Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние роли некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях

На правах рукописи

ЛЮБИМОВА НАТАЛЬЯ ЕВГЕНЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ РОЛИ НЕКОТОРЫХ ФШИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА РАСТВОРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ, НА МЕСТНУЮ ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ

ПРИ ИНЪЕКЦИЯХ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск 2005

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор А.Л.У раков

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Н.С.Стрелков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.В.Зорькина доктор медицинских наук, профессор А.У.Знганшин

Ведущая организация: Башкирский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации, г.Уфа, ул. Ленина, 3.

диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева"

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (адрес: 430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат разослан "—"--------------2005 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук, профессор С.А. Козлов

Защита диссертации состоится

п_н

2005 г. в — часов на заседании

лею?-

124 УСЩ

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Проблема оценки роли физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике в виде инъекций, актуальна при местном их действии на все ткани, включая подкожно-жировую клетчатку, кровь, головной, спинной мозг и ликвор, в связи с непредсказуемостью последствий их прямого взаимодействия с ними (Стрелков Н.С. и соавт.. 2002; Тихомирова М.Ю., 2004). В частности, при инъекциях лекарств постинъекционные повреждения чаще всего касаются таких тканей, как кожа, подкожно-жировая клетчатка и скелетная мышца, поскольку они чаще других ощущают на себе прямое местное воздействие большинства лекарственных средств, вводимых в виде инъекций (Машковский М.Д., 2000; Харкевич Д.А., 2005). При этом физико-химическое состояние мозговой ткани и ликвора, с одной стороны, кожи, подкожно-жировой клетчатки и скелетной мышцы, с другой стороны, имеют существенные отличия друг от друга по температурному режиму, упругости, вязкости и ряду других показателей. В то же время, степень отличия лекарств и тканей друг от друга по физико-химическим показателям качества остается недостаточно изученной, несмотря на выпуск лекарств с определенным стандартом качества (Арзамасцев А.П. и соавт., 2002; Хабриев Р.У.,2005).

С другой стороны, все больше данных свидетельствует о том, что кислотность, осмотичность, вязкость и температурный режим отечественных и зарубежных растворов для инъекций могут иметь существенные отличия друг от друга, а также от соответствующих показателей качества многих тканей организма, для введения в которые производятся (Красгаок И.И., 1999; Витер В.И и соавт., 2003; Садилова ШЮ., 2003; Иванов С.В., 2004; Стрелкова Т.Н., 2004; Уракова Н.А., 2005). В связи с этим можно предположить, что непредсказуемость местного постинъекционного действия некоторых лекарственных препаратов, наблюдающаяся в неврологической практике, может быть обусловлена вариабельностью и недостаточной изученностью их физико-химических показателей качества.

Цель исследования. Конкретизировать значение некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств в процессах их местной внутритканевой фармакокинетики и фармакодинамики при подкожных и люмбальных инъекциях.

Задачи исследования. В работе были поставлены следующие задачи:

1. Определить перечень, дозы и клинические особенности введения растворов лекарственных средств в неврологической практике в виде инъекций.

2. Изучить диапазон температурного режима, удельного веса, вязкости, кислотности (щелочности) и осмотичностидастворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практик

3. Исследовать в модельных условиях in vitro особенности гравитационных процессов перемещения в спиномозговой жидкости растворов местных анестетиков и рентгеноконтрастных средств.

4. Экспериментально изучить роль кислотности и осмотичности растворов рентгеноконтрастных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств в формировании ими постинъекционного медикаментозного инфильтрата при подкожных инъекциях.

5. Разработать новые высокоэффективные и безопасные способы спиномозговой анестезии, экспертизы качества лекарств и выявления лекарственных средств в полостях организма, заполненных коллоидными жидкостями.

Научная новизна работы. В результате исследований физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике в виде инъекций, обнаружено, что многие показатели качества лекарств выходят за пределы диапазона, гарантирующего безопасное местное взаимодействие их с живыми тканями организма. Показано, что растворы многих качественных лекарственных средств, инъецируемые в клинических условиях под кожу, в скелетную мышцу, в кровь или в ликвор, имеют температуру ниже 37°С, величину рН -ниже 7,4, величину осмотичности - значительно ниже или выше диапазона 280 - 300 мОсм/л воды, удельный вес - ниже 1,052 кг/л, показатель относительной вязкости - ниже 8 (показателей нормальной крови). Выяснено, что показатели удельного веса растворов местных анестетиков и рентгеноконтрастных средств, вводимых эндолюмбально, могут не соответствовать удельному весу ликвора, поэтому всплывают, либо тонут в нем, перемещаясь соответственно вверх, либо вниз от места пункционного введения.

В опытах in vitro с введением лекарств в полость, заполненную ликвором и иммитирующую спиномозговой канал, показано, что неравенство их плотности, температурный режим вводимого лекарства и изменение расположения полости в пространстве оказывают существенное влияние на процесс перемещения раствора лекарственного средства в ликворе. В частности, показано, что раствор 0,25% новокаина имеет меньший удельный вес, чем ликвор и кровь, поэтому всплывает в них кверху, а раствор 76% и 60% урографина является более тяжелым, чем кровь и спиномозговая жидкость, поэтому тонет в них и перемещается в нижний отдел полости, заполненной биологической жидкостью. Кроме этого, показано, что холодные растворы лекарственных средств имеют более высокий удельный вес, чем теплые, поэтому введение в ликвор холодных растворов местных анестетиков повышает вероятность их перемещения вниз.

Показано, что кожа и подкожно-жировая клетчатка передней стенки живота поросят обладает высокой чувствительностью к физико-химическим воздействиям лекарственной природы и удобна для экспериментальной фармакологической экспертизы качества лекарств.

В экспериментах на поросятах показано, что подкожные инъекции чрезмерно кислых и (или) чрезмерно гиперосмотичных растворов лекарственных средств способны вызывать неспецифическое постинъекционное повреждение кожи и подкожно-жировой клетчатки. Выяснено, что наиболее гиперосмотичными являются растворы 2,5% диклофенака натрия и растворы 76% урографина (обладающие осмотичностью в пределах 4000 мОсмоль/л воды), а наиболее кислыми являются растворы 5% пиридоксина, 5% тиамина хлорида и 0,5% кавинтона (обладающие кислотностью в пределах рН 2,5 - 4,0), поэтому подкожные инъекции этих средств сопровождаются наиболее выраженным воспалением кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизирован клинический диапазон физико-химических показателей качества лекарств, наиболее часто назначаемых в неврологической практике в виде инъекций. Показано, что эти препараты вводятся в мягкие ткани в различных объемах, с различной кислотностью, осмотичностью, вязкостью, температурой и удельным весом, что влияет на процессы их постинъекционной внутритканевой фармакокинетики и фармакодинамики в мягких тканях и в лтсворе.

Предложен высокоэффективный и безопасный способ спиномозговой анестезии, основанный на обеспечении надежности перемещения раствора анестетика внутри спиномозгового канала в сторону крестца. Для этого в спиномозговой канал в сидячем положении пациента предлагается вводить смесь, состоящую из равных объемов раствора 1% местного анестетика, раствора 2% натрия хлорида и ликвора пациента, и охлажденную до 18 -20°С.

Предложен новый экспериментальный фармакологический способ экспертизы качества лекарств. Для этого предлагается произвести инъекцию анализируемого раствора под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта «лимонной корочки», а затем определить динамику постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений дать заключение о низкой безопасности препарата и возможности провоцирования им постинъекционого некроза мягких тканей.

Разработан способ прижизненного или посмертного выявления лекарственного препарата в той или иной полости организма. Для этого предварительно инструментальными методами определяют форму полости и ее наибольшую протяженность, фиксируют часть тела, в которой находится эта полость, в таком положении, при котором наибольший размер полости совпадает с вертикальной плоскостью, затем через 1-2 минуты пунктируют самую нижнюю, самую верхнюю и среднюю части полости, аспирируют жидкость и анализируют ее содержимое.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Растворы лекарственных средств, применяемые в неврологической практике в виде инъекций в мягкие ткани и спиномозговую жидкость и

произведенные в полном соответствии с требованиями фармакопейных статей, имеют сумму физико-химических показателей качества, отличающую их от физико-химического состояния подкожно-жировой клетчатки и ликвора, что при чрезмерном отличии может лежать в основе местного постинъекционного медикаментозного повреждения этих тканей.

2. Сочетание закисляющей, гиперосмотической и денатурирующей активности растворов лекарственных средств снижает их безопасность, поскольку повышает выраженность их местного постинъекционного неспецифического повреждающего действия на ткани.

3. Растворы местных анестетиков могут быть легче или тяжелее ликвора, поэтому при спиномозговой анестезии они могут всплывать или тонуть в нем. занимая соответственно самые верхние или самые нижние отделы спиномозгового канала, что объясняет клиническую нестабильность эффективности и безопасности спиномозговой анестезии.

Внедрение в практику. Разработанные способы экспертизы качества лекарств, спиномозговой анестезии и выявления лекарств в полостях организма, заполненных коллоидными жидкостями, используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами, клиническими ординаторами и курсантами на кафедрах общей и клинической фармакологии, а также судебной медицины Ижевской государственной медицинской академии. Кроме этого, эти способы внедрены в работу неврологического отделения республиканской клинической больницы № 1 города Ижевска и республиканского бюро судебно-медицинской экспертизы республики Удмуртии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, подано 3 заявки на изобретения, получено 1 положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научной конференции «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 9-10 сентября, 2004), на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эфферентная иммунокоррегирующая терапия в хирургической практике» (Ижевск. 2004), на Пятом конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человека» (Томск, 20-21 мая 2004 г.), на Первой конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 12-14 октября 2005 г.).

Объем и структура работы. Диссертация объемом 154 страницы, иллюстрирована 12 таблицами, 8 рисунками, 2 фотографиями. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список состоит из 282 библиографических названий (182 отечественных и 100 зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен ретроспективный анализ 100 карт стационарных больных, госпитализированных в 2004 - 2005 годах в неврологические отделения 1-й Республиканской клинической больницы Удмуртии, и паспортов 52 лекарственных средств, использованных в лечении этих пациентов.

В работе использованы готовые растворы 29 лекарственных средств для инъекций разных производителей и серий, отвечающие своим качеством требованиям соответствующих фармакопейных статей.

Осмолярность растворов 24 лекарственных средств определена криоскопически с помощью осмометра OSMOMAT-030 RS производства фирмы ANSELMA Industries (Австрия).

Величина рН растворов 22 лекарственных средств определена потенциометрически с помощью универсального ионометра ЭВ-74.

Определение удельного веса растворов 9 лекарственных средств и спиномозговой жидкости 20 человек in vitro проведено нами по фармакопейной методике с помощью пикнометра (Государственная фармакопея СССР. 1987).

Показатель относительной вязкости определялся по соотношению между временем падения шарика в исследуемой жидкости и временем его падения в дистиллированной воде с помощью вискозиметра Гепплера.

Поставлено 160 опытов с порциями ликвора по определению удельного веса и вязкости до и после введения в него растворов лекарственных средств, а также 60 опытов с ликвором и кровью по определению процессов перемещения лекарств в полости, моделирующей спиномозговой канал и заполненной биологическими жидкостями.

Температура растворов контролировалась ртутным термометром.

Экспериментальное изучение динамики постинъекционных воспалений кожи и подкожно-жировой клетчатки поросят проведено в условиях лицензированного вивария Ижевской государственной медицинской академии на 20 бодрствующих 2-х месячных поросятах обоего пола породы ландрас. Инъекции растворов лекарственных средств в различные ткани поросят производились в дневное время суток одноразовыми шприцами средним медицинским персоналом в строгом соответствии с общепринятыми технологиями при соблюдении условий асептики и дезинфекции.

Процессы рассасывания растворов из кожи и ПЖК изучены визуально путем наблюдения за продолжительностью, динамикой и направленностью образования и исчезновения медикаментозного инфильтрата после инъекции в ближайшие минуты после инъекционного введения лекарства. Изучалась динамика изменения окраски кожи, измерялся интервал времени между инъекцией и возникновением гиперемии, отека, повышения температуры (симптомов воспаления), продолжительность обратимого или необратимого процесса воспаления, диаметр и глубина зоны воспаления, продолжительность и последовательность стадий воспаления и регенерации.

Отмечалось развитие асептического или гнойного абсцесса. Всего поставлено 175 опытов.

Исследования морфологического состояния изолированных сегментов ПЖК человека до и после инъекционного введения в них растворов лекарственных средств in vitro проведены с 20 изолированными биопсийными кусочками ПЖК живота человека размером 1,0 х 0,5 х 0,5 см, полученными в операционной МУЗ Ижевска «Городская больница № 2» при добровольном информированном согласии граждан России, поступивших в хирургическое отделение по поводу хирургических заболеваний брюшной полости. <>

Окрашенные срезы изучались под микроскопом «JIOMO МИКМЕД-2» при 1000-кратном иммерсионном увеличении.

Для статистической обработки данных была использована программа и

BIOSTAT, предназначенная для статистической обработки медицинских исследований, а также t - критерии Стьюдента. Статистическая обработка данных выполнялась с помощью персонального компьютера IBM PC/AT SX, используя программу «Microsoft Excel». Достоверной считалась разница показателей при Р < 0,05 и менее.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Первоначально нами в неврологических отделениях был определен перечень и особенности инъекционного введения растворов лекарственных средств и перечень контролируемых в клинике физико-химических показателей качества лекарств по материалам карт стационарных больных. При этом оказалось, что ежедневные инъекции растворов различных лекарственных средств были назначены 99 из 100 пациентов.

Анализ перечня назначенных инъекций лекарственных средств пациентам неврологических отделений показал, что общий перечень примененных лекарственных средств составил 52 оригинальных лекарственных препарата.

Каждому из 99 пациентов на курс лечения были назначены инъекции от 6 до 15 растворов различных лекарственных средств, что в среднем составило 8,7 ± 0,3 лекарства (Р < 0,05, п= 99) на одного среднего 1

статистического пациента на курс лечения.

В основном применялись лекарственные средства следующих фармакологических групп.

1. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и различные болеутоляющие лекарства или средства, потенцирующие их действие;

2. Спазмолитики миотропного действия;

3 Витаминные лекарственные средства и средства, влияющие на обмен вешеств;

4 Плазмозамещающие лекарственные средства;

5 Прочие.

Анализ частоты назначения отдельных препаратов показал следующее. Инъекции препаратов из группы болеутоляющих и НПВС (а также потенцирующих их действие) были назначены 87 из 99 пациентов, то есть применялись при курсовом лечении 88% пациентов. Чаще всего назначались такие лекарственные средства, как анальгин, ортофен, баралгин, кеторол и димедрол. Инъекции препаратов из группы спазмолитиков миотропного действия были назначены всем 99 пациентам, то есть применялись в 100% случаев. Чаще других назначались пентоксифиллин, эуфиллин, сернокислая магнезия, баралгин, кавинтон и дибазол. Инъекции витаминных препаратов и средств, влияющих на обменные процессы, были назначены также всем 99 пациентам. При этом чаще других были назначены инъекции растворов следующих витаминных препаратов: витаминов В1, В6, В12, РР, Е, С, а также инъекции растворов АТФ, кокарбоксилазы, алоэ, плазмола, глюкозы, кальция хлорида, кальция глюконата и панангина. Инъекции инфузионных растворов лекарственных средств назначались 83 из 99 пациентов, то есть применялись при курсовом лечении 84% пациентов. Чаще других назначались растворы 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы и реополиглюкин.

При этом оказалось, что внутримышечные инъекции были назначены всем 99 пациентам, что составило 100 % от исследуемой нами группы больных, получавшей инъекции. На втором месте по частоте назначений пациентам оказались инъекции растворов в вену. Внутривенные инъекции растворов лекарственных средств были назначены 91 из 99 исследуемых пациентов. То есть внутривенный путь инъекционного введения лекарств был определен у 92 % пациентов. Подкожные инъекции лекарственных средств были назначены 5 пациентам, то есть применялись в 5 % случаев. Люмбальные инъекции лекарственных средств оказались самыми редкими: такой путь введения был выбран только 3 раза.

Важно подчеркнуть, что инъекции растворов лекарственных средств назначались всем пациентам в дневное время суток. Кроме этого, 9 человек получало инъекции лекарств н ночью, что было обусловлено наличием у них бессонницы из-за чувства боли.

Произведенными нами анализ информации врачебных назначений свидетельствует о том, что инъекции растворов лекарственных средств производились всем пациентам в дозах, концентрациях и объемах, соответствующих заводским упаковкам и средним статистическим рекомендациям.

Осуществленный анализ формы «Процедурного листа» в картах стационарных больных показал, что в процедурном листе современных карт стационарных больных не предусмотрено указание какой-либо информации, отражающей наименование конкретного производителя лекарственного средства, номер серии и физико-химические показатели качества примененных лекарств, а также правильность сделанного выбора препаратов с учетом формулярных статей, протоколов и стандартов лечения, расчета и обоснования доз. Кроме этого, не предусмотрено указание сведений о

технологии и адекватности фармакологического воздействия, эффективности и безопасности клинического применения лекарственных препаратов.

Затем нами был проведен анализ информации, отраженной в паспортах лекарственных средств, находящихся \ клинического фармаколога лечебного учреждения. Полученные при этом данные позволили нам конкретизировать показатели кислотности применяемых растворов лекарственных средств для инъекций (Рис.1)

рН 11

ю

9 8

3 -

2 -

111

II

1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Рис. 1 Диапазон показателей кислотности некоторых растворов для инъекций, соответствующих фармакопейным статьям и применяемых в неврологической практике. Условные обозначения:

1. Раствор эуфиллина 2,4% 10 мл в амп.

2. Раствор ортофена 2,5% 3 мл в амп.

3. Диклофенак (75 мг дшслофенака натрия в 3 мл) в амп.

4. Раствор урографина 60% 20 мл в амп.

5. Раствор урографина 76 % 20 мл в амп.

