Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение роли физико-химических показателей качества кровоостанавливающих препаратов в их местном действии на текучесть крови при паренхиматозных кровотечениях

На правах рукописи

ИВОНИНА ЕЛЕНА ВАЛЕРЬЕВНА

ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА КРОВООСТАНАВЛИВАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ В ИХ МЕСТНОМ ДЕЙСТВИИ НА ТЕКУЧЕСТЬ КРОВИ ПРИ ПАРЕНХИМАТОЗНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЯХ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология 14 00 35 - детская хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедрах общей и клинической фармакологии и хирургических болезней детского возраста ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и в лаборатории прикладной биомеханики и биотехнологии Института прикладной механики Уральского отделения РАН (г Ижевск)

Научные руководители- - доктор медицинских наук, профессор

Александр Ливиевич У раков - доктор медицинских наук, профессор Николай Сергеевич Стрелков

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор

Валеева Лилия Анваровна - доктор медицинских наук, профессор Сатаев Валерий Уралович

Ведущая организация. Государственное учреждение «Научно-

исследовательский институт фармакологии им. В.В.Закусова РАМН»

Защита диссертации состоится "_" _ 2008 г в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208 006 03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию", по адресу 450000, Республика Башкортостан, г Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (г Уфа, Центр, ул Ленина, 3)

Автореферат разослан "_" ______ 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г.Х Мирсаева

Общая характеристика работы Актуальность темы. Раневые кровотечения, возникающие в детском организме при хирургических вмешательствах, чаще всего удается эффективно остановить механическими способами посредством перевязок и сдавливаний кровеносных сосудов в ране. Однако эти способы не всегда обеспечивают в детской хирургии достижение эффективного, срочного и окончательного гемостаза при паренхиматозных кровотечениях, возникающих при ранениях и травмах таких органов, как селезенка, печень и почки Трудности гемостаза при паренхиматозных кровотечениях у детей нередко приводят к массивной кровопотере, к необходимости интенсивной фармакотерапии с применением кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств, а иногда и к необходимости удаления кровоточащего органа (Михайлов И Б, 2001, Каркищенко Н Н и соавт, 2001, Харкевич Д.А, 2007, Машковский М Д, 2007; Jacob LS, 1996) При этом резервы в оптимизации процессов тромбообразования в ранах паренхиматозных органов могут быть найдены путем изучения роли физико-химических факторов взаимодействия лекарств с кровью (Ураков А Л и соавт, 2008)

Исследованиями последних лет доказано, что особенности локальной фармакокинегики и фармакодинамики многих лекарственных средств, выявляемые на путях введения в детский организм, зависят в значительной мере от качества лекарств и степени соответствия их физико-химических показателей качества физико-химическому состоянию тканей (Стрелков НС и соавт, 2005) Причем более всего они определяются такими факторами взаимодействия, как температурный режим, кислотность, осмотичность, удельный вес и вязкость (Стрелкова ТН„ 2004, Бояринцева А В., 2004, Стрелков НС и соавт , 2006, Ураков A JI и соавт, 2006, 2007) Однако, роль этих и других физико-химических показателей качества кровоостанавливающих, плазмозамещающих, антисептических и прочих лекарственных средств в их действии на текучесть крови, истекающей из ран паренхиматозных органов, остается недостаточно изученной

Цель работы Усовершенствование выбора и способов местного применения лекарственных средств при паренхиматозных кровотечениях за счет выяснения роли физико-химических факторов взаимодействия в изменении текучести крови

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи исследования:

1 Провести ретроспективный анализ встречаемости и локализации паренхиматозных кровотечений, перечня и технологий местного применения кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств у пациентов детского возраста с абдоминальными травмами

2 Изучить диапазон значений температурного режима, кислотности, осмотической активности, концентрации и вязкости кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств, наиболее часто применяемых в детской хирургии при паренхиматозных кровотечениях

3 Изучить влияние величины системного артериального давления, интенсивности кровоснабжения раневой поверхности, температурного режима крови и степени разведения ее растворами плазмозамещающих жидкостей на массивность кровопотери, продолжительность кровотечения и показатели свертываемости плазмы и разработать способы остановки паренхиматозных кровотечений

4 Изучить влияние на текучесть крови и на состояние эритроцитов таких физико-химических факторов местного действия кровоостанавливающих, плазмозамещающих, антисептических и прочих лекарственных препаратов, как закисляющая и осмотическая активность

5 Изучить влияние величины объема и осмотической активности растворов натрия хлорида на динамику размеров постинъекционных инфильтратов, возникающих при подкожных и внутримышечных инъекциях, а также изучить возможность использования медикаментозной инфильтрации тканей для пережатия кровеносных сосудов и остановки кровотечений

Научная новизна работы Показано, что в период с 1998 по 2007 годы в детской республиканской клинической больнице города Ижевска была оказана хирургическая помощь 96 детям, получившим абдоминальные травмы, сопровождавшиеся желудочно-кишечными кровотечениями, а также кровотечениями печени, селезенки и почек Пострадавшие имели возраст от 5 месяцев до 14 лет, массу тела от 6 кг до 60 кг, в момент поступления в клинику находились в состоянии шока различной степени тяжести, имели кровопотерю, составляющую от 10 до 40% от объема циркулирующей крови В процессе оказания хирургической помощи один ребенок умер, остальные были выписаны в удовлетворительном состоянии, но для спасения жизни 11 детей при селезеночных кровотечениях у них была удалена селезенка Всем пострадавшим вводился практически один и тот же перечень плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств в одинаковых лекарственных формах и с использованием устройств, предназначенных для введения в организм взрослых пациентов

В результате проведенных исследований клинического диапазона некоторых физико-химических показателей качества крови, теряемой при хирургических кровотечениях, и растворов некоторых кровоостанавливающих и плазмозамещающих лекарственных средств, вводимых в кровь, обнаружено их несоответствие друг другу При этом

показано, что физико-химические показатели качества кровоостанавливающих препаратов, вводимых и в вену, и в кровоточащую область при паренхиматозных кровотечениях, не отличаются друг от друга В частности, и те, и другие имеют температурный режим ниже 37°С (нормального показателя температуры крови), величину рН - ниже 7,38 (нормального показателя изощелочности плазмы крови), величину осмотичности - выше 280 - 300 мОсмоль/л воды (диапазона изоосмотичности плазмы крови), показатель относительной вязкости -ниже 8 (нормального показателя относительной вязкости крови) Показано, что введение в кровь плазмозамещающих жидкостей снижает ее вязкость, интенсивность коагуляции плазмы, повышает массивность кровопотери и продолжительность раневых кровотечений

Кислыми оказались растворы 5 и 10% глюкозы для инфузионного введения (рН 3,0 - 4,1), полиглюкин, реополиглюкин (рН 4,0 - 6,5), раствор 0,9% натрия хлорида, раствор Рингера (рН 4,5 - 7,0)

Гиперосмотическими оказались растворы 10% кальция хлорида и 12,5% этамзилата, 10% глюкозы, инфезол 40, желатиноль Наиболее близкими к уровню изоосмотичности плазмы оказались раствор Рингера, растворы 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы, 6% хаес-стерила и полиглюкин Гипоосмотическими оказались ацесоль и дисоль

В опытах на наркотизированных беспородных собаках и кошках с селезеночными, печеночными и почечными кровотечениями показано значение величины системного артериального давления и кровоснабжения раневой поверхности. Установлено, что временная обратимая ишемия и нагревание кровоточащей области до +42 - +45°С способствуют свертыванию крови в ране и обеспечивают гемостаз при паренхиматозных кровотечениях

В опытах на бодрствующих 2-х месячных поросятах породы ландрас с подкожными и внутримышечными инъекциями показано значение показателей концентрации, величины осмотической активности и объема растворов натрия хлорида для динамики размеров постинъекционного медикаментозного инфильтрата Выяснено, что подкожные инъекции 1 -10 мл растворов 0,45 - 2% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за 15 - 35 минут, инъекции растворов 3 -4% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за 40 - 70 минут, а подкожные инъекции растворов 5 -10% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, которые через 6 минут начинают воспаляться, через 10-15 минут воспаление инфильтрата приобретает необратимый характер, после чего они некротизируются Показано, что внутримышечные инъекции 1 - 10 мл растворов 0,45 - 2% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за 0,5 - 2 минуты, инъекции растворов 3 - 4% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за 3 - 4 минуты, а

