацию имеющихся «невидимых» инфильтратов, что обеспечивает точность их обкалывания раствором 0,25% новокаина с

целью обезболивания и выявления интактных (невоспаленных) участков ягодиц и бедер с целью выбора места для очередной подкожной или внутримышечной инъекции лекарственного средства.

Полученные результаты позволяют рекомендовать тепловизор для обследования частей тела перед любыми инъекциями, поскольку в инфракрасном диапазоне спектра излучения удается наиболее точно выявлять наличие очагов воспаленных инфильтратов, невидимых на глаз и с помощью УЗИ.

Преимущества применения тепловизора заключаются в том, что с его помощью удается бесконтактным способом визуализировать подкожные инфильтраты как за счет понижения температуры в области инфильтрата при инъекции препарата комнатной температуры, так и за счет повышения температуры при воспалении постинъекционого инфильтрата. Использованный нами тепловизор марки NEC ТН91ХХ (Япония) позволяет выявлять инфильтраты не только в непосредственной близости места инъекции от прибора, но и на расстоянии нескольких метров пациента от него, а также независимо от степени освещенности помещения, в том числе и при полной темноте.

При разработке способа повышения безопасности подкожных инъекций нами в качестве агрессивного средства был взят гриппол. В качестве прототипа была использована традиционная технология подкожной инъекции препарата. Показано, что дополнение выбранной дозы гриппола 2-5-кратными объемами физиологического раствора натрия хлорида, либо обкалывание 10-20-кратными объемами физиологического раствора клетчаточного инфильтрата, образованного подкожной инъекцией гриппола, в сочетании с локальным нагреванием инфильтрата, не устраняет воспаление подкожно-жировой клетчатки в области инъекции препарата.

В связи с этим мы предположили, что возникающее при подкожных инъекциях гриппола раздражение подкожно-жировой клетчатки имеет реактивную природу, поэтому для его предотвращения решили применить местные анестетики. Предпочтение при этом было отдано раствору 0,25% новокаина, поскольку он обладает наименьшей локальной и общей токсичностью.

Проведенные нами опыты с обкалыванием инфильтратов, образованных в клетчатке подкожными инъекциями растворов 10% глюконата кальция и 1% никотиновой кислоты, показали, что введение раствора 0,25% новокаина в центр инфильтрата приводит к эффективной инактивации раздражающего действия обоих препаратов, но только в центральной части инфильтрата. При этом наблюдается расширение размеров инфильтрата и выдавливание агрессивных средств без устранения их раздражающего действия по периферии инфильтрата. В итоге такого обкалывания интенсивность симптомов реактивного

воспаления в центре инфильтрата существенно снижается или полностью устраняется, но сохраняется по периферии инфильтрата. Обколотый такой технологией инфильтрат лишен гипертермии и гиперемии в центральной части, но окружен кольцевой зоной гиперемии и гипертермии по своей периферии.

В связи с этим для более полного устранения локального агрессивного действия средств во всем объеме образованного ими инфильтрата нами было решено изменить технологию его обкалывания раствором 0,25% новокаина. При этом для повышения эффективности способа решено было начать обкалывание инфильтрата не с центральной, а с периферической его области. Проведенные в связи с этим исследования показали, что начало обкалывания постинъекционного инфильтрата с его периферии в виде последовательных инъекций по окружности инфильтрата вплоть до создания наружного кольцевого инфильтрата, образованного раствором 0,25% новокаина, обеспечивает надежное устранение реактивного воспаления на периферии инфильтрата, исключает выдавливание неразведенного агрессивного средства при расширении инфильтрата за счет последующего обкалывания его центральной области и наиболее эффективно предотвращает его воспаление.

Затем нами были проведены исследования протекторной активности местной анестезии при различных температурных режимах области медикаментозного инфильтрирования подкожно-жировой клетчатке поросят. Результаты проведенных экспериментов показали, что обкалывание клетчаточных инфильтратов, образованных подкожными инъекциями растворов 10% кальция глюконата, 1% никотиновой кислоты или гриппола, раствором 0,25% новокаина, охлажденным до 0°С, и прикладывание к месту инъекции пузыря со льдом на 30 минут наиболее эффективно уменьшает воспаление постинъекционного инфильтрата и предотвращает развитие постинъекционного абсцесса.

В следующей серии экспериментов на бодрствующих поросятах исследовано протекторное действие местной анестезии, созданной в месте предстоящей инъекции за 10 минут до подкожной инъекции гриппола. Для этого предварительно в выбранное место на передней брюшной стенке поросенка производили инъекцию 0,1 мл раствора 0,9% натрия хлорида или 0,1 мл раствора 2% лидокаина гидрохлорида, а через 10 минут производили подкожную инъекцию гриппола, производя прокол кожи в интактном участке.

Выяснено, что подкожная инъекция гриппола, осуществленная в область подкожного инфильтрата, образованного раствором 0,9% натрия хлорида, вызывает прежние симптомы локального постинъекционного воспаления с прежней выраженностью и продолжительностью своего проявления. В то же время, инъекция гриппола, осуществленная в область подкожного инфильтрата, образованного инъекцией 0,1 мл раствора

2% лидокаина гидрохлорида, вызывает симптомы воспаления, выраженность которых снижена более чем наполовину.

Проведенный нами анализ состава вакцины гриппол показал, что в ее состав входит высокомолекулярная коллоидная белковая среда, обладающая поверхностной активностью за счет содержания поверхностных гликопротеинов в комплексе с водорастворимым высокомолекулярным полиоксидонием и в сочетании с консервантом мертиолятом, поэтому гриппол и оказывает агрессивное воздействие на клетчатку. Для устранения локальной агрессивности гриппола решено было развести вакцину раствором 0,9% натрия хлорида в 5 раз, поскольку достигаемая при этом степень разведения обеспечивает достаточно выраженное дезинтоксикационное действие. Для выяснения протекторной роли указанного разведения нами были произведены подкожные инъекции поросятам по 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 или 0,5 мл разведенной вакцины комнатной температуры и проведено исследование динамики размеров подкожных инфильтратов и симптомов их воспаления.

Полученные нами результаты показали, что при подкожных инъекциях разведенной вакцины в переднюю стенку живота поросят на глубину 0,5 см в клетчатке образуются инфильтраты округлой формы, имеющие величину диаметра от 1 до 3 мм. Показано также, что инъекции производимые на удалении более 6 мм от мест предыдущих инъекционных проколов кожи, обеспечивают введение препарата в интактный участок подкожно-жировой клетчатки и устраняют раздражающее действие препарата. При этом образованные инъекциями инфильтраты не соприкасаются друг с другом, а инфильтрационное поле выглядит как мозаика, состоящая из отдельных изолированных инфильтратов округлой формы до тех пор, пока инфильтраты полностью не рассосуться.

Выявленные закономерности формирования и рассасывания постинъекционных медикаментозных инфильтратов, образованных подкожными инъекциями вакцин и некоторых других препаратов с раздражающим действием, до и после их разведения в условиях местной анестезии и с локальной гипотермией, были использованы для разработки следующих изобретений: «Способ обкалывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата», «Способ повышения постинъекционной безопасности лекарств при многократных внутримышечных инъекциях» и «Способ инъекции вакцины».

Суть их сводится к выбору каждого очередного места инъекции на максимальном удалении от места предыдущего прокола кожи, к проверке его интактности с помощью лучевого метода диагностики, к его анестезии, к разведению препаратов с раздражающим действием и к замене одной инфильтрационной области в подкожно-жировой клетчатке на несколько мини-инфильтратов, удаленных друг от друга далее 6 мм. При этом в

случае воспаления постинъекционного инфильтрата для устранения раздражающего действия предложено немедленное обкалывание инфильтрата водой для инъекции или раствором 0,25% новокаина сначала по периферии, затем в его центральной части.

ВЫВОДЫ

1. Готовый для инъекции раствор гриппола имеет осмотическую активность в диапазоне 280-300 мОсм/л воды и нейтральную рН, содержит консервант мертиолят и высокомолекулярную коллоидную белковую среду, обладающую высокой поверхностной активностью, растворы 4% гентамицина сульфата и 1% никотиновой кислоты имеют кислотность в диапазоне рН 4,0-5,5, а раствор 3% преднизолона имеет осмотическую активность в пределах 9695 мОсм/л воды, поэтому после инъекции этих препаратов под кожу на месте введения возникает местная воспалительная реакция, проявляющаяся припухлостью кожи, гиперемией и гипертермией, а процесс рассасывания постинъекционных инфильтратов в подкожно-жировой клетчатке длится намного дольше по сравнению с подкожной инъекцией равного объема раствора 0,9% натрия хлорида.

2. Готовые для инъекции растворы вакцин против кори, коклюша, дифтерии, краснухи, бешенства, столбняка, клещевого энцефалита, гепатита «В» имеют изоосмотическую активность и нейтральные значения рН, поскольку для их приготовления применяется изотонический раствор 0,9% натрия хлорида, лишены агрессивной активности по отношению к подкожно-жировой клетчатке, поэтому инъекции этих вакцин под кожу не раздражают и не воспаляют ткани, а медикаментозные инфильтраты в подкожно-жировой клетчатке рассасываются без осложнений.

3. Подкожные инъекции вакцин и лекарственных средств различных фармакологических групп вызывают колотые повреждения кожи и подкожно-жировой клетчатки, сопровождаемые симптомами точечного кровотечения, кровоподтеками и локального воспаления, которые сохраняются на протяжении нескольких дней после инъекции.

4. Гелофузин и волювен представляют собой коллоидные растворы поизводных желатиноля и крахмала, которые при введении под кожу формируют длительно рассасывающиеся воспалительные инфильтраты подкожно-жировой клетчатки независимо от предварительного их разведения равным или удвоенным объемом раствора 0,9% натрия хлорида.

5. Локальная гипертермия, увеличение объема раствора, повышение концентрации действующих начал, гиперосмотичность и гиперкислотность вакцин и других лекарственных средств способствуют проявлению их локальной агрессивности по отношению к подкожно-жировой келетчатке

при подкожных инъекциях и удлиняют процесс рассасывания подкожных инфильтратов.

6. Непрерывное наблюдение в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора за местом инъекции гриппола или другого лекарственного средства с локальной токсичностью дает возможность бесконтактным способом определять наличие, размеры и расположение постинъекционного медикаментозного инфильтрата в подкожно-жировой клетчатке и своевременно получать информацию о динамике симптомов его воспаления и рассасывания.

7. Показатели концентрации большинства лекарственных средств в растворах для инъекций представляют собой целые числа, не обеспечивающие изоосмотическую активность растворов. При этом растворы с показателем концентрации лекарственных средств до 1% обладают, как правило, изо- или гипоосмотической активностью.

8. Предварительная локальная анестезия выбранного участка тела за счет подкожной инъекции 0,1 мл раствора 2% лидокаина гидрохлорида и локальная гипотермия за счет прикладывания к этому участку пузыря со льдом после подкожной инъекции раствора 1% никотиновой кислоты, 3% преднизолона или гриппола, уменьшают симптомы воспаления инфильтрата и замедляют процесс его рассасывания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Подкожная инъекция холодного раствора лекарственного средства в теплый участок тела образует в нем «холодный» инфильтрат, размеры и расположение которого могут быть визуализированы в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора без применения специальных средств контрастирования.