6. Омнипак (350 мг йода в 1 мл) 20 мл в амп.

7. Раствор АТФ 1% 1 мл в амп.

8. Раствор анальгина 50% 1 мл в амп.

9. Баралгин 5 мл в амп.

10.Раствор ноотропила 20% 5 мл в амп.

11 .Раствор пентоксифиллина 2% 5 мл в амп.

12.Раствор магния сернокислого 25% 5 мл в амп.

13.Раствор цианкобаламина 500 мг 1 мл в амп.

14.Кокарбоксилаза пор. д./пр. раствора д. ин. 50 мг в амп.

15.Раствор никотиновой кислоты 1% 1 мл в амп.

16.Раствор аскорбиновой кислоты 5% 2 мл в амп. 17.Экстракт алоэ жидкий 1 мл в амп.

18.Раствор кальция глюконата 10% 10 мл в амп.

19.Раствор новокаина 0,5% 10 мл в амп.

20.Раствор тиамина хлорида 5% 1 мл в амп.

21.Раствор пиридоксина 5% 1 мл в амп.

22.Раствор кавинтона 0,5% 2 мл в амп.

Как следует из приведенных результатов, большинство растворов лекарственных средств имеет величину рН ниже показателя изощелочности крови. Самыми кислыми оказались растворы кавинтона и таких витаминных препаратов, как тиамина хлорид и пиридоксин. Причем, даже по требованиям нормативно-техническим документам величина рН указанных витаминных препаратов должна быть в диапазоне рН 2,5 - 3,5.

Вслед за этим нами была определена осмотическая активность лекарств. Оказалось, что осмотичность большинства из них отличается от диапазона изоосмотичности нормальной крови человека (280 - 300 мОсмоль/л воды) (Рис. 2).

мОемоль/л

4500 -

3500

2500

И

п

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 2324

I □ 1 Раствор 50% анальгина 2 ил I 02 Распор 2,5% ортафана 3 мл ' О 3 Дмкпофеиаг 75 мгГЗ мл I П4 Варалтн 5 «л | П5 Раствор ноотрогшла 204 5 мл I Об Раепор 2* лентоксифиплина 5 мп | 07 Растмр 2,4% ауфиллина 10 мл I 08 Раствор 25% мапмя сернокислого 5 мл I раствор кавинтона 0,5% 2 мл | □ 10 Раствор тиамина хлорида 5% 1 мл | П11 Распор циаикобапамина 500 мт 1 мл 1 012 Раствор гмридоксииа 5% 1 мл СНЗКокарбоасилазапор.д/прластвсра*/Ии 50мг

□ 14 Раствор никотиновой кислоты 1%-1мл

□ 15 раствор 5% аскорбиновой кислоты 2 мл 016 Раствор АТФ1% 1мл

□ 17 Экстракт алоэ мишй 1мл

□ 18 Раствор 10% кальция хлорида 10 мл 019 распор 10% кальция глюконата ю мл □20 раствор циакюболакине 500 шг 1 мл

□ 21 Раствор новокаина 0,5%

□22 раствор урографина 60% 20 мл □23 раствор урографина 76% 20 мл □24 омнипак 240 мг/мл

Рис.2 Величины осмотической активности некоторых растворов для инъекций, применяемых в неврологической практике.

Как следует из данных, отраженных на рисунке 2, самыми гиперосмотическими растворами являются готовые растворы

рентгеноконтрастных средств и НПВС. В частности, оказалось, что осмотическая активность раствора 2,5% диклофенака натрия, а также растворов 60% и 76% урографина в несколько раз выше осмотичности омнипака и может превышать уровень изоосмотичности крови более, чем в 10 раз.

Кроме этого, нами проведены исследования нормативно-технических документов, регламеяТкруюших температурные режимы при хранении и применении растворов лекарственных средств, предназначенных для инъекций. Оказалось, что в соответствии с фармакопейными требованиями растворы дм инъекций, включающие НПВС, болеутоляющие средства и их ,

синергисты, а также спазмолитики миотропного действия, витаминные препараты и плазмозамещающие жидкости должны храниться при температуре от 0 до + 20°С. При этом температурные режимы лекарств при »

инъекциях не указаны.

Произведенные нами исследования температурных режимов растворов лекарственных средств при их клиническом применении в условиях неврологических отделений показали, что все эти средства используются для инъекций без подогревания до температуры тела человека. Поэтому по отношению к температуре тела человека они вводятся всегда холодными, а именно - при температуре, равной или ниже 24 - 26°С.

Следующая серия исследований была посвящена измерению величины относительной вязкости и величины удельного веса спиномозговой жидкости 20 взрослых людей, умерших внезапной смертью, связанной или ве связанной с кровоизлиянием в ликвор. Спяномозговая жидкость забиралась пункционно до и через 5 минут после пункционного введения в нее 10 мл раствора 1 % лидокаина гидрохлорида или 10 мл раствора 76% урографина.

Контрольную группу составили 10 лиц, умерших внезапной смертью без признаков кровоизлияний в спиномозговую жидкость. Ликвор представлял собой бесцветную прозрачную жидкость. В этой группе величина относительной вязкости ликвора составила 1,05 ± 0,002 относительных величин, а величина его удельного веса составила 1,007 ± 0,0001 кг/л. Введение 10 мл раствора 1% лидокаина гидрохлорида привело к незначительному снижению удельного веса на 0,0015 ± 0,0003 кг/л (Р < 0,05, п = 5). и к уменьшению вязкости ликвора на 0,01 ± 0,0003 относительных единиц (Р < 0,05, п = 5), а введение 76% урографина привело к возрастанию удельного веса 0,0017 ± 0,0004 кг/л (Р < 0,05, п = 5) и к снижению величины относительной вязкости на 0,013 ± 0,0003 относительных величин (Р < 0,05, п = 5).

Группа умерших в связи с кровоизлиянием в спинномозговую жидкость также состояла из 10 взрослых лиц. Ликвор, взятый на анализ из спинномозгового канала этих лиц, представлял собой красноватую жидкость с разной степенью окраски. При этом величина относительной вязкости ликвора у них варьировала в диапазоне от 1,09 до 1,2 относительных величин, составляя в среднем 1,13 ± 0,04 относительных единиц (Р < 0,05, п = 10), а величина удельного веса варьировала в диапазоне между 1,009 и 1,012

и

кг/л, составляя в среднем 1,010 ± 0,001 кг/л (Р < 0,05, п = 10). Через 5 минут после введения в 5 случаях 10 мл 1 % лидокаина гидрохлорида удельный вес ликвора снизился в среднем на 0,0014 ± 0.0002 кг/л (Р < 0,05, п = 5), а относительная вязкость снизилась на 0,01 ± 0,001 относительных единиц (Р < 0,05, п = 5). Через 5 минут после введения в спиномозговой канал в 5 других случаях 10 мл раствора 76% урографина величина относительной вязкости ликвора снизилась на 0,009 ± 0,0001 относительных единиц (Р < 0,05, п = 5), а величина удельного веса ликвора возросла на 0,003 7 ± 0,00009 кг/л (Р < 0,05, п = 5).

В следующей серии экспериментов in vitro нами было проведено исследование показателей вязкости и удельного веса ликвора после введения в него крови, воды для инъекции или раствора 76% урографина в соотношении 10:1 при 20°С. При этом были получены следующие результаты (Табл.1)

Таблица 1.

ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВЯЗКОСТИ И УДЕЛЬНОГО ВЕСА СПИНОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ IN VITRO ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ В НЕЕ ТРУПНОЙ КРОВИ, ВОДЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИИ ИЛИ РАСТВОРА 76% УРОГРАФИНА В СООТНОШЕНИИ 10:1 ПРИ 20°С.

Условия эксперимента Удельный вес (кг/л) Вязкость (отн.ед.)

Исходные значения (п = 5) 1,0070 ± 0,0001 1,045 ±0,003

ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ В ЛИКВОР ЖИДКОГО СРЕДСТВА В СООТНОШЕНИИ 10:1

После введения трупной крови (п = 5) 1,0090 ±0,0001* 1,15 ± 0,03*

После введения воды для инъекции (п = 5) 1,0060 ±0,0001* 1,040 ±0,002*

После введения раствора 76% урографина (п =5) 1,0190 ± 0,003* 1,040 ±0,002*

Примечание: * - достоверно при Р < 0,05 по сравнению с исходными значениями.

Как следует из приведенных результатов, плотность и вязкость ликвора легко поддаются изменениям при введении всех исследуемых жидкостей. Наиболее существенные изменения вызывают кровь и урографин. Так, введение урографина увеличивает плотность спиномозговой жидкости с 1,0070 ± 0,0001 до 1,0190±0.003 кг/л (Р < 0,05, п = 5), а введение крови увеличивает вязкость ликвора с 1,045 ± 0,003 до 1,15 ± 0,03 относительных единиц (Р < 0,05, п = 5).

Затем в модельных условиях in vitro нами была изучена термозависимость величины удельного веса биологических жидкостей и растворов лекарственных средств (Табл. 2).

Как следует из приведенных результатов, при понижении температуры с 37 до 20°С трупной крови, спиномозговой жидкости, раствора 60% и 76% урографина, раствора 0,25% и 1% новокаина удельный вес их возрастает.

Таблица 2.

ТЕРМОЗАВИСИМОСТЬ УДЕЛЬНОГО ВЕСА ЛИКВОРА, КРОВИ, РАСТВОРОВ 0,25% И 1% НОВОКАИНА И РАСТВОРОВ 60% И 76% УРОГРАФИНА.

№ п/п Исследуемые жидкие среды 20°С 37°С

1 Трупная кровь (п=5) 1,055 ± 0,002* 1,045 ± 0,0001

2 Трупный ликвор (п=5) 1,007 ±0,0001* 1,0060 ± 0,0001

3 Раствор 60% урографина (п=5) 1,190 ± 0,004* 1,162 ±0,003

4 Раствор 76% урографина (п=5) 1,248 ± 0,006* 1,200 ±0,007

5 Раствор 0,25% новокаина (п=5) 1,041 ±0,0018* 1,029 ±0,001

6 Раствор 1% новокаина (п=5) 1,095 ± 0,002* 1,084 ±0,002

Примечание: * - достоверно при Р < 0,05 по сравнению с соответствующими значениями при 37°С.

Вслед за этим нами в модельных условиях были проведены эксперименты, посвященные изучению направленности процессов перемещения теплых и холодных растворов данных средств в спиномозговой жидкости и в крови при их нормо- и гипотермии.

В первой серии опытов модельная полость спиномозгового канала располагалась вертикально, температура находящегося внутри него «кровавого» ликвора поддерживалась в пределах 37 ± 1°С. Растворы лекарственных средств, охлажденные до 18-20 "С, нагретые до 37 или до 42°С, инъецировались в объеме 1 мл с помощью шприца путем прокола стенки шланга инъекционной иглой.

В качестве наиболее «легкого» раствора использован раствор 0,5% новокаина (ОАО «Дальхимфарм», Россия, серия № 40803, удельный вес равен 1,0025 кг/л), а в качестве «тяжелого» - омнипак (раствор йогексола для инъекции, 350 мг йода/мл, Nycomed Ireland Ltd., Ирландия, серия № 10233523, удельный вес равен 1,300 кг/л). При этом величина удельного веса «кровавого» ликвора, использованного нами в опытах, была равна 1,01 кг/л.

В результате проведенных нами исследований установлено, что в «кровавой» спиномозговой жидкости порция раствора рентгеноконтрастного средства омнипак всегда тонет, опускаясь на дно полости, а порция 0,5% новокаина всегда всплывает, поднимаясь в верхний отдел полости

независимо от величины температурного режима лекарств в диапазоне +18 -+42°С (Табл. 3).

В следующей серии опытов модельная полость располагалась длинной своей осью горизонтально При этом было установлено, что вводимые в «кровавый» ликвор по 1 мл омнипак или растворы 0,25% и 0.5% новокаина не перемешались по его длине, а оставались неподвижно в месте инъекции, пока не изменялось расположение полости в пространстве. Стоило только незначительно приподнять один из концов трубчатой полости, как находящаяся внутри него порция лекарства начинала перемещаться следующим образом: растворы 0,25% и 0,5% новокаина перемещались в сторону приподнятого конца, а омнипак перемещался в сторону опущенного конца полости.