внутримышечные инъекции растворов 5 - 10% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, которые рассасываются практически бесследно за 6-10 минут

В опытах на наркотизированных и гепаринизированных беспородных собаках с ранением селезенки и экстракцией премоляров нижней челюсти изучена возможность использования медикаментозной инфильтрации ткани селезенки и клетчаточной ткани, окружающей питающие кровеносные сосуды, для пережатия артерий и остановки кровотечений Исследована динамика рассасывания постинъекционных инфильтратов в ткани и клетчатке сосудистой ножки селезенки, а также в клетчатке крылочелюстной области экспериментальных животных с учетом величины объема и осмотической активности вводимого раствора натрия хлорида Показана низкая кровоостанавливающая эффективность данного способа при паренхиматозных кровотечениях и высокая кровоостанавливающая эффективность при луночковых кровотечениях из нижней челюсти Выяснено, что одномоментная инъекция от 10 до 20 мл раствора 2-5-10% натрия хлорида в клетчатку крылочелюстной области обеспечивает создание тугого медикаментозного инфильтрата, рассасывающегося через 25 - 65 минут и временно пережимающего нижнюю альвеолярную артерию с остановкой истечения крови при луночковом кровотечении из нижней челюсти на срок от 1 до 20 минут Полученные результаты позволили разработать способ кратковременного пережатия нижнечелюстной артерии за счет медикаментозной инфильтрации клетчатки при инъекции в нее гипертонического раствора натрия хлорида Помимо этого анализ клинических вариантов анатомо-функционального состояния твердых и мягких тканей нижней челюсти детей в норме и патологии позволил выявить участок нижнечелюстной артерии, наиболее выгодно расположенный для механического пережатия Показано, что при атрофии жевательной мышцы пережать нижнечелюстную артерию можно пальцем руки с надетым на него наперстком

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизированы клинические диапазоны объемов кровопотери у детей с паренхиматозными кровотечениями при абдоминальных травмах, объемов вводимых им плазмозамещакяцих жидкостей и интенсивности производимых инфузионных вливаний Конкретизирован клинический диапазон физико-химических показателей качества кровоостанавливающих и плазмозамещающих лекарственных средств, наиболее часто применяемых в практике детских хирургов при паренхиматозных кровотечениях Показано отсутствие учета оптимальных соотношений между величинами объемов производимых инфузий и объемов циркулирующей крови у пациентов, несоответствие диапазонов показателей кислотности, вязкости, осмотической активности и

температуры вводимых плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств диапазону оптимального физико-химического воздействия на кровь, циркулирующую по кровеносным сосудам или истекающую из них в ранах, что нужно учитывать при введении их в кровь для оказания местного или общего действия

Данные экспериментальных и лабораторных исследований позволяют рекомендовать для остановки паренхиматозных кровотечений уменьшение степени кровоснабжения кровоточащего органа путем снижения системного артериального давления с помощью гипотензивных препаратов, либо путем создания ишемии кровоточащей области за счет окклюзии кровеносных сосудов с помощью механического пережатия органа или создания в нем тугого медикаментозного инфильтрата, сгущение и свертывание крови в ране путем обдувания ее потоком теплого сухого воздуха с порошком танина, аскорбиновой, лимонной или ацетилсалициловой кислоты, либо путем прижигания 96% этиловым спиртом Такое физико-химическое воздействие уменьшает интенсивность истечения крови из зияющих сосудов и ускоряет свертывание крови в ране независимо от ее свертывающей способности

Для остановки мандибулярных кровотечений предложена одномоментная инъекция в крылочелюстное пространство ротовой полости 10-20 мл раствора 2 - 5% натрия хлорида комнатной температуры, что создает тугой инфильтрат, который кратковременно пережимает нижнюю альвеолярную артерию и временно прекращает кровоснабжение нижней челюсти Остановка истечения крови в ране на срок, превышающий время ее свертывания, способствует свертыванию крови в ране и останавливает кровотечение Для остановки кровотечения из нижней челюсти при атрофии жевательной мышцы предложено надавливание ребром наперстка, надетого на палец руки, вглубь нижнечелюстной вырезки в восходящей части нижней челюсти, что позволяет пережать находящуюся там нижнюю альвеолярную артерию

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Подмосковье, 13-16 марта 2006 г) и на межкафедральном совещании сотрудников кафедры хирургических болезней детского возраста и кафедры общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии в марте 2008 году

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Текучесть и свертываемость крови при местном действии на нее кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств могут изменяться под влиянием таких физико-химических факторов, как температурный режим, показатели кислотности, осмотической активности, вязкости и объема вводимых препаратов

Наиболее существенно способствуют свертыванию крови и плазмы гипертермия и гиперкислотность вводимых лекарств Гиперосмотическая активность препаратов может стать одной из вероятных причин чрезмерного сморщивания эритроцитов и постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки

2 Гипотензия, ишемия кровоточащей области, обдувание ее теплым сухим воздухом в смеси с порошком танина, лимонной, аскорбиновой или ацетилсалициловой кислоты, а также прижигание раны 96% этиловым спиртом уменьшают массивность и интенсивность кровопотери и способствуют свертыванию крови в ране при паренхиматозном кровотечении Свертывание крови в ране паренхиматозного органа за счет локального денатурирующего медикаментозного воздействия может быть оправдано при паренхиматозном кровотечении, осложненном пониженной свертываемостью крови

3 Инъекционное введение в скелетную мышцу, ткань селезенки 1-10 мл растворов 0,45 - 10% натрия хлорида формируют в них медикаментозный инфильтрат, рассасывающийся практически бесследно за период до 10 минут Подкожные инъекции 1 - 10 мл 0,45 - 4% натрия хлорида формируют в подкожно-жировой клетчатке медикаментозный инфильтрат, рассасывающийся практически бесследно за период от 10-15 минут до 1 часа, а подкожные инъекции 1 - 10 мл растворов 5 - 10% натрия хлорида вызывают образование в клетчатке не рассасывающегося медикаментозного инфильтрата воспалительного характера, завершающегося некрозом.

4 Инъекция в клетчатку крылочелюстной области до 20 мл раствора 2 - 10% натрия хлорида комнатной температуры ведет к кратковременному формированию тугого медикаментозного инфильтрата, способного пережать нижнюю альвеолярную артерию и остановить мандибулярное кровотечение

Внедрение в практику. Разработанные способы остановки паренхиматозных кровотечений при хирургических кровотечениях используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами на кафедрах общей и клинической фармакологии, хирургических болезней детского возраста, а также с интернами, клиническими ординаторами и курсантами Ижевской государственной медицинской академии Кроме этого, способы остановки кровотечений и способ пережатия нижней луночковой артерии внедрены в работу МУЗ «Городская клиническая больница № 1» города Ижевска

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы (в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК), получен 1 патент на изобретение

Объем и структура работы. Диссертация объемом 170 страниц, иллюстрирована 20 таблицами, 5 рисунками и 3 фотографиями Работа

состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Список включает 251 библиографических названий (189 отечественных и 62 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для решения поставленных задач проведен ретроспективный анализ 200 карт стационарных больных хирургического и травматологического отделений ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница Удмуртской республики», включая 96 карт пациентов с паренхиматозными кровотечениями при абдоминальных травмах, поступивших на лечение в 1998 - 2007 годах Проведен ретроспективный анализ встречаемости и локализации паренхиматозных кровотечений, перечня и технологий местного применения кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств у пациентов детского возраста с абдоминальными травмами При этом определено количество назначенных лекарственных средств каждому пациенту в процессе хирургического вмешательства, на протяжении первых суток и в период всего курса лечения, конкретизирован перечень лекарственных средств, лекарственных форм и доз, назначенных в инъекциях, либо местно в область кровоточащих ран Произведена оценка частоты и количества назначенных лекарственных средств в определенных лекарственных формах с учетом фабричной готовности их для введения детям разных возрастных групп Анализировалась технология местного и инъекционного введения растворов лекарственных средств, наличие указаний врача по индивидуализации способов местного и общего медикаментозного воздействия.Изучен диапазон значений температурного режима, кислотности, осмотической активности, концентрации и вязкости кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств, наиболее часто применяемых в детской хирургии при паренхиматозных кровотечениях

Величины объемов растворов лекарственных средств, предназначенных для местного и инъекционного применения, определены с использованием измерительных химических пипеток Температурные режимы применяемых лекарств определены с помощью электрических термометров и ртутных градусников Осмотическая активность растворов лекарственных средств определена криоскопически с помощью осмометра OSMOMAT-030 RS производства фирмы ANSELMA Industries (Австрия) Величина рН растворов лекарственных средств определена потенциометрически с помощью универсальных ионометров.