2. Для исключения или своевременного выявления локального осложнения в подкожно-жировой клетчатке в области подкожной инъекции лекарственного средства динамику размеров медикаментозного инфильтрата следует контролировать не менее 6 минут в видимом и инфракрасном диапазонах спектра излучения.

3. Для предотвращения локального постинъекционного осложнения при подкожной инъекции гриппола предварительно с помощью тепловизора выбирают интактный участок тела, вкалывают под кожу этого участка раствор местного анестетика для локальной анестезии, разводят гриппол в 5 раз раствором 0,9% натрия хлорида и вводят разведенный препарат на глубину 0,5 см.

список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бендерская Е.Ю. Безопасный способ подкожных инъекций вакцины гриппол / Е.Ю. Бендерская, B.A. Черешнев, А.Л. Ураков // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9. - № 3. - С. 262-263.

2. Иванова Л.Б. Значение показателя концентрации лекарственных средств в растворах для предсказания их осмотической активности / Л.Б. Иванова, Е.Ю. Бендерская // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7. (Спец. вып. Материалы 3-го съезда РНОФ.), Ч. 1.-C. 1709.

3. Касаткин A.A., Кинофотосъемка в инфракрасном спектре излучения области инъекции как способ оценки локальной фармакокинетики и фармакодинамики лекарств./ A.A. Касаткин, Е.Ю. Бендерская, Ю.С. Сюткина. // Материалы конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 17 февраля 2009 г.). Секция: Фармакотерапия. Ред. проф. Л.П.Ларионов. Екатеринбург. - С. 120-121.

4. Трубачев Е.А. Возможные повреждающие факторы инъекционной формы 4% растворы калия хлорида и его роль в развитии постинъекционных некрозов подкожно-жировой клетчатки / Е.А.Трубачев, Е.Ю. Бендерская // Труды Ижевской государственной медицинской академии: Сб. науч. ст. - Том 45. - Ижевск, 2007. - C.39-40.

5. Ураков А.Л. Способ предотвращения постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки вследствие ошибочного введения 40% глюкозы при гипогликемической коме / А.Л. Ураков, H.A. Уракова, Л.Б. Иванова, Е.Ю. Бендерская // Материалы XVI Российского симпозиума по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Саранск, 18-20 сентября 2007 г.). Саранск: Изд-во Мордовского университета. 2007. - С. 244-245.

6. Ураков А.Л. Безопасный способ подкожной инъекции гриппола / А.Л. Ураков, В.А. Черешнев, H.C. Стрелков, H.A. Уракова, Е.Ю. Бендерская // Иммунология Урала. -2007. - 1 (6). - С. 156-158.

7. Ураков А.Л. Несовершенство существующих стандартов качества растворов, предназначенных для инъекций, как причина их постинъекционной агрессивности в инфильтрированных тканях / А.Л. Ураков, Л.Б. Иванова, Д.М. Гордон, Е.Ю. Бендерская // Труды Ижевской государственной медицинской академии: Сб. науч. ст. - Том 45. - Ижевск, 2007. - С.37-38.

8. Уракова H.A. Постинъекционное повреждение повреждение пождкожно-жировой клетчатки / H.A. Уракова, H.A. Михайлова, Л.Б. Иванова, Е.Ю. Бендерская // Морфологические ведомости. - 2008. -№ 1-2.-С. 319-320.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ обкалывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата [Текст]: пат. 2333001 Рос. Федерация: МПК7 А61К 33/14, А61К 33/06, А61Р 43/00, А61М 5/00 / Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Иванова Л.Б., Уракова H.A., Бендерская Е.Ю., Дементьев В.Б. заявитель и патентообладатель Институт прикладной механики УрО РАН. -№ 2007107020/14(007631); заявл.26.02.2007; опубл. 10.09.2008 Бюл. № 25. -5 с.

2. Способ инъекции вакцины [Текст]: пат. 2342156 Рос. Федерация: МПК7 А61К 39/145, А61К 33/14, А61Р 31/00, А61М 5/00 // Черешнев В.А., Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Уракова H.A., Михайлова H.A., Садилова П.Ю., Ватулин В.В., Бендерская Е.Ю. заявитель и патентообладатель Уракова Наталья Александровна. - № 2006143095/14 (047067); заявл. 05.12.2006; опубл. 27.12.2008. Бюл. № 36, - 4 с.

3. Способ повышения постинъекционной безопасности лекарств при многократных внутримышечных инъекциях [Текст]: пат.2350358 Рос. Федерация: МПК7 А61М 5/00, А61К 33/14, А61Р 43/00 / Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Уракова H.A., Камашев В.М., Иванова Л.Б., Бендерская Е.Ю., Дементьев В.Б. заявитель и патентообладатель Институт прикладной механики УрО РАН. - № 2007112028/14 (013075); заявл. 02.04.2007; опубл. 27.03.2009. Бюл. №9,-5 с.

Бендерская Евгения Юрьевна

ВЛИЯНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБЪЕМА, КОНЦЕНТРАЦИИ, ВЯЗКОСТИ, ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, ОСМОТИЧЕСКОЙ И КИСЛОТНОЙ АКТИВНОСТИ РАСТВОРОВ НЕКОТОРЫХ ВАКЦИН НА ИХ МЕСТНУЮ ТОКСИЧНОСТЬ ПРИ ПОДКОЖНЫХ ИНЪЕКЦИЯХ

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 10.09.2009. Формат 60x84 1/16. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 1,35. Уч.-изд. л. 1,28. Тираж 100 экз. Заказ № 1400.

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

 
 

Оглавление диссертации Бендерская, Евгения Юрьевна :: 2009 :: Челябинск

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ОЦЕНКИ И ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ЛОКАЛЬНОЙ АГРЕССИВНОСТИ ЛЕКАРСТВ ПРИ ПОДКОЖНЫХ ИНЪЕКЦИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

2.1. Особенности локальной постинъекционной фармакокинетики и фармакодинамики лекарств в подкожно-жировой клетчатке, влияющие на вероятность развития постинъекционных воспалений и абсцессов у взрослых и детей.

2.2. Особенности постинъекционного воспаления подкожно-жировой клетчатки у взрослых и детей и способы его предотвращения.

2.3. Особенности биологической и физико-химической активности вакцин, преопределяющие вероятность наличия у них локальной агрессивности для подкожно-жировой клетчатки, и способы дезинтоксикации.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Оценка качества врачебных назначений подкожных инъекций вакцин взрослым и детям.

3.2. Оценка динамики симптомов локального воспаления постинъекционного инфильтрата подкожно-жировой клетчатки у бодрствующих поросят при подкожной инъекции вакцины.

3.3. Определение осмотической активности и кислотности растворов вакцин, готовых для инъекций.

3.4. Исследование in vitro морфологического состояния эритроцитов до и после инъекции растворов лекарственных средств в порцию крови человека.

3.5. Статистическая обработка результатов исследований.

МАТЕРИАЛЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4. ОСОБЕННОСТИ ЛОКАЛЬНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ КОЖИ И ПЖК, ВЫЗВАННЫЕ ИНЪЕКЦИЯМИ ВАКЦИН И ДРУГИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ОБЩЕМ И ПОСТЕЛЬНОМ РЕЖИМАХ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ.

4.1. Определение локализации постинъекционных повреждений кожи, перечня вакцин и других лекарств, вводимых инъекционно детям и взрослым.

4.2.0пределение перечня клинико-фармакологических и хирургических проблем, обусловленных формированием постинъекционных инфильтратов.

4.3. Определение препаратов с выраженной локальной токсичностью и роли их физико-химических показателей качества в формировании постинъекционного повреждения тканей.

5. ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБЪЕМА, КОНЦЕНТРАЦИИ, ВЯЗКОСТИ, ОСМОТИЧЕСКОЙ И КИСЛОТНОЙ АКТИВНОСТИ РАСТВОРОВ ВАКЦИН И НЕКОТОРЫХ ДРУГИХ ЛЕКАРСТВ ДЛЯ ИХ ЛОКАЛЬНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ.

5.1. Влияние показателей объема и вязкости растворов лекарственных средств на их локальное воспалительное действие в ПЖК.

5.2. Влияние показателей кислотности (щелочности), концентрированное™ и осмотической активности препаратов на их локальную агрессивность при подкожных инъекциях.

5.3. Особенности местного действия гриппола, растворов 0,9% натрия хлорида и 1% никотиновой кислоты на морфологическое состояние некоторых клеток в подкожно-жировой клетчатке пациентов

6. ТЕРМОЗАВИСИМОСТЬ РАССАСЫВАНИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ИНФИЛЬТРАТОВ В ПЖК, ОБРАЗОВАННЫХ ПОДКОЖНЫМИ ИНЪЕКЦИЯМИ ВАКЦИН И ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ С РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛЬНОЙ ТОКСИЧНОСТЬЮ.

6.1. Экспериментальное исследование влияния локальной гипо- и гипертермии на динамику размеров постинъекционных медикаментозных инфильтратов в ПЖК, образованных подкожными инъекциями растворов 0,9% натрия хлорида, 1% никотиновой кислоты, 3% преднизолона, инфлювака и гриппола

6.2. Влияние предварительного охлаждения места инъекции на динамику размеров постинъекционных инфильтратов в ПЖК, образованных подкожными инъекциями растворов 0,9% натрия хлорида, 1% никотиновой кислоты, 3% преднизолона, инфлювака и гриппола при последующей локальной гипо- или гипертермии.

7. ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ОБЛАСТИ ИНЪЕКЦИИ И РАЗРАБОТКА СПОСОБОВ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ПОСТИНЪЕКЦИОННЫХ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ПЖК.

7.1. Тепловизорная оценка состояния области инъекции в инфракрасном диапазоне спектра излучения до и после введения растворов лекарственных средств под кожу.

7.2. Разработка способа обкалывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата подкожно-жировой клетчатки.

7.3. Разработка способа безопасной подкожной инъекции вакцин

8. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

9. ВЫВОДЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Бендерская, Евгения Юрьевна, автореферат

Актуальность проблемы. Разработка способов предотвращения локальных постинъекционных повреждений кожи и подкожно-жировой клетчатки (ПЖК) является одной из актуальных задач клинической фармакологи и хирургии, поскольку эти осложнения нередко приводят к абсцессам, к госпитализации и к необходимости хирургического лечения (Фассахов P.C., 2005; Ленг Ричард, 2005; Avcin S. е. al., 2008). Постинъекционные абсцессы ПЖК возникают из-за высокой чувствительности ПЖК к агрессивному влиянию патогенной микрофлоры при нарушении правил асептики, из-за чрезмерной физико-химической агрессивности препаратов, предназначенных для внутривенного введения и ошибочно введенных в клетчатку, поскольку даже качественные средства могут иметь чрезмерно большую осмотическую, кислотную (щелочную) активность, вязкость и величину объема вводимого препарата, а инфильтрированная область может быть нагрета (Стрелков Н.С. и соавт., 2006; Ураков А.Л. и соавт., 2007).

