Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние пероральной сахароснижающей терапии на андрогенный статус и состояние половой функции у мужчин с сахарным диабетом типа 2

На правах рукописи

Ермачек Елена Александровна

ВЛИЯНИЕ ПЕРОРАЛЫЮЙ САХАРОСНИЖАЮЩЕИ ТЕРАПИИ НА АНДРОГЕННЫЙ СТАТУС И СОСТОЯНИЕ ПОЛОВОЙ ФУНКЦИИ У МУЖЧИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

14.00 25 - «Фармакология, клиническая фармакология» 14 00 03 - «Эндокринология»

Автореферат

диссертации на соискание учи кандидата медицинских

ии^1■оои

Москва-2007

003176613

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высше) профессионального образования «Московский государственный медию стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению социальному развитию

Научные руководители заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович доктор медицинских наук Калинченко Светлана Юрьевна

Официальные оппоненты.

доктор медицинских наук, профессор Изюмов Евгений Геннадьевич доктор медицинских наук, профессор Гурьева Ирина Владимировна

Ведущее учреждение ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имен И М Сеченова» Росздрава

диссертационного Совета Д208 041 01 при ГОУ ВПО «Московский государственны медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранении и социальному развитию по адресу 127473, г. Москва, ул Делегатская, д. 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ по адрес;

Г МОГ""" "** О,- ш

Защита диссертации состоится

Ученый секретарь совета, доктор медицинских наук, профессор

МВ Балуд

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В ходе Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study; Feldman H A. et al, 1994) выявлено, что эрекгильная дисфункция (ЭД) при сахарном диабете (СД) встречается в 3 раза чаще, чем в его отсуствии (28% и 10%, соответственно). Согласно результатам исследования Fedele D. и со авт. (2001) средняя частота ЭД у больных СД в Италии составляет более 20%, без учета типа СД возраста пациентов и длительности заболевания.

В последние годы внимание исследователей привлекают изменения при СД половых гормонов и, в частности, прогрессирующее снижение уровня биодоступного тестостерона (Laaksonen D.E., 2004). По данным Верткина A.JI и соавт. (2007), а также Corona G и соавт. (2006) среди мужчин с СД гипогонадизм и обусловленное им снижение эрекгильной функции, сексуального влечения и частоты попыток полового акта выявляется в 24,5%, что почти в 2 раза чаще, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена. При этом подчеркивается, что у больных СД низкая концентрация тестостерона сопутствует морфологическим изменениям в яичках, что является подтверждением их сниженной способности синтезировать тестостерон (Schiavi R-C.et al., 1993). В то же время декомпенсация СД типа 1 может приводить к снижению секреции тестостерона у мужчин в любом возрасте, однако, секреция андрогенов в этом случае полностью восстанавливается после компенсации заболевания (Калинченко С.Ю. и соавт., 2003). Напротив, у мужчин с СД типа 2 в возрасте старше 40 лет определенный вклад в патогенез андрогенной недостаточности может вносить и возрастное снижение секреции тестостерона клетками Лейдига, которое, в свою очередь, усугубляет нарушения углеводного обмена (Dhindsa S., Prabhakar S., 2004).

По данным исследований (Simon D., 2002) проведенных в последние годы показано, что с одной стороны в системе регуляции секреции андрогенов принимает участие инсулин, а с другой - имеется зависимость чувствительности тканей к инсулину

от андрогенов При этом авторы установили четкую обратную взаимосвяз между уровнями тестостерона и инсулина, сохраняющуюся и после поправки с учето] веса, возраста, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения. Можно полагать, чт указанные взаимоотношения обуславливают существование определенной взаимосвяз. между уровнем тестостерона и развитием СД (Defay R. et al., 2005) Более того, Tibbli G et al. (2006) на этом основании считают, что снижение тестостерона являете независимым фактором риска возникновения СД типа 2. Кроме того, дефици тестостерона усугубляет диабетическую ангиопатию и нейропатию, приводя i утяжелению ЭД у больных СД (Калинченко С Ю, 2003).

Согласно исследованиям Дедова ИИ. и Калинченко С.Ю (2006) секреция i метаболизм андрогенов зависят и от характера получаемой терапии Исследоватш установили, что многие препараты, принимаемые больными СД, негативно влияют li, выработку тестостерона. При этом негативного влияния инсулинотерапии н; андрогенный статус у мужчин с СД не выявлено (Smith J.C. et al. 2001), вопрос же с влиянии пероральной сахароснижающей терапии у пациентов с СД типа 2 остаето недостаточно изученным.

Известно, что пероральные сахароснижающие препараты включают 2 класса производные сульфонилмочевины, стимулирующие секрецию инсулина, и биту аниды увеличивающие периферическую утилизацию глюкозы, снижающие глюконеогенез i ннсулинорезистентностъ в мышечной и жировой тканях. В ряде случаев доказан; необходимость и высокая эффективность их комбинированного использования.

Учитывая высокую распространенность в клинической практике перорально! сахароснижающей терапии, доказанное ее действие на секрецию инсулина в инсулинорезисгентность, представляется важным оценка влияния этих препаратов ш андрогенный статус и состояние половой функции у больных СД типа 2 Это в определило цель настоящего исследования

Цель исследования

Определить состояние андрогенного статуса и половой функции у мужчин с сахарным диабетом типа 2 в зависимости от характера получаемой пероральной сахароснижающей терапии.

Задачи исследования

1. Изучить распространённость нарушений половой функции у больных сахарным диабетом типа 2 в зависимости от возраста пациента и длительности заболевания.

2. Уточнить причины развития эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2

3 Оценить клинические и лабораторные признаки андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом типа 2 в зависимости от характера получаемой пероральной сахароснижающей терапии

Научная новизна

Половые нарушения у мужчин, в том числе эректильная дисфункция и снижение либидо почти в 1,5 раза чаще выявляются у больных сахарным диабетом типа 2 нежели, чем у пациентов с нормальным углеводным обменом. Частота этих нарушений возрастает пропорционально возрасту пациентов и длительности течения сахарного диабета типа 2 В то же время степень тяжести эректильной дисфункции от этих параметров не зависит.

В патогенезе развития эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2 ведущими являются диабетическая автономная нейропатия и андрогенный дефицит.

При этом проводимая пероральная сахароснижающая терапия не влияет на частоту и степень тяжести диабетической нейропатни, а также на уровень сывороточных липидов.

Применение препаратов сульфонилмочевины, в том числе в комбинации с бигуанидами вызывает выраженный андрогенный дефицит. Более безопасной в этом плане является монотерапия бигу анидами.

Практическая значимость

Выявленная в исследовании высокая распространенность нарушений половой функции и дефицита андрогенов при сахарном диабете типа 2 диктует необходимость скрининга этих состояний с помощью современных опросников, а при выявлении эректильной дисфункции - целенаправленное обследование, включающее допилерографию кавернозных артерий для оценки сосудистых нарушений и неврологические тесты для диагностики диабетической автономной нейропатии. Наряду с определением общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды, эти исследования позволяют выявить ведущий патогенетический вариант в происхождении эректильной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

У подавляющего большинства больных с сахарным диабетом типа 2 (80,6%) отсутствовала температурная чувствительность полового члена, свидетельствующая о нейропатии и выявлен дефицит андрогенов (70,1%). Только у трети пациентов (38,8%) отмечено снижение пиковой систолической скорости пенильного кровотока, как следствие недостаточности васкуляризации

Показано, что у больных сахарным диабетом типа 2 с эректильной дисфункцией предпочтительнее пероральную сахароснижающую терапию осуществлять препаратами из группы бигуанидов, поскольку при их применении распространенность и выраженность расстройств половой функции и выраженность дефицита андрогенов меньше, чем при лечении препаратами сульфонилмочевины

Личный вклад автора в получении научных результатов, изложенных в диссертац*

Автором самостоятельно разработан протокол исследования, лично проводилось клиническое обследование 220 пациентов, включенных в исследование, контролировалось лабораторное и инструментальное обследование пациентов, включая допплерографию. Автором выполнялась работа по анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке данных, изложению результатов исследования.

В ходе сбора материала для диссертационной работы автором были освоены современные опросники по оценке андрогеннного статуса и половой функции, методики анкетирования пациентов, неврологические тесты и способы рационализации пероральной сахароснижающей терапии у пациентов с нарушениями половой функции

Впервые отечественным автором проведена работа по изучению влияния пероральной сахароснижающей терапии на андрогенный статус и состояние половой функции у мужчин с сахарным диабетом типа 2 Показано, что у больных сахарным диабетом типа 2 с эректильной дисфункцией предпочтительнее пероральную сахароснижаючцую терапию осуществлять препаратами из группы бигуанидов, поскольку при таком лечении распространенность и выраженность расстройств половой функции и андрогенного дефицита меньше, чем при лечении препаратами сульфониламиномочевины.

Основные положения выносимые на защиту

1 Высокая частота половых нарушений у мужчин с сахарным диабетом типа 2, обусловленная диабетической нейропатией и дефицитом андрогенов

2 Терапия бигуанидами у больных сахарным диабетом типа 2 в меньшей степени приводит к нарушениям половой функции по сравнению с пациентами, получающими терапию препаратами сульфанилмочевины

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности Городской клинической больницы №81 г. Москвы, а также в педагогической работе на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на 2-й Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (2005, Москва) и на совместном заседании кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО МГМСУ, диабетологии и эндокринологии ГОУ ДПО РМАПО и отдела андрологин Эндокринологического научного центра РАМН (12.03.2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 работы в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 79 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 45 отечественных и 99 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 7 рисунками и 10 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 380 мужчин в возрасте от 40 до 68 лет, в том числе 270 больных с СД типа 2 и 110 мужчин без СД, составивших группу сравнения (табл. 1). Средний возраст мужчин основной группы составил 58 лет [53;67], все они были в стадии компенсации углеводного обмена по уровню пласированного гемоглобина (НЬА1с), имели ИМТ менее 30 и окружность талии до 94 см. Длительность заболевания составила 8,0 [6,0,9,0] лет. Среди сопутствующих заболеваний у 88% отмечалась артериальная гипертензия, у 34% - ишемическая болезнь сердца, а также заболевания желудочно-кишечного тракта и органов дыхания, соответственно, у 42% и 13% Группа

сравнения была сопоставима с основной группой по возрасту, индексу массы тела, распространенности сопутствующей патологии.

В соответствии с критериями включения, а именно наличие у мужчины постоянной половой партнерши и доброжелательные отношения с ней, подписанное информированное согласие пациентов на обследование, постоянная схема проводимой пероральной сахароснижающей терапии на протяжении 5 лет, из пациентов с СД 2 типа была сформирована основная группа, составившая 110 пациентов

Таблица 1 Клиническая характеристика больных

Характеристики Больные СД типа 2 (п=270) Группа сравнения (п=110)

Возраст, лет 58 [53,671 59 [53;68]

Длительность диабета, лет 8,0 [6,0,9,01 -

Уровень НЬА1С, % 6,7 [6,5,7,61 4,9 [4,2,5,61

ИМТ, кг/м2 27 [24;29] 26 [24,28]

Окружность талии, см 89 [84,941 89 [86,94]

Постинфарктный кардиосклероз % 34 30

Артериальная гипертензия, % 88 85

Заболевание органов желудочно-кишечного тракта, % 42 48

Заболевания органов дыхания, % 13 15

Критериями исключения являлись операции на органах малого таза, другие, кроме СД состояния, приводящие к расстройству половой функции, нарушения функции щитовидной железы, гиперпролактинемия и гиперкортицизм, хроническая почечная недостаточность, психические заболевания, прием препаратов с установленным негативным влиянием на половую функцию (диуретики тиазидного ряда, неселективные бета-адреноблокаторы) Кроме того, в исследование не включались пациенты, у которых нарушения половой функции развились до возникновения СД и были связаны с различной соматической или психической патологией, в том числе пациенты с острым нарушением мозгового кровообращения в анамнезе

В зависимости от характера получаемой терапии все включенные в исследование пациенты основной группы были разделены на 3 подгруппы (рис 1)

Рисунок 1. Распределение пациентов по подгруппам

В подгруппу А вошло 32 пациента, получавших один из нижеследующих препаратов сульфонилмочевины - глибенкламид (манинил, «Berlin Chemi», Германия) в суточной дозе 7-10 мг, гликлазид (диабетон MB «Servier», Франция) в суточной дозе 30-60 мг, глимепирид (амарил « Hoechst», Германия) в суточной дозе 1-2 мг, репаглинид (новонорм «Novo Nordisk», Дания) в суточной дозе 4 мг В подгруппе В 23 пациента получали комбинацию препаратов сульфонилмочевины с бигуанидами - метформином (сиофор «Berlin Chemi», Германия) в суточной дозе 500 - 1000 мг и глюкофажем («Nycomed», Германия) в суточной дозе 1000 - 1500 mg В подгруппу С включено 55 пациентов, получавших монотерапию бигуанидами - метформином или глюкофажем в суточной дозе 1000 - 1500 mg

Подгруппы пациентов и их клинические характеристики достоверно не отличались по возрасту, показателям компенсации углеводного обмена, распространенности осложнений СД, сопутствующей патологии и принимаемой лекарственной терапии, за исключением длительности СД которая в подгруппе В была более высокой, чем в подгруппах А и С (табл 2)

Таблица 2 Клинический статус пациентов и показатели углеводного обмена

Показатель Подгруппа А (п=32) Подгруп па В (п=23) Подгруп па С (п=55) Р1 р2

Возраст, лет 54 [47,65] 53 [49,62] 53 [48,63] 0,93 К-У/ 1еэг

Длительность сахарного диабета, лет 6,0 [4,81 8,0 [5,10] 5,0 [4,7] 0,006 К-\У 1ей

ИМТ, кг/м2 24 [23,29] 27 [24,28] 27 [24,29] 0,1 К-\У гей

Окружность талии, см 89 [84,93] 92 [89,94] 92 [89;94] 0,17 К-\У гы

Гликированный гемоглобин (НЬА1с), % 6,75 [6,15,7,65] 6,9 [6,3,7,51 6,5 Г6,1,7,31 0,46

Диабетическая ретинопатия, % 50 (16/32) 60,8 (14/23) 49,1 (27/55) »0,05

Диабетическая нефропатия, % 12,5 (4/32) 17,4 (4/23) 16,4 (9/55) »0,05

Диабетическая нейропатия, % 90,6 (29/32) 86,9 (20/23) 81,8 (45/55) »0,05

Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, % 6,2 (2/32) 8,7 (2/23) 5,5 (3/55) »0,05

ИБС Постинфарктный кардиосклероз, % 34,4 (11/32) 30,4 (7/23) 29,1 (16/55) »0,05

Артериальная гипертензия, % 90,6 (29/32) 87 (20/23) 85,5 (47/55) »0,05

Ингибиторы АПФ, % 50 43 40,2 »0,05

Блокаторы Са-каналов,% 46,9 39,1 38,2

р1-количественный метод Краскела-Уоллиса, р2- точный критерий Фишера, достоверность р < 0,05

Общеклиническое обследование включало в себя сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр, определение антропометрических показателей (рост, вес, ИМТ, измерение окружности талии). Индекс массы тела вычисляли как отношение массы тела, выраженной в килограммах к квадрату роста, выраженного в метрах Окружность талии измеряли под нижним краем ребер над пупком, показатели более 94 см расценивали как абдоминальное ожирение.

Для оценки андрогенного статуса использовали международный опросник ASA (Andropause Self-Assesment) и анкетирование по шкале МИЭФ-5 (Международный Индекс Эректильной Функции -5) для определения степени выраженности эректильной дисфункции Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню пикированного гемоглобина (HbAlc), который определяли на лабораторном анализаторе «D-10» производства фирмы «BIO-RAD» (США) методом хроматографии высокого давления

Содержание липидов в сыворотке крови (холестерин и триглицериды, ЛПВП, ЛПНП) определяли на биохимическом анализаторе «ШТАСШ» («Biohringer Mannheim», Япония)

Лабораторное обследование включало определение общего тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) и лютеинизирующего гормона (JIT). Уровни JIT (норма 2,5-11,0 ЕД/л) и тестостерона (норма 11,0-33,3 нмоль/л) определяли на автоматическом хемшпоминесцентном анализаторе «Vitros» (фирмы Johnson and Johnson, Великобритания), уровень ГСПС (норма12,9-61,7 пмоль/л) - на автоматическом хемшпоминесцентном анализаторе «Autodelfia» (фирмы Wallac (Финляндия). Свободный тестостерон определяли расчетным методом с использованием номограммы по Vermeiden (нижняя граница нормы 225 пмоль/л)

Кровь для исследования забирали в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак из локтевой вены

Для оценки вклада в патогенез нарушений половой функции нейрогенной составляющей производили инструментальные исследования: оценивали

температурную чувствительность полового члена с использованием

устройства «Thio-Therm» (Neue Medizmtechnic GMBH, Германия) по методу Калинченко-Роживанова. