Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-фармакологические возможности в повышении эффективности и безопасности регионарного введения растворов лекарственных средств в пальцы кисти

На правах рукописи

ВАТУЛИН ВАЛЕРИЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ПОВЫШЕНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ РЕГИОНАРНОГО ВВЕДЕНИЯ РАСТВОРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПАЛЬЦЫ КИСТИ

14.00.25- фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Г

Саранск 2005

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор АЛ.Ураков

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Н.С.Стрелков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.А.Балыкова доктор медицинских наук, профессор Л.ЕЗиганшина

Ведущая организация: Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации, г.Уфа, ул.Ленина, 3.

Защита диссертации состоится "—" -------- 2006 г. в — часов на

заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева"

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (адрес: 430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат разослан "—"--------------2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

С.А. Козлов

^ ^^ ^ Общая характеристика работы

Актуальность темы. Проблема оценки физико-химических аспектов местного взаимодействия растворов антибиотиков и местных анестетиков с мягкими тканями воспаленных пальцев кисти при инъекционном введении на сегодняшний день обделена достаточным вниманием хирургов, травматологов и фармакологов (Бруххаузен Ф.Ф. и соавт., 1996; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997; Харкевич Д.А., 1999; Машковский М.Д., 2000). На наш взгляд причиной этого является отсутствие систематизированных представлений в этой области (Ураков A.JI., 1997; Стрелков Н.С. и соавт., 2002). Вместе с тем, инъекционное введение лекарственных средств в мягкие ткани пальцев кисти имеет широкое применение в хирургической и травматологической клинической практике и нередко сопровождается постинъекционными осложнениями местного характера.

При этом нарастающий поток данных о физико-химических показателях качества различных лекарственных средств свидетельствует о том, что большинство лекарственных препаратов выпускается сегодня с различными показателями кислотности (щелочности), осмотичности, вязкости, поверхностной активности, определяющими различную их фармакокинетику и фармакодинамику в тканях (Хабриев Р.У., 2005, Стрелков Н.С. и соавт., 2000-2005; Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. 2001; Садилова П.Ю., 2003; Стрелкова Т.Н., 2004; Уракова H.A., 2005). В связи с этим можно предположить, что непредсказуемость местного действия некоторых лекарственных препаратов на мягкие ткани пальцев кисти может быть обусловлена вариабельностью их физико-химических показателей качества.

Наиболее часто в мягкие ткани пальцев кисти вводятся растворы бета-лактамных антибиотиков и местных анестетиков (Страчунский Л.С., 20002005). Чрезвычайно важными физико-химическими параметрами инъецируемых растворов этих лекарственных средств являются величина их объема, концентрации, осмотической активности и температурный режим. Вместе с тем, перечисленные физико-химические показатели качества некоторых препаратов нередко остаются неизвестными, поскольку лекарства могут приобретать окончательную готовность для инъекции непосредственно у постели больного всего за несколько минут до применения без контроля качества. Поэтому роль указанных показателей качества для данной группы лекарственных средств в их местной фармакокинетике и фармакодинамике при инъекциях в мягкие ткани пальцев кисти остается недостаточно изученной.

Цель исследования. Изучить роль объема, концентрации, осмотичности и температурного режима растворов антибиотиков и местных анестетиков в формировании и в рассасывании постинъекционного медикаментозного инфильтрата в подкожно-жировой клетчатке. j—----_

В соответствии с целью были поставл<

БИБЛИОТЕКА i

исследования: ^

1. Изучить клинический диапазон температурного режима, кислотности (щелочности) и осмотической активности растворов лекарственных средств, наиболее часто вводимых в мягкие ткани пальцев кисти путем инъекции.

2. Изучить клиническую вариабельность морфометрических параметров пальцев кисти в норме и при хирургической патологии, а также возможность визуализации медикаментозного инфильтрата в мягких тканях пальца кисти посредством ультразвукового исследования.

3. В экспериментальных условиях исследовать продолжительность рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата подкожно-жировой клетчатки после подкожных инъекций растворов антибиотиков и местных анестетиков с учетом их объема, концентрации, осмотичности, а также температурного режима в области взаимодействия.

4. В условиях эксперимента определить роль объема, температурного режима и осмотичности лекарств в формировании постинъекционного воспаления подкожно-жировой клетчатки.

5. Разработать эффективный и безопасный способ предотвращения постинъекционного некроза тканей, а также способ и устройство для инъекционного введения растворов лекарственных средств

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований динамики размеров пальцев кисти при остром локальном воспалительном процессе, с одной стороны, и динамики рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата после инъекций растворов лекарственных средств с учетом физико-химических показателей их качества, с другой стороны, обнаружено несоответствие показателей качества лекарств эффективному и безопасному диапазону их взаимодействия с подкожно-жировой клетчаткой. При посерийном контроле качества лекарств выявлено, что кислотность и осмотичность растворов антибиотиков и местных анестетиков отличается от щелочности и осмотичности крови. Показано, что растворы антибиотиков и местных анестетиков, вводимые в мягкие ткани пальцев кисти, имеют температуру ниже 37°С, величину рН ниже 7,38, а осмотичность - выше или ниже 280 - 300 мОсмоль/л воды (нормальных показателей качества крови). При этом растворы местных анестетиков чаще всего гипоосмотичны, а растворы антибиотиков - гиперосмотичны.

Выяснено, что вводимые в мягкие ткани пальцев кисти объемы растворов лекарственных средств, не всегда оптимально соответствуют размерам пальцев, поскольку отсутствуют рекомендации расчета вводимых объемов, связанные с размерами пальцев. Показано, что инъекционное введение гипер- или гипоосмотичных, кислых или щелочных растворов бета-лакгамных антибиотиков или растворов местных анестетиков в подкожно-жировую клетчатку передней брюшной стенки живота поросенка или в изолированный инкубируемый кусочек подкожно-жировой клетчатки человека способно вызвать в ней неспецифическое физико-химическое изменение морфологического состояния. Чрезмерное изменение вызывают растворы 10% бензилпенициллина натриевой соли и 10% лидокаина гидрохлорида.

»4 * '

Обнаружено, что выраженность постинъекционного воспаления тканей и продолжительность рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата подкожно-жировой клетчатки зависят от величины объема, рН, осмотичности лекарственного препарата и локального температурного режима области медикаментозного инфильтрата. Показано, что местная гипертермия ускоряет, а гипотермия, увеличение объема и степени гипо- или гиперосмотичности вводимого под кожу раствора удлиняют продолжительность рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата.

Показано, что ультразвуковое исследование мягких тканей пальца кисти позволяет визуализировать момент появления, локализацию и рассасывание постинъекционного медикаментозного инфильтрата.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизирован клинический диапазон некоторых физико-химических показателей качества растворов бета-лактамных антибиотиков и местных анестетиков, вводимых в мягкие ткани инъекционно. Показано, что такие показатели качества, как величина объема, концентрации, кислотности, осмотичности и температурного режима способны оказывать существенное влияние на процессы неспецифического воспаления подкожно-жировой клетчатки и рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата.

Показано, что подкожные инъекции препаратов с наибольшими отклонениями физико-химических показателей качества от соответствующих изоуровней повышает вероятность развития местной неспецифической воспалительной реакции тканей, проявляющейся отеком, гиперемией, гипертермией и морфологическими изменениями структуры подкожно-жировой клетчатки повреждающего характера.

Рекомендовано использовать УЗИ для направленной доставки раствора лекарственного средства к «нужному месту» в мягких тканях пальца кисти, поскольку УЗИ позволяет определить локализацию медикаментозного инфильтрата и контролировать динамику его рассасывания.

Разработан способ предотвращения развития постинъекционного некроза мягких тканей за счет повышения точности обкалывания растворами протекторных средств области инфильтрата посредством визуализации инфильтратов с помощью УЗИ.

Разработан способ оптимизации расчета объема и дозы вводимого раствора лекарственного средства в палец кисти, основанный на определении объемов пораженного и симметричного здорового пальцев и вычислении разницы между ними.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Увеличение объема, степени гипо- или гиперосмотичности раствора лекарственного средства при инъекциях под кожу, а также охлаждение

области постинъекционного медикаментозного инфильтрата продляют период его рассасывания.

2. Ультразвуковое исследование мягких тканей позволяет выявлять постинъекционный медикаментозный инфильтрат, повышать точность его обкалывания раствором протекторного средства и контролировать процесс последующего рассасывания.

3. Увеличение степени гипо- или гиперосмотичности растворов лекарственных средств повышает выраженность и продолжительность местной воспалительной реакции подкожно-жировой клетчатки при подкожных инъекциях.

Внедрение в практику. Выявленные закономерности местной постинъекционной фармакокинетики и фармакодинамики растворов местных анестетиков и антибиотиков в подкожно-жировой клетчатке, связанные с физико-химическими показателями качества растворов, а также разработанные способы инъекционного введения растворов лекарственных средств в мягкие ткани пальцев кисти и предотвращения постинъекционного некроза используются при чтении лекций студентам на кафедрах общей и клинической фармакологии, хирургических болезней детского возраста Ижевской государственной медицинской академии.

Кроме этого, физико-химические методы профилактики и лечения неспецифического воспалительного постинъекционного повреждения мягких тканей внедрены в работу отделения гнойной хирургии МУЗ «Городская клиническая больница №2» и отделения хирургии кисти «Республиканской клинической больницы №1» города Ижевска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, подано 3 заявки на изобретения.

Апробация работы. Материалы работы были доложены на 60-й региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятегорск, 2005), XII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), республиканской научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры патологической анатомии ИГМА и 15-летию РПАБ (Ижевск, 2005), I конференции с международным участием «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 2005),

Объем и структура работы. Диссертация объемом 1 страниц, иллюстрирована таблицами, 1 рисунками, 2 фотографиями. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 244 библиографических названий (184 отечественных и 60 зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первоначально нами проведено изучение клинического диапазона трех морфометрических параметров пальца: его длины, длины окружности и

объема. Для этого были использованы пальцы 80 кистей обеих конечностей взрослых пациентов отделения гнойной хирургии ГКБ №2 и пальцы 10 детей отделения гнойной хирургии ДГКБ №2 г. Ижевска. Длина пальцев измерялась сантиметровой лентой, при этом проксимальной границей измерения являлась межпальцевая складка, а дистальной - конец пальца. Длина окружности пальцев определена нами как среднее значение длин окружностей, измеренных сантиметровой лентой в средней трети каждой фаланги пальца. Объем пальцев определен с помощью погружения последних в мерную емкость, заполненную до краев физиологическим раствором натрия хлорида. Объем пальца считали равным объему вытесненного из емкости физиологического раствора.

В качестве лучевого метода использовано эхографическое исследование. УЗИ пальца выполнялось с помощью аппарата Aloka SSD-900, снабженного высокочастотным датчиком для визуализации поверхностных структур. Данный метод позволяет регистрировать в динамике размеры пальцев, в т.ч. площадь поперечного сечения на любом уровне, локализовать патологический очаг, количественно оценить постинъекционную медикаментозную инфильтарцию и процесс ее рассасывания.

Определение перечня и особенностей местного клинического применения лекарственных средств, назначаемых пациентам по поводу различных гнойно-воспалительных заболеваний пальцев кисти проведено по данным карт 20 стационарных и 20 амбулаторных больных.

В эксперименте была исследована динамика рассасывания постинъекционных медикаментозных инфильтратов, обусловленных введением в подкожно-жировую клетчатку (ПЖК) растворов местных анестетиков и р-лактамных антибиотиков, имеющих определенные физико-химические показатели качества. Опыты проводились на 2-х месячных поросятах, которым в условиях лицензированного вивария ИГМА выполнялись инъекции растворов лекарственных средств под кожу в области передней стенки живота в соответствии с правилами асептики и антисептики. Процесс рассасывания постинъекционных медикаментозных инфильтратов определялся визуально путем регистрации в динамике с помощью линейки размеров постинъекционной папулы.

Помимо этого динамика постинъекционных изменений тканей оценивалась с помощью УЗИ. Для этого аппаратом Aloca SSD-900 (Япония), снабженным высокочастотным датчиком, локализовали постинъекционный инфильтрат, определяли его размеры и их изменения в динамике.

Выраженность постинъекционной воспалительной реакции оценивалась субъективно по интенсивности гиперемии в зоне укола и с помощью термометрии до инъекции, через 1, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут после инъекции. При этом, для простоты восприятия полученных данных выраженность гиперемии обозначена нами как «слабая» - +, «умеренная» -++ и «выраженная» - +++. Измерение температуры в месте инъекции выполнялось электронным термометром через аналогичные промежутки времени.

Морфологическое состояние изолированных сегментов ПЖК человека до и после инъекционного введения в них растворов лекарственных средств in vitro исследовано с 20 изолированными биопсийными кусочками ПЖК живота человека размером 1,0 х 0,5 х 0,5 см, полученными в операционной МУЗ Ижевска «Городская больница № 2» при добровольном информированном согласии граждан России, поступивших в хирургическое отделение по поводу хирургических заболеваний брюшной полости. При этом окрашенные срезы изучались под микроскопом «JIOMO МИКМЕД-2» при 1000-кратном иммерсионном увеличении.

Осмолярность растворов лекарственных средств определена криоскопически с помощью осмометра OSMOMAT-030 RS производства фирмы ANSELMA Industries (Австрия). Методика основана на регистрации температурного режима исследуемой жидкости, при котором происходит ее замерзание (кристаллизация). Для измерения величины рН растворов лекарственных средств использован потенциометрический метод. Определения произведены с помощью универсального ионометра ЭВ-74. Величина рН растворов лекарственных средств определялась посредством сравнения потенциала электродов, погруженных в испытуемый раствор, с потенциалом, получаемым в стандартном буферном растворе с известным значением рН.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы BIOSTAT, предназначенный для статистической обработки медицинских исследований. Вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (т), коэффициент достоверности (±). Степень различий показателей определяли в каждой серии по отношению к исходным показателям в контрольной серии. Разницу значений считали достоверной при Р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенная оценка размеров и объема здоровых пальцев обеих кистей взрослых и детей показала, что размеры пальцев здоровых кистей различных пациентов могут отличаться в 1,5-2 раза друг от друга, а размеры пальцев детей могут быть более чем в 10 раз меньше размеров пальцев взрослых.

Шучение динамики изменения величины объема пальцев кисти взрослых пациентов при панариции и в процессе лечения показало, что величина объема воспаленного пальца имеет наибольшее значение в день обращения. При этом объем Ш пальца при измерении в день обращения, а также на 3-й, 7-е и 10-е сутки остается наибольшим (39,3±2Д см3, 33,3±1,6 см3 и 29,0±1,5 см3 соответственно), а объем V пальца - наименьшим (18,2±1,8 см3,15,0±1,5 см3 и 14,0±1,1 см3 соответственно) (Рис.1).

СмЗбО 50 40 30 20 10

лапец здоровой при воспалении в кисти день обращения

на 3-й сутки

на 7-е сутки

на 10-е сутки

Рис. 1. Динамика размеров объема пальцев кисти при появлении панариция и в процессе его лечения. Условные обозначения: 1-1 палец, 2 - II палец, 3- III палец, 4- IV палец, 5- V палец.

Определение температурного диапазона пальцев кисти позволило установить, что температура пальца кисти зависит от наличия и степени выраженности воспалительного процесса в нем. При этом, максимально высокое значение температуры в месте патологического очага выявляется в день обращения. В. последующем гипертермия снижается по мере купирования воспаления. При этом значение температуры тела пациента в большинстве случаев не выходит за рамки нормы (Рис. 2).

•С

палец здоровой при воспалении в на 3-й сутки кисти день обращения

на 7-е сутки на 10-е сутки

Рис. 2. Динамика изменения температуры тела и кожных покровов пальца кисти при появлении панариция и в процессе проводимой терапии. Условия обозначения: 1- температура пальца кисти, 2- температура тела.

Проведенный нами анализ врачебных назначений 20 карт стационарных больных отделения гнойной хирургии и 20 карт амбулаторных больных из числа взрослых пациентов хирургического кабинета поликлиники ГКБ №2 г. Ижевска позволил выделить следующие основные группы лекарственных средств, вводимых в мягкие ткани пальцев кистей при гнойно-

воспалительных процессах: местные анестетики, антибиотики, антисептики, гемостатические и плазмозамещающие лекарственные средства.

При этом оказалось, что растворы местных анестетиков вводят в пальцы кисти иньекционно с целью обезболивания перед выполнением оперативного вмешательства, обусловленного необходимостью вскрытия очага воспаления. Кроме того, местные анестетики применяются в качестве растворителя химиотерапевтических средств, из которых применяют р-лактамные антибиотики. При этом в 38 из 40 случаев их вводили внутримышечно, внутривенно или перорально в расчете на резорбтивное действие. Однако, в начальной фазе воспаления при отсутствия показаний к оперативному лечению, либо в случае осложненного течения панариция антибиотики вводили также и в мягкие ткани пальца иньекционно.

Помимо этих средств в мягкие ткани пальцев кисти вводят 0,9% раствор натрия хлорида и воду для инъекций, которые используют для растворения антибиотиков. Апликационно в области мягких тканей кисти вводятся различные антисептические средства, а также препараты, обладающие гемостатической активностью (Табл.1).

Таблица 1

ПЕРЕЧЕНЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В ВИДЕ ИНЪЕКЦИЙ И АПЛИКАЦИОННО В ОБЛАСТИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ПАЛЬЦЕВ КИСТИ ПО ДАННЫМ КАРТ СТАЦИОНАРНЫХ И АМБУЛАТОРНЫХ БОЛЬНЫХ. _ _

№ п/п Лекарственный препарат Производитель, серия,№ Концентрация раствора Объем раствора

1 Раствор новокаина 0,5% в амп. по 5 мл -«- 0,5% 4-6мл

2 Раствор новокаина 2% в амп. по 2 мл -«- 2% 4-бшт

3 Раствор новокаина 0,25% во флаконах по 200 и 400 мл -«- 0,25% 4-6мл

4 Раствор лидокаина гидрохлорида 2% в амп. по 2 мл 2% 4-6мл

5 Раствор лидокаина гидрохлорида 10% в амп. по 2 мл -«- 10% 4-6мл

6 Цефазолина натриевая соль1,0 г (порошок для приг. раствора д/ ин.) -«- Не указывается Не указывается

7 Клафоран (порошок для приг. раствора д/ин.) -«- -«-

8 Бензилпенициллина натриевая соль 1000 000ЕД (1 г во флаконе) -«- -«- -«-

9 Цефатаксим1,0 г. (порошок д/приг. раствора д/ин.) -«- -«- -«-

11 Цефтриаксон- АКОС 1,0г. (порошок для приг. раствора д/ ин.) -«- -«- -«-

12 Натрия хлорид 0,9% раствор во флаконах по 200 и 400 мл -«- 0,9% -«-

13 Вода для инъекций в амп. по 2 мл -«- -«-

14 Раствор фурациллина 1:5000 во флаконах по 400 мл 1:5000 -«-

15 Раствор 0,5% диоксидина в амп. по 5 мл -«- 0,5% -«-

16 Раствор перекиси водорода 3% во флаконах по 400 мл -«- 3% -«-

16 Раствор калия перманганата 5% во флаконах по 200 мл -«- 5% -«-

17 Раствор гипохлорита натрия 0,12% во флаконах по 400 мл -«- 0,12%

18 Раствор йода 5% спиртовый во флаконах по 200 мл 5% -«-

г

Анализ частоты инъекционного введения лекарственных препаратов в мягкие ткани пальцев кисти, проведенный по материалам историй болезни и картам амбулаторных больных, показал, что чаще других применяются растворы местных анестетиков, которые вводятся локально в пальцы кистей в 95% случаев. В 27,5% случаев хирургическое пособие выполнялось под наркозом, либо не выполнялось вообще, а растворы местных анестетиков вводились в пальцы кисти в смеси с антибиотиками.

В двух случаях из 40 обнаружена непереносимость пациентов к растворам местных анестетиков в анамнезе. Это обусловило необходимость разведения инъецируемых в палец антибактериальных препаратов водой для

инъекций или 0,9% раствором натрия хлорида. При этом операция выполнялась под общим обезболиванием.

Наиболее часто (по нашим данным в 42,5% случаях) для местной анестезии перед хирургическим вмешательством использовались 0,5% и 2% растворы новокаина. В одном случае из 40 (что составляет 2,5%), возможно по ошибке, в палец был введен 10% раствор лидокаина гидрохлорида.

При этом объем вводимых растворов анестетиков в медицинской документации не указывался. Имелась лишь информация о том, что операция выполнена под «местной анестезией по Лукашевичу-Оберсту», поэтому вероятный объем инъецированного в палец перед вмешательством раствора местного анестетика был в диапазоне - 4-6 мл.

Оказалось, что из группы антисептиков чаще других использовались растворы гипохлорита натрия, фурациллина и 3% раствор перекиси водорода. Антисептики применялись в 100% случаев в виде орошения раневой поверхности. При этом также отсутствовали указания величины примененного объема.

Кроме этого, в картах стационарных и амбулаторного больных отсутствовали данные о развитии побочных эффектов от примененных лекарственных средств, несмотря на то, что побочные эффекты, в частности, развитие постинъекционного воспаления, относятся к разряду вероятных фармакологических эффектов каждого из лекарств и перечисляются в соответствующей литературе.

Проведенный нами анализ информации, изложенной в медицинских документах, показал, что в современных картах стационарных и картах амбулаторных больных отсутствуют специальные разделы, в которых врачи могли бы привести обоснование правильности выбора лекарственных препаратов с учетом формулярных статей, протоколов и стандартов лечения, а также адекватности использованных доз и сведения, подтверждающие необходимость выбранного пути введения, эффективность и безопасность клинического применения лекарств. Кроме этого, современные типовые карты стационарных и амбулаторных больных лишены разделов, в которых было бы предусмотрено указание каких-либо данных о заводе-изготовителе, номерах серий, показателях качества примененных лекарственных средств.

Между тем, анализ работы перевязочных кабинетов поликлиники и ч

отделения гнойной хирургии ГКБ №2 показал, что медицинский персонал использует качественные лекарственные средства, определенных производителей и серий. Однако, эта информация не находит отражения в медицинской документации. 1

Проведенное нами исследование роли некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств в рассасывании постинъекционного медикаментозного инфильтрата при инъекциях в подкожно-жировую клетчатку поросят позволило получить следующие результаты.

В первой серии опытов нами исследована продолжительность рассасывания медикаментозного инфильтрата после инъекции под кожу

области живота поросят различных объемов 0,9% раствора натрия хлорида в условиях гипо-, нормо- и гипертермии. Для этого непосредственно после введения под кожу данного раствора подкожной инъекции место инъекции либо охлаждали посредством наложения пузыря с тающим льдом, либо нагревали прикладыванием грелки с теплой водой, имеющей температуру 60°С, либо оставляли интактной. Оказалось, что продолжительность рассасывания постинъекционного инфильтрата волюмо- и термозависима (Рис.3).

Мин.

26

20 18 16 14 1 12 ^

локальная гипотермия

нормотермия локальная гипертермия

Рис. 3. Продолжительность рассасывания постинъекционных инфильтратов после подкожного введения в область живота поросят разных объемов 0,9% раствора натрия хлорида в условиях локальной гипо-, нормо- и гипертермии. Условные обозначения: 1 - 0,1мл, 2 - 0,5мл, 3 - 1мл, 4 - 2 мл.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что продолжительность рассасывания постиньекционного инфильтрата, возникшего после инъекционного введения 0,9% натрия хлорида под кожу области живота поросят в объеме 0,1 мл при локальной гипотермии составляет 16,9 ± 0,7 минут (Р<0,05, п=5), при нормотермии - 12,9 ± 0,6 минут (Р<0,05, п=5), при локальной гипертермии - 11,1а 0,6 минут (Р<0,05, п=5). При увеличении объема вводимого раствора 0,9% натрия хлорида до 0,5 мл продолжительность рассасывания постинъекционного инфильтрата составляла при локальной гипотермии 18,6 ± 0,9 минуты (Р<0,05, п=5), при нормотермии - 15,1 ± 0,7 минуты (Р<0,05, п=5), а при локальной гипертермии -12,2 ± 0,5 минуты (Р<0,05, п=5). Увеличение объема вводимого раствора до 1,0 мл увеличивало продолжительность рассасывания постиньекционного инфильтрата при локальной гипотермии до 22,4 ± 1,2 минуты (Р<0,05, п=5), при нормотермии - до 16,4 ± 0,8 минуты (Р<0,05, п=5), а при локальной гипертермии - до 14,9 ± 0,7 минуты (Р<0,05, п=5).

При увеличении объема вводимого раствора 0,9% натрия хлорида до 2,0 мл продолжительность рассасывания постинъекционного инфильтрата возрастала при локальной гипотермии до 24,1 ±1,3 минуты (Р<0,05, п=5), при нормотермии до - 18,1 ± 0,7 минуты (Р<0,05, п=5), а при локальной гипертермии до - 15,1 ± 0,7 минуты (Р<0,05, п=5).

В следующих сериях экспериментов, изучены особенности рассасывания постинъекционного инфильтрата после введения под кожу живота поросят 1 мл раствора 0,9% натрия хлорида (контрольная группа), либо 1 мл воды для инъекций, либо по 1 мл 0,25%, 0,5%, 1% и 2% растворов новокаина" либо 1 мл 2% или 10% растворов лидокаина гидрохлорида. Для этого кроме визуальной оценки диаметра постинъекционной папулы нами использовано ультразвуковое исследование.

Так, после инъекции 0,1 мл физиологического раствора натрия хлорида постинъекционная папула визуально не определяется уже через 12,4±08 минут (Р < 0,05, п = 5). При ультразвуковом контроле последствия введения этого объема 0,9% раствора натрия хлорида не удается выявить через 12,9±0,4 минут (Р < 0,05, п = 5).

Схожие результаты получены при исследовании динамики рассасывания инфильтрата, сформировавшегося после инъекции 0,1 мл 2% раствора лидокаина гидрохлорида. Так, эхоскопически полное рассасывание такого постинъекционного инфильтрата отмечено к 18,1±0,4 минуте (Р < 0,05, п = 5), а папула визуально не верифицируется через 12,9±0,6 минут (Р < 0,05, п = 5).

Введение под кожу живота поросят 0,1 мл воды для инъекций сопровождалось появлением отчетливой постинъекционной папулы, которая в течение первых 11,9±,07 минут (Р < 0,05, п = 5) не имела тенденции к уменьшению. Эта выявленная закономерность нашла свое подтверждение при ультразвуковом контроле. Полностью постинъекционный инфильтрат рассосался через 38,8±02 минут (Р < 0,05, п = 5).

Инъекционное введение 0,1 мл 10% лидокаина гидрохлорида привело к формированию папулы, диаметр которой не только не уменьшался в течение первых 30 минут, но даже имел тенденцию к увеличению. При этом максимальное увеличение размера папулы выявлено нами на 17 ± 0,6 минуте с момента инъекции. Кроме этого, такой постинъекционный инфильтрат не исчез даже в течение часа после инъекции. Измерение диаметра постинъекционной папулы через 60 минут после инъекции выявило его наличие размером 1,1 ±0,3 см. Ультразвуковое исследование в этот отрезок времени подтвердило наличие в ПЖК живота поросят зоны инфильтрации (Рис. 4).

Диаметр папулы Си

Рис. 4. Динамика изменения диаметра (см) постинъекционной папулы при подкожной инъекции 0,1 мл воды для инъекции (1), раствора 0,9% натрия хлорида (2), 2% раствора лидокаина гидрохлорида (3) или раствора 10% лидокаина гидрохлорида (4).

Оценивая динамику рассасывания постинъекционных инфильтратов, возникших после инъекций ОД5%, 0,5%, 1% и 2% растворов новокаина отметим, что она приближается к динамике рассасывания постинъекционного инфильтрата, обусловленного введением физиологического раствора натрия хлорида, по мере увеличения концентрации раствора (Рис. 5).

Из полученных результатов видно, что быстрее прочих в исследуемой группе рассасывался инфильтрат после введения под кожу живота поросенка 0,1 мл раствора 2% лидокаина гидрохлорида, имеющего осмотичность, близкую к изоуровню нормальной крови (333 ± 2,4 мОсмоль/л воды). Инфильтраты, возникшие после после инъекций раствора 10% лидокаина гидрохлорида и воды для инъекций рассасывались дольше прочих - более 60 минут и 35 минут соответственно.

Анализ установленных ранее величин рН лекарственных препаратов не позволяет обоснованно утверждать, что динамика рассасывания инфильтратов после инъекций этих лекарств кислотозависима. Так, сопоставимые по значению величины рН растворы 2% и 10% лидокаина гидрохлорида (рН 5,31 ± 0,05 и рН 5,5 ± 0,05 соответственно) имели весьма разную скорость рассасывания постинъекционного инфильтрата.

См

Рис. 5. Динамика изменения диаметра (см) постинъекционной папулы при подкожной инъекции 0,1 мл раствора 0,25% новокаина (1), 0,5% новокаина (2), 1% новокаина (3), 2% новокаина (4), 0,9% натрия хлорида (5).

Дальнейшая серия исследований, посвященная экспериментальному исследованию роли осмотичности растворов некоторых лекарственных препаратов, применяемых в области кисти, в развитии постинъекционного воспаления показала, что выраженность и продолжительность постинъекционной воспалительной реакции после подкожного введения поросятам 10% лидокаина гидрохлорида оказалась наибольшей. Так, после инъекции 1 мл этого раствора уже на первой минуте в зоне укола отмечено появление гиперемии, интенсивность которой нарастала до «выраженной» в течение первых 10 минут и сохранялась на этом уровне еще 20 минут. При этом имелась схожая динамика изменения температуры кожи поросенка в месте инъекции. К концу первой минуты температура кожи над постинъекционным инфильтратом повысилась до 36,3 ± 0,05 "С, достигнув максимального значения в 38,1 ± 0,05 °С через 15 минут, т.е. увеличилась почти на 2°С по сравнению с исходной (Рис. 6).

Кроме того, через 24 часа в зоне инъекции 1 мл 10% раствора лидокаина гидрохлорида констатировано наличие очага бледного уплотнения кожи с ободком гиперемии по периферии.

Оценка наличия и степени выраженности постинъекционного воспаления осуществлялась визуально на основании определения динамики изменения цвета кожи и локального повышения температуры, а также обратимости или необратимости процесса воспаления после подкожных инъекций в переднюю стенку живота поросенка.

Температура, С

38,5

3<

31

2

4

3

1

35,5

35

34,5

до инъекции

1 мин

5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин 45 мин 60 мин

Рис. 6. Динамика изменения температуры тела просят в зоне инъекции при подкожном введении 1 мл растворов 0,9% натрия хлорида (1), 2% лидокаина гидрохлорида (2), 10% лидокаина гидрохлорида (3) и воды для инъекций (4).

Инъекция под кожу живота поросенка 1мл воды для инъекций также сопровождалась воспалительной реакцией, хотя и менее выраженной. При этом гиперемия появилась в течение первых 5 минут, достигнув интенсивности «умеренной» через 10 минут. Обратное развитие этого симптома воспаления началось с 30 минуты и не завершилось полностью даже через 60 минут после инъекции.

В тоже время, температура кожи после подкожного введения воды для инъекции повысилась в течение первой минуты на 0,2 °С, а к 15-ой минуте достигла значения 37,4 ± 0,04 °С (т.е. увеличилась на 2,1 °С), не достигнув нормального исходного значения даже через 60 минут наблюдения.

Наименьшие постинъекционные воспалительные изменения отмечены при введении под кожу 0,9% раствора натрия хлорида и 2% раствора лидокаина гидрохлорида.

Инъекция 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида под кожу живота поросенка не сопровождалась появлением гиперемии, а термометрия места укола не выявила статистически достоверных изменений температуры в динамике. При введении 1,0 мл 2% раствора лидокаина гидрохлорида максимальное повышение температуры (на 0,6°С) произошло в течение первых 10 минут, а «слабая гиперемия» отмечена лишь с 10-той по 15-тую минуту.

Зная о различной осмотичности и близких значениях рН использованных растворов, мы предположили, что именно отличие осмотичности этих лекарственных препаратов от изоуровня явилось причиной развития постинъекционного воспаления. Это предположение подтвердилось при оценке постинъекционной воспалительной реакции после введения под кожу растворов новокаина различной концентрации и осмотичности.

Согласно полученным данным наибольшая выраженность гипертермии и гиперемии в зоне инъекции наблюдались при введении 0,25% раствора новокаина, который отличается наибольшей степенью гипоосмотичности (Рис. 7)

Температура, С 37,5 •

37 36,5 36 35,5 35 34,5

до 1 мин 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин 45 мин 60 мин инъекции

Рис. 7. Динамика температуры в зоне инъекции после подкожного введения 1 мл раствора 0,9% натрия хлорида (1), раствора 0,25% новокаина (2), раствора 0,5% новокаина (3), раствора 1% новокаина (4)и раствора 2% новокаина (5).

Опираясь на полученные нами данные о визуализации размеров, формы и расположения инфильтрата мягких тканей с помощью ультразвукового их исследования мы предположили о возможности повышения точности с помощью УЗИ обкалывания инфильтрированной области и повышения эффективности разведения раствора лекарственного средства в ней.

Дело в том, что при подозрении на высокую вероятность развития постинъекционного некроза существует распространенный метод его предотвращения посредством обкалывания инфильтрированной области раствором 0,25% новокаина с последующим прикладыванием к этой области грелки. Поэтому за основу модернизации нами был выбран этот метод.

С целью выяснения «слабых» мест этого метода нами были проведены экспериментальные исследования его эффективности при подкожных инъекциях раствора 10% кальция хлорида в области передней брюшной стенки поросят. Оказалось, что беспорядочное обкалывание раствором 0,25% новокаина видимой области возникшего медикаментозного инфильтрата, осуществляемое в первые 5 минут после инъекции раствора хлорида кальция, способно уменьшить вероятность развития и размеры не1фоза, но не на 100%.

При этом анализируя динамику развития постинъекционого некроза тканей, возникающего после инъекции раствора кальция хлорида и последующего «обкалывания» зоны инфильтрата раствором новокаина нами было обнаружено характерное отличие развития некроза тканей. После инъекции раствора кальция хлорида зона будущего некроза формировалась в виде однородной области яркой гиперемии округлой формы с четко ограниченными краями, где место прокола кожи инъекционной иглой находилось в центре этой окружности. В случаях развития постинъекционного некроза несмотря на обкалывание зоны медикаментозного инфильтрата раствором 0,25% новокаина зона будущего некроза всегда представляла собой неоднородную гиперемированную область меньшего размера в виде сегмента неправильной формы, расположенного, чаще всего, на периферии окружности инфильтрата.

Таким образом, мы убедились о наличии недостаточной эффективности известного способа профилактики постинъекционного некроза, обусловленного, скорее всего, неточностью «обкалывания» раствором 0,25% новокаина и отсутствием эффективной управляемости процесса разведения с его помощью раствора агрессивного медикамента в инфильтрированных тканях.

В связи с этим для повышения точности «обкалывания» зоны постинъекционного инфильтрата нами предложено визуализировать инфильтрат с помощью ультразвукового исследования пораженной области. Использование УЗИ показало, что при этом удается точно определить форму, объем и географию расположения инфильтрата, а также прицельно вводить в «нужное место» раствор 0,25% новокаина с целью полноценного и равномерного разведения с его помощью всего объема агрессивного медикамента во всем объеме инфильтрата. Указанная возможность становится возможной потому, что УЗИ мягких тканей позволяет визуализировать не только «старый» медикаментозный инфильтрат, но и «новый», формирующийся в процессе инфильтрирования тканей раствором протекторного лекарственного средства (в данном случае раствора 0,25% новокаина), вытекающего из инъекционной иглы, локализация которой в мягких тканях не визуализируется с помощью УЗИ.

Наблюдая за динамикой формы и географии постинъекционного инфильтрата в мягких тканях в процессе произвольного обкалывания области инфильтрата раствором 0,25% новокаина мы обратили внимание на возможность смещения некоторых сегментов первичного инфильтрата за

пределы сформированной области, если обкалывание раствором новокаина начинается с центральной области. При этом некроз в центральной области первичного инфильтрата может быть предотвращен, но появляется высокая степень вероятности возникновения некроза за пределами области первичного инфильтрата.

В связи с этим мы предположили, что для повышения эффективности обкалывания пораженной области технология инфильтрирования тканей раствором протекторного средства должна быть модернизирована следующим образом. Для предотвращения возможности смещения сегментов первичного инфильтрата без эффективного его разведения протекторным средством предлагается начинать обкалывание тканей не с центральной части инфильтрата, а с пограничной области, полная инфильтрация которой исключает в последующем смещение (выталкивание) какого-либо сегмента первичного инфильтрата не разведенным за пределы области инфильтрирования протекторным средством.

Проведенные нами экспериментальные испытания эффективности указанных предложений подтвердили наши предположения: обкалывание пораженной области, производимое под контролем УЗИ, и начинающееся с инфильтрирования интактной пограничной зоны, снижает вероятность возникновения и размер зоны постинъекционного некроза после инъекции раствора 10% кальция хлорида.

Полученные нами результаты легли в основу заявки на изобретение «Способ предотвращения постинъекпионного некроза».

ВЫВОДЫ

1. Объем мягких и твердых тканей здоровых пальцев кистей взрослых и детей может отличаться друг от друга более, чем в 10 раз, а при гнойно-воспалительных процессах величина объема их возрастает почти вдвое и медленно нормализуется на протяжении не менее 10 суток после хирургического и медикаментозного лечения. Размер объема воспаленного и идентичного здорового пальца, а также разница между ними могут служить ориентиром в определении безопасного объема растворов лекарственных средств, предназначенных для медикаментозной инфильтрации мягких тканей пальца.

2. Ультразвуковое исследование пальцев позволяет визуализировать форму, объем и расположение постинъекционного медикаментозного инфильтрата в мягких тканях.

3. Величина объема, температурного режима и осмотического давления растворов местных анестетиков имеет существенное значение для динамики постинъекционного воспаления и рассасывания постинъекционного инфильтрата при подкожных инъекциях.

4. Увеличение степени гипо- или гиперосмотичности, объема растворов местных анестетиков при их подкожных инъекциях и охлаждение инфильтрированной области продляет продолжительность медикаментозной

инфильтрации подкожно-жировой клетчатки и замедляет процесс рассасывания постинъекционного инфильтрата.

5. Вода для инъекции и раствор 0,25% новокаина являются чрезмерно гипоосмотичными, а растворы 10% лидокаина гидрохлорида, 10% бензилпенициллина натриевой соли и 10% цефалоспорина натриевой соли являются чрезмерно гиперосмотачными, поэтому после их инъекции под кожу возникает местная воспалительная реакция, проявляющаяся припухлостью, гиперемией и гипертермией, а процесс рассасывания постинъекционного инфильтрата удлиняется ТТЪ сравнению с инъекцией равного объема раствора 0,9% натрия хлорида.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения точности обкалывания раствором 0,25% новокаина зоны постинъекционного инфильтрата, созданного инъекцией агрессивного лекарственного средства, следует визуализировать инфильтрат с помощью УЗИ. Для повышения протекторной эффективности обкалывания его следует начинать с пограничной области, инфильтрация которой исключает в последующем смещение (выталкивание) протекторным средством какого-либо сегмента первичного инфильтрата с неразведенным агрессивным средством за пределы области инфильтрирования.

3. Для повышения эффективности и безопасности медикаментозной инфильтрации пальца величину объема и дозы лекарственного средства следует определять с учетом объема больного и одноименного здорового пальцев, стремясь к созданию требуемой концентрации лекарства в мягких тканях пальца без чрезмерно выраженного инфильтрата.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Ураков А.Л., Садилова П.Ю., Ватулин В.В., Уракова Н.А., Гасников К.В. Морфологическая характеристика постиньекционного медикаментозного инфильтрата тканей // «Морфологические ведомости».-Москва-Берлин- № 3-4.- 2004.- С. 64.

2. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Любимова Н.Е., СадиловаП.Ю., Ватулин В.В., Уракова Н.А. Экспертиза причин развития постиньекционного некроза тканей на примере инъекционного введения раствора диклофенака натрия // «Проблемы экспертизы в медицине.- 2005.- №3.- С.34-36

3. Ватулин В .В. Некоторые обстоятельства взаимодействия местных анестетиков с тканями, наделяющие эти средства противомикробными свойствами// («Человек и лекарство» Тезисы докладов 12 Российского национального конгресса, посвященного 60-летию победы в великой отечественной войне 1941-1945 гг., Москва, 2005 г.)-М-2005.- С. 336.

4. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Садилова П.Ю., Ватулин В.В., Елхов КВ. Роль физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств для инъекций в формировании ими постиньекционшно повреждения тканей // Клиническая фармакология и терапия.-2005.-№4.-Приложение.- (Тезисы конференции «Качественное

использование лекарств и фармаконадзор»,- Казань, 12-14 октября 2005 г.).-С. 215.

5. Ураков A.JL, Капустин Б.Б., Ватулин В.В., Садилова П.Ю. Влияние температурного режима и концентрации местных анестетиков на противомикробную активность некоторых В-лактамных антибиотиков //Материалы конференции, посвященной 25-летию кафедры детских инфекций и 70 - летию профессора И.Г. Гриткина.- Ижевск.- выпуск 2-2005.-С. 179-180.

6. Соколова Н.В., Ватулин В.В., Ли В.В., Ватулина О.П. Некоторые особенности сестринского ухода за послеоперационной раной в связи с физико-химическим состоянием раны и проводимой фармакотерапии //Сборник работ «Организационно - методические основы управления заочным обучением в медицинском ВУЗе».- Ижевск.- 2005.- С.59.

7. Ураков А.Л., Капустин Б.Б., Садилова П.Ю., Ватулин В.В. Патоморфологические особенности местного действия некоторых местных анестетиков в мягких тканей кисти в норме и патологии // Материалы республиканской научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры патологической анатомии ИГМА и 15 летаю РПАБ «Актуальные вопросы патологической и нормальной морфологии»,- Ижевск.- выпуск 4.-2005.-C.179.

8. Ватулин В.В. Применимость основ термофармакологии к инъекционному применению антибиотиков и местных анестетиков при панариции //Сборник материалов «4-ая всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине»,- 'Гула,- 2005.-С. 25.

9. Стрелков Н.С., Садилова П.Ю., Ватулин В.В., Ураков А.Л. Возможная роль медицинских сестер с высшим образованием в оптимизации выбора, хранения и применения лекарственных средств в хирургических отделениях //Сборник работ «Организационно - методические основы управления заочньм обучением в медицинском ВУЗе».- Ижевск.- 2005.-С. 64.

10. Ватулин В.В. Влияние температуры и концентрации местных анестетиков в растворах на колониообразующую активность золотистого стафилококка //Сборник научных трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции»,- Пятигорск,- 2005.-С. 311.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Стрелков Н.С., Тетелютина Ф.К., Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Уракова H.A., Шахов В.И., Садилова П.Ю., Ватулин В.В. Способ предотвращения постинъекционного некроза. Заявка на изобретение № 2004129020/17(031590).

2. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Уракова H.A., Никитин И.В., Соколова Н.В., Ватулин В.В. Устройство для введения инфузионного раствора. Заявка на изобретение №200513672/15(007642) от 19.07.2005

3. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Уракова Н.А., Ватулин В.В., Елхов И.В., Тихомирова М.Ю., Садилова П.Ю. Способ медикаментозной инфильтрации пальца. Заявка на изобретение №

К • '

438*

РНБ Русский фонд

2006-4 26626

Отпечатано в авторской редакции с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 18.11.2005. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 1864.

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Актуальность темы. Проблема оценки физико-химических аспектов местнЬго взаимодействия растворов антибиотиков и местных анестетиков с мягкими тканями воспаленных пальцев кисти при инъекционном введении на сегодняшний день обделена достаточным вниманием хирургов, травматологов и фармакологов (Бруххаузен Ф.Ф. и соавт., 1996; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997; Харкевич Д.А., 1999; Машковский М.Д., 2000). На наш взгляд причиной этого является отсутствие систематизированных представлений в этой области (Ураков А.Л., 1997; Стрелков Н.С. и соавт., 2002). Вместе с тем, инъекционное введение лекарственных средств в мягкие ткани пальцев кисти имеет широкое применение в хирургической и травматологической клинической практике и нередко сопровождается постинъекционными осложнениями местного характера.

При этом нарастающий поток данных о физико-химических показателях качества различных лекарственных средств свидетельствует о том, что большинство лекарственных препаратов выпускается сегодня с различными показателями кислотности (щелочности), осмотичности, вязкости, поверхностной активности, определяющими различную их фармакокинетику и фармакодинамику в тканях (Хабриев Р.У., 2005; Стрелков Н.С. и соавт., 2000-2005; Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. 2001; Садилова П.Ю., 2003; Стрелкова Т.Н., 2004; Уракова Н.А., 2005). В связи с этим можно предположить, что непредсказуемость местного действия некоторых лекарственных препаратов на мягкие ткани пальцев кисти может быть обусловлена вариабельностью их физико-химических показателей качества.

Наиболее часто в мягкие ткани пальцев кисти вводятся растворы бета-лактамных антибиотиков и местных анестетиков (Страчунский JI.C., 20002005). Чрезвычайно важными физико-химическими параметрами инъецируемых растворов этих лекарственных средств являются величина их объема, концентрации, осмотической активности и температурный режим.

Вместе с тем, перечисленные физико-химические показатели качества некоторых препаратов нередко остаются неизвестными, поскольку лекарства могут приобретать окончательную готовность для инъекции непосредственно у постели больного всего за несколько минут до применения без контроля качества. Поэтому роль указанных показателей качества для данной группы лекарственных средств в их местной фармакокинетике и фармакодинамике при инъекциях в мягкие ткани пальцев кисти остается недостаточно изученной.

Цель исследования. Изучить роль объема, концентрации, осмотичности и температурного режима растворов антибиотиков и местных анестетиков в формировании и в рассасывании постинъекционного медикаментозного инфильтрата в подкожно-жировой клетчатке.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи исследования:

L Изучить клинический диапазон температурного режима, кислотности (щелочности) и осмотической активности растворов лекарственных средств, наиболее часто вводимых в мягкие ткани пальцев кисти путем инъекции.

2. Изучить клиническую вариабельность морфометрических параметров пальцев кисти в норме и при хирургической патологии, а также возможность визуализации медикаментозного инфильтрата в мягких тканях пальца кисти посредством ультразвукового исследования.

3. В экспериментальных условиях исследовать продолжительность рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата подкожно-жировой клетчатки после подкожных инъекций растворов антибиотиков и местных анестетиков с учетом их объема, концентрации, осмотичности, а также температурного режима в области взаимодействия.

4. В условиях эксперимента определить роль объема, температурного режима и осмотичности лекарств в формировании постинъекционного воспаления подкожно-жировой клетчатки.

5. Разработать эффективный и безопасный способ предотвращения постинъекционного некроза тканей, а также способ и устройство для инъекционного введения растворов лекарственных средств

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований динамики размеров пальцев кисти при остром локальном воспалительном процессе, с одной стороны, и динамики рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата после инъекций растворов лекарственных средств с учетом физико-химических показателей их качества, с другой стороны, обнаружено несоответствие показателей качества лекарств эффективному и безопасному диапазону их взаимодействия с подкожно-жировой клетчаткой. При посерийном контроле качества лекарств выявлено, что кислотность и осмотичность растворов антибиотиков и местных анестетиков отличается от щелочности и осмотичности крови. Показано, что растворы антибиотиков и местных анестетиков, вводимые в мягкие ткани пальцев кисти, имеют температуру ниже 37°С, величину рН ниже 7,38, а осмотичность - выше или ниже 280 - 300 мОсмоль/л воды (нормальных показателей качества крови). При этом растворы местных анестетиков чаще всего гипоосмотичны, а растворы антибиотиков - гиперосмотичны.

Выяснено, что вводимые в мягкие ткани пальцев кисти объемы растворов лекарственных средств, не всегда оптимально соответствуют размерам пальцев, поскольку отсутствуют рекомендации расчета вводимых объемов, связанные с размерами пальцев. Показано, что инъекционное введение гипер- или гипоосмотичных, кислых или щелочных растворов бета-лактамных антибиотиков или растворов местных анестетиков в подкожно-жировую клетчатку передней брюшной стенки живота поросенка или в изолированный инкубируемый кусочек подкожно-жировой клетчатки человека способно вызвать в ней неспецифическое физико-химическое изменение морфологического состояния. Чрезмерное изменение вызывают растворы 10% бензилпенициллина натриевой соли и 10% лидокаина гидрохлорида.

Обнаружено, что выраженность постинъекционного воспаления тканей и продолжительность рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата подкожно-жировой клетчатки зависят от величины объема, рН, осмотичности лекарственного препарата и локального температурного режима области медикаментозного инфильтрата. Показано, что местная гипертермия ускоряет, а гипотермия, увеличение объема и степени гипо- или гиперосмотичности вводимого под кожу раствора удлиняют продолжительность рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата.

Показано, что ультразвуковое исследование мягких тканей пальца кисти позволяет визуализировать момент появления, локализацию и рассасывание постинъекционного медикаментозного инфильтрата.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизирован клинический диапазон некоторых физико-химических показателей качества растворов бета-лактамных антибиотиков и местных анестетиков, вводимых в мягкие ткани инъекционно. Показано, что такие показатели качества, как величина объема, концентрации, кислотности, осмотичности и температурного режима способны оказывать существенное влияние на процессы неспецифического воспаления подкожно-жировой клетчатки и рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата. ,

Показано, что подкожные инъекции препаратов с наибольшими отклонениями физико-химических показателей качества от соответствующих изоуровней повышает вероятность развития местной неспецифической воспалительной реакции тканей, проявляющейся отеком, гиперемией, гипертермией и морфологическими изменениями структуры подкожно-жировой клетчатки повреждающего характера.

Рекомендовано использовать УЗИ для направленной доставки раствора лекарственного средства к «нужному месту» в мягких тканях пальца кисти, поскольку УЗИ позволяет определить локализацию медикаментозного инфильтрата и контролировать динамику его рассасывания.

Разработан способ предотвращения развития постинъекционного некроза мягких тканей за счет повышения точности обкалывания растворами протекторных средств области инфильтрата посредством визуализации инфильтратов с помощью УЗИ.

Разработан способ оптимизации расчета объема и дозы вводимого раствора лекарственного средства в палец кисти, основанный на определении объемов пораженного и симметричного здорового пальцев и вычислении разницы между ними.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Увеличение объема, степени гипо- или гиперосмотичности раствора лекарственного средства при инъекциях под кожу, а также охлаждение области постинъекционного медикаментозного инфильтрата продляют период его рассасывания.

2! Ультразвуковое исследование мягких тканей позволяет выявлять постинъекционный медикаментозный инфильтрат, повышать точность его обкалывания раствором протекторного средства и контролировать процесс последующего рассасывания.

3. Увеличение степени гипо- или гиперосмотичности растворов лекарственных средств повышает выраженность и продолжительность местной воспалительной реакции подкожно-жировой клетчатки при подкожных инъекциях.

Внедрение в практику. Выявленные закономерности местной постинъекционной фармакокинетики и фармакодинамики растворов местных анестетиков и антибиотиков в подкожно-жировой клетчатке, связанные с физико-химическими показателями качества растворов, а также разработанные способы инъекционного введения растворов лекарственных

• средств в мягкие ткани пальцев кисти и предотвращения постинъекционного некроза используются при чтении лекций студентам на кафедрах общей и клинической фармакологии, хирургических болезней детского возраста Ижевской государственной медицинской академии.

Кроме этого, физико-химические методы профилактики и лечения неспецифического воспалительного постинъекционного повреждения мягких тканей внедрены в работу отделения гнойной хирургии МУЗ «Городская клиническая больница №2» и отделения хирургии кисти «Республиканской клинической больницы №1» города Ижевска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, подано 3 заявки на изобретения.

Апробация работы. Материалы работы были доложены на 60-й региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятегорск, 2005), XII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), республиканской научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры патологической анатомии ИГМА и 15-летию РПАБ (Ижевск, 2005), I конференции с международным участием «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 2005),

Объем и структура работы. Диссертация объемом 13 страниц, иллюстрирована 12 таблицами, 8 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 244 библиографических названий (184 отечественных и 60 зарубежных).

9. ВЫВОДЫ

1. Объем мягких и твердых тканей здоровых пальцев кистей взрослых и детей может отличаться друг от друга более, чем в 10 раз, а при гнойно-воспалительных процессах величина объема их возрастает почти вдвое и медленно нормализуется на протяжении не менее 10 суток после хирургического и медикаментозного лечения. Размер объема воспаленного и идентичного здорового пальца, а также разница между ними могут служить ориентиром в определении безопасного объема растворов лекарственных средств, предназначенных для медикаментозной инфильтрации мягких тканей пальца.

2. Ультразвуковое исследование пальцев позволяет визуализировать ■ форму, объем и расположение постинъекционного медикаментозного инфильтрата в мягких тканях.

3. Величина объема, температурного режима и осмотического давления растворов местных анестетиков имеет существенное значение для динамики постинъекционного воспаления и рассасывания постинъекционного инфильтрата при подкожных инъекциях.

4. Увеличение степени гипо- или гиперосмотичности, объема растворов местных анестетиков при их подкожных инъекциях и охлаждение инфильтрированной области продляет продолжительность медикаментозной I инфильтрации подкожно-жировой клетчатки и замедляет процесс рассасывания постинъекционного инфильтрата.

5. Вода для инъекции и раствор 0,25% новокаина являются чрезмерно гипоосмотичными, а растворы 10% лидокаина гидрохлорида, 10% бензилпенициллина натриевой соли и 10% цефалоспорина натриевой соли являются чрезмерно гиперосмотичными, поэтому после их инъекции под кожу возникает местная воспалительная реакция, проявляющаяся припухлостью, гиперемией и гипертермией, а процесс рассасывания постинъекционного инфильтрата удлиняется по сравнению с инъекцией равного объема раствора 0,9% натрия хлорида.

10. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения точности обкалывания раствором 0,25% новокаина зоны постинъекционного инфильтрата, созданного инъекцией агрессивного лекарственного средства, следует визуализировать инфильтрат с помощью УЗИ. Для повышения протекторной эффективности обкалывания его следует начинать с пограничной области, инфильтрация которой исключает в последующем смещение (выталкивание) протекторным средством какого-либо сегмента первичного инфильтрата с неразведенным агрессивным средством за пределы области инфильтрирования.

2. Для повышения эффективности и безопасности медикаментозной инфильтрации пальца величину объема и дозы лекарственного средства следует определять с учетом объема больного и одноименного здорового пальцев, стремясь к созданию требуемой концентрации лекарства в мягких тканях пальца без чрезмерно выраженного инфильтрата.