Широкое клиническое применение с целью профилактики и лечения вирусных инфекций у пациентов находят в настоящее время вакцины и сыворотки, представляющие собой так называемые «живые» лекарства, которые вводятся в организм пациентов, как правило, в виде внутримышечных и подкожных инъекций (Исакова И.Н., 2007; Карпенко Л.И., 2007; Blum Н.Е., 2008). Подкожные инъекции вакцин могут осложняться раздражением, воспалением, кровавым имбибированием, а иногда постинъекционным абсцессом ПЖК, механизмы образования и способы предотвращения которых остаются не достаточно изученными (Михайлов И.Б., 2004; Машковский М.Д., 2007; Харкевич Д.А., 2007; Стукова М.А., 2007; Шморгун Б.И., 2007).

В связи с этим, выяснение причин возникновения и путей предотвращения постинъекционных инфильтратов ПЖЕС при подкожных инъекциях вакцин представляется актуальным и практически важным.

Цель работы: Изучить роль физико-химических показателей качества вакцин в их местной агрессивности для ПЖК, проявляющейся локальным воспалением при подкожных инъекциях, и разработать способы уменьшения локальных постинъекционных осложнений.

Задачи работы:

1. Изучить возможности лучевых методов диагностики локальных постинъекционных осложнений в ПЖК и в коже и разработать способ безопасной лучевой визуализации «невидимых» на глаз и безболезненных постинъекционных подкожных инфильтратов.

2. Разработать методику биологической оценки качества лекарственных средств по их локальной агрессивности для ПЖК, провести экспериментальную оценку постинъекционной безопасности вакцин для ПЖК и определить перечень наиболее агрессивных вакцин.

3. Исследовать особенности развития локальных постинъекционных воспалений кожи и ПЖК поросят при инъекциях вакцин и некоторых других лекарств, раздражающих ПЖК, с учетом физико-химических показателей их качества.

4. Установить причины локальной агрессивности вакцин для ПЖК, связанные с физико-химическими факторами взаимодействия, найти пути профилактики локальных постинъекционных осложнений и усовершенствовать существующие технологии подкожных инъекций для повышения их постинъекционной безопасности.

5. Провести оценку эффективности традиционных способов обкалывания постинъекционных подкожных инфильтратов, образованных агрессивными лекарственными средствами, выявить существенные недостатки и усовершенствовать способ обкалывания инфильтратов за счет устранения этих недостатков.

Научная новизна результатов. Показано, что в отделение гнойной хирургии МУЗ «ГКБ № 2» города Ижевска для хиругического лечения ежегодно поступает от 30 до 40 пацинтов с постинъекционными абсцессами, вызванными подкожными, внутримышечными и внутривенными инъекциями различных лекарственных препаратов неизвестных производителей и неустановленного качества.

Проведен анализ некоторых физико-химических показателей качества готовых для введения под кожу растворов вакцин. Показано, что они имеют величину объема 0,5 — 1 мл, показатель концентрации менее 1%, показатель рН около 7,4, осмотическую активность в диапазоне 280 — 300 мОсмоль/л воды и температуру в диапазоне +24 - +26°С. При этом перечень контролируемых показателей качества вакцин лишен показателя локальной агрессивности для ПЖК, поэтому подкожные инъекции некоторых вакцин, изготовленных некоторыми производителями, могут раздражать и воспалять ПЖК в области медикаментозного инфильтрата. Показано, что современная технология подкожных инъекций вакцин не предусматривает непрерывное наблюдение за состоянием кожи и ПЖК после подкожной инъекции, вплоть до завершения рассасывания постинъекционного инфильтрата или до выявления воспалительного процесса в нем. Поэтому указанные осложнения развиваются бесконтрольно, а пациенты не обеспечены своевременной профилактикой абсцессов.

В экспериментальных исследованиях на 2-х месячных поросятах с подкожными инъекциями вакцин и некоторых других лекарственных средств установлены закономерности рассасывания медикаментозных инфильтратов с учетом физико-химических показателей качества препаратов. Показано, что подкожные инъекции современных вакцин против кори, коклюша, дифтерии, краснухи, гепатита «В», бешенства и гриппа (инфлювак, ваксигрипп) вызывают кратковременное гидродинамическое инфильтрирование ПЖК без симптомов истинного воспаления тканей. В то же время, подкожные инъекции 0,25 или 0,5 мл гриппола - вакцины против гриппа, произведенной

ФГУП «НПО Микроген» МЗ РФ (г. Уфа), вызывают длительное инфильтрирование ПЖК с выраженной локальной гиперемией и гипертермией кожи над медикаментозным инфильтратом.

В экспериментах на бодрствующих поросятах установлено, что предварительная оценка состояния кожи и ПЖК в инфракрасном спектре излучения с помощью- тепловизора, анестезия раствором 2% лидокаина гидрохлорида места предстоящей инъекции, а также разведение вакцины водой для инъекции, раствором 0,9% натрия хлорида или 0,25 - 2% новокаина в 5 раз уменьшают выраженность симптомов воспаления кожи и ПЖК при подкожных инъекциях. Выяснено, что обкалывание подкожного инфильтрата, образованного инъекцией под кожу гриппола или другого агрессивного для ПЖК препаратов, раствором 0,25% новокаина сначала по окружности инфильтрата, а затем в его центральной части с последующим прикладыванием пузыря со льдом, предотвращает развитие локального постинъекционого осложнения.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры общей и клинической фармакологии, кафедры хирургических болезней детского возраста ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и лаборатории прикладной биомеханики и биотехнологии ГУ «Институт прикладной механики» Уральского отделения РАН (город Ижевск) с 19 июня 2007 года.

Выявление закономерностей постинъекционного воспаления кожи и ПЖК при подкожных инъекциях вакцин и некоторых препаратов различных фармакологических групп с определенными показателями величины объема, температурного режима, кислотности, вязкости и осмотической активности позволило оценить практическую значимость физико-химических показателей качества лекарств для раздражающего действия на ПЖК и предложить контроль динамики рассасывания постинъекционого инфильтрата ПЖК и состояния кожи над ним для оценки и прогноза постинъекционной безопасности. Обнаружена протекторная роль дробной инъекции разведенной вакцины гриппола при подкожных инъекциях. Для предотвращения постинъекционного воспаления ПЖК предложено перед инъекцией оценить состояние кожи и ПЖК в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора, за 10 минут до инъекции препарата под кожу в выбранном месте произвести инъекцию 0,2 мл раствора 2% лидокаина гидрохлорида, развести выбранную дозу вакцины в 5 раз раствором 0,9% натрия хлорида, после инъекции непрерывно контролировать динамику рассасывания инфильтрата с помощью тепловизора, а при отсутствии рассасывания и появлении в нем симптомов локальной гипертермии и гиперемии обколоть инфильтрат раствором 0,25% новокаина, начав обкалывание по его периферии и завершив процесс обкалывания в его центре, после чего зону инфильтрата охладить, приложив пузырь со льдом.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в процесс обучения студентов и врачей на кафедре хирургических болезней детского возраста и на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУВПО «Ижевская государственная медицинская академия», используются в практической деятельности врачами ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница» УР, а также легли в основу 3-х изобретений: «Способ обкалывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата» (Патент РФ на изобретение № 2333001), «Способ повышения постинъекционной безопасности лекарств при многократных внутримышечных инъекциях» (Патент РФ на изобретение № 2350358) и «Способ инъекции вакцины» (Патент РФ на изобретение № 2342156).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Готовый для инъекции раствор гриппола содержит консервант мертиолят и высокомолекулярную коллоидную белковую среду, обладающую высокой поверхностной активностью, которые после подкожной инъекции 0,25 или 0,5 мл вакцины раздражают ПЖК в месте инъекции, вызывают воспаление постинъекционного инфильтрата и удлиняют процесс его рассасывания.

2. Предварительная поверхностная анестезия участка кожи, выбранного для инъекции, разведение готового препарата изотоническим раствором натрия хлорида и дробное инъекционное введение его малыми порциями с созданием изолированных друг от друга медикаментозных инфильтратов снижает локальную агрессивность гриппола

3. Непрерывное исследование выбранной поверхности тела в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора, проводимое до, во время и после инъекции лекарственного средства, позволяет визуализировать постинъекционный подкожный инфильтрат, контролировать динамику его рассасывания, а также своевременно выявлять начало его воспаления и повышать эффективность его обкалывания с целью профилактики абсцесса.

4. Оценка степени постинъекционной безопасности препаратов может быть проведена посредством исследования особенностей динамики размеров и симптомов локального воспаления медикаментозных инфильтратов, образованных введенными под кожу поросят готовыми для инъекции растворами лекарственных средств.

Апробация работы.

Результаты работы и основные положения диссертации доложены на XVI Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Саранск, 18-20 сентября 2007 г.), на III съезде Российского научного общества фармакологов (Санкт-Петербург, 23 - 27 сентября 2007 г.), на VI конференции иммунологов Урала (Ижевск, 28-31 октября 2007 г.) и на конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 17 февраля 2009 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 3 в журналах, включенных ВАК РФ в перечень изданий, в которых рекомендуется публикация основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней, получено 3 патента РФ на изобретения.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, иллюстрирована 5 рисунками, 11 фотографиями и 24 таблицами, включает в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы, представленный 293 источниками, и в том числе 171 зарубежными.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "ВЛИЯНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБЪЕМА, КОНЦЕНТРАЦИИ, ВЯЗКОСТИ, ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, ОСМОТИЧЕСКОЙ И КИСЛОТНОЙ АКТИВНОСТИ РАСТВОРОВ НЕКОТОРЫХ ВАКЦИН НА ИХ МЕСТНУЮ ТОКСИЧНОСТЬ ПРИ ПОДКОЖНЫХ ИНЪЕКЦИЯХ"

9. ВЫВОДЫ

1. Готовый для инъекции раствор гриппола имеет осмотическую активность в диапазоне 280 - 300 мОсмоль/л воды и нейтральную рН, содержит консервант мертиолят и высокомолекулярную коллоидную белковую среду, обладающую высокой поверхностной активностью, растворы 4% гентамицина сульфата и 1% никотиновой кислоты имеют кислотность в диапазоне рН 4,0 - 5,5, а раствор 3% преднизолона имеет осмотическую активность в пределах 9695 мОсмоль/л воды, поэтому после инъекции этих препаратов под кожу на месте введения возникает местная воспалительная реакция, проявляющаяся припухлостью кожи, гиперемией и гипертермией, а процесс рассасывания постинъекционных инфильтратов в ПЖК длится намного дольше по сравнению с подкожной инъекцией равного объема раствора 0,9% натрия хлорида.

2. Готовые для инъекции растворы вакцин против кори, коклюша, дифтерии, краснухи, бешенства, столбняка, клещевого энцефалита, гепатита «В» имеют изоосмотическую активность и нейтральные значения рН, поскольку для их приготовления применяется изотонический раствор 0,9% натрия хлорида, лишены агрессивной активности по отношению к ПЖК, поэтому инъекции этих вакцин под кожу не раздражают и не воспаляют ПЖК, а медикаментозные инфильтраты в ПЖК рассасываются без осложнений.

3. Подкожные инъекции вакцин и лекарственных средств различных фармакологических групп вызывают колотые повреждения кожи и ПЖК, сопровождаемые симптомами точечного кровотечения, кровоподтеками и локального воспаления, которые сохраняются на протяжении нескольких дней после инъекции.

