Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Хирургическое лечение постинъекционных абсцессов мягких тканей и фармакологические возможности в повышении эффективности и безопасности инъекций

На правах рукописи

ЕЛХОВ ИЛЬЯ ВЛАДИМИРОВИЧ

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПОСТИНЪЕКЦИОННЫХ

АБСЦЕССОВ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ПОВЫШЕНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ИНЪЕКЦИЙ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология 14 00 35 - детская хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Р

Уфа - 2007

003071638

Работа выполнена на кафедрах общей и клинической фармакологии и хирургических болезней детского возраста ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители - доктор медицинских наук, профессор

Александр Ливиевнч Ураков - доктор медицинских наук, профессор Николай Сергеевич Стрелков

Официальные оппоненты

- доктор медицинских наук Муфазалова Наталья Альбертовна

- доктор медицинских наук, профессор Мамлеев Игорь Айратович

Ведущая организация

Государственное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова РАМН»

Защита диссертации состоится "Л" Л^сОсЯ 2007 г в часов на заседании диссертационного совета Д 208 006 03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию", по адресу 450000, Республика Башкортостан, г Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (г Уфа, Центр, ул Ленина, 3)

- Автореферат разослан с) " ГЛШ'.иУ/ 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ГХ Мирсаева

Актуальность темы. «Гнойная фармакология» является малоизученной областью клинической фармации и фармакологии В частности, на фармацевтическом рынке отсутствуют лекарственные препараты, созданные исключительно для введения именно в гнойные среды твердых, мягких и жидких тканей, поэтому в гнойные полости вводятся те же лекарственные средства, что и в вену (ДАХаркевич, 2005, МДМашковский 2000, И Б Михайлов, 2003) Закономерности локальной фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств в гнойной среде не привлекают должного внимания фармакологов и остаются нераскрытыми В частности, до сих пор отсутствуют систематизированные представления о локальной фармакокинетике лекарственных средств в гнойных полостях с учетом таких физико-химических факторов взаимодействия, как объем, форма, пространственное расположение, температурный режим, вязкость, плотность, кислотность, осмотичность и поверхностная активность (В Г Кукес, 1999 , А Л Ураков, 1997)

В настоящее время санация гнойных полостей проводится хирургами с применением обычных анестезирующих, антисептических и химиотерапевтических средств без учета физико-химических факторов их взаимодействия с гнойной средой и научно обоснованных закономерностей «гнойной фармакокинетики» (В К Гостищев, 2003) В то же время установленно, что именно качественные и количественные характеристики лекарственных препаратов определенных серий и производителей оказывают наиболее существенное влияние на их местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях в подкожно-жировую и паранефральиую клетчатку (ТН Стрелкова,2005, ВВВатулин, 2006), в спиномоз1 овую, синовиальную, конъюнкгивальную жидкости и кровь (А Л Ураков и соавт, 2004, Н С Стрелков и соавт, 2004) В связи с этим, исследование роли физико-химических факторов локального взаимодействия анестезирующих, антисептических и химиотерапевтических лекарственных средств с гнойной средой представляется актуальным и перспективным

Цель работы. Выявление физико-химических факторов повышения эффективности и безопасности локального лекаре гвенного инфильтрирования гнойных сред, разработка способов предотвращения и лечения гнойных абсцессов

Задачи работы:

1 Изучить перечень лекарственных средств и физико-химические факторы взаимодействия, используемые при санации гнойных полостей

2 Изучить влияние гравитации, температуры, величины объема, вязкости, кислотности (щелочности), поверхностной активности и плотности растворов лекарственных средств на процессы инфильтрирования мягких и жидких коллоидных тканей

3 Изучить роль специфических и неспецифических постинъекционных повреждающих факторов препаратов кальция и разработать способ предотвращения постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки

4 Разработать способы лечения панариция и эмпиемы плевры

Научная новизпа результатов Показано, что качество применяемых в детской хирургической практике растворов анестезирующих, антисептических и химиотерапевтических лекарственных, средств для санации гнойных полостей не соответствует задаче эффективного инфильтрирования и удаления гнойных тканей Выявлено, что диапазон физико-химических показателей качества используемых растворов лекарственных средств не отличается от диапазона физико-химических показателей качества растворов, вводимых в вену или в мышцу, а выбор и назначение препаратов производится хирургами без учета физико-химических показателей качества лекарств разных серий и производителей Обнаружено отсутствие контроля продолжительности ишемии и постинъекционного медикаментозного инфильтрирования мягких тканей пальца при панариции

В модельных условиях исследована роль несиецифическях факторов взаимодействия анестезирующих, антисептических и химиотераевтических лекарственных средств с гнойными средами Показана ведущая роль величины объема, температурного режима, гидродинамики, щелочности и поверхностной активности растворов лекарственных средств, а также формы, размеров полостей и их пространственного расположения в медикаментозном инфильтрировании гнойной среды и промывании полости от гноя

Разработан способ медикаментозной инфильтрации пальца при панариции и способ лечения эмпиемы плевры

В экспериментальных исследованиях на 2-х месячных поросятах, в исследованиях щ vitro с изолированными сегментами подкожно-жировой клетчатки пациентов изучена роль специфических и неспецифических постиньекционных повреждающих факторов растворов некоторых лекарственных средств Показано, что постинъекционный некроз клетчатки, возникающий при подкожных инъекциях растворов 10% кальция хлорида и 10% кальция глюконата, обусловлен ведущей патологической ролью специфического фактора, а именно — повреждающей ролью избытка катионов кальция (Са24) Установлено, что своевременная и полная инактивация катионов кальция в клетчатке путем введения антидотов кальция, химически связывающих Са2+ с образованием нерастворимых солей, полностью предотвращает развитие постинъекционного некроза клетчатки, вызываемого подкожной инъекцией препаратов кальция

Разработан способ предотвращения постинъекционного некроза тканей, вызываемого ошибочным введением препаратов кальция в подкожно-жировую клетчатку Способ основан иа моментальном обкалывании медикаментозного инфильтрата раствором натрия лимоннокислого

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры хирургических болезней детского возраста и кафедры общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО

«Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию с 12 октября 2004 года

Выявление закономерностей местного инфильтрирования мягких и жидких коллоидных тканей растворами лекарственных средств с определенными показателями объема, температуры и щелочности позволило оценить практическую значимость физико-химических показателей качества лекарств, применяемых для санации гнойных полостей и предложить для эффективного промывания гнойных полостей раствор эуфиллина в роли антисептика, обладающего выраженными моющими свойствами

Изучены закономерности медикаментозного инфильтрирования мягких тканей пальцев кисти взрослых и детей в норме и при панариции с учетом объемов растворов лекарственных средств и пальцев Предложен вариант расчета доз растворов лекарственных средств, предназначенных для инфильтрирования мягких тканей пальца при панариции, с учетом разницы объемов воспаленного и здорового пальцев обоих кистей

Для определения величины объема пальца предложен метод определения объема вытесненной воды при погружении пальца в наполненную водой мерную пробирку

Обнаружено, что постинъекциопный некроз подкожно-жировой клетчатки, возникающий при ошибочном введении в нее препарашв кальция, обусловлен специфической патологической ролью катионов кальция, своевременная инактивация которых антидотами типа цитрата натрия предотвращает развитие некроза

Внедрение в практику Результаты исследований внедрены в процесс обучения студентов и врачей на кафедре хирургических болезней детского возраста и на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии, используются в практической деятельности врачами ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница УР», а также легли в основу 3-х заявок на изобретения «Способ лечения эмпиемы плевры» (Заявка на выдачу патента РФ № 2005136756/041028), «Способ медикаментозной ипфильрацпи пальца» (Решение о выдаче патента на изобретение от 07 февраля 2007 года по заявке № 2005136758/14 (041030) и «Способ экспертизы качества лекарств» (Решение о выдаче патента на изобретение от 23 января 2007 года по заявке № 2005125684/15(028854)

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Местное действие на подкожно жировую клетчатку растворов 10% кальция глюконата и 10% кальция хлорида при подкожных инъекциях проявляется воспалением, трансформирующимся в постинъекционный некроз, природа возникновения которого обусловлена повреждающим действием катионов кальция, поскольку своевременная инактивация кагионов кальция путем перевода расгворимых солей кальция в нерастворимые соли лишает препараты кальция некротизирующей активности при подкожных инъекциях

2 Дозирование раствора лекарственного средства, применяемого для медикаментозного инфильтрирования пальца кисти при панариции, следует производить с учетом величии объемов больного и аналогичного здорового пальцев, исключая чрезмерное инфильтрирование пальца

3 Дренирование гнойных полостей подогретыми до 42°С щелочными и поверхностно активными растворами лекарственных средств, дополняемое контролируемым перемешиванием содержимого полости и изменением расположения ее в пространстве в процессе промывания, осуществляемого вплоть до вытекания из полости «чистого раствора», повышает эффективность промывания гнойных полостей

Апробация работы.

Результаты работы и основные положения диссертации доложены на 1-й конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 12-14 отября 2005 г), на конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (Биология, здравоохранение, фармация)» (Ростов-на-Дону, 16-17 октября 2006 г)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 работ, подано Э заявки на выдачу патентов РФ на изобретения

Структура н объем работы.

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками, 2 фотографиями и 12 таблицами, включает в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы, представленный 184 источником, в том числе 124 зарубежными

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первоначально был определен перечень лекарственных средств и особенности их местного применения в детской хирургии при санации гнойных полостей по данным стационарных карт 50 больных ГУЗ РДКБ Показано, что общий перечень растворов антисептических, анестезирующих, химиогерапевтйческих и плазмозамещающих лекарственных средств, используемых для инфильтрирования мягких и жидких воспаленных тканей, составил 19 препаратов

В экспериментальных и лабораторных исследованиях использованы готовые растворы 23 лекарственных средств, отвечающие своим качеством требованиям соответствующих фармакопейных статей При этом осмолярность растворов лекарственных средств определена криоскопически с помощью осмометра OSMOMAT-030 RS производства фирмы ANSELMA Industries (Австрия), а величипа рН растворов лекарственных средств определена потенциометрически с помощью универсального ионометра ЭВ-74

Проведено 250 опытов с модельной полостью, заполненной вязкой коллоидной жидкостью (моделью гнойной полости), по определению эффективности промывания полости при введении растворов лекарственных средств с определенными физико-химическими показателями качества при изменении расположения полости в пространстве и при изменении процессов перемещения жидкостей внутри полости

В экспериментах на 15 двухмесячных поросятах в условиях лицензированного вивария ИГМА исследована динамика рассасывания постинъекциопных медикаментозных инфильтратов, образованных введением в подкожно-жировую клетчатку (ПЖК) растворов 0,25% новокаина, 0,9% натрия хлорида, 5% натрия лимоннокислого, 10% натрия хлорида, 10% кальция глюконата и 10% кальция хлорида Инъекции исследуемых растворов лекарственных средств производились под кожу в области передней стенки живота в соответствии с правилами асептики и антисептики Процесс рассасывания постинъекционных медикаментозных инфильтратов определялся визуально путем регистрации в динамике с помощью линейки размеров постинъекционной папулы и изменения цвета кожи над инфильтратом ad oculus

Выраженность постинъекционной воспалительной реакции оценивалась по интенсивности гиперемии кои в зоне инфильтрата и с помощью термометрии до инъекции, через 1, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут после нее При этом, для простоты восприятия полученных данных выраженность гиперемии обозначена нами как «слабая» - +, «умеренная» - ++ и «выраженная» - +++ Измерение температуры в месте инъекции выполнялось электропным термометром через аналогичные промежутки времени

Помимо этого проведена серия опытов на 5 поросятах по изучению динамики постинъекционных изменений тканей с помощью УЗИ Для этого аппаратом Aloca SSD-900 (Япония), снабженным высокочастотным датчиком, визуализировали постинъекционный инфильтрат, определяли его размеры и их изменения в динамике

Морфологическое состояние изолированных сегментов ПЖК человека до и после инъекционного введения в них растворов лекарственных средств in vitro исследовано с 20 изолированными биопсийными кусочками ПЖК размерами 1,0 х 0,5 х 0,5 см, полученными в операционной МУЗ Ижевска «Городская больница № 2» при добровольном информированном согласии 20 граждан России, поступивших в хирургическое отделение по поводу хирургических заболеваний брюшной полости Кусочки ПЖК инкубировались в растворе 0,9% натрия хлорида при 37°С Через 15 минут после иссечения в них производилась инъекция раствора исследуемого лекарственного средства в объеме 1 мл кусочки продолжали инкубировать в указанных условиях Через 10 минут после этого кусочки ПЖК фиксировали в формалине, затем окрашивали подобно биопсийному материалу и производили срезы Окрашенные срезы изучались под микроскопом «ЛОМО МИКМЕД-2» при 1000-кратном иммерсионном увеличении

Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы ВЮБТАТ, предназначенной для статистической обработки медицинских исследований Вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (т), коэффициент достоверности (±) Степень различий показателей определяли в каждой серии по отношению к исходным показателям в контрольной серии Разницу значений считали достоверной при Р < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате ретроспективного исследования врачебных назначений, сделанных врачами-детскими хирургами в историях болезней пациентов детского возраста, страдающих гнойными абсцессами различных частей тела, было выявлено, что санация гнойных полостей растворами лекарственных препаратов была назначена всем без исключения пациентам Общий перечень назначенных для санации растворов лекарственных средств составил 19 наименования анестезирующих, антисептических, химиотерапевтических и плазмозамещающих препаратов Чаще других применялись антисептические и плазмозамещающие средства (Табл 1)

Анализ врачебных назначений, сделанных при постинъекционных абсцессах, показал, что для санации полостей применялись в основном антисептики При этом пациентам разных возрастных групп санация полостей проводилась одними и теми же лекарствами

Показано, что в историях болезни, листах врачебных назначений и картах интенсивной терапии отсутствуют указания на номера серий и производителей лекарственных средств В связи с этим на основании информации, указанной в листах врачебных назначений, невозможно сделать заключение о том, лекарства каких именно производителей вводились в организм того или иного ребенка и какие физико-химические показатели качества имело каждое лекарственное средство

Проведенный нами анализ особенностей дренажа полостей при эмпиемах плевры детям с учетом возраста и массы тела показал полное отсутствие индивидуализации процедуры выбора и назначения лекарств В историях болезней отсутствовали указания на точный размер, форму и объем полости, отсутствовало обоснование выбора лекарственных средств, их дозы, температурного режима, интенсивности введения в полость и места прокола тканей для введения дренажных трубок, отсутствовали указания на расположение грудной клетки в пространстве при проведении дренажа, а также отсутствовали критерии адекватности, безопасности и эффективности процедуры дренажа

Таблица 1 - Перечень лекарственных средств и частота их введения в полость эмпиемы плевры у пациентов детского возраста по данным РДКБ Удмуртской республики за период 2004 - 2006 гт_

Лекарственные средства Частота использования по данным стационарных карт

Антибактериальные с] эедства

1 Цефазолин 3,0 2 Цефтриаксон 3,0 3 Раствор метрогила 5

3

5

Сульфаниламиды

4 Раствор 10% сульфацила натрия |1 3

Антисептики

4 Раствор фурацилина 1 5000 5 Раствор 0,12% гипохлорита натрия 6 Раствор 3% перекиси водорода 7 Раствор 1% хлоргексидина 8 Раствор пермангапата калия слаборозового цвета 14

12

6

3

16

Плазмозамещающие с рсдства

9 Раствор 0,9% натрия хлорида 10 Раствор 5% глюкозы 11. Раствор 4% натрия гидрокарбоната 37

2

2

Ферментативные средства

12 Трипсин 10 мг 13. Химопсин 50мг 14 Лидаза 0,1 г 3

2

2

Глюкокортикоиды

15 Гидрокортизон 5 мл | 2

Анестезирующие средства

16 Раствор 0,25% новокаина 17 Раствор 0,5% новокаина 7

3

Средства интибирующие с шбринолиз

18 Раствор 5% аминокапроновой кислоты 1

Растворители

19 Вода для инъекций | 3

Всем пациентам, страдающим эмпиемой плевры, дренаж полости проводился ежедневно и многократно, но в медицинских документах отсутствует информация о наблюдениях за гидродинамикой раствора в полости (за локальной «гнойной фармакокинетикой»), за состоянием содержимого полости в первые минуты и часы после дренажа, не отражено ежедневное состояние мест перфорации грудной клетки, которые производились для введения дренажных трубок

Визуальная оценка гнойных очагов в плевральных полостях производилась с помощью ультразвукового и рентгеновского исследования грудной клетки у 15 взрослых больных и 15 больных детского возраста, поступивших с диагнозом острая эмпиема плевры в хирургические стационары МУЗ 2 ГКБ и ГУЗ РДКБ города Ижевска на протяжении 2004 -2006 годов. В результате проведенных исследований было установлено, что первичные гнойные очаги при острой эмпиеме гшевры располагаются в разных долях и сегментах легкого. В 54,7 ± 3,1 % случаев очаг был единичным и располагался в правой половине грудной клетки.

Показано, что гнойные очаги в плевральной полости почти всегда имеют вытянутую грушевидную форму, а основание гнойной полости почти во всех случая располагается на диафрагме. Исключением явился один случай, когда у больного с детским церебральным параличом гнойный очаг располагался в базалъных задних отделах грудной клетки, а основание гнойного очага располагалось на задней стенкс грудной клетки (Рис.1).

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Базальные передние отделы

Базальные задние отделы

Пристеночные эмпиемы

Варианты расположения гнойных очагов в плевральной полости

Ш Взрослые И Дети"!

Рис ]. Частота локализации эмпиемы плевры у взрослых и детей

Выявлено, что 62,5 ± 2,1% взрослых пациентов с острой эмпиемой плевры составляли лица мужского пола, 56,8 ± 2,5% пациентов детского возраста составляли лица женского пола. У взрослых пациентов в 68,8 ± 3,2% случаев поражалась левая плевральная полость, у пациентов детского возраста в 61,2 ± 2,7% случаев поражалась правая плевральная полость. Выяснено, что неспеиифические заболевания легких явились причиной возникновения острой эмпиемы плевры у взрослых в 68,7 ± 3.7%, у пациентов детского возраста - в 77,8 ± 3,9%,

В ходе исследований нами было установлено, что форма и размер гнойных очагов в плевральных полостях практически не изменяются при

перемене но тожения тела в пространстве Изменение расположения грудной клетки в пространстве ведет к изменению лишь уровня гнойного жидкого содержимого в полости Стабильность формы гнойных полостей" в плевральной полости обусловлена, на наш взгляд, такими факторами формирования гнойных полостей, как инфильтрация, отек тканей и положительное внутритканевое давление в гпойной полости.

Нами установлено, что уже через 2 часа после торакоцентеза и установки дренажей гнойный очаг в плевральной полости сокращается почти в 2 раза, как у взрослых, так и у детей Но полное исчезновение полости наблюдается через 7-8 недель у пациентов взрослого возраста и через 4-5 недель у пациентов детского возраста (Рис 3)

Из приведенных результатов видно, что максимальные размеры гнойных полостей при эмпиеме плевры отмечены в день поступления пациентов, а затем в результате санации размеры полостей уменьшаются Причем, уже через 2 часа после первого дренирования объем полости сокращается почти в 4 раза

см 30 25 20 15 10 5 0

До Через 2 часа К концу 1 3 неделя 4 неделя 6 неделя 7 неделя торакоцентеза недечи

" Взрослые (п=15) Горизонтальный размер ~ ©" Взрослые (п= 15) Вертикальный косой размер

Дети (п"=15) Горизонтальный размер ' Деги (п=15) Вертикальный косой размер

Рис 3 Динамика изменения размеров плевральных полостей при эмпиеме плевры в ходе лечения у взрослых и детей

Анализ содержимого полости выявил, что через сутки после первого дренирования в ней остается гнойное содержимое с небольшим объемом

§ * •V § ч

ч > О - - - С»

Л * "О > '""»с — * - й

-V, •О .. -Л*.«: » „ 1? - - - -V ш -О -а»-

раствора лекарственного средства, использованного для санации Кроме этого, уже через сутки после первой санации в полости выявляются отложения нитей фибрина Также очевиден тот факт, что вертикальный косой размер полостей превышает величину горизонтального размера

Таким образом, гнойные полости при эмпиеме плевры чаще всего имеют вытянутую форму по вертикальной оси

Нами было проанализировано качество назначений лекарственных средств 20 больным взрослого и 20 больным детского возраста с постинъекционными абсцессами, поступивших в экстренном порядке в хирургические отделения МУЗ 2 ГКБ и ГУЗ РДКБ города Ижевска В результате проведенных исследований было установлено многообразие форм, размеров и вариантов расположения гнойных полостей при постинъекционном абсцессе, как в пространстве, так и в различных частях тела пациента

В частности, было выявлено, что постинъекционные абсцессы чаще встречаются у лиц мужского пола, как взрослого (в 67,4 ± 4%), так и детского возраста (в 53,4 ± 3,7 %), чем у лиц женского пола Чаще всего постинъекционные абсцессы встречаются в левой ягодичной области как у взрослых, так и у детей Это, по-видимому, обусловлено высокой частотой внутримышечных инъекций, производимых в ягодичную мышцу Наличие постинъекционных абсцессов у больных детского возраста в области левого плеча было обусловлено поствакцинальными осложнениями, поскольку вакцины ставятся под кожу плеча

Необычное наблюдение было сделано нами в связи с частым выявлением постинъекционных абсцессов в области левого бедра и левой локтевой ямки у взрослых мужчин и женщин Оказалось, что многие такие пациенты являются наркоманами, и абсцессы возникают у них из-за частых инъекций героина

Помимо выявления мест локализации постинъекционных абсцессов на теле человека нами проведен анализ мест размещения постиньекционных абсцессов в скелетных мышцах и в клетчатке. Оказалось, что в 65,5 ± 3,6% случаев у пациентов детского возраста и в 72,5 ±4,1% случаев у пациентов взрослого возраста постинъекционные абсцессы локализовались в межмышечных тканях

1* Межмъшечные 0 Подкожнис !

Рис. 4. Частота встречаемости межмышечных и подкожных постинъекционных абсцессов у взрослых и детей

Проведенные нами ультразвуковые исследования позволили установить форму абсцессов. Оказалось, что все абсцессы имеют ошидную форму. Причем, независимо от локализации I1остинъекционного абсцесса самая длинная ось полости всегда располагалась параллельно вертикальной оси туловища. И эта особенность расположения направленности длинника абсцесса связана, на наш взгляд, с гравитацией и с вертикальным расположением туловища большинства пациентов, поскольку гнойные массы давят с наибольшей силой на нижнюю часть полости из-за своей массы.

Исключение из этой закономерности составили два случая, когда пациенть! взрослого возраста находились в горизонтальном положении из-за острого нарушения мозгового кровообращения. Эти больные не могли обслуживать себя самостоятельно и находились в положении лежа на спипе большую часть времени суток. У данных пациентов длинная ось постипъекционных абсцессов располагалась перпендикулярна фронтальной плоскости туловища, что также подтверждает существенную роль гравитации и значение массы гнойного содержимого в формировании формы и размеров гнойной полости.

Проведенный нами анализ врачебных назначений по историям болезни 50 больных детского возраста поступивших с острой эмпиемой плевры в экстренном порядке в хирургическое отделение ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница УР» в период с 2004 - 2006гг., позволил выделить что с целью санации применялись антибиотики, сульфаниламидные средства, антисептики и плазмозамещаюшие средства. Причем, чаще других применялись антисептические и плазмозамещающие средства.

Анализ технологии процесса промывания полостей при эмпиеме плевры привел нас к убеждению, что санация осуществлялась следующим

образом. Первоначально определялась локализация гнойного очага и уровень жидкости в нем Локализация осуществлялась методом перкуссии Затем производилась декомпрессия полости путем торакоцентеза, которую производили ниже уровня жидкости в гнойной полости Поскольку полость при эмпиеме плевры у «ходячих» больных чаще всего локализовалась в заднем боковой области грудной клетки, перфорация плевральной полости производилась почти всем пациентам в 5-м или 6-м межреберьях по средней или задней подмышечной линиям. После этого посредством принудительных наклонов пациента в разные стороны добивались вытекания гнойного содержимого из полости Затем игла соединялась с дренажной трубкой и с помощью шприца через нее в полость вводился раствор комнатой температуры до полного заполнения полости, после чего через несколько минут раствор выливали наружу через эту же дренажную рубку

Анализ частоты промываний гнойных полостей показал, что в 100% случаях плевральная полость промывалась не реже одного раза в день Подобную процедуру промывания гнойной полости при стационарном лечении эмпиемы плевры производили до 3-х раз в сутки При этом диапазон величины объемов растворов, применяемых для промывания гнойных полостей, в 90% случаев находился между 200 — 300 мл в сутки у пациентов детского возраста и между 600-700мл в сутки у взрослых пациентов

Анализ врачебных назначений, осуществленных при постинъекционных абсцессах, показал, что процедура санации постинъекционных абсцессов сводилась к следующему Конкретизировали локализацию абсцесса, вскрывали его, выдавливали из него гнойное содержимое и протирали полость марлевым тампоном, смоченным раствором одного из антисептических лекарственных средств. Растворы лекарственных средств использованы при комнатной температуре При этом для более эффективного механического удаления гнойного содержимого и некротических масс прочищали полость многократно Многократное промывание полости осуществляли до полного очищения полости от шоя и участков некроза, а также вплоть до появления в ней розовой грануляционной ткани

Выявлено, что в историях болезней отсутствуют указания на производителей Лекарственных средств, на номер серии и показатели качества лекарств Кроме этого, в картах амбулаторных и стационарных больных отсутствовали данные о развитии побочных эффектов от примененных лекарственных средств

Следовательно, гнойные полости при эмпиемах плевры и при постинъекционных абсцессах промывались растворами разных лекарственных средств после декомпрессии полостей посредством одиночного перфоративного отверстия в области геометрического центра проекции полости Промывание полости при эмпиеме плевры производилось с помощью одной дренажной трубки, которая устанавливалась независимо от формы, размеров полости и ее локализации всегда в одном и том же месте у взрослых и детей без учета пола, возраста, массы тела и размеров грудной

клетки, а также без учета ее пространственного расположения, а именно — напротив геометрического центра полости Промывание полостей при постинъекциошгых абсцессах производилось с помощью марлевого тампона, вводимого в полость через перфоративное отверстие без учета физико-химических показателей качества лекарств, а также без учета закономерностей гравитационной термофармакологии

Проведенный нами анализ информации, изложенной б картах стационарных и амбулаторных больных РДКБ УР и МУЗ 2-ая ГКБ, показал, что на сегодняшний день практикующие врачи не уделяют должного внимания фгоико-хим1гческим показателям качества применяемых лекарственных препаратов В частности, изученные нами медицинские документы не содержат указания на показатели осмотичности использованного лекарственного средства, ею кислотности или щелочности, плотности, удельного веса, температуры в момент применения и т д, несмотря на то, что эта необходимая информация содержится в паспортах лекаре гвенных средств Кроме того, оказалось, что физико-химические показатели качества лекарственных препаратов, приобретающих готовую для применения форму непосредственно перед использованием, могут быть вообще неизвестными В большинстве случаев не указывается даже объем инъецированного раствора, что имеет принципиальное значение при введении в полости, а также в пальцы конечностей Причем, в случаях введения растворов в полости при эмпиемах плевры и постинъекционных абсцессах не указывается величина объема раствора лекарственного средства, излитого из них наружу и оставленного в них

Проведенный нами анализ форм типовых медицинских документов, показал, что в современных картах стационарного больного (Форма № 003/У) и картах амбулаторного больного (форма № 057/У-04) отсутствуют специальные разделы, в которых врачи могли бы отразить информацию о физико-химических показателях качества используемых лекарственных препаратов, привести обоснование правильности выбора лекарственных препаратов с учетом формулярных статей, протоколов и стандартов лечения, а также адекватности использованной методики расчета доз и сведения, подтверждающие необходимость выбранной технологии локального применения препаратов, эффективность и безопасность клинического применения лекарств у каждого конкретного пациента независимо от возраста Кроме этого, современные типовые карты стационарного и амбулаторного больного лишены разделов, в которых было бы предусмотрено указание каких-либо данных о фирме-изготовителе и номерах серий примененных лекарственных средств

Между тем, анализ работы перевязочных кабинетов поликлиники и отделения гнойной хирургии лечебных учреждений показал, что средний медицинский персонал и врачи используют качественные лекарственные греттства вполне определенных производителей и серий Однако, эта информация не находит отражения в клинической медицинской документации

Таким образом, отсутствие контроля производителен и поставщиков лекарственных средств, а также физика-химических показателей качества лекарств делает невозможным определение конкретных пределов клинического диапазона показателей качества, применяемых лекарственных средств. В свою очередь, это же обстоятельство не исключает использование в клинике недоброкачественных и фальсифицированных средств. В связи с этим нами проведены самостоятельные исследования физико-химических показателей качества растворов некоторых лекарственных средств, наиболее часто используемых для промывания гнойных полостей. Первоначально нами была исследована осмотическая активность препаратов. Оказалось, что большинство растворов не обладает уровнем изоосмотичности (Рис. 5).

мОсм/л воды

1650

1500 -

1 1350

1200

1050 1

900

750 1 1

оии 450 -

300 1 1 1

150 _ - В 1 ЯП в. _ í

и 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13

Рис. 5. Показатель осмотической активности растворов лекарственных средств: 1 - 0,9% раствор натрия хлорида; 2 - вода для инъекций; 3 - 0.25% раствор новокаина; 4 - 0,5% раствор новокаина; 5 - 1% раствор новокаина; 6 - 2% раствор новокаина; 7 - раствор 1% раствора цефазолина натриевой соли, приготовленного на растворе 0,25% новокаина; 8 - 0,5% раствор перманганата калия; 9 - 0,5% раствор хлоргексидяш; 10 - 2Ираствор лил окай иа; 1] - 10% раствор тщохашщ 12 - 10% раствора цефазолина натриевой соли, разведенной раствором 0,25% новокаина; 13 - 5% раствор натрия хлорида

Как следует из приведенных результатов осмотйчность растворов прямо пропорциональна концентрации растворенных лекарственных средств, поэтому, чем выше концентрация антибиотика или местного анестетика в растворе, тем ныше его осмотйчность. В частности, 1% раствор натриевой соли цефазолина, приготовленный на водном растворе 0,25% новокаина, менее осмотически активен, чем раствор 10% натриевой соли цефазолина, приготовленный на водном растворе 0,25% новокаина.

Затем нами был определен показатель величины кислотности лекарств. Оказалось, что большинство растворов лекарственных средств, вводимых в гнойные полости при их санации, имеет величину рН ниже 7,0, то есть почти все растворы являются кислыми (Рис. 6).

рН

Рис.6. Величина рН растворов лекарственных средств: 1 - вода для инъекций в амп. 2 мл*, 2 - р-р 0,9% натрия хлорида д/ин., 200 мл; 3 - р-р новокаина 0,25% 5 мл; 4 - р-р лидокаина гидрохлорида 2 % 2 мл д/ин.; 5 - р-р цефазолина натриевой соли 10% ка воде д/ин; 6 - р-р фурациллипа 1:5000; 7 - р-р глюкозы 40% д/ин 10 мл; 8 - р-р глюкозы 5% д/ин 200 мл; 9 - р-р глюкозы 10% д/ин 200 мл; 10 - р-р перекиси водорода 3% 40 мл; 11 - р-р натрия сульфацила 20% 1,5 мл

Таким образом, вода для инъекций, растворы 0,9% натрия хлорида, 0,25% новокаина, 2% лидокаина гидрохлорида, 10% цефазолина натриевой соли имеют показатели рН ниже 7,40, т.е. имеют кислотность ниже изоуровня плазмы крови человека.

ГТосле этого, используя модельную прозрачную емкость грушевидной формы объемом 250 мл и жидкую коллоидную среду, заменяющую гной, проведены исследования эффективности промывания полости водными растворами некоторых лекарственных средств с учетом величины объема и

температуры использованных растворов, расположения полости в пространстве, локализации отверстий, через которые вливается и выливается раствор, а также с учетом гравитации и кислотности

В результате проведенных исследований оказалось, что использованные растворы лекарственных средств обладают соизмеримой «промывочной» активностью, которая возрастает с увеличением температуры используемых растворов с 20 до 42°С, а также с увеличением рН до 9,0 Кроме этого, были получены результаты, свидетельствующие о существенной зависимости эффективности промывания полости от расположения емкости в пространстве и от интенсивности равномерного перемешивания жидкости в ней В частности, было показано, что повышение температуры промывочной жидкости до 42°С, повышение ее щелочности до рН 9,0, вливание через верхнее отверстие при одновременном выливании ее через нижнее отверстие при горизонтальном расположении емкости в условиях перемешивания содержимого с помощью металлического стержня и магнитной мешалки обеспечивает более эффективное промывание полости от вязкой коллоидной среды, чем при вертикальном расположении емкости Это связано с тем, что при вертикальном расположении емкости верхняя часть полости практически не промывается, поскольку вода вытекает из инъекционной иглы и падает вниз, не касаясь «купола» полости

При этом оказалось, что раствор 24% эуфиллина при температуре 42°С и показателе рН 9,0 обладает более высокой промывочной активностью, чем вода из-под крапа с аналогичной величиной рН и температурой Гакая высокая промывочная активность эуфиллина может быть обусловлено, на наш взгляд, более высокой поверхностной активностью эуфиллина по сравненшо с водой из-под крана

Помимо этого, нами изучена динамика постинъекционных инфильтратов, образованных подкожными инъекциями гипертонических растворов солей натрия и кальция в области передней стенки живота бодрствующих поросят Оказалось, что в развитии постинъекционных некрозов в ПЖК играют роль как специфические, так и неспецифические факторы В частности, активными некротизирующими факторами являются чрезмерная гиперосмотическая и гиперкальциевая активность растворов В частности, осмотическая активность раствора 10% натрия хлорида превышает 3000 мОсм/л воды, а осмотичность 10% раствора кальция хлорида и 10% кальция глюконата находится около 1500 мОсм/л воды При уровне осмотичности плазмы 280-300 мОсм/л воды раствор 10% натрия хлорида в 10 раз, а растворы 10% кальция хлорида и 10% кальция глюконата в 5 раз превышают уровень изоосмотичности Однако, разведение раствора 10% натрия хлорида в 2 раза водой для инъекций до приобретения им уровня осмотичности, соизмеримого с уровнем осмогичности растворов 10% кальция хлорида, почти полностью устраняет некротизирующую активность гипертонического раствора натрия хлорида Следовательно, помимо неспецифического (гаперосмотического) физико-химического фактора

повреждения гипертонические препараты кальция обладают еще каким-то иным повреждающим механизмом действия

Для выяснения скрытых повреждающих факторов нами было проведено несколько серий экспериментов на бодрствующих поросятах Оказалось, что температура в области подкожных инфильтратов, образованных инъекциями 0,5 мл теплых гипертонических растворов натрия хлорида, кальция хлорида и кальция глюконата, сначала повышается, а затем несколько снижается, тогда как в области инъекции 0,5 мл теплого изоосмотического раствора натрия хлорида остается неизменной Причем, уровень локальной гипертермии в области медикаментозных инфильтратов, образованных инъекциями препаратов кальция, оказался значительно более высоким, чем при инъекциях гипертонического раствора натрия хлорида

Кроме этого, оказалось, что при образовании гиперосмотических инфильтратов выраженность локальной гипертермии совпадает по времени с появлением гиперемии над медикаментозными инфильтратами и с трансформацией физико-химического воспаления в истинное воспаление необратимого характера, проявляющееся сменой гиперемии кожного участка на его синюшно-багровое окрашивание Причем, показано, что некоторое понижение температуры в области кальциевых инфильтратов наступает вслед за появлением синюшно-багрового окрашивания

Таким образом, выраженность локальной гипертермии в области медикаментозных инфильтратов, созданных препаратами кальция выше, чем при инъекции гиперосмотического раствора натрия хлорида Опираясь на эги факты мы предположили о возможной специфической повреждающей роли катионов кальция, которые могут разобщать дыхание и окислительное фосфорилирование, способствуя выделению тепла.

Для проверки данного предположения проведена серия экспериментов по изучению динамики локальной гипертермии в области постинъекционного подкожного инфильтрата, образованного инъекцией 0,5 мл раствора 10% кальция хлорида, либо раствора 10% кальция шдюконата, после инъекции которого через инъекционную иглу немедленно вводили 5 мл раствора 0,25% новокаина, 5% цитрата натрия или 4% натрия гидрокарбоната Оказалось, что немедленное обкалывание растворами лимоннокислого натрия или натрия бикарбоната снижает уровень локальной гипертермии в области постинъекционого инфильтрата и предотвращает развитие постшгьекционного некроза, а использование раствора 0,25% новокаина не предотвращает постинъекционный некроз

Для биологической оценки степени постинъекционной безопасности лекарственных средств нами проведена серия опытов ш \'Шо по оценке морфологического состояния изолированных сегментов ПЖК пациентов, производимая через 10 минут после инъекционного введения в него исследуемого лекарственного средства в условиях инкубации

В результате проведенных исследований установлено, чю через 10 минут инфильтрирования фрагментов ПЖК растворами лекарственных средств морфологическое состояние их остается неизмененным шлько при

инфильтрировании раствором 0,9% натрия хлорида Инфильтрирование изолированных фрагментов ПЖК растворами 10% натрия хлорида, 10% кальция хлорида и 10% кальция глюконата вызывает разрыв клеток и образование внутри них «вакуолей» В крови, находящейся внутри кровеносных сосудов, при инфильтрировании ПЖК препаратами кальция выявляются признаки анизо- и пойкилоцитоза

На основании теоретических, лабораторных, экспериментальных и клинических исследований разработаны изобретения «Способ лечения эмпиемы плевры», «Способ медикаментозной инфильтрации пальца» и «Способ экспертизы качества лекарств»

Суть первого из них сводится к тому, что при эмпиеме плевры « предварительно определяют форму, объем и наибольшую протяженность полости, фиксируют тело пациента в положении, при котором наибольший размер полости совпадает с вертикальной осью, определяют самую верхнюю и самую нижнюю точки полости, в которые вводят концы дренажных трубок, затем в полость вводят металлический стержень, герметично запаянный в стекло, в качестве лекарственного средства используют щелочные поверхностно-активные лекарственные средства при температуре 42°С, затем переводят пациента в положение, в котором наибольший размер совпадает с горизонтальной осью, подводят к поверхности тела снизу магнитную мешалку, изменяя ее положение, добиваясь равномерного перемешивания металлического стержня по всей полости под контролем УЗИ, промывание осуществляют вплоть до появления из выходного отверстия чистого раствора, после чего прекращают промывание потости, удаляют из нее металлический стержень и производят активную аспирацию» При этом « в качестве поверхностно-активного лекарственного средства используют 24% раствор эуфиллина»

Сущность второго изобретения заключается в том, что для эффективной и безопасной медикаментозной инфильтрации пальца предложено использовать раствор выбранного лекарственного средства (в частности, анестезирующего или химиотерапевтического) в объеме, вычисляемом по формуле Улек. < Узд. + 80%Узд. — Уб , где Улек — необходимый объем раствора лекарственного средства, Узд - объем соответствующего, одноименного здорового пальца, 80%Узд - 80% объема соответствующего, одноименного здорового пальца

В способе экспертизы качества лекарств предложено рассматривать появление сшпошно-багрового окрашивания кожи над местом медикаментозной инфильтрации подкожно-жировой клетчатки в роли индикатора появления стадии необратимого постинъекционного воспаления ведущего в последующем к развитию постинъекционного некроза и абсцесса

ВЫВОДЫ

1 При подкожной инъекции 0,1 - 1 мл раствора 10% кальция хлорида или 10% кальция глюконата образуется подкожный инфильтрат, который через 1- 4 минуты воспаляется, а кожа над инфильтратом приобретает сначала ярко красное, затем багрово-синюшное окрашивание с красной каемкой по периферической окружности Через сутки в пределах воспаленного участка образуется постинъекционный некроз

2 Обкалывание области подкожного инфильтрата, образованного инъекцией препарата кальция, раствором 0,9% натрия хлорида или 0,25% новокаина, используемых в объеме 5-10 мл, не предотвращает развитие постинъекционного некроза и абсцесса

3 Моментальное или краткосрочное (на протяжении первых 3 минут) обкалывание области подкожного инфильтрата, образованного инъекцией препарата кальция пятикратным объемом раствора 5% натрия лимоннокислого предотвращает развитие постинъекционного некроза Обкалывание пятикратным объемом раствора 5% лимоннокислого натрия области медикаментозного инфильтрата после того, как кожа над ним приобретает синюшно-багровое окрашивапие, не предотвращает развитие постинъекционого некроза

4 Медикаментозное инфильтрирование пальца кисти при панариции производится без учета таких физико-химических факторов взаимодействия, как величина объема, температурный режим, кислотность и осмотичность Состояние мягких тканей пальца после медикаментозного инфильтрирования не контролируется

5 «Слепое» введение с помощью одной или двух дренажных трубок и шприца в неподвижную и непрозрачную модельную полость, наполненную вязкой коллоидной средой, 400 - 1000 мл таких растворов, как 0,5% диоксидина, 0,5% фурациллина, 0,12% натрия гипохлорита, 0,9% натрия хлорида или раствора калия перманганата слабо-розового цвета при температурном режиме 24 - 26°С, кислотности ниже величины рН 7,4 и осмотичности шоке 300 мОсм/л воды не обеспечивает полное удаление вязкой коллоидной среды из полости при одно- и многократном «промывании»

6 Визуализация содержимого модельной полости с вязкой коллоидной средой за счет выполнения стенок из прозрачного материала, введение в нее при температуре 42°С 200 - 500 мл раствора 2,4% или 24% эуфиллина с показателем рН более 9,0, с осмотической активностью более 500 мОсм/л воды, а также введение в полость запаянного в стекло металлического стержня и подведение под емкость магнитной мешалки для контролируемого на глаз перемешивания содержимого при одновременном изменении положения емкости над мешалкой позволяет удалить вязкую коллоидную среду при однократном промывании

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для эффективного лечения эмпиемы плевры методом дренирования плевральной полости следует вводить в нее теплые щелочные поверхностно-активные вещества (например раствор 24% эуфиллина) с температурой, не превышающей 42°С, и запаянный в стекло металлический стержень от магнитной мешалки, положение которой изменяют для равномерного перемещения металлического стержня по всей полости под контролем УЗИ вплоть до появления из выходного отверстия чистого раствора

2 Для эффективной и безопасной медикаментозной инфильтрации пальца при панариции следует предварительно определить объемы больного и соответствующего (одноименного) здорового пальца, а лекарственное средство ввести в объеме, который бы обеспечивал увеличение объема больного пальца не более, чем на 80% по сравнению с объемом одноименного пальца здоровой кисти Причем, лекарственное средство должно содержаться в этом объеме в дозе, необходимой для достижения требуемого фармакологического эффекта

3 Для эффективного предотвращения постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки при ошибочной инъекции препаратов кальция следует моментально обколоть область инфильтрата пятикратным объемом раствора 5% лимоннокислого натрия

4 Появление багрово-синюшного окрашивания кожи над постинъекционным медикаментозным инфильтратом, образованным инъекцией препаратов кальция, может рассматриваться в роли индикатора наступления стадии необратимого постинъекционного воспаления, ведущего к некрозу

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

1 Стрелков Н С Роль физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств для инъекций в формировании ими постинъекционного повреждения тканей / Стрелков Н С, Ураков А Л, Садилова П Ю , Ватулин В В , Елхов ИВ// Клиническая фармакология и терапия -2005 - № 4 - (Приложение Тезисы 1 конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор», Казань, 12 — 14 октября 2005 г ) — С 80

2 Ураков АЛ Величина молярности кальция как биофизический показатель качества растворов для инъекций, содержащих соли кальция / Ураков А Л, Елхов И В Развитие информационных технологий и проблемы управления здоровьем и здравоохранением Научные труды - Ижевск, 2006 -С 340-341

3 Ураков АЛ Новые принципы в стандартизации лекарственных средств / Ураков А Л , Ивонииа Е В , Елхов И В // Материалы конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований

(Биология, здравоохранение, фармация)» (Ростов-на-Дону, 16-17 октября 2006г) -Ростов-на-Дону 2006 - С 161

4 Нечипуренко В Н Роль формулярных и типовых клинико-фармакологических статей в выборе и назначении лекарственых средств лечащим врачом городской многопрофильной больницы / Нечипуренко В Н, Юпашевский Н В , Елхов ИВ// Биомедицина - 2006 - № 4 - С 42

5 Ватулин В В Способ предотвращения постинъекционных повреждений подкожно-жировой клетчатки / Ватулин ВВ, Елхов ИВ// Сборник научно-практических статей «Трудные и нестандартные ситуации в хирургии Новые технологии в медицине» Ижевск МУЛ «Якшур-Бодьинскаятипография» -2006 -С 41-42

6 Ураков А Л Применение раствора 5% цитрата натрия для предотвращения постинъекционного некроза при случайном попадании раствора 10% кальция хлорида мимо вены / Ураков АЛ, Уракова НА, СадиловаПЮ , Елхов ИВ //Нижегородский медицинский журнал -2006 -№ 7 - С 65 - 68

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 24 04 2007 Формат 60x84 1/16 Тираж 100 экз Заказ № 725

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул Университетская, 1, корп 4