Таблица 3.

НАПРАВЛЕННОСТЬ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ПЕРЕМЕЩЕНИЯ В ЛИКВОРЕ IN VITRO ХОЛОДНЫХ И ТЕПЛЫХ РАСТВОРОВ 1 МЛ 0,25% НОВОКАИНА, 1 МЛ 0,5% НОВОКАИНА И 1 МЛ ОМНИПАКА НА РАССТОЯНИЕ 25 СМ

N I Лекарственное Температура вводимых растворов

п/п I средство, его объем, 18-20° С 37° С 42° С

удельный вес

1 Раствор 0,25% новокаина 1 мл ОАО Вверх на 25см за 9,8±0,37* Вверх на 25см за 8,8±0,37* Вверх на 25см за 8,2±0,37* сек

«Дальхимфарм» Серия №40803 Уд. вес 1,0025 кг/л (п=5) сек сек

2 i I i Раствор 0,5% новокаина 1 мл ОАО «Дальхимфарм» Серия №130804 Уд. вес 1,0029 кг/л (п=5) Вверх на 25см за 10±0,31*сек Вверх на 25см за 9,4±0,24* сек Вверх на 25см за 8,4±0,24* сек

3 Омнипак 1 мл Вниз на 25 см Вниз на 25 см Вниз на 25 см

«Nycomed Ireland Ltd» Серия №10233523 за 3±0,08* сек за 3,2±0,2» сек за 3,2±0,2* сек 1

Уд.вес 1,300 кг/л 1

(п=5)

Примечание: * - достоверно при Р < 0,05 по сравнению с соответствующими значениями при введении ликвора с удельным весом 1,01 кг/л.

На основании полученных данных нами разработан способ выявления лекарственного препарата в полости организма.

Сущность способа сводится к тому, что предварительно инструментальными методами определяют форму полости, ее наибольшую протяженность, затем фиксируют часть тела, в которой расположена полость, в таком положении, при котором наибольший размер полости совпадает с вертикальной плоскостью, после чего через 1 - 2 минуты пунктируют самую нижнюю, самую верхнюю и среднюю части полости.

Имеется Решение от 18 августа 2005 года Федерального Института промышленной собственности о выдаче патента на изобретение по заявке № 2004102341/15 (002320).

Вслед за этим нами решено было разработать новый высокоэффективный и безопасный способ спиномозговой анестезии. В основу способа решено было положить выявленную нами закономерность гравитационного перемещения лекарства в ликворе при неравенстве их плотности. В частности, мы предположили, что введение в ликвор охлажденной смеси, состоящей из раствора местного анестетика, ликвора и раствора 2% натрия хлорида, позволит повысить вероятность перемещения смеси вниз и исключит всплытие ее вверх за счет повышения удельного веса.

Для проверки данного предположения нами были изучены особенности процесса перемещения растворов местных анестетиков в смеси с ликвором и гипертоническим раствором хлорида натрия. Полученные нами данные подтвердили наше предположение. Оказалось, что охлажденная до 18 - 20°С смесь, состоящая из равных частей ликвора, раствора 0,25 - 1% новокаина и раствора 2% натрия хлорида, всегда имеет более высокий удельный вес, чем ликвор, и поэтому всегда опускается вниз при введении в спиномозговую жидкость. В связи с этим оказалось возможным сделать следующее предложение: для повышения вероятности «утопления» (то есть перемещения вниз) введенной порции раствора внутри спиномозгового канала при спиномозговой аннестезии в ликвор следует вводить смесь, состоящую из равных объемов раствора местного анестетика, ликвора и раствора 2% хлорида натрия и охлажденную до 18 - 20°С, поскольку такая смесь имеет более высокий удельные вес, чем ликвор.

Данное предложение легло в основу способа инъекционной анестезии, сутью которого является визуализация прокола тканей под контролем УЗИ для повышения точности инъекции «в нужное место» и введение в ликвор специальной охлажденной смеси (заявка на изобретение № 2004131087/14 (033834 от 25.10.2004 г.)

Затем в экспериментах на 2-х месячных поросятах нами были изучены особенности постинъекционного рассасывания медикаментозных инфильтратов при инъекциях под кожу растворов лекарственных средств, наиболее физико-химически агрессивных по отношению к подкожно-жировой клетчатке.

Полученные при этом результаты свидетельствуют, что подкожные инъекции большинства растворов лекарственных средств, включая воду для инъекции, ведут к возникновению кратковременного обратимого неспецифического физико-химического воспаления этих тканей,

проявляющегося такими симптомами воспаления, как отечность, гиперемия и болезненность. При этом установлено, что увеличение величины объема раствора, вводимого в виде инъекции, и снижение температуры в области постинъекционного инфильтрата ведет к увеличению продолжительности его рассасывания.

Показано, что процесс рассасывания постинъекционного инфильтрата при подкожной инъекции 1 мл 1% раствора АТФ, имеющего показатели осмотичности и щелочности, близкие к соответствующим изоуровням нормальной крови, идентичен процессу рассасывания 1 мл раствора 0,9% натрия хлорида.

Совершенно иная динамика рассасывания была выявлена после инъекций 1 мл раствора 5% тиамина хлорида и 1 мл 5% пиридоксина (Рис.3).

См 1,4

1.2

0.8

0.6

0,4

0.2

-1— 60

Рис.3 Динамика величины диаметра (см) постинъекционного инфильтрата на протяжении 60 мин. после подкожной инъекции 1 мл раствора 0,9% натрия хлорида (1) 1 мл раствора 5% тиамина хлорида (2) или 1 мл раствора 5% пиридоксина (3).

После подкожной инъекции каждого из этих витаминных препаратов в коже и в подкожно-жировой клетчатке тут же возникали постинъеционное раздражение и болевой синдром. Причем, возникающее чувство боли проявлялось на протяжении первых 30 секунд громким криком поросят и активной их двигательной реакцией. Постинъекционные инфильтраты,

вызванные подкожными инъекциями растворов данных витаминных препаратов, проявлялись выпячиванием кожи в виде папул ярко-красной окраски.

Кроме этого, если рассасывание постинъекционных инфильтратов, возникших после инъекции 1 мл раствора 0,9% натрия хлорида, завершается через 21,5 ± 0,9 мин, то после инъекции 1 мл раствора 5% тиамина хлорида оно завершается только через 52,8 ± 1,8 мин (Р < 0,05, п = 5), а после инъекции пиридоксина - через 53,3 ± 2,1 мин (Р < 0,05, п = 5). Следует отметить, что процесс рассасывания постинъекционных инфильтратов, вызванных подкожными инъекциями 1 мл раствора 0,9% натрия хлорида или растворов 5% тиамина хлорида и 5% пиридоксина завершается бесследно, то есть без видимых необратимых анатомо-морфологических изменений структуры кожи.

Для выяснения возможного механизма местного повреждающего действия витаминных препаратов нами проведено изучение динамики осмотической резистентности эритроцитов (ОРЭ) при 3-х минутном взаимодействии порции крови пациента с равным объемом раствора 5% тиамина хлорида in vitro при 24°С. Оказалось, что до взаимодействия с витаминным препаратом показатель осмотической резистентности эритроцитов составлял 13,97 ± 4,037 %, а через 3 минуты взаимодействия этот показатель достиг значения в 75,22 ± 6,9 % (Р < 0,05, п = 10), что демонстрирует способность раствора 5% тиамина хлорида снижать осмотическую резистентность эритроцитов. Иными словами, раствор 5% тиамина хлорида способен оказывать выраженное повреждающее действие на кровь, которое может проявиться гемолизом эритроцитов.

Совершенно иная динамика рассасывания постинъекционного инфильтрата была выявлена нами после подкожной инъекции 1 мл раствора 2,5% ортофена или 1 мл раствора 60% урографина.

Оказалось, что после подкожной инъекции 1 мл 2,5% ортофена возникает болевое раздражение, вызывающее крик поросенка и его двигательную реакцию, продолжающиеся 47 ± 6 секунд. При этом образуется подкожный инфильтрат диаметром 1,06 ± 0,03 см, над которым кожа через несколько секунд приобретает слабо-розовую окраску, а через 1 минуту — ярко-розовый цвет выраженной гиперемии. Затем в 4-х случаях происходило медленное рассасывание постинъекционного инфильтрата, завершившееся за период в 1,5 ± 0,3 часа (Р < 0,05, п = 5) после инъекции. У одного из пяти поросят постинъекционный инфильтрат не рассосался и завершился некрозом кожи и ПЖК. В этом случае через 9 минут после инъекции кожа над инфильтратом прибрела багрово-синюшную окраску с четкими краями по периферии диаметром около о,9 см. Затем этот участок кожи и ПЖК в области инфильтрата некротизировался. Диаметр зоны некроза составил около 0,8 см.

После подкожной инъекции 1мл раствора 60% урографина образуется папула без изменения цвета кожи диаметром 1,05 ± 0,02 см (Р < 0,05, п = 5). При этом папула полностью не рассасывается, однако за первые 24 часа

размер ее уменьшается в среднем до 0,46 ± 0,02 см (Р < 0,05, п = 5). а кожа над ней втягивается вглубь уплотнившегося инфильтрата в ПЖК. Причем, в последующем инфильтрат не рассасывается на протяжении нескольких суток, кожа над ним остается без видимых изменений, а центральная часть медикаментозного инфильтрата в подкожно-жировой клетчатке склерозируется.

Опираясь на теоретические рассуждения и полученные нами данные о природе постинъекционных изменений в различных тканях мы предположили о возможности оптимизации производства экспертизы качества лекарственных средств путем биологической оценки роли их физико-химических показателей качества. Причем, для этих целей может быть пригодно не любое лабораторное животное, а именно поросенок, поскольку именно у него кожа с подкожно-жировой клетчаткой в области живота более всего пригодны и чувствительны к местному физико-химическому воздействию лекарственных средств.

Проведенные исследования подтвердили наше предположение. На этом основании нами подана заявка на выдачу патента на изобретение «Способ экспертизы качества лекарств»

Сущность изобретения заключается в том, что исследуемый препарат дополнительно вводят инъекционно под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта «лимонной корочки», засекают время, определяют динамику постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений судят о низкой безопасности препаратов и возможности провоцирования ими постинъекционного некроза (заявка на изобретение № 2005125684/20 (028854) от 12.08.2005 г.).

ВЫВОДЫ

1. Величина объема, удельного веса, кислотности (щелочности), вязкости и температурного режима растворов лекарственных средств для инъекций имеет существенное значение для динамики перемещения лекарств в биологических жидкостях и рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата в мягких тканях.

2. Подкожные инъекции растворов всех лекарственных средств вызывают неспецифическое физико-химическое воспаление подкожно-жировой клетчатки и кожи. Увеличение объема вводимого раствора, повышение степени отличия его кислотности от уровня рН 7,4 и осмотичности от диапазона 280 - 300 мОсмоль/л воды увеличивает выраженность и продолжительность постинъекционного медикаментозного воспаления подкожно-жировой клетчатки.

3. Растворы 5% тиамина хлорида, 5% пиридоксина и 0,5% кавинтона, предназначенные для инъекций, имеют рН ниже 3,5 - 4,0, поэтому после их инъекции под кожу возникает выраженная воспалительная реакция, проявляющаяся болезненностью, отечностью и гиперемией.

4. Растворы 2,5% диклофенака натрия для инъекций, произведенные разными заводами-изготовителями, имеют в своем составе разные консервирующие и стабилизирующие средства, придающие им разные физико-химические показатели качества. При этом они содержат в своем составе спирты в концентрации 4% или 24% и имеют гиперосмотичность в пределах 1700 или 4000 мОсмоль/л воды, поэтому обладают разным повреждающим действием на мягкие ткани при инъекциях, вызывая развитие необратимого постинъекционного повреждения подкожно-жировой клетчатки при подкожных инъекциях.

5. Омнипак и растворы 60% и 76% урографина имеют удельный вес, превышающий величину удельного веса основных биологических жидкостей, поэтому данные рентгеноконтрастные средства тонут в этих жидкостях, перемещаясь в нижний отдел полости, заполненной биологической жидкостью.

6. Вода для инъекции и растворы 0,25 - 0,5% новокаина имеют удельный вес, меньший удельного веса крови и спиномозговой жидкости, поэтому после введения их в неподвижную кровь или спиномозговую жидкость они всплывают кверху и занимают верхние отделы полости, заполненной этими биологическими жидкостями.

7. Величина удельного веса биологических жидкостей и растворов лекарственных средств прямо пропорциональна степени их охлаждения и концентрации растворенных в них компонентов. По мере уменьшения величины удельного веса растворы лекарственных средств и биологические жидкости распределяются следующим образом: раствор 76% урографина, раствор 60% урографина, кровь, раствор 1% новокаина, спиномозговая жидкость, раствор 0,25% новокаина, вода для инъекций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности и безопасности спиномозговой анестезии за счет обеспечения надежности перемещения раствора анестетика внутри спиномозгового канала в сторону крестца в сидячем положении пациента предлагается люмбально вводить охлажденную до 18 - 20°С смесь, состоящую из равных частей ликвора, раствора 1% местного анестетика и раствора 2% натрия хлорида.

2. Для высокоэффективного прижизненного или посмертного выявления лекарственного препарата в той или иной полости организма предлагается инструментальными методами определить форму полости и ее наибольшую протяженность, зафиксировать часть тела, в которой находится эта полость, в таком положении, при котором наибольший размер полости совпадет с вертикальной плоскостью, затем через 1-2 минуты пропунктировать самую нижнюю, самую верхнюю и среднюю части полости, аспирировать жидкость и проанализировать ее содержимое.

3 Для клинико-фармакологической и судебно-медицинской оценки качества и безопасности растворов лекарственных средств, предназначенных

для инъекций, предлагается произвести инъекцию анализируемого раствора под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта «лимонной корочки», а затем определить динамику постинъекиионного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений дать заключение о низкой безопасности препарата и возможности провоцирования им постинъекционного некроза тканей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Стрелков Н.С., Стрелкова Т.Н., Ураков А.Л., Уракова H.A., Соколова Н.В., Любимова Н.Е., Христофорова О.В., Уракова Т.В., Садилова П.Ю., Поздеев А.Р. Способ определения вероятной направленности движения порции лекарства внутри полости организма, заполненной биологической жидкостью//Проблемы экспертизы в медицине.-2004.-№1.-С.42.

2. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Любимова Н.Е., Поздеев А.Р., Уракова H.A., Коровяков А.П., Садилова П.Ю., Уракова Т.В., Корепавова М.В. Несоответствие удельного веса биологических жидкостей и вводимых в них растворов лекарственных средств как физическое обстоятельство, способное предопределить направленность внутрижидкостной диффузии лекарств// Нижегородский медицинский журнал.- 2004.-№2. - С. 40.

3. Любимова Н.Е. Показатель плотности раствора лекарственных средств, вводимых в ликвор, как фактор, предопределяющий направленность их пассивного перемещения в нем// Науки о человеке. (Пятый конгресс молодых ученых и специалистов. Томск, 20-21 мая 2004 г.). - Томск, -2004. -С. 176.

4. Стрелкова Т.Н., Любимова Н.Е., Уракова H.A. Термозависимость процессов локальной пассивной фармакокинетики лекарственных препаратов в жидких коллоидных средах// Сборник работ научной конференции «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 9-10 сентября, 2004).- M. 2004.-С. 242.

5. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Любимова НЕ. Гравитационная предопределенность направленности процесса перемещения порции раствора местных анестетиков в спиномозговой жидкости// Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эфферентная иммунокоррегирующая терапия в хирургической практике». -Ижевск. 2004. - С. 71-73.

6. Садилова П.Ю., Логвиненко C.B., Любимова Н.Е. Потенциальные возможности медицинских сестер в безопасном местном применении лекарственных средств/Организационно-методические основы управления заочным обучением в медицинском ВУЗе: Сборник работ / Под ред. Проф. Е.Г.Бутолина и др. - Ижевск, 2005. - С. 54 - 59.

7. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Любимова Н.Е., Садилова П.Ю., Ватулин В.В., Уракова H.A. Экспертиза причин развития постинъекционного

некроза тканей на примере инъекционного введения раствора диклофенака натрия// Проблемы экспертизы в медицине. - 2005. - № 3. - С. 34 - 36.

8. Уракова H.A., Соколова Н.В., Логвиненко C.B., Любимова Н.Е., Никитин И.В. Поверхностная активность, вязкость и плотность растворов лекарственных средств как факторы их пассивной диффузии в изделиях медицинского назначения и в биологических жидкостях// Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - № 4. (Приложение. Тезисы 1 конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор», Казань, 12-14 октября 2005 г.). - С. 215.

Изобретения

1. Стрелков Н.С., Стрелкова Т.Н., Ураков А.Л., Любимова Н.Е., Христофорова О.В., Уракова H.A., Соколова Н.В., Жаров В.В., Иванов В.Г. Способ выявления лекарственных препаратов в полости организма. Положительное решение от 18 августа 2005 г. о выдаче патента на изобретение по заявке № 2004102341/15 (002320) от 27.01.2004 г.

2. Стрелков Н.С., Стрелкова Т.Н., Ураков А.Л., Уракова H.A., Садилова П.Ю., Тихомирова М.Ю., Любимова Н.Е. Способ инъекционной анестезии по Н.С.Стрелкову. Заявка № 2004131087/14(033834) от

25.10.2004 г.

3. Стрелков Н.С., Ураков АЛ, Уракова H.A., Садилова П.Ю., Любимова Н.Е., Елхов И.В., Касимов Р.Х., Шахов В.И. Способ эксиертязы качества лекарств. Заявка на изобретение № 2005125684/20 (028854) от

12.08.2005 г.

-23 5 35

РНБ Русский фонд

2006-4 26747

i

i