4. Гелофузин и волювен представляют собой коллоидные растворы поизводных желатиноля и крахмала, которые при введении под кожу формируют длительно рассасывающиеся воспалительные инфильтраты ПЖК независимо от предварительного их разведения равным или удвоенным объемом раствора 0,9% натрия хлорида.

5. Локальная гипертермия, увеличение объема раствора, повышение концентрации действующих начал, гиперосмотичность и гиперкислотность вакцин и других лекарственных средств способствуют проявлению их локальной агрессивности по отношению к ПЖК при подкожных инъекциях и удлиняют процесс рассасывания подкожных инфильтратов.

6. Непрерывное наблюдение в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора за местом инъекции гриппола или другого лекарственного средства с локальной токсичностью дает возможность бесконтактным способом определять наличие, размеры и расположение постинъекционного медикаментозного инфильтрата в ПЖК и своевременно получать информацию о динамике симптомов его воспаления и рассасывания.

7. Показатели концентрации большинства лекарственных средств в растворах для инъекций представляют собой целые числа, не обеспечивающие изоосмотическую активность растворов. При этом растворы с показателем концентрации лекарственных средств до 1% обладают, как правило, изо- или гипоосмотической активностью.

8. Предварительная локальная анестезия выбранного участка тела за счет подкожной инъекции 0,1 мл раствора 2% лидокаина гидрохлорида и локальная гипотермия за счет прикладывания к этому участку пузыря со льдом после подкожной инъекции раствора 1% никотиновой кислоты, 3% преднизолона или гриппола, уменьшают симптомы воспаления инфильтрата и замедляют процесс его рассасывания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Подкожная инъекция холодного раствора лекарственного средства в теплый участок тела образует в нем «холодный» инфильтрат, размеры и расположение которого могут быть визуализированы в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора без применения с специальных средств контрастирования.

2. Для исключения или своевременного выявления локального осложнения ПЖК в области подкожной инъекции лекарственного средства динамику размеров медикаментозного инфильтрата следует контролировать не менее 6 минут в видимом и инфракрасном диапазонах спектра излучения.

3. Для предотвращения локального постинъекционного осложнения при подкожной инъекции гриппола предварительно с помощью тепловизора выбирают интактный участок тела, вкалывают под кожу этого участка раствор местного анестетика для локальной анестезии, разводят гриппол в 5 раз раствором 0,9% натрия хлорида и вводят разведенный препарат на глубину 0,5 см.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Бендерская, Евгения Юрьевна

1. Абаев Ю.К. Постинъекционные деструктивные осложнения у детей // Материалы XXIII Пленума Правд, об-ва белор. хирургов. Гродно, 1999. - Ч. 2.-С. 61-62.

2. Адаев В.А. Профилактика постинъекционных абсцессов //Мир медицины. 1999. - №2.-С 15-16.

3. Айгузин A.B., Назифуллин B.JI. О конструктивном аспекте и преимуществах безопасных инъекционных инструментов однократного применения. Издательский дом «Русский Врач», 2003, -N: 1. -С. 10-13.

4. Аладышева Ж.И. Стратегия управления рисками в сфере обращения лекарственных средств.// Аладышева Ж.И., Воробьев A.A.// Вестник РАМН. -2005. №. 11.-С. 37-41.

5. Арушанян Э.Б. Хронофармакология. Ставрополь. Изд-во: СГМА, 2000. - 422 с.

6. Баркаган З.С. От больного к открытию: традиционный путь распознавания ранее неизвестных болезней и компонентов биологических систем// Тер. Архив. 2004. - № 7. - С. 92 94.

7. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия /Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К.// М.: "Универсум Паблишинг", 1997,- 532с.

8. Бендерская Е.Ю., Черешнев В.А., Ураков А.Л. Безопасный способ подкожных инъекций вакцины гриппол// Аллергология и иммунология. 2008. - Т. 9. - № 3. - С. 262 - 263.

9. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том 1 / председатель редколлегии Ю.Л.Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. -354с.

10. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том 2 / председатель редколлегии Ю.Л.Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. -821с.

11. Борисова, И.А. Разработка технологии изготовления и контроля инактивированной вакцины против ньюкаслской болезни и метапневмовирусной инфекции птиц: автореф. дис. . канд. биол. наук. -Владимир, 2008. 25 с.

12. Бруххаузен Ф.Фон Фармакотерапия. Клиническая фармакология /Бруххаузен Ф.Фон, Вельхенер X., Гробекер X. и др./: Практическое руководство / Под ред. Г. Фюльграффа, Д. Пальма // Пер. с нем. Г.И. Шаранды и др. Минск, Беларусь, 1996.-689 с.

13. Быков В.Л. Цитологии и общая гистология (функциональная морфология клеток и тканей человека).- СПб.: СОТИС, 1999. 243с.

14. Вазир, Я. Технология приготовления и антигенные свойства ассоциированной инактивированной вакцины против аденовирусной инфекции и вирусной диареи крупного рогатого скота: автореф. дис. . канд. вет. наук. М., 2008. - 20 с.

15. Ватулин В.В. Клинико-фармакологические возможности в повышении эффективности и безопасности регионарного введения растворов лекарственных средств в пальцы кисти: Автореф. дис. канд. мед. наук. Саранск., 2006. 21 с.

16. Вечеркин, B.B. Исследование регуляторных белков, действующих в сверхмалых дозах, выделенных из сыворотки крови млекопитающих: автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 2008. - 24 с.

17. Витер В.И. Вопросы экспертизы фальсифицированных лекарственных средств в судебной медицине и фармации // Проблемы экспертизы в медицине. — 2003. №3. — с. 29-30.

18. Войно-Ясенецкий В.Ф. Очерки гнойной хирургии// М.:Бином, -2000.- 704 с.

19. Вудли М. Терапевтический справочник Вашингтонского университета. /Вудли М, Уэлан А. // М.Медицина, 1995. — 831 с.

20. Гаврилова, В. Л. Выделение и культивирование вируса репродуктивно-респираторного синдрома свиней для изготовления диагностических и вакционных препаратов: автореф. дис. . канд. биол. наук. Владимир, 2007. - 27 с.

21. Гаевый М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии./ Гаевый М. Д., Галенко-Ярошевский П.Р., Петров В.И. и др. // Волгоград. 1996. - 451 с.

22. Галкина, Т. С. Иммунобиологические свойства возбудителей парвовирусного энтерита и чумы плотоядных, используемых для изготовления биопрепаратов: автореф. дис. . канд. вет. наук. Владимир, 2008. - 25 с.

23. Гарькин, A.B. Изучение иммунобиологических свойств вакцин против оспы овец и оспы коз: автореф. дис. . канд. вет. наук. Владимир, 2007. - 25 с.

24. Гельман В.Я. Медицинская информатика (Практикум). 2-е изд. -С-Петербург: Питер, 2002. - 468 с.

25. Герасимов В.Б. Медицинская информация о лекарственных средствах как элемент современного фармацевтического рынка //Герасимов

26. B.Б., Ягудина Р.И., Румянцев A.C. и др.// Клиническая фармакология и терапия.-2005.-№4.-Приложение.- (Тезисы конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор».- Казань, 12-14 октября 2005 г.).1. C. 14

27. Гордецкая, E.JI. Клинико-эпидемиологическое обоснование применения вакцины "ГЕП-А+В-ин-ВАК" для профилактики гепатитов А и В.: автореф. дис. . канд. мед. наук. Омск, 2007. - 19 с.

28. Горюнов C.B., Ромашов Д.В., Бутивщенко И.А. Гнойная хирургия -Атлас.-Бином.2004.-558с

29. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

30. Государственная Фармакопея СССР: Вып: 2 / МЗ СССР. М.: Медицина, 1989. - 664 с.

31. Грэхам-Смит Д.Г. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. /Грэхам — Смит Д. Г., Аронсон Дж.К.// -М.: Медицина 2000. - 744 с.

32. Долгов, Д.Л. Конструирование ассоциированной пятивалентной вакцины против вирусных болезней птиц инактивированной эмульсионной: автореф. дис. . канд. вет. наук. Владимир, 2008. - 23 с.

33. Дубровин, И.И. Разработка, получение и применение поливалентной сыворотки против псевдомоноза животных: дис. . канд. вет. наук. Краснодар, 2007. - 129 с.

34. Евглевский, Д.А. Совершенствование питательных сред для выращивания и изучения биологических свойств стафилококков и получения анатоксин-вакцины : дис. канд. вет. наук. Курск, 2007. - 117 с.

35. Жердев В.П. Гармонизация проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов: вопросы и их возможное решение/ В. П. Жердев, Г. Б. Колыванов, А. А. Литвин и др.// Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - № 2. - С. 60-64.

36. Жердев В.П. Роль и организация ~ Пфармакокинетических исследований//Жердев В.П., Литвин A.A.// Клиническая фармакокинетика. — 2005.-№2(3).-С. 1-3.

37. Иванов C.B. Экспериментально-клиническое исследование влияния некоторых показателей качества глазных капель на морфофункциональное состояние глаза: Автореферат канд. дисс. Саранск. 2004.- 17 с.

38. Исакова, И.Н. Разработка системы получения реассортантных штаммов для живой гриппозной вакцины в культуре клеток MDCK: автореф. дис. . канд. биол. наук. С-Пб., 2007. - 21 с.

39. Каркищенко H.H. Фармакокинетика/ H.H. Каркищенко, В.В. Хоронько, С. А. Сергеева и др./. Ростов н/Д.: Феникс, 2001. - 384 с.

40. Каркищенко H.H. Фармакологические основы терапии: Рук-во и справочник для врачей и студентов. М.: IMP - Медицина, 1996. - 560 с.

41. Карпенко, Л.И. Полиэпитопные рекомбинантные вакцины против вируса гепатита В и ВИЧ-1: автореф. дис . д-ра. биол. наук. -Кольцово, 2007. 43 с.

42. Катсунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х томах. Пер. с англ./ Катсунг Б.Г./ - М. - СПб: Бином -Невский Диалект, 1998. - Т. 1 - 612 е.; Т.2. - 670 с.

43. Клиническая фармакология. /Ред. В. Г. Кукес. М.: Издательство Московской медицинской академии. 1991. - 444 с.

44. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 928 с.

45. Клюкина, Н.Д. Полиакриловая кислота как" адъювант в противоящурной вакцине: автореф. дис. . канд. мед. наук. Владимир, 2007. -24 с.

46. Костина В.В. Уход за больными в терапевтической клинике. / Костина В.В., Меньков Н.В. / — Н.Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2000. — С. 56 — 57

47. Кравченко, Т.Б. Конструирование вакцинных штаммов Francisella Tularensis, экспрессирующих протективные антигены Ag85B и ESAT-6 Mycobacterium Tuberculosis, и изучение их иммунобиологических свойств: автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 2008. - 26 с.

48. Краснюк И.И. Стандартизация и совершенствование методов контроля технологического процесса инфузионных лекарственных препаратов на основе осмотических характеристик: Автореф. дис. . докт. мед. наук /Краснюк И.И./М, 1999. - 46 с.

49. Крылов Ю.Ф. Фармакология: учебник /Крылов Ю. Ф., Бобырев В.М. // М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 352 с.

50. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник /Научн. Ред. А.З. Байгурина. 2 изд. перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. -528 с.