В условиях лицензированного вивария проведена оценка рассасывания постинъекционных инфильтратов в ткани селезенки, клетчатке крылочелюстного пространства наркотизированных беспородных собак, а также в подкожно-жировой клетчатке (ПЖК) передней стенки живота и ягодичной мышце 2-х месячных бодрствующих поросят породы ландрас Оценивались размеры и динамика симптомов воспаления кожи и ПЖК в виде локального медикаментозного инфильтрата, гиперемии, гипертермии и рассасывания или трансформации инфильтрата в постинъекционный некроз Продолжительность сохранения постинъекционного инфильтрата в скелетной мышце, ткани селезенки, клетчатке крылочелюстной области изучена визуально и пальпаторно Полнота пережатия медикаментозным инфильтратом нижнеальвеолярной артерии оценивалась по продолжительности нижнечелюстного кровотечения, искусственно созданного экстракцией премоляров с соответствующей стороны челюсти

Оценка влияния некоторых физико-химических показателей качества лекарственных средств на текучесть крови проведена путем анализа продолжительности и массивности кровотечения после стандартизированного ранения печени, почки и отсечения хвостовой части селезенки у беспородных кошек массой 3 - 4,5 кг под гексеналовым наркозом

Влияние растворов лекарственных средств на морфологические параметры эритроцитов 10 пациентов m vitro определено в мазках, приготовленных по стандартной методике до и после смешивания порции крови с порцией раствора лекарственного средства в соотношении 1.1 Диаметр эритроцитов измерялся с помощью микрометра МОВ-1-15х на микроскопе БИОЛАМ-ЛОМО, при увеличении 40 нм в соответствии с правилами измерения на этом приборе (Козинец Г И, Макарова В А, 1998) Морфологическое состояние форменных элементов крови оценено с помощью микроскопа "ЛОМО МИКМЕД-2" при 1000-кратном иммерсионном увеличении

Для статистической обработки данных была использована программа BIOSTAT, предназначенная для статистической обработки медицинских исследований, а также t - критерии Стьюдента (Гельман В Я, 2002) Статистическая обработка данных выполнялась с помощью персонального компьютера IBM PC/AT SX, используя программу «Microsoft Excel». Была вычислена средняя арифметическая (М), ошибка средней арифметической (т), а также коэффициент достоверности (±), коэффициент корреляции (г) Степень различия показателей определялась в каждой серии по отношению к исходным показателям в контроле Достоверной считалась разница показателей при Р < 0,05 и менее

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведен анализ частоты встречаемости и локализации паренхиматозных кровотечений 200 пациентов детского возраста, госпитализированных в клинику хирургических болезней детского возраста, из которых 96 человек было госпитализировано с различными кровотечениями, вызванными абдоминальными травмами Установлено, что посттравматические кровотечения чаще встречаются у мальчиков (в 67,4 ± 4%), чем у девочек (в 53,4 ± 3,7 %). Наиболее частыми являлись желудочные кровотечения (в 42,7 ± 3,9 %), реже встречались селезеночные и печеночные кровотечения (в 35,7 ± 2,2 и 30,7 ± 3,2 % соответственно), самыми редкими явились почечные и носовые кровотечения (в 10,4 ± 0,7 и 9,3 ± 0,9 % соответственно) При этом среди детей с паренхиматозными кровотечениями при абдоминальной травмой чаще всего встречались печеночные и селезеночные кровотечения

В результате изучения листов врачебных назначений по данным историй болезней хирургического и травматологического отделений, а также карт интенсивной терапии реанимационного отделения установлено, что при всех паренхиматозных кровотечениях всем пациентам вне зависимости от пола и возраста врачи назначали препараты практически одних и тех же лекарственных средств, выпущенные с единым стандартом качества При этом врачи и медицинские сестры не указывали название производителя, номер серии, технологию местного применения лекарственных средств. Также в медицинской документации отсутствовала информация о динамике паренхиматозной кровоточивости в первые минуты, часы и дни до и после примененных кровоостанавливающих препаратов и плазмозамещающих жидкостей, отсутствовала информация об эффективности и безопасности каждого лекарственного препарата

Нами определен перечень и некоторые показатели качества лекарственных средств, применяемых для остановки паренхиматозных кровотечений Установлено, что для этой цели чаще других применялись плазмозамещающие жидкости (растворы 0,9% натрия хлорида, 5% и 10% глюкозы, раствор Рингера, полнглюкин, реополиглюкин, желатиноль, свежезамороженная плазма), кровоостанавливающие средства (растворы 12,5% этамзилата и 10% кальция хлорида) и раствор 3% перекиси водорода Показано, что во всех картах стационарных больных инфузионные растворы назначались внутривенно без указания конкретной скорости введения определенного объема раствора в единицу времени При назначении 200, 400, 500 мл жидкостей во всех историях болезней указывалось о введении их «внутривенно капельно» В историях болезней не указывалось точное время начала введения в вену инфузионного раствора, не отмечался показатель скорости его введения, не указывался

температурный режим применяемых инфузионных растворов Кроме этого, отсутствовали указания о критериях выбора лекарственных средств, об оценке эффективности, безопасности и критериях адекватности использованных средств

Установлено, что все применяемые в лечении пациентов детской больницы растворы лекарственных средств выпускаются

фармацевтической промышленностью и аптеками в лекарственных формах, упаковках, дозах и количествах, предназначенных для введения в различные части тела взрослых мужчин и женщин Почти все они отличаются своим показателем кислотности от щелочности нормальной крови человека (Табл 1)

Проведенное нами определение температурных режимов хранения и применения растворов лекарственных показало, что лекарства вводятся в кровь при температуре ниже +24°С, то есть холодными Причем растворы лекарственных средств, вводимые в виде жидкости в объемах 50 - 100 мл или в виде смоченной салфетки, могут иметь температуру около +10,5°С (растворы фурациллина 1-5000, 10% натрия хлорида), что не соответствует нормальному температурному режиму тела человека

Таблица 1 - Перечень лекарственных средств, вводимых в ткани хирургических ран, с указанием величины рН __

№ п/п Название лекарственного средства Производитель лекарственного средства и номер серии Показатель рН

Допустимые пределы по ФС Фактически

1 Раствор 10% натрия хлорида 400 мл ГУПУР «Аптека № 147», г Ижевск, серия №21 5,0-7,5 6,80 ± 0,04 (Р<0,05,п=5)

2 Раствор фурацилина 1 5000 200 мл ГУФП«Витамед» г Ижевск, серия Не контролируется 5,49 ±0,04 (Р<0,05,п=5)

3 Раствор 3% перекиси водорода 200 мл ГУП УР «Аптека № 147», г Ижевск, серия № 2 3,8 - 5,6 5,04 ±0,04 (Р<0,05,п=5)

4 Раствор 0,25% новокаина 200 мл ГУП УР «Аптека № 101», г Ижевск, серия №30 03 05 3,8-4,5 4,25 ± 0,05 (Р<0,05,п=5)

5 Вода для инъекции ГУП УР «Аптека № 147» г Ижевск серия №104 5,0-7,0 6,33 ± 0,08 (Р<0,05,п=5)

Проведенное нами исследование осмотической активности растворов лекарственных средств выявило нестабильность и отличие данного показателя качества лекарств от показателя плазмы крови человека Как следует из полученных нами данных, большинство растворов лекарственных средств, вводимых в область кровоточащих ран, имеет осмотическую активность, намного меньшую показателя осмотической активности плазмы нормальной крови человека, а гипертонический раствор натрия хлорида имеет осмотическую активность, намного превышающую ее (Табл 2)

Таблица 2 - Показатели осмотической активности некоторых растворов лекарственных средств, вводимых в кровоточащие ткани

№ п/п Название лекарственного средства, производитель, серия Осмотическая активность (мОсмоль/л воды)

1 Вода для инъекции, ГУП УР «Аптека № 147» г Ижевск серия №104 0,1 ±0,01*

2 Раствор 3% перекиси водорода 200 мл, ГУП УР «Аптека № 147», г Ижевск, серия № 2 7 ±0,03*

3 Раствор 0,25% новокаина 200 мл, ГУП УР «Аптека № 101», г Ижевск, серия №30 03.05 17 ± 0,1*

4 Раствор 0,5% новокаина 200 мл, ГУП УР «Аптека № 101», г Ижевск, серия №30 03 05 41 ±0,2*

5 Раствор перманганата калия 0,5% 50 мл, ГУП УР «Аптека № 147», г Ижевск, серия № 1 45 ± 0,2*

6 Раствор фурациллина 1 5000 во флаконах по 200 мл, ГУФП «Витамед», г Ижевск,Серия № 24.04.05 280 ± 1*

7 Раствор 10% натрия хлорида, ГУП УР «Аптека № 147», г Ижевск, серия № 21 3282 ±10*

Примечание *- достоверно при Р<0,05 и п=5) по сравнению с осмотичностью плазмы нормальной крови человека (290 ±10 мОсм/л воды)

В опытах m vitro нами исследовано влияние некоторых физико-химических показателей качества лекарственных средств на текучесть цитратной консервированной донорской крови разных групп Показано, что показатель вязкости крови в промежутке между 30 и 42°С остается в диапазоне 8-10 условных единиц, при понижении до 20° С показатель относительной вязкости крови возрастает почти в 2 раза Разведение крови раствором 0,9% натрия хлорида, раствором 5% глюкозы и

реополиглюкином в равных соотношениях ведет к практически соизмеримому уменьшению ее вязкости при гипо-, нормо- и гипертермии Вязкость теплой крови, разведенной теплыми жидкостями, снижает ее вязкость в среднем на 2 условные единицы, а при охлаждении до +20° С такое же разведение крови снижает ее вязкость в среднем на 5 условных единиц Причем, показатель вязкости разведенной крови остается в пределах 8-10 условных единиц во всем диапазоне температуры от +42 до+20° С (Рис 1)

«

т

+ 20

+ 30

+37

ООО

-и -н +1

CD г- О

+ 42

Рис. 1. Изменение показателя относительной вязкости крови до (1) и после ее разведения в соотношении 5/1 раствором 0,9% натрия хлорида (2), реополиглюкина (3) и раствором 5% глюкозы (4) при различных температурных режимах

In vitro проведены исследования свертывающей системы цитратной плазмы доноров после ее разведения в соотношении 5/1 раствором 0,9% натрия хлорида при 37 и 20° С Показано, что охлаждение и разведение плазмы понижают активность свертывающей и противосвертывающей систем плазмы, причем охлаждение потенцирует гипокоагуляцию, вызванную разведением плазмы В частности установлено что, при температуре 37° С разведение плазмы повышает толерантность плазмы к гепарину (ТПГ), тромбиновое время (ТВ), понижает количество фибрина (Ф) и фибринмономеров (ФМ) и суммарную фибринолитическую

активность плазмы (СФАП) Снижение температуры разведенной плазмы до 20° С еще более повышает толерантность плазмы к гепарину, тромбиновое время и еще более понижает количество фибрина и фибринмономеров, а суммарную фибринолитическую активность плазмы снижает до нуля (Табл 3)

Таблица 3 - Состояние свертывающей и противосвертывающей систем плазмы при ее охлаждении и разведении раствором 0,9% натрия хлорида в соотношении 5/1

Показатели Цельная плазма 37°С Разведенная плазма 37°С Разведенная плазма 20°С

ТПГ (сек) 338 ±3,21 353 ± 7,5* 433 ± 8,6*

ТВ (сек) 27,52 ±0,09 28,84 ± 0,4* 31,54 ±0,38*

Ф (г/л) 1,33 ±0,03 1,28 ±0,02* 1,20 ±0,02*

ФМ (г/л) 1,20 ±0,02 1,13 ±0,02* 1,0 ±0,02*

СФАП (%) 41,22 ±2,27 35,5 ± 3 * 0*

Примечание * - достоверно при Р < 0,05, п = 5

Характерной особенностью гипокоагуляциоиного эффекта является преимущественное влияние на первую и вторую фазы свертывания удлиняется время реакции (Р) и время образования сгустка (К) Одновременно с этим снижается максимальная амплитуда (та), уменьшается эластичность сгустка (Е) и индекс коагуляции (С) (Табл 4)

Таблица 4 - Показатели тромбоэластограммы плазмы до и после разведения ее раствором 0,9% натрия хлорида в соотношении 5/1 при 37 и 20° С

Показатели Цельная плазма 37°С Разведенная плазма 37°С Разведенная плазма 20°С

Р (Мин) 4,6 ± 0,44 5,8 ±0,5* 7,6 ±0,3*

К (Мин) 2,23 ± 0,28 3,1 ±0,3* 8,8 ±0,8*

ша (мм) 55,8 ± 1,79 50,7 ±1,9* 40,3 ±2,1*

Е(относительная величина) 130 ±9,2 115 ±9* 80 ±10*

С (мм/мин) 18,34 ±1,37 14,5 ± 1,4* 2,5 ± 1,3*

Примечание *- достоверно при Р <0,05, п =5.

Исследование парциального (частичного) тромбопластинового времени (АГГГВ (АЧТВ) - EI - тест) и протромбинового времени у взрослых доноров до и после сдачи ими 250 мл крови и последующего внутривенного введения им 500 мл раствора 0,9% натрия хлорида показало, что применение плазмозамещающих средств не способствует оптимизации тромбообразования В частности, внутривенное введение 500 мл плазмозамещающей жидкости на фоне утраты 250 мл крови ведет к увеличению активированного (парциального) тромбопластинового времени на 18,3%, которое остается повышенным на протяжении не менее часа после инфузионного введения (Табл 5 и табл 6)

Таблица 5 - Изменение активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени (АПТВ (АЧТВ) - EI - тест) в секундах у взрослых доноров, сдавших 250 мл венозной крови, после внутривенного введения им 500 мл раствора 0,9% натрия хлорида

После удаления из вены 250 мл крови После внутривенной инъекции 500 мл раствора 0,9% натрия хлорида

Сразу после инъекции Чрез 60 минут после инъекции Через 120 минут после инъекции

32,8 ±1,78 38,8 ± 1,3*** 35,6 ± 1,14** 33,4 ±1,81

Примечание: ** - достоверно при Р < 0,01, *** - достоверно при Р < 0,001,п = 5

Таблица 6 - Изменение протромбинового времени в секундах у взрослых доноров, сдавших 250 мл венозной крови, после внутривенного введения им 500 мл раствора 0,9% натрия хлорида

После удаления из вены 250 мл крови После внутривенной инъекции 500 мл раствора 0,9% натрия хлорида

Сразу после инъекции Чрез 60 минут после инъекции Через 120 минут после инъекции

13,46 ±0,58 14,8 ±0,82** 14,0 ±0,41* 13,78 ±0,53

Примечание. * - достоверно при Р < 0,05, ** - достоверно при Р < 0,01, п = 5

Далее нами проведено исследование некоторых физико-химических показателей венозной крови пациентов и крови, взятой из бедренной

артерии трупов взрослых людей, умерших внезапной смертью Показано, что физико-химические показатели трупной крови сопоставимы с аналогичными показателями разведенной венозной крови пациентов В связи с этим выявление возможностей быстрого свертывания крови было проведено m vitro с порцией трупной крови При этом мы исходили из того, что трупная кровь лишена возможности естественной коагуляции, поэтому обнаружение лекарств, либо способов, способных превращать ее в сгусток, может оптимизировать процесс свертывания цельной крови в области кровоточащих ран при паренхиматозных кровотечениях, осложненных гипокоагуляционным синдромом

Опыты m vitro показали, что введение в пробирку к 10 мл трупной крови 2 - 5 мл раствора 3% перекиси водорода при комнатной температуре уже через 4-6 секунд взаимодействия превращает кровь в рыхлую кровавую пену, которая не способна предотвратить истечение крови вниз из пробирки при ее переворачивании. Не способны зафиксировать каплю трупной крови к стеклу за одну минуту взаимодействия растворы 0,9% натрия хлорида, 10% кальция хлорида, 4% калия хлорида и 1% викасола В то же время, способностью свернуть каплю трупной крови за одну минуту обладают растворы 5% аскорбиновой кислоты, 5% уксусной кислоты, раствор 4% танина, раствор 96% этилового спирта и настойки, содержащие этиловый спирт, а также порошки танина, лимонной, аскорбиновой и ацетилсалициловой кислоты Наиболее выраженной способностью фиксировать кровь обладает 96% спирт этиловый, настойки, его содержащие, и порошки органических кислот Аналогичные результаты получены нами и в опытах с сырым куриным белком, что свидетельствует о неспецифическом свертывании белковых компонентов, вероятнее всего за счет их денатурирования

Далее нами была проведена серия опытов на гепаринизированных кошках, которым под гексенаповым внутривенным наркозом выполняли стандартизированное ранение левой доли печени или почки или отсекали хвост селезенки. При этом исследована продолжительность истечения и масса теряемой крови в контроле и в условиях ишемии, создаваемой путем временного пережатия тела или сосудистой ножки органа, в сочетании с местными воздействиями растворов 3% перекиси водорода, 96% этилового спирта, а также порошков танина, аскорбиновой, лимонной и ацетилсалициловой кислоты Показано, что кратковременная ишемия кровоточащей области и орошение кровоточащей поверхности раствором 3% перекиси водорода не оказывают существенного влияния на продолжительность истечения и массу крови, из раны паренхиматозных органов Однако ишемия этих паренхиматозных органов, дополненная орошением раны раствором 96% спирта этилового или присыпанием ее порошками танина, аскорбиновой, лимонной или аскорбиновой кислоты, ускоряет гемостаз и уменьшает массу теряемой крови при ранении печени

более чем в 10 раз, селезенки - более чем в 6 раз При этом более чем в 20 раз уменьшается масса теряемой крови (Табл 7 и Табл 8)

Таблица 7 - Продолжительность и массивность кровопотери при резанной ране печени размером 15x5 мм у наркотизированных и гепаринизированных беспородных кошек

№ п/п Условия опыта Продолжительно сть кровотечения в сек Масса кровопотери в мг

1 В контроле 433 ± 120 16568 ±5600

2 После 5-ти минутной окклюзии сосудистой ножки 415 ±115 16186 ±5667

3 После 5-ти минутной окклюзии сосудистой ножки с одновременным орошением раны раствором 3% перекиси водорода 410± 110 16050 ±5500

4 После 5-ти минутной окклюзии сосудистой ножки с одновременным присыпанием раны порошком лимонной кислоты 74 ±7* 538 ±41*

5 После 5-ти минутной окклюзии сосудистой ножки с одновременным присыпанием раны порошком аскорбиновой кислоты 68 ±6* 510 ±44*

6 После 5-ти минутной окклюзии сосудистой ножки с одновременным присыпанием раны порошком танина 71 ±6,5* 543 ± 47*

7 После 5-ти минутной окклюзии сосудистой ножки с одновременным орошением раны раствором 96% этилового спирта 23 ±3* П0± 11*

Примечание * - достоверно при Р < 0,05, п = 5

Как следует из приведенных результатов, наиболее эффективной гемостатической активностью обладает раствор 96% спирта этилового, орошение кровоточащей раны которым в условиях ишемии раны,

позволяет денатурировать кровь в ране и остановить кровотечение несмотря на отсутствие возможности естественной ее коагуляции

Таблица 8 - Продолжительность и массивность кровопотери при отсечении хвостовой части селезенки у наркотизированных и гепаринизированных беспородных кошек___

№ п/п Условия опыта Продолжительность кровотечения в сек Масса кровопотери в мг

1 В контроле 233 ±21 4977±1110

2 После 5-ти минутной окклюзии сосудистой ножки 227 ±21 4900±1100

3 После 5-ти минутной окклюзии сосудистой ножки с одновременным орошением раны раствором 3% перекиси водорода 225 ± 20 4850±1100

4 После 5-ти минутной окклюзии сосудистой ножки с одновременным присыпанием раны порошком танина 87 ±7,5* 534 ±53*

5 После 5-ти минутной окклюзии сосудистой ножки с одновременным присыпанием раны порошком ацетилсалициловой кислоты 83 ±8* 545 ± 58*

6 После 5-ти минутной окклюзии сосудистой ножки с одновременным орошением раны раствором 96% этилового спирта 45±40* 180±150*

Примечание * - достоверно при Р < 0,05, п = 5

В опытах на наркотизированных беспородных собаках показано, что снижение артериального давления с уровня 120 и 70 мм рт ст до уровня 60 и 40 мм рт ст способно при ранениях селезенки, печени и почки уменьшить продолжительность кровотечения в 1,5-2 раза, а величину массы теряемой крови - более чем в 3 - 4 раза Установлено, что создание временной ишемии кровоточащей области селезенки, печени или почки путем механического пережатия сосудистой ножки при одновременном

нагревании раны до +42 - +45°С прикладыванием нагретого твердого предмета с тефлоновым покрытием либо обдуванием ее потоком сухого теплого воздуха на протяжении 6-8 минут останавливает истечение крови из раны и обеспечивает ее свертывание на кровоточащей поверхности, вызывая остановку паренхиматозного кровотечения при отсутствии патологии свертывающей системы крови Полученные данные легли в основу заявки на выдачу патента на изобретение «Способ остановки носовых кровотечений» (заявка № 2001102247/14)

Выяснено, что при наличии патологии свертывающей системы крови свертывание крови в ране и остановку паренхиматозного кровотечения обеспечивает пережатие сосудистой ножки и одновременное прижигание раны 96% этиловым спиртом вплоть до образования тромба Полученные данные легли в основу заявки на выдачу патента на изобретение «Способ остановки паренхиматозных кровотечений» (заявка № 96116875/14)

В опытах на бодрствующих 2-х месячных поросятах породы ландрас показано значение показателей концентрации, а также величины осмотической активности и объема растворов натрия хлорида для динамики размеров постинъекционных медикаментозных инфильтратов в подкожно-жировой клетчатке и в скелетной мышце Выяснено, что подкожные инъекции 1 - 10 мл растворов 0,45 - 2% и 3 - 4% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за 15 -35 и 40 - 70 минут (соответственно), а подкожные инъекции растворов 5 -10% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, которые через 6 минут начинают воспаляться, через 10 - 15 минут воспаление инфильтратов приобретает необратимый характер, а затем они некротизируются Показано, что внутримышечные инъекции 1 - 10 мл растворов 0,45 - 2%, 3 - 4% и 5 - 10% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся практически бесследно за периоды 0,5-2, 3 - 4 и 6 - 10 минут (соответственно)

В опытах на наркотизированных и гепаринизированных беспородных собаках с ранением селезенки показано, что медикаментозная инфильтрация гипертоническими растворами натрия хлорида ткани селезенки и клетчаточной ткани, окружающей питающие кровеносные сосуды не обеспечивает пережатие артерий и остановку паренхиматозного кровотечения. С другой стороны, выяснена возможность пережатия кровеносных сосудов, расположенных внутри медикаментозного инфильтрата, при инъекции гипертонических растворов натрия хлорида в клетчатку крылочелюстной области В опытах на экспериментальных животных проведены исследования возможности создания обратимого тугого инфильтрата в указанной области путем инъекции в нее раствора натрия хлорида с учетом величины объема и осмотической активности вводимого препарата

Выяснено, что одномоментная инъекция от 10 до 20 мл раствора 2-5 - 10% натрия хлорида в клетчатку крылочелюстной области обеспечивает создание тугого медикаментозного инфильтрата, рассасывающегося через 25 - 65 минут и временно пережимающего нижнюю альвеолярную артерию с остановкой истечения крови при луночковом кровотечении из нижней челюсти на срок от 1 до 20 минут Полученные результаты позволили разработать способ кратковременного пережатия нижнечелюстной артерии за счет медикаментозной инфильтрации клетчатки при инъекции в нее гипертонического раствора натрия хлорида. Помимо этого анализ клинических вариантов анатомо-функционального состояния твердых и мягких тканей нижней челюсти детей в норме и патологии позволил выявить участок нижнечелюстной артерии, наиболее выгодно расположенный для механического пережатия Показано, что при атрофии жевательной мышцы пережать нижнечелюстную артерию можно пальцем руки с надетым на него наперстком (патент Российской Федерации на изобретение № 2314052 «Способ пережатия нижней альвеолярной артерии»)

ВЫВОДЫ

1 Кровоостанавливающие, плазмозамещающие и прочие лекарственные средства вводятся в кровь, циркулирующую в кровеносном русле и находящуюся в ранах при паренхиматозных кровотечениях у детей, без учета таких физико-химических факторов местного действия, как температурный режим, вязкость, закисляющая и осмотическая активность При этом растворы вводимых препаратов имеют температуру ниже 37°С (нормального показателя температуры крови), величину рН -ниже 7,38 (нормального показателя щелочности плазмы крови), величину осмотичности - выше 280 - 300 мОсмоль/л воды (нормального диапазона осмотичности плазмы крови), показатель относительной вязкости - ниже 8 (нормального показателя относительной вязкости крови)

2 Внутривенные инъекции 250 - 500 мл растворов 0,9% натрия хлорида или 5% глюкозы и разведение крови этими препаратами в соотношении 5/1 снижают ее вязкость и свертывающую активность плазмы, что ведет к повышению массивности кровопотери и к увеличению продолжительности раневых кровотечений на протяжении 2-х часов после инъекции В связи с этим забор крови у пациентов для определения показателей вязкости и системного гемостаза следует производить не ранее, чем через 2 часа после инфузионного введения плазмозамещающих жидкостей

3 Гипотензия, ишемия, высушивание, нагревание кровоточащих областей до +42 - + 45°С, присыпание ран порошками танина или органических кислот, а также прижигание 96% этиловым спиртом

прекращают истечение крови из зияющих сосудов, способствуют свертыванию крови в ране за счет денатурации и обеспечивают остановку паренхиматозных кровотечений, поэтому может применяться в качестве альтернативы хирургическому отсечению паренхиматозного органа

4, Растворы 12,5% этамзилата, 10% глюкозы, 2 - 10% натрия хлорида 10% кальция хлорида, жеяатиноль, инфезол 40 имеют гиперосмотическую активность. Ацесоль и дисоль гипоосмотичны Осмотическая активность растворов 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы, полиглюкина, хаес-стерил 6% раствора и раствора Рингера наиболее близка к осмотической активности плазмы крови человека Воспалительный инфильтрат подкожно-жировой клетчатки, образованный инъекцией в нее гиперосмотических растворов, характеризуется чрезмерным дегидратационным действием, проявляющимся, в частности, чрезмерным сморщиванием эритроцитов

5 Увеличение объема инъекционно вводимого в мягкие ткани раствора натрия хлорида и повышение степени его гиперосмотичности увеличивают продолжительность сохранения постинъекционого инфильтрата Инъекции 1 - 10 мл растворов 0,45 - 10% натрия хлорида в ягодичную мышцу, ткань селезенки или печени формируют медикаментозные инфильтраты, рассасывающиеся практически бесследно за период от 0,5 до 10 минут после инъекции Подкожные инъекции 1-10 мл растворов 0,45 - 4% натрия хлорида вызывают формирование медикаментозных инфильтратов, рассасывающихся за период от 15 до 70 минут, а подкожные инъекции растворов 5 - 10% натрия хлорида вызывают образование не рассасывающихся медикаментозных инфильтратов, которые через 6-8 минут начинают воспаляться, а через сутки в пределах воспаленного участка образуется постинъекционный некроз

6 Инъекция в крылочелюстную клетчатку ротовой полости 10 - 20 мл раствора 2 - 10% натрия хлорида вызывает образование тугого медикаментозного инфильтрата, который способен вызвать окклюзию нижней альвеолярной артерии и остановку мандибулярного кровотечения продолжительностью до 15 минут

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Снижение системного артериального давления, ишемия, обдувание кровоточащей раны паренхиматозного органа потоком теплого сухого воздуха и присыпание ее порошком танина уменьшают интенсивность кровотечения и ускоряют свертывание крови в ране, что может быть использовано для окончательной остановки паренхиматозных кровотечений при отсутствии патологии свертывающей системы крови

2 Одномоментная инъекция в крылочелюстное пространство ротовой полости 10 - 20 мл раствора 2 - 10% натрия хлорида комнатной температуры обеспечивает создание тугого медикаментозного инфильтрата, пережимающего нижнюю альвеолярную артерию и останавливающего мандибулярное кровотечение

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ураков А Л Новые принципы в стандартизации лекарственных средств /АЛ Ураков, Е В Ивонина, И В Елхов // Материалы конференции «Новая технологическая платформа биомедацинских исследований (Биология, здравоохранение, фармация)» (Ростов-на-Дону, 16-17 октября 2006г) -Ростов-на-Дону 2006 - С 161

2 Urakov A L Physical-chemical and hydrodynamical ways of increasing safety of dissolution process of tablet medicinal forms in mouth, stomach and human intestine / A L Urakov, N S Strelkov, A.M Lipanov, V В Dementiev, N.A Urakova, N A Mikhailova, T В Pchelovodova, E V Ivonma, К V Gasnikov //Химическая физика и мезоскопия -2007 - T 9 -№3 -С 231 -238

3 Стрелков H С. Клиникоанатомические возможности атравматического пережатия нижней альвеолярной артерии / H С Стрелков, А.Л Ураков, H А Уракова, В М.Камашев, Е В Ивонина, А П Решетников // Морфологические ведомости - 2007 - № 1 - 2 - С 222 - 224

4. Ураков А Л Окклюзия нижнеальвеолярной артерии как резервный способ борьбы с мандибулярными кровотечениями / АЛ Ураков, Н.А Уракова, Е В Ивонина, А П Решетников, В M Камашев, В Б Дементьев // Клиническая стоматология - 2008 - № 1 - С 48-50

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 Способ пережатия нижней альвеолярной артерии [Текст] пат2314052 Рос Федерация МПК7 А 61 В 17/24 / Ураков АЛ, Щепина Л Ю, Тихомирова M Ю, Ивонина Е В , Гордон Д M , Уракова H А , Садилова П Ю, заявитель и патентообладатель Уракова Наталья Александровна - № 2006106670/14, заявл 03 03 06, опубл 10 01 2008, Бюл «Изобретения Полезные модели» - 2008 - № 1

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 04 04 2008 Формат 60x84 1/26 Тираж 100 экз Заказ № 656

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул Университетская, 1, корп 4

Актуальность темы. Раневые кровотечения, возникающие в детском организме при хирургических вмешательствах, чаще всего удается эффективно остановить механическими способами посредством перевязок и сдавливаний кровеносных сосудов в ране. Однако эти способы не всегда обеспечивают в детской хирургии достижение эффективного, срочного и окончательного гемостаза при паренхиматозных кровотечениях, возникающих при ранениях и травмах таких органов, как селезенка, печень и почки. Трудности гемостаза при паренхиматозных кровотечениях у детей нередко приводят к массивной кровопотере, к необходимости интенсивной фармакотерапии с применением кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств, а иногда и к необходимости удаления кровоточащего органа (Михайлов И.Б., 2001; Каркищенко Н.Н. и соавт., 2001; Харкевич Д.А., 2007; Машковский М.Д., 2007; Jacob L.S., 1996). При этом резервы в оптимизации процессов тромбообразования в ранах паренхиматозных органов могут быть найдены путем изучения роли физико-химических факторов взаимодействия лекарств с кровью (Ураков A.JI. и соавт., 2008).

Исследованиями последних лет доказано, что особенности локальной фармакокинетики и фармакодинамики многих лекарственных средств, выявляемые на путях введения в детский организм, зависят в значительной мере от качества лекарств и степени соответствия их физико-химических показателей качества физико-химическому состоянию тканей (Стрелков Н.С. и соавт., 2005). Причем более всего они определяются такими факторами взаимодействия, как температурный режим, кислотность, осмотичность, удельный вес и вязкость (Стрелкова Т.Н., 2004; Бояринцева А.В., 2004; Стрелков Н.С. и соавт., 2006; Ураков A.JI. и соавт., 2006; 2007). Однако, роль этих и других физико-химических показателей качества кровоостанавливающих, плазмозамещающих, антисептических и прочих лекарственных средств в их действии на текучесть крови, истекающей из ран паренхиматозных органов, остается недостаточно изученной.

Цель работы. Усовершенствование выбора и способов местного применения лекарственных средств при паренхиматозных кровотечениях за счет выяснения роли физико-химических факторов взаимодействия в изменении текучести крови.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ встречаемости и локализации паренхиматозных кровотечений, перечня и технологий местного применения кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств у пациентов детского возраста с абдоминальными травмами. b

2. Изучить диапазон значений температурного режима, кислотности, осмотической активности, концентрации и вязкости кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств, наиболее часто применяемых в детской хирургии при паренхиматозных кровотечениях.

3. Изучить влияние величины системного артериального давления, интенсивности кровоснабжения раневой поверхности, температурного режима крови и степени разведения ее растворами плазмозамещающих жидкостей на массивность кровопотери, продолжительность кровотечения и показатели свертываемости плазмы и разработать способы остановки паренхиматозных кровотечений.

4. Изучить влияние на текучесть крови и на состояние эритроцитов таких физико-химических факторов местного действия кровоостанавливающих, плазмозамещающих, антисептических и прочих лекарственных препаратов, как закисляющая и осмотическая активность.

5. Изучить влияние величины объема и осмотической активности растворов натрия хлорида на динамику размеров постинъекционных инфильтратов, возникающих при подкожных и внутримышечных инъекциях, а также изучить возможность использования медикаментозной инфильтрации тканей для пережатия кровеносных сосудов и остановки кровотечений.

Научная новизна работы. Показано, что в период с 1998 по 2007 годы в детской республиканской клинической больнице города Ижевска была оказана хирургическая помощь 96 детям, получившим абдоминальные травмы, сопровождавщиеся желудочно-кишечными кровотечениями, а также кровотечениями печени, селезенки и почек. Пострадавшие имели возраст от 5 месяцев до 14 лет, массу тела от 6 кг до 60 кг, в момент поступления в клинику находились в состоянии шока различной степени тяжести, имели кровопотерю, составляющую от 10 до 40% от объема циркулирующей крови. В процессе оказания хирургической помощи один ребенок умер, остальные были выписаны в удовлетворительном состоянии, но для спасения жизни 11 детей при селезеночных кровотечениях у них была удалена селезенка. Всем пострадавшим вводился практически один и тот же перечень плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств в одинаковых лекарственных формах и с использованием устройств, предназначенных для введения в организм взрослых пациентов.

В результате проведенных исследований клинического диапазона некоторых физико-химических показателей качества крови, теряемой при хирургических кровотечениях, и растворов некоторых кровоостанавливающих и плазмозамещающих лекарственных средств, вводимых в кровь, обнаружено их несоответствие друг другу. При этом показано, что физико-химические показатели качества кровоостанавливающих препаратов, вводимых и в вену, и в кровоточащую область при паренхиматозных кровотечениях, не отличаются друг от друга. В частности, и те, и другие имеют температурный режим ниже 37°С (нормального показателя температуры крови), величину рН - ниже 7,38 (нормального показателя изощелочности плазмы крови), величину осмотичности - выше 280 - 300 мОсмоль/л воды (диапазона изоосмотичности плазмы крови), показатель относительной вязкости - ниже 8 (нормального показателя относительной вязкости крови). Показано, что введение в кровь плазмозамещающих жидкостей снижает ее вязкость, интенсивность коагуляции плазмы, повышает массивность кровопотери и продолжительность раневых кровотечений.

Кислыми оказались растворы 5 и 10% глюкозы для инфузионного введения (рН 3,0-4,1), полиглюкин, реополиглюкин (рН 4,0 - 6,5), раствор 0,9% натрия хлорида, раствор Рингера (рН 4,5 - 7,0).

Гиперосмотическими оказались растворы 10% кальция хлорида и 12,5% этамзилата, 10% глюкозы, инфезол 40, желатиноль. Наиболее близкими к уровню изоосмотичности плазмы оказались раствор Рингера, растворы 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы, 6% хаес-стерила и полиглюкин. Гипоосмотическими оказались ацесоль и дисоль.

В опытах на наркотизированных беспородных собаках и кошках с селезеночными, печеночными и почечными кровотечениями показано значение величины системного артериального давления и кровоснабжения раневой поверхности. Установлено, что временная обратимая ишемия и нагревание кровоточащей области до +42 - +45°С способствуют свертыванию крови в ране и обеспечивают гемостаз при паренхиматозных кровотечениях.

В опытах на бодрствующих 2-х месячных поросятах породы ландрас с подкожными и внутримышечными инъекциями показано значение показателей концентрации, величины осмотической активности и объема растворов натрия хлорида для динамики размеров постинъекционного медикаментозного инфильтрата. Выяснено, что подкожные инъекции 1-10 мл растворов 0,45 - 2% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за 15-35 минут, инъекции растворов 3 -4% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за 40 - 70 минут, а подкожные инъекции растворов 5 - 10% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, которые через 6 минут начинают воспаляться, через 10-15 минут воспаление инфильтрата приобретает необратимый характер, после чего они некротизируются. Показано, что внутримышечные инъекции 1 — 10 мл растворов 0,45 - 2% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за 0,5 - 2 минуты, инъекции растворов 3 — 4% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, рассасывающихся за 3 - 4 минуты, а внутримышечные инъекции растворов 5 - 10% натрия хлорида вызывают образование инфильтратов, которые рассасываются практически бесследно за 6 - 10 минут.

В опытах на наркотизированных и гепаринизированных беспородных собаках с ранением селезенки и экстракцией премоляров нижней челюсти изучена возможность использования медикаментозной инфильтрации ткани селезенки и клетчаточной ткани, окружающей питающие кровеносные сосуды, для пережатия артерий и остановки кровотечений. Исследована динамика рассасывания постинъекционных инфильтратов в ткани и клетчатке сосудистой ножки селезенки, а также в клетчатке крылочелюстной области экспериментальных животных с учетом величины объема и осмотической активности вводимого раствора натрия хлорида. Показана низкая кровоостанавливающая эффективность данного способа при паренхиматозных кровотечениях и высокая кровоостанавливающая эффективность при луночковых кровотечениях из нижней челюсти. Выяснено, что одномоментная инъекция от 10 до 20 мл раствора 2 — 5 — 10% натрия хлорида в клетчатку крылочелюстной области обеспечивает создание тугого медикаментозного инфильтрата, рассасывающегося через 25 — 65 минут и временно пережимающего нижнюю альвеолярную артерию с остановкой истечения крови при луночковом кровотечении из нижней челюсти на срок от 1 до 20 минут. Полученные результаты позволили разработать способ кратковременного пережатия нижнечелюстной артерии за счет медикаментозной инфильтрации клетчатки при инъекции в нее гипертонического раствора натрия хлорида. Помимо этого анализ клинических вариантов анатомо-функционального состояния твердых и мягких тканей нижней челюсти детей в норме и патологии позволил выявить участок нижнечелюстной артерии, наиболее выгодно расположенный для механического пережатия. Показано, что при атрофии жевательной мышцы пережать нижнечелюстную артерию можно пальцем руки с надетым на него наперстком.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизированы клинические диапазоны объемов кровопотери у детей с паренхиматозными кровотечениями при абдоминальных травмах, объемов вводимых им плазмозамещающих жидкостей и интенсивности производимых инфузионных вливаний. Конкретизирован клинический диапазон физико-химических показателей качества кровоостанавливающих и плазмозамещающих лекарственных средств, наиболее часто применяемых в практике детских хирургов при паренхиматозных кровотечениях. Показано отсутствие учета оптимальных 1 соотношений между величинами объемов производимых инфузий и объемов циркулирующей крови у пациентов, несоответствие диапазонов показателей кислотности, вязкости, осмотической активности и температуры вводимых плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств диапазону оптимального физико-химического воздействия на кровь, циркулирующую по кровеносным сосудам или истекающую из них в ранах, что нужно учитывать при введении их в кровь для оказания местного или общего действия.

Данные экспериментальных и лабораторных исследований позволяют рекомендовать для остановки паренхиматозных кровотечений уменьшение степени кровоснабжения кровоточащего органа путем снижения системного артериального давления с помощью гипотензивных препаратов, либо путем создания ишемии кровоточащей области за счет окклюзии кровеносных сосудов с помощью механического пережатия органа или создания в нем тугого медикаментозного инфильтрата, сгущение и свертывание крови в ране путем обдувания ее потоком теплого сухого воздуха с порошком танина, аскорбиновой, лимонной или ацетилсалициловой кислоты, либо путем прижигания 96% этиловым спиртом. Такое физико-химическое воздействие уменьшает интенсивность истечения крови из зияющих сосудов и ускоряет свертывание крови в ране независимо от ее свертывающей способности.

Для остановки мандибулярных кровотечений предложена одномоментная инъекция в крылочелюстное пространство ротовой полости 10-20 мл раствора 2 - 5% натрия хлорида комнатной температуры, что создает тугой инфильтрат, который кратковременно пережимает нижнюю альвеолярную артерию и временно прекращает кровоснабжение нижней челюсти. Остановка истечения крови в ране на срок, превышающий время ее свертывания, способствует свертыванию крови в ране и останавливает кровотечение. Для остановки кровотечения из нижней челюсти при атрофии жевательной мышцы предложено надавливание ребром наперстка, надетого на палец руки, вглубь нижнечелюстной вырезки в восходящей части нижней челюсти, что позволяет пережать находящуюся там нижнюю альвеолярную артерию.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Подмосковье, 13-16 марта 2006 г.) и на межкафедральном совещании сотрудников кафедры хирургических болезней детского возраста и кафедры общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии в марте 2008 году.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Текучесть и свертываемость крови при местном действии на нее кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств могут изменяться под влиянием таких физико-химических факторов, как температурный режим, показатели кислотности, осмотической активности, вязкости и объема вводимых препаратов. Наиболее существенно способствуют свертыванию крови и плазмы гипертермия и гиперкислотность вводимых лекарств. Гиперосмотическая активность препаратов может стать одной из вероятных причин чрезмерного сморщивания эритроцитов и постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки.

2. Гипотензия, ишемия кровоточащей области, обдувание ее теплым сухим воздухом в смеси с порошком танина, лимонной, аскорбиновой или ацетилсалициловой кислоты, а также прижигание раны 96% этиловым спиртом уменьшают массивность и интенсивность кровопотери и способствуют свертыванию крови в ране при паренхиматозном кровотечении. Свертывание крови в ране паренхиматозного органа за счет локального денатурирующего медикаментозного воздействия может быть оправдано при паренхиматозном кровотечении, осложненном пониженной свертываемостью крови.

3. Инъекционное введение в скелетную мышцу, ткань селезенки 1-10 мл растворов 0,45 - 10% натрия хлорида формируют в них медикаментозный инфильтрат, рассасывающийся практически бесследно за период до 10 минут. Подкожные инъекции 1 - 10 мл 0,45 — 4% натрия хлорида формируют в подкожно-жировой клетчатке медикаментозный инфильтрат, рассасывающийся практически бесследно за период от 10-15 минут до 1 часа, а подкожные инъекции 1 - 10 мл растворов 5 — 10% натрия хлорида вызывают образование в клетчатке не рассасывающегося медикаментозного инфильтрата воспалительного характера, завершающегося некрозом.

4. Инъекция в клетчатку крылочелюстной области до 20 мл раствора 2 — 10% натрия хлорида комнатной температуры ведет к кратковременному формированию тугого медикаментозного инфильтрата, способного пережать нижнюю альвеолярную артерию и остановить мандибулярное кровотечение.

Внедрение в практику. Разработанные способы остановки паренхиматозных кровотечений при хирургических кровотечениях используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами на кафедрах общей и клинической фармакологии, хирургических болезней детского возраста, а также с интернами, клиническими ординаторами и курсантами Ижевской государственной медицинской академии. Кроме этого, способы остановки кровотечений и способ пережатия нижней луночковой артерии внедрены в работу МУЗ «Городская клиническая больница № 1» города Ижевска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы (в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК), получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура работы. Диссертация объемом 170 страниц, иллюстрирована 19 таблицами, 5 рисунками и 3 фотографиями. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 251 библиографических названий (189 отечественных и 62 зарубежных авторов).

9. ВЫВОДЫ

1. Кровоостанавливающие, плазмозамещающие и прочие лекарственные средства вводятся в кровь, циркулирующую в кровеносном русле и находящуюся в ранах при паренхиматозных кровотечениях у детей, без учета таких физико-химических факторов местного действия, как температурный режим, вязкость, закисляющая и осмотическая активность. При этом растворы вводимых препаратов имеют температуру ниже 37°С (нормального показателя температуры крови), величину рН - ниже 7,38 (нормального показателя щелочности плазмы крови), величину осмотичности - выше 280 -300 мОсмоль/л воды (нормального диапазона осмотичности плазмы крови), показатель относительной вязкости - ниже 8 (нормального показателя относительной вязкости крови).

2. Внутривенные инъекции 250 - 500 мл растворов 0,9% натрия хлорида или 5% глюкозы и разведение крови этими препаратами в соотношении 5/1 снижают ее вязкость и свертывающую активность плазмы; что ведет к повышению массивности кровопотери и к увеличению продолжительности раневых кровотечений на протяжении 2-х часов после инъекции. В связи с этим забор крови у пациентов для определения показателей вязкости и системного гемостаза следует производить не ранее, чем через 2 часа после инфузионного введения плазмозамещающих жидкостей.

3. Гипотензия, ишемия, высушивание, нагревание кровоточащих областей до +42 - + 45°С, присыпание ран порошками танина или органических кислот, а также прижигание 96% этиловым спиртом прекращают истечение крови из зияющих сосудов, способствуют свертыванию крови в ране за счет денатурации и обеспечивают остановку паренхиматозных кровотечений, поэтому может применяться в качестве альтернативы хирургическому отсечению паренхиматозного органа.

4. Растворы 12,5% этамзилата, 10% глюкозы, 2 - 10% натрия хлорида 10% кальция хлорида, желатиноль, инфезол 40 имеют гиперосмотическую активность. Ацесоль и дисоль гипоосмотичны. Осмотическая активность растворов 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы, полиглюкина, хаес-стерил 6% раствора и раствора Рингера наиболее близка к осмотической активности плазмы крови человека. Воспалительный инфильтрат подкожно-жировой клетчатки, образованный инъекцией в нее гиперосмотических растворов, характеризуется чрезмерным дегидратационным действием, проявляющимся, в частности, чрезмерным сморщиванием эритроцитов.

5. Увеличение объема инъекционно вводимого в мягкие ткани раствора натрия хлорида и повышение степени его гиперосмотичности увеличивают продолжительность сохранения постинъекционого инфильтрата. Инъекции 1 - 10 мл растворов 0,45 — 10% натрия хлорида в ягодичную мышцу, ткань селезенки или печени формируют медикаментозные инфильтраты, рассасывающиеся практически бесследно за период от 0,5 до 10 минут после инъекции. Подкожные инъекции 1 - 10 мл растворов 0,45 - 4% натрия хлорида вызывают формирование медикаментозных инфильтратов, рассасывающихся за период от 15 до 70 минут, а подкожные инъекции растворов 5 - 10% натрия хлорида вызывают образование не рассасывающихся медикаментозных инфильтратов, которые через 6-8 минут начинают воспаляться, а через сутки в пределах воспаленного участка образуется постинъекционный некроз.

6. Инъекция в крылочелюстную клетчатку ротовой полости 10 — 20 мл раствора 2 - 10% натрия хлорида вызывает образование тугого медикаментозного инфильтрата, который способен вызвать окклюзию нижней альвеолярной артерии и остановку мандибулярного кровотечения продолжительностью до 15 минут.

10. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Снижение системного артериального давления, ишемия, обдувание кровоточащей раны паренхиматозного органа потоком теплого сухого воздуха и присыпание ее порошком танина уменьшают интенсивность кровотечения и ускоряют свертывание крови в ране, что может быть использовано для окончательной остановки паренхиматозных кровотечений при отсутствии патологии свертывающей системы крови.

2. Одномоментная инъекция в крылочелюстное пространство ротовой полости 10 — 20 мл раствора 2 - 10% натрия хлорида комнатной температуры обеспечивает создание тугого медикаментозного инфильтрата, пережимающего нижнюю альвеолярную артерию и останавливающего мандибулярное кровотечение.