51. Курпешев O.K. Возможности и перспективы использования гипертермии в медицине /Курпешев O.K./ Клиническая медицина.-1996.- №1.-С.14-16

52. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт// Пер. с англ. -М.: Медицина, 1993. 640 с.

53. Машковский М.Д. Лекарственные средства 14-е изд./М.: Медицина, 2007. Т. 1.- 1540 с.

54. Машковский М.Д. Лекарственные средства 14-е изд./М.: Медицина, 2007. Т. 2.- 608 с.

55. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология: Учебник для студ. пед. и леч. ф-в в мед. вузах.:"Фолиант" СПб, 1998, 496 с.

56. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии Руководство для врачей — СПб.: Фолиант. — 2001.-736 с.

57. Михайлов И.Б. Основы рациональной фармакотерапии.-СПб.:Фолиант, 1999. 480 с.

58. Мурашев, Б.В. Создание и изучение биологических свойств кандидатных ДНК-вакцин против ВИЧ: автореф. дис. . канд. биол. наук. -С-Пб., 2007. 17 с.

59. Орехов, Д.А. Иммунобиохимическая характеристика крови птицы при применении инактивированной липосомальной вакцины против колибактериоза: автореф. дис. . канд. вет. наук. С-Пб., 2007. - 21 с.

60. Пенкина, Ю.А. Модуляция Р-адренореактивности изолированного миокарда при воздействии сыворотки крови и ряда биологически активных веществ : дис. . канд. биол. наук. Киров, 2007. -161 с.

61. Петухова, Г.Д. Индукция локального и системного иммунного ответа патогенными и аттенуированными вирусами гриппа А: автореф. дис. . канд. биол. наук. С-Пб., 2007. - 20 с.

62. Подкаменев В.В. Хирургические болезни детского возраста. — Учебное пособие.-Медицина.2005.-240с

63. Практическое руководство по разработке и внедрению формулярной системы в лечебных учреждениях/ Проект "Рациональный фармацевтический менеджмент в России" Арлингтон, Вирджиния / Москва, Россия, 1997.

64. Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. -М.: «Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2001. -256 с.

65. Рахманин, П.В. Иммуноферментная тест-система определения уровня антирабических антител в сыворотках крови привитых против бешенства кошек и собак: автореф. дис. . канд. биол. наук. — Щёлков, 2008. -28 с.

66. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: ООО «РЛС-2004». 2004. 1502 с.

67. Руководство по рациональному использованию лекарственных средств / под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, Р.У. Хабриева, JI.E. Зиганшиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 768 с.

68. Руководство по стандартизации лекарственных средств. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006. - 352 с.

69. Рязанцева Т.П. Экспериментально-клиническое исследование влияния кристаллоидных и коллоидных плазмозамещающих жидкостей на осмолярность плазмы при гипо-, нормо- и гиперосмолярных состояниях: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Саранск, 2003.-24 с.

70. Сергеев П. В. Очерки биохимической фармакологии / П. В. Сергеев, П. А. Галенко Ярошевский, Н. JI. Шимановский.// М.: РЦ «Фармед-инфо»,1996. - 384 с.

71. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ /Сергеев П.В., Шимановский H.JI.// М.: Медицина, 1987. 400с., ил.

72. Середенин С.Б. Генетико-биохимическое развитие проблемы индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам /Середенин

73. С.Б., Вальдман Е.А.// Экспериментальная иклиническая фармакология- 2003. -т.66. -№2.- С.57-59.

74. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. Изд. 12-е, перераб., исправл. и дополненное. М.: ЗАО «АстраФармСервис». 2006. - 1632 с.

75. Столбиков, A.C. Генетическая трансформация растений томата геном preS2-S, кодирующим основной антиген оболочки вируса гепатита В, с целью получения кандидатной съедобной вакцины: автореф. дис. . канд. биол. наук. Иркутск, 2008. - 19 с.

76. Стукова, М.А. Создание и экспериментальная оценка эффективности гриппозных векторов, экспрессирующих микобактериальный антиген ESAT-6: автореф. дис. . канд. мед. наук. С-Пб., 2007. - 22 с.

77. Тимофеев И. В. Патология лечения. Руководство для врачей / С-Пб.: Северо-запад, 1999. -656 с.

78. Тихомирова М.Ю. Влияние некоторых физико-химических показателей качества лекарств на их фармакодинамику при введении в ликвор: Автореф. дис. канд. мед. наук. Саранск., 2004.- 20 с.

79. Туленков A.M. Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств на их гемостатическую активность. Дисс. Канд.мед.наук. — Ижевск. — 2003. 127 с.

80. Ураков А.Л. Медицинская фармакология и основы медицинской термофармакологии /Ураков А.Л. / Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск, 1998. - T.XXXVI. - С.59-63.

81. Ураков А.Л. Морфологическая характеристика постинъекционного медикаментозного инфильтрата тканей /Ураков А.Л., Садилова П.Ю., Ватулин В.В.// Морфологические ведомости. 2004.- № 3 4. -С. 64.

82. Ураков А.Л. Основы клинической фармакологии. Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат, - 1997. - 164.

83. Ураков А.JI. Способ биологической оценки степени постинъекционной безопасности лекарственных средств /Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Садилова П.Ю. и др.// Проблемы экспертизы в медицине. — 2006.-№4.-С. 67-69.

84. Ураков А.Л. Способы предотвращения постинъекционных некрозов/ Ураков А.Л., Уракова H.A., Решетников А.П., Камашев В.М., Шахов В.И./ Медицинская помощь. 2007. - № 6. - С. 31 - 32.

85. Ураков А.Л. Экспертиза причин развития постинъекционного некроза тканей на примере инъекционного введения раствора диклофенаканатрия/Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Любимова Н.Е. и др./

86. Проблемы экспертизы в медицине. — 2005. № 3. — С.34 — 36.

87. Ураков А.Л., Уракова H.A., Михайлова H.A. Локальная физико-химическая фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств для инъекций в тканях женских репродуктивных органов// Медицинский вестник Башкортостана. 2007. - Т. 2. - № 6. - С. 39 - 47.

88. Устюгов, Я.Ю. Иммунобиологическая характеристика бесклеточной коклюшной вакцины: автореф. дис. . канд. биол. наук. -Пермь, 2008. 21 с.

89. Федоров В.Д. Учение о ране: от A.B. Вишневского до наших дней./ Федоров В.Д., Светухин A.M., Глянцев С.П./ Хирургия. 2004.- № 8. -С. 56-58.

90. Фомина, С.Н. Иммунобиологические свойства вируса ящура типа Азия-1, штамм ь 1987/амурский/2005, и усовершенствование диагностических тест — систем: автореф. дис. . канд. вет. наук. Владимир, 2007. - 27 с.

91. Фроловцева, A.A. Получение антигенов Actinobacillus pleuropneumoniae для инактивированных вакцин: автореф. дис. . канд. вет. наук. Владимир, 2008. - 25 с.

92. Хабриев Р.У. Качество лекарственных средств на российском фармацевтическом рынке: основные тенденции// Хабриев Р.У., Ягудина Р.И.// Фармация. 2005. - № 4. - С. 22 - 24.

93. Хабриев Р.У. Современные проблемы защиты интересов социально уязвимых граждан при оказании лекарственной помощи// Хабриев Р.У., Тельнова Е.А., Пархоменко Д.В.// Фармация. 2005 - № 4. - С. 5 - 8.

94. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник— 6-ое изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2007. - 661 с.

95. Цуман В.Г., Машков А.Е. Гнойно-септические осложнения острых хирругических заболеваний у детей. Медицина.-2005.-288с

96. Чибискова, О.В. Протективная активность синтетических пептидных фрагментов белков поверхностной мембраны менингококка серогруппы В и их конъюгатов при менингококковой инфекции: автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 2008. - 22 с.

97. Чуйко, О.М. Биологические свойства вакцинных штаммов вирусов инфекционной бурсальной болезни и герпеса индеек : методы совместного культивирования и конструирование бивалентной вакцины: автореф. дис. . канд. биол. наук. Щёлково, 2008. - 25 с.

98. Шилкина, JI.B. Формирование иммунитета против ньюкаслской болезни у птиц на фоне кишечных нематодозов: автореф. дис. . канд. вет. наук. Нижний Новгород, 2007. - 20 с.

99. Шморгун, Б.И. Совершенствование методов изготовления и контроля сибиреязвенной преципитирующей сыворотки и стандартного бактерийного антигена : дис. . канд. вет. наук. М., 2007. - 125 с.

100. Юн, Т.Э. Создание рекомбинантных антител человека против ортопоксвирусов с использованием методов фагового дисплея: автореф. .дис. . канд. биол. наук. Кольцово, 2007. - 21 с.

101. Abd El-Aty A.M. Acute-phase response alters the disposition kinetics of cefepime following intravenous administration to rabbits. / A.M. Abd El-Aty, A.Goudah, S.M.Mouneir e.al. // Vet Res Commun. 2007. - v. 31(1). - P. 67-75.

102. Abe M. Clinical evaluation of plasma insulin and C-peptide levels with 3 different high-flux dialyzers in diabetic patients on hemodialysis. / M. Abe, K.Okada, T.Maruyama e.al. // Int J Artif Organs. 2008. - v. 31(10). - P. 898904.

103. Adriansson C. The use of topical anaesthesia at children's minor lacerations: an experimental study. / Adriansson C, Suserud BO, Bergbom I. //Accid Emerg Nurs. 2004. - V. 12. - N2. - P.74-84.

104. Albaugh J.A. Intracavernosal injection algorithm. Urol. Nurs. 2006 Dec;26(6):449-53.

105. Almarestani L. Autonomic fiber sprouting in the skin in chronic inflammation. / L.Almarestani, G.Longo, A.Ribeiro-da-Silva e.al. // Mol Pain.2008.-v. 14(1).-P. 56.

106. Andersen H. Spatial and temporal aspects of muscle hyperalgesia induced by nerve growth factor in humans. / H.Andersen, L.Arendt-Nielsen, P.Svensson e.al. // Exp Brain Res. 2008. - v. 191(3). - P. 371-382.

107. Andres A.M. Treatment protocol for extravasation lesions. / Andres A.M., Burgos L., Lopez Gutierrez J.G., Encinas J.L., Diaz M., Rivas S., Ros Z. / Cir. Pediatr. 2006. - V.19(3). - P. 136-9. Spanish.

108. Arevalo M.I. Rapid skin anesthesia using a new topical amethocaine formulation: a preclinical study.// Arevalo MI, Escribano E, Calpena A7Domenech J. / Anesth Analg. -2004. V.98(5). - P. 1407-1412.

109. Avcin S. Subcutaneous nodule after vaccination with an aluminum-containing vaccine. / S.Avcin, JJazbec, JJancar // Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat. 2008. - v. 7(4). - P. 182-184.

110. Baldazzi F. Release of biomarkers of myocardial damage after direct intramyocardial injection of genes and stem cells via the percutaneous transluminal route. / F.Baldazzi, E.Jorgensen, R.S.Ripa e.al. // Eur Heart J. 2008. - v. 29(15). -P. 1819-1826.

111. Bansal S. The role of botulinum toxin in decompensated strabismus. / S.Bansal, J.Khan, I.B.Marsh // Strabismus. 2008. - v. 16(3). - P. 107-111.

112. Barros R.P. Insulin resistance of pregnancy involves estrogen-induced repression of muscle GLUT4. / R.P.Barros, A.Morani, A.Moriscot e.al. // Mol Cell Endocrinol. 2008. - v. 295(1). - P. 24-31.

113. Barzon L. Guidelines of the Italian Society for Virology on HPV testing and vaccination for cervical cancer prevention. / L.Barzon, C.Giorgi, F.M.Buonaguro e.al. // Infect Agent Cancer. 2008. - v. 16(1). - P. 14.

114. Belongia E.A. Effectiveness of inactivated influenza vaccines varied substantially with antigenic match from the 2004-2005 season to the 2006-2007season. / E.A.Belongia, B.A.Kieke, J.G. Donahue e.al. // J Infect Dis. 2009.-v. 15 (2).-P. 159-167.

115. Bennett K. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of intramuscular artesunate in healthy beagle dogs. / K.Bennett, Y.Si, T.Steinbach e.al. // Am J Trop Med Hyg. 2008. - v. 79(1). P. 36-41.

116. Bhattacharjee R.R. Environmentally benign in situ synthesis of gold nanotapes using carboxymethyl cellulose. / R.R. Bhattacharjee, M.ELRashid, T.K.Mandal // J Nanosci Nanotechnol. 2008. - v. 8(7). - P. 3610-3615.

117. Blouin E.F. Defining the role of subolesin in tick cell culture by use of RNA interference. / E.F.Blouin, R.Manzano-Roman, J.de la Fuente e.al. // Ann N Y Acad Sci. 2008. - v. 1149. - P. 41-4.

118. Blum H.E. Nobel Prize 2008: Viruses are more than infectious agents. / H.E.Blum // Dtsch Med Wochenschr. 2008. - v. 133(50). - P. 43.

119. Botwin K. Ultrasound-guided trigger point injections in the cervicothoracic musculature: a new and unreported technique. / K.Botwin, K.Sharma, R.Saliba e.al. // Pain Physician. 2008. - v. 11(6). - P. 885-889.

120. Braun S. Muscular gene transfer using nonviral vectors. / Braun S // Curr Gene Ther. 2008. - v. 8(5). - P. 391-405.

121. Breckpot K. Attenuated expression of A20 markedly increases the efficacy of double-stranded RNA-activated dendritic cells as an anti-cancer vaccine. / K.Breckpot, C.Aerts-Toegaert, C.Heirman e.al. // J Immunol. — 2009. -v. 182(2).-P. 860-870.

122. Brown D. Local anesthesia for vein cannulation: a comparison of two solutions. J Infus Nurs. 2004. - V.27(2). - P. 85-88.

123. Brown M.J. Therapeutic potential of vaccines in the management of hypertension. / M.J.Brown // Drugs. 2008. - v. 68(18). - P. 2557-2560.

124. Butcher D.Pharmacological techniques for managing acute pain in emergency departments./ Emerg. Nurse. 2004. - V. 12. -P. 26-35; quiz 36. Review.

125. Butz D.E. A mechanistic approach to understanding conjugated linoleic acid's role in inflammation using murine models of rheumatoid arthritis. / D.E.Butz, G.Li, S.M.Huebner // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007. -v. 293(2).-P. 669-676.

126. Cairns B.E. Diclofenac exerts local anesthetic-like actions on rat masseter muscle afferent fibers./Cairns B.E, Mann M.K, Mok E e.al. // Brain Res. -2008. — v. 15.-P. 56-64.

127. Cao Q. PET imaging of acute and chronic inflammation in living mice. / Q.Cao, W.Cai, Z.B.Li e.al. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007. - v. 34(11).-P. 1832-1842.

128. Carrillo M.M. Prospective study comparing lidocaine 2% jelly versus sub-Tenon's anaesthesia for trabeculectomy surgery. / Carrillo MM, Buys YM, Faingold D., Trope G.E./ Br J Ophthalmol. 2004. - V.88(8). - P. 1004-1007.

129. Cavallo F. Recent advances in cancer immunotherapy with an emphasis on vaccines. / F.Cavallo, G.Forni // Expert Rev Vaccines. — 2009. v. 8(1). - P. 25-28.

130. Chang S. Needle tract implantation after percutaneous interventional procedures in hepatocellular carcinomas: lessons learned from a 10-year experience. / S.Chang, S.H.Kim, H.K.Lim e.al. // Korean J Radiol. 2008. - v. 9(3).-P. 268-274.

131. Chang S.P. The wrinkles soothing effect on the middle and lower face by intradermal injection of botulinum toxin type A . / S.P.Chang, H.H.Tsai, W.Y.Chen e.al. // Int J Dermatol. 2008. - v. 47(12). - P. 1287-1294.

132. Cook J. Using private demand studies to calculate socially optimal vaccine subsidies in developing countries. / J.Cook, M.Jeuland, B.Maskery e.al. // J Policy Anal Manage. 2009. - v. 28(1). - P. 26-28.

133. Coûtant F. Protective antiviral immunity conferred by a nonintegrative lentiviral vector-based vaccine. / F.Coutant, M.P.Frenkiel, P.Despres e.al. // PLoS ONE. 2008. - v. 3(12). - P. 3973.

134. Crowner B.E. Prospective study examining remote effects of botulinum toxin a in children with cérebrâlpàlsy. / Crowner B.E, Racette B.A / Pediatr Neurol. 2008. - v. 39(4). - P. 253-258.

135. Cui J.H. Preparation and in vitro evaluation of gastroretentive dosage form containing puerarin-HP-beta-CD inclusion complex. / J.H.Cui, Y.Qian, W.J.Miao e.al. // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2008. - v. 33(16). - P. 19601963.

136. Cui X.Y. Differential activation of p38 and extracellular signalregulated kinase in spinal cord in a model of bee venom-induced inflammation and hyperalgesia. / X.Y.Cui, Y. Dai, S.L.Wang e.al. // Mol Pain. 2008. - v. 30. - P. 4-17.

137. Danielson K. Botulinum toxin type A improves blood flow in vascular thoracic outlet syndrome. / K.Danielson, I.R.Odderson // Am J Phys Med Rehabil.- 2008.-v. 87(11).-P. 956-959.

138. Davis M.R. West Nile virus seroconversion in penguins after vaccination with a killed virus vaccine or a DNA vaccine. / M.R.Davis, J.N. Langan, Y.J.Johnson e.al. // J Zoo Wildl Med. 2008. - v. 39(4). - P. 582-589.

139. J.de la Fuente, E.F.Blouin, R.Manzano-Roman e.al. // Ann N Y

140. Demirjian A. Safety and efficacy of neonatal vaccination. / A.Demirjian, O.Levy // Eur J Immunol. 2008. - v. 16(i). - P. 36-467 "

141. Depedibi R. Ultrasound-guided botulinum toxin type A injection to the iliopsoas muscle in the management of children with cerebral palsy. / R.Depedibi, E.Unlu, A.Cevikol e.al. // NeuroRehabilitation. 2008. - v. 23(3). -P. 199-205.

142. Dinubile M.J. Plasma gelsolin as a biomarker of inflammation. / M.J.Dinubile // Arthritis Res Ther. 2008. - v. 10(6). - P. 124.

143. Dupuis A .Fabrication strategies and potential applications of the "green" microstructured optical fibers. / A.Dupuis, N.Guo, Y.Gao e.al. // J Biomed Opt. 2008. - v. 13(5). - P. 054003.

144. El-Hakim H. Injection of botulinum toxin into external laryngeal muscles in pediatric laryngeal paralysis. / H.El-Hakim // Ann Otol Rhinol Laryngol. — 2008. v. 117(8).-P. 614-620.

145. Ereth M.H. Comparative safety and efficacy of topical hemostatic agents in a rat neurosurgical model. / M.H.Ereth, M.Schaff, E.F.Ericson e.al. // Neurosurgery. -2008. v. 63(2). - P. 369-372.

146. Esmaeelpour M. Tear sample collection using cellulose acetate absorbent filters. / M.Esmaeelpour, J.Cai, P.Watts e.al. // Ophthalmic Physiol Opt. 2008. - v. 28(6). - P. 577-583.

147. Ferré P J. Longitudinal analysis of gene expression in porcine skeletal muscle after post-injection local injury. /P.J.Ferré, L.Liáübet, D.Concordet e.al. // Pharm Res.-2007.-v. 24(8).-P. 1480-1489.

148. Ferris D.G. Variables Associated With Human Papillomavirus (HPV) Vaccine Acceptance by Men. / D.G.Ferris, J.L.Waller, J.Miller e.al. // J Am Board Fam Med. 2009. - v. 22(1). - P. 34-42.

149. Foroutan H.R. Comparison of botulinium toxin injection and posterior anorectal myectomy in treatment of internal anal sphincter achalasia. / H.R.Foroutan, S.M.Hosseini, S.A.Banani e.al. // Indian J Gastroenterol. 2008. -v. 27(2).-P. 62-65.

150. Fournier P. Randomized clinical studies of anti-tumor vaccination: state of the art in 2008. / P.Fournier, V.Schirrmacher // Expert Rev Vaccines. 2009. -v. 8(1).-P. 51-66.

151. Fratzl P. Cellulose fibrils direct plant organ movements. / P.Fratzl, R.Elbaum, I.Burgert // Faraday Discuss. 2008. - v. 139. - P. 275-282.

152. Gabriel A.F. The CatWalk method: a detailed analysis of behavioral changes after acute inflammatory pain in the rat. / A.F.Gabriel, M.A.Marcus, W.M. Honig e.al. // J Neurosci Methods. v. 2007. - v. 163(1). - P. 9-16.

153. Gao Z. Experimental study of electroporation-mediated plasmid gene expression in skin and incisional wound . / Z.Gao, N.Song, X.L.Wu e.al. // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. 2008. - v. 24(5). - P. 390-393.

154. Gomez C.R. Diminished acute phase response and increased hepatic inflammation of aged rats in response to intraperitoneal injection oflipopolysaccharide. / C.R.Gomez, C.Acuña-Castillo, C.Pérez e.al. // J

155. Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008. - v. 63(12). - P. 1299-1306.

156. Hadzic A. Combination of intraneural injection and high injection pressure leads to fascicular injury and neurologic deficits in dogs/ Hadzic A, Dilberovic F, Shah S, Kulenovic A. et al / Reg Anesth Pain Med. 2004. -V.29(5). - P.417-423.

157. Hale S.L. Mesenchymal stem cell administration at coronary artery reperfusion in the rát by two delivery routes: á quantitative assessment. / S.L.Hale, W.Dai, J.S.Dow e.al. // Life Sci. 2008. - v. 83(13). - P. 511-515.

158. Hanniffy S.B. Mucosal delivery of a pneumococcal vaccine using Lactococcus lactis affords protection against respiratory infection./ S.B., Carter A.T., Hitchin E., Wells J.M. / J. Infect. Dis. 2007. - V. 195(2). - P. 185-193.

159. Hanson L.A. Vaccination immunology. / L.A.Hanson, S.A.SilfVerdal // Scand J Infect Dis. 2008. - v. 40(9). - P. 696-701.

160. Harris J. Site-specific, inflammation-induced adaptations in withdrawal reflex pathways in the anesthetized rabbit. / J.Harris, R.W.Clarke e.al. //Brain Res.-2007.-v. 1131(1).-P. 106-111.

161. Hayes S.G. Role played by acid-sensitive ion channels in evoking the exercise pressor reflex. / S.G.Hayes, J.L.McCord, J.Rainier e.al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol.-2008.-v. 295(4).-P. 1720-1725.

162. Herzog P. Plaque assay for human coronavirus NL63 using human colon carcinoma cells. / P.Herzog, C.Drosten, M.A.Müller // Virol J. -2008. v. 12.-P. 5-138.

163. Hirai A. Phase separation behavior in aqueous suspensions of bacterial cellulose nanocrystals prepared by sulfuric Acid treatment. / A.Hirai, O.Inui, F.Horii e.al. // Langmuir. 2009. - v. 25(1). - P. 497-502.

164. Hodges P.W. Changes in motor unit firing rate in synergist muscles cannot explain the maintenance of force during constant force painful contractions. / P.W.Hodges, U.F.Ervilha, T.Graven-Nielsen // J Pain. 2008. - v. 9(12). - P. 1169-1174.

165. Hodges P.W. Pain induced by injection of hypertonic saline into the infrapatellar fat pad and effect on coordination of the quadriceps muscles. / P.W.Hodges, R.Mellor, K.Crossley e.al. // Arthritis Rheum. 2008. -v. 61(1).-P. 70-77.

166. Hoist P.J. Avian influenza and perspectives on vaccination against pandemic influenza. / PJ.Holst, J.P.Christensen, A.R.Thomsen e.al. // Ugeskr Laeger. 2008. - v. 24 (48). - P.3953-3956.

167. Hou C.C. Dermatophagoides farinae-specific IgG responses in atopic dogs undergoing allergen-specific immunotherapy with aqueous vaccines. / C.C.Hou, C.E.Griffin, P.B.Hill e.al. // Vet Dermatol. 2008. - v. 19(4). - P. 215220.

168. Ivanova G.D. Improved cell-penetrating peptide-PNA conjugates for splicing redirection in HeLa cells and exon skipping in mdx mouse muscle. / G.D.Ivanova, A.Arzumanov, R.Abes e.al. // Nucleic Acids Res. 2008. - v. 36(20).-P. 6418-6428.

169. Jacobsson S. Characteristics of Neisseria meningitidis isolates causing fatal disease. / SJacobsson, P.Olcen, M.Lofdahl e.al. // Scand J Infect Dis. 2008. -v. 40(9).-P. 734-744.

170. Jahangir A.W. Intramuscular injection of botulinum toxin for the treatment of wrist and finger spasticity after stroke. / A.W.Jahangir, H.J.Tan, M.I.Norlinah e.al. // Med J Malaysia. 2007. - v. 62(4). - P. 319-322.

171. Jittapalapong S. Molecular cloning, sequence analysis, and immune recognition of Bm95 from Thai strains of Rhipicephalus (Boophilus) microplus. / S.Jittapalapong, S.Thanasilp, C.Kengradomkit e.al. // Ann N Y Acad Sci. 2008. -v.1149. — P. 45-48.

172. John J. Role of injectable and oral polio vaccines in polio eradication. / John J // Expert Rev Vaccines. 2009. - v. 8(1). - P. 5-8.

173. Joshi S.C. Effect of solvent state and isothermal conditions on gelation of methylcellulose hydrogels. / S.C.Joshi, C.M.Liang, Y.C.Lam // J Biomater Sci Polym Ed. 2008. - v. 19(12). P. 1611-1623.

174. Kaewvichit S. Bioequivalence study of the two 1.5 g cefoperazone and sulbactam IM injections in Thai healthy male volunteers. / S.Kaewvichit, S.Yotsawimonwat, W.Taesotikul e.al. // J Med Assoc Thai. 2008. - v. 91(11). -P. 1760-1764.

175. Kayrak M. Is enoxaparin injection from thé "abdominal wall safe in elderly people?: a fatal case of rectus sheath hematoma. / M.Kayrak, A.Bacaksiz, M.Yazici // Can Fam Physician. 2008. - v. 54(9). - P. 1246-1248.

176. Kennedy J.S. IMVAMUNE: modified vaccinia Ankara strain as an attenuated smallpox vaccine. / J.S.Kennedy, R.N.Greenberg // Expert Rev Vaccines. 2009. - v. 8(1). - P. 13-24.

177. Khan M.U. Role of psoas compartment and caudal epidural steroid injection in spinal stenosis patients associated with low back pain and lower limb radiculopathy. / M.U.Khan, S.Z.Hussain // J Pak Med Assoc. 2008. - v. 58(9). -P. 490-493.

178. Kim K.H. Immunogenicity and Safety of Two Different Haemophilus influenzae Type b Conjugate Vaccines in Korean Infants. / K.H.Kim, H. Lee, E.H.Chung e.al. //J Korean Med Sci. 2008. - v. 23(6). - P. 929-936.

179. Kong K. Molecular and crystal deformation of cellulose: uniform strain or uniform stress? / K.Kong, M.A.Wilding, R.N.Ibbete.al. // Faraday Discuss. 2008. - v. 139. - P. 283-298.

180. Koo G.C. Use of humanized severe combined immunodeficient mice for human vaccine development. / G.C.Koo, A.Hasan, R.J.O'Reilly e.al. // Expert Rev Vaccines. 2009. - v. 8(1). - P. 113-220.

181. Kou M.X. Important vaccine accidents in history of vaccine and their apocalypses. / M.X.Kou, Y.F Jiang e.al. // Zhonghua Yi Shi Za Zhi. -2008. v. 38(1).-P. 33-5.

182. Kou M.X. Important vaccine accidents in history of vaccine and their apocalypses. / M.X.Kou, Y.F.Jiang e.al. // Zhonghua Yi Shi Za Zhi. 2008. - v. 38(1).-P. 33-35.

183. Kurtoglu C. Effect of botulinum toxin-A in myofascial pain patients with or without functional disc displacement. / C.Kurtoglu, O.H.Gur, M. Kurkcu e.al. // J Oral Maxillofac Surg. 2008. - v. 66(8). - P. 1644-1651.

184. Kuzmin I.V. Experimental infection of big brown bats (Eptesicus fuscus) with West Caucasian bat virus (WCBV). / I.V.Kuzmin,R.Franka, C.E.Rupprecht e.al. // Dev Biol (Basel). 2008. - v. 131. - P. 327-337.

185. Lay M.D. Kinetics of major histocompatibility class I antigen presentation in acute infection. / M.D.Lay, L.Zhang, R.M.Ribeiro e.al. // J Immunol. -2009. -v. 182(2). -P. 902-911.

186. Lebeda F.J. Onset dynamics of type A botulinum neurotoxin-induced paralysis. / F.J.Lebeda, M.Adler, K.Erickson e.al. // J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2008. - v. 35(3). - P. 251-267.

187. Li B. Micropumps actuated negative pressure injection for microchip electrophoresis. / B.Li, L.Jiang, Q.Wang e.al. // Electrophoresis. 2009. - v. 29(24).-P. 4906-4913.

188. Lind M. The effect of insulin lispro on glycemic control in a large patient cohort. / M.Lind, M.Fahlen, M.Happich e.al. // Diabetes Technol Ther. -2009. v. 11(1).-P. 51-56.

189. Lindh I. Feeding of mice with Arabidopsis thaliana expressing the HIV-1 subtype C p24 antigen gives rise to systemic immune responses. / I.Lindh, I.Kalbina, S.Thulin e.al. // APMIS. 2008. - v. 116(11). - P. 985-94.

190. Little A. A. Pharmacokinetics of buccal mucosal administration of fentanyl in a carboxymethylcellulose gel compared with IV administration in dogs. / A.A.Little, U.Krotscheck, D.M. Boothe e.al. // Vet Ther. -2008. — v. 9(3). P. 201-211.

191. Mackey A.H. Use of three-dimensional kinematic analysis following upper limb botulinum toxin A for children with hemiplegia. / A.H.Mackey, F.Miller, S.E.Walt e.al. //Eur J Neurol.-2008.-v. 15(11).-P. 1191-1198.

192. Maes K. Effects of acute administration of corticosteroids during mechanical ventilation on rat diaphragm. / K.Maes,D.Testelmans, P.Cadot e.al. // Am J Respir Crit Care Med. 2008. - v. 178(12). - P. 1219-1226.

193. Maes P. Recent approaches in hantavirus vaccine development. / P.Maes, J.Clement, M.Van Ranst e.al. // Expert Rev Vaccines. -2009. 8(1). - P. 67-76.

194. Mann J.F. Delivery systems: a vaccine strategy for overcoming mucosal tolerance? / J.F. Mann, R.Acevedo, J.D Campo e.al. // Expert Rev Vaccines. — 2009.-v. 8(1).-P. 103-112.

195. Margarit I. Preventing bacterial infections with pilus-based vaccines: the group B streptococcus paradigm. / I.Margarit, C.D.Rinaudo, C.L.Galeotti e.al. // J Infect Dis.-2009.-v. 1(1).-P. 108-115.

196. Marina M.B. Ultrasound-guided botulinum toxin A injection: an Kocabora M.S. Exacerbation of central serous chorioretinopathy followingintravitreal triamcinolone injection. / M.B.Marina S.Durmaz,

197. N.Kandemir // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008. - v. 246(12). - P. 1783-1786.

198. Mawas F. Current progress with Moraxella catarrhalis antigens as vaccine candidates. / F.Mawas, M.M.Ho, M.J.Corbel e.al. // Expert Rev Vaccines. -2009. — v. 8(1).-P. 77-90.

199. McCord J.L. PPADS does not block contraction-induced prostaglandin E2 synthesis in cat skeletal musclé. / J.L.McCord, S.G.Hayes, M.P.Kaufman // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008. - v. 295(5). - P. 20432045.

200. Mirza A. Influenza vaccine: awareness and barriers to immunization in families of children with chronic medical conditions other than asthma. / A.Mirza, A.Subedar,S.L.Fowler//South Med J.-2008.-v. 101(11).-P. 1101-5.

201. Mizogami M. Local anesthetics adsorbed onto infusion balloon./ Mizogami M, Tsuchiya H, Takakura K. // Anesth Analg. 2004 Sep;99(3):764-8

202. Motoki A. Soluble epoxide hydrolase inhibition and gene deletion are protective against myocardial ischemia-reperfusion injury in vivo. / A.Motoki, M.J.Merkel, W.H.Packwood e.al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008. - v. 295(5).-P. 2128-2134.

203. Motyl K.J. Bone inflammation and altered gene expression with type I diabetes early onset. / K.J.Motyl, S.Botolin, R.Irwin e.al. // J Cell Physiol. -2009.-v. 218(3).-P. 575-583.

204. Movahedi A.F. Effect of local refrigeration prior to venipuncture on pain related responses in school age children / Movahedi A.F., Rostami S, Salsali M, Keikhaee B, Moradi A. / Aust. J. Adv. Nurs. 2006 Dec-2007 Feb. - V. 24. -N. 2.-P. 51-55.

205. Munis J.R. Delayed emergence from anesthesia associated with absent brainstem reflexes following suboccipital craniotomy/ Munis J.R., Marcukaitis A.W., Sprung J. / Neurocrit Care. 2006. -.V.5. -N3/ - P.206-209.

206. Naz R.K. Status of contraceptive vaccines. / R.K.Naz // Am J Reprod Immunol. 2009. - v. 61(1). - P. 11-18.

207. Niamtu J. Botox injections for gummy smiles. / J.Niamtu // Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2008. - v. 133(6). - P. 782-783.

208. Nielsen F.H. A novel silicon complex is as effective as sodium metasilicate in enhancing the collagen-induced inflammatory response of silicon-deprived rats. / F.H.Nielsen // J Trace Elem Med Biol. 2008. - v. 22(1). - P. 3949.

209. Niemi-Murola L. Localization of local anesthetic solution by magnetic resonance imaging./ Niemi-Murola L, Krootila K, Kivisaari R, Kangasmaki A.// Ophthalmology. 2004 Feb;l 11(2):342-7.

210. Okada M. Novel vaccines against M. tuberculosis. Kekkaku. 2006 Dec;81(12):745-51. Japanese.

211. O'Reilly T. Systemic inflammation alters the inflammatory response in experimental lipopolysaccharide-induced meningitis. / T.O'Reilly, C.Ostergaard, J.Vaxelaire e.al. // Clin Exp Immunol. 2007. - v. 147(1). - P. 112-119.

212. Park J. Extensive venous thrombosis of the upper extremity in a diabetic patient with a hyperosmolar hyperglycemic state / Park J., Kim D.J., Kim H.Y.,

213. Seo J.A., Kim S.G., Baik S.H., Choi D.S. / Korean. J. Intern. Med.2006 Dec. V. 21. -N 4. - P. 244 - 247.

214. Park K.W. Interleukin-10 endogenously expressed in microglia prevents lipopolysaccharide-induced neurodegeneration in the rat cerebral cortex in vivo./ K.W.Park, H.G.Lee, B.K.Jin e.al. // Exp Mol Med. 2007. - v. 39(6). -P. 812-819.

215. Parra L.E. Safety trial using the Leishmune ® vaccine against canine visceral leishmaniasis in Brazil./ Parra L.E., Borja-Cabrera G.P., Santos F.N., Souza L.O., Palatnik-de-Sousa C.B., Menz I. / Vaccine. 2006 Dec. - V. 13. - P. 123-127.

216. Petaja T. Immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in healthy boys aged 10-18 years. / T.Petaja, H.Keranen, T.Karppa e.al. // J Adolesc Health. 2009. - v. 44(1). - P. 33-40.

217. Peyrot M. Patient-reported outcomes for an integrated real-time continuous glucose monitoring/insulin pump system. / M.Peyrot, R.R.Rubin e.al. // Diabetes Technol Ther. 2009. - v. 11(1). - P. 57-62.

218. Potter A. Veterinary vaccines: alternatives to antibiotics? / A. Potter, V.Gerdts, S.D.Littel-van den Hurk e.al. // Anim Health Res Rev 2008. - v. 9(2). -P. 187-199.

219. Prieto M.J. Brain and muscle of Wistar rats are the main targets of intravenous dendrimeric sulfadiazine. / MJ.Prieto, P.Schilrreff, M.V.Tesoriero e.al. // Int J Pharm. 2008. - v. 360(1). - P. 204-212.

220. Rha D.W. Is electrical stimulation beneficial for improving the paralytic effect of botulinum toxin type A in children with spastic diplegic cerebralpalsy? / D.W.Rha, E.J.Yang, H.I.Chung e.al. // Yonsei Med J. 2008. v. 49(4). - P. 545-552.

221. Riad W. Single injection peribulbar anesthesia with a short needle combined with digital compression. / W.Riad, N.Ahmed // Anesth Analg. 2008. -v. 107(5).-P. 1751-1753.

222. Richard M.J. Traumatic valgus instability of the elbow: pathoanatomy and results of direct repair. / M.J.Richard, J.M.Aldridge, E.R.Wiesler e.al. // J Bone Joint Surg Am. 2008. - v. 90(11). - P/2416-24227

223. Rogers L.J. Vaccines against cervical cancer. / L.J.Rogers, L.J.Eva, D.M.Luesley e.al. // Curr Opin Oncol. 2008. - v. 20(5). - P. 570-574.

224. Rossi S. Cellulose acetate electrophoresis of canine plasma after fibrinogen precipitation by ethanol. / S.Rossi, W.Bertazzolo, S.Paltrinieri e.al. // Vet Clin Pathol. 2008. - v. 37(4). - P. 422-428.

225. Ryu J.K. Depletion of neutrophils reduces neuronal degeneration and inflammatory responses induced by quinolinic acid in vivo. / J.K.Ryu, K.C.Tran, J.G.McLarnon// Glia. 2007.-v. 55(4).-P. 439-451.

226. Sarembock I.J. From systemic shotgun to site-specific nanoparticle-targeted delivery: a new paradigm for drug delivery. /1 J. Sarembock // Arterioscler Thromb Vase Biol.-2008.-v. 28(11).-P. 1879-1881.

227. Severtson S. Factors associated with HIV and HCV infection among individuals with a history of injection drug use in Baltimore / Severtson S., Graham C., Mitchell M., Floyd L., Latimer W./ Retrovirology. 2006 Dec - V. 21. -N 3. - Suppl l.-P. 59.

228. Sheldon B. Insulin analogues: an example of applied medical science. / B.Sheldon, D.Russell-Jones, J.Wright // Diabetes Obes Metab. 2009. - v. 11(1).-P. 5-19.

229. Singh J. A. Repeat injections of intra-articular botulinum toxin a for the treatment of chronic arthritis joint pain. / J.A.Singh, M.L.Mahowald, A.Kushnaryov e.al. // J Clin Rheumatol. 2009. - v. 15(1). - P. 35-38.

230. Slobodian I. Protein and synthetic polymer injection for induction of obstructive hydrocephalus in rats. / I.Slobodian, D.Krassioukov-Enns, M.R.Del Bigio // Cerebrospinal Fluid Res. 2007. - v. 25. - P. 4-9.

231. Smirnov M.S. Behavioral and temperature effects of delta 9-tetrahydrocannabinol in human-relevant doses in rats. / Smirnov M.S, Kiyatkin E.A e.al.//Brain Res.-2008.-v. 1228.-P. 145-160.

232. Smith S.W. Multisystem organ failure after large volume injection of castor oil. / S.W.Smith, N.M.Graber, R.C.Johnson e.al. // Ann Plast Surg. 2009. -v. 62(1). - P. 12-24.

233. Staal J.B. Injection therapy for subacute and chronic low back pain: an updated Cochrane review. / J.B. Staal, R.A.de Bie, H.C e.al. // Spine. 2009. -v. 34(1).-P. 49-59.

234. Staton P.C . The putative cannabinoid receptor GPR55 plays a role in mechanical hyperalgesia associated with inflammatory and neuropathic pain. / P.C.Staton, J.P.Hatcher, D.J.Walker e.al. // Pain. 2008. - v. 139(1). P. 225-236.

235. Storer T.W. Changes in muscle mass, muscle strength, and power but not physical function are related to testosterone dose in healthy older men. / T.W.Storer, L.Woodhouse, L.Magliano e.al. // J Am Geriatr Soc. 2008. - v. 56(11). — P. 1991-1999.

236. Strikas R.A. Should health-care providers in the United States have access to influenza vaccines formulated for the southern hemisphere? /

237. R.A.Strikas, P.E.Kozarsky, C.Reed e.al. // J Travel Med. 2008. - v.15(6).-P. 442-446.

238. Takahashi K. Modulated inflammation by injection of high-mobility group box 1 recovers post-infarction chronically failing heart. / K.Takahashi, S.Fukushima, K.Yamahara e.al. // Circulation. 2008. -v. 118(14). - P. 106-114.

239. Tateno K. Differences in the degree of infiltration of local anesthesia according to the site of injection in rats. / K.Tateno, K.Inoue, T.Sato e.al. // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008. - v. 106(2). - P. 10.

240. Thijs C. Influenza vaccination and risk of community-acquired pneumonia. / C.Thijs, A.Knottnerus // Lancet. 2008. - v. 372(9656). - P. 2112

241. Toussaint N.C. A mathematical framework for the selection of an optimal set of peptides for epitope-based vaccines. / N.C.Toussaint, P. Donnes, O.Kohlbacher // PLoS Comput Biol. 2008. - v.4(12). - P. 1000246.

242. Vasu N. Adverse events associated with intranasal influenza vaccine in the United States. / N.Vasu, G.Ghaffari, E.T.Craig e.al. // Ther Adv Respir Dis. -2008.-v. 2(4).-P. 193-198.

243. Vesikari T. Rotavirus vaccines. / Vesikari T // Scand J Infect Dis. -2008. v. 40(9). - P. 691-695.

244. Wahl C. IL-20 receptor 2 signaling down-regulates antigen-specific T cell responses. / C.Wahl, W.Muller, F.Leithauser e.al. // J Immunol. 2009. - v. 182(2).-P. 802-810.

245. Wang W. Research and developments of antihypertensive vaccines(no abstract). / W.Wang, Z.W.Shi // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. -2008. — v. 36(10).-P. 948-950.

246. Wolf T.M. Serologic response to West Nile virus vaccination in the greater one-horned rhinoceros (Rhinoceros unicornis). / T.M.Wolf, A.R. Gandolf, J.L.Dooley e.al. // J Zoo Wildl Med. 2008. - v. 39(4). - P. 537-541.

247. Wuestenfeld J.C. Indocyanine green angiography: a new method to quantify collateral flow in mice. / J.C.Wuestenfeld, J.Herold, U.Niese e.al. // J Vase Surg.-2008.-v. 48(5).-P. 1315-1321.

248. Wutthiphan S. Role of botulinum toxin A in diplopia following orbital decompression. / S.Wutthiphan // Strabismus. 2008. - v. 16(3). - P. 112-115.

249. Xiong M.P. Poly(aspartate-g-PEI800), a polyethylenimine analogue of low toxicity and high transfection efficiency for gene delivery. / M.P.Xiong, M.Laird Forrest, G.Ton e.al. // Biomaterials. 2007. - v. 28(32). - P. 4889-900.

250. Yu J. Semi-allogeneic vaccines and tumor-induced immune tolerance. / J Yu, M.S.Kindy, S.Gattoni-Celli. // J Transl Med. 2009. - v. 7(1). - P. 3.

251. Yue Y. A single intravenous injection of adeno-associated virus serotype-9 leads to whole body skeletal muscle transduction in dogs. / Y.Yue, A.Ghosh, C.Long e.al. // Mol Ther. 2008. - v. 16(12). - P. 1944-1952.

252. Zaharoff D.A. Chitosan solution enhances both humoral and cellmediated immune responses to subcutaneous vaccination./ Zaharoff D.A., Rogers C J., Hance K.W., Schlom J., Greiner J.W. / Vaccine. 2006 Dec. - V. 4. - P. 243 -246.

253. Zielinski A. Comparison of adverse effects following immunization with vaccine containing whole-cell vs. acellular pertussis components. / A. Zielinski, M.Rosinska // Przegl Epidemiol. 2008. - v. 62(3). - P. 589-596.

254. Zuckerman A J. Safety of Infect Dis. 2004 May. - V. 2. - N. 2.M186 V ^hepatitis B vaccines.// Travel Med -P.81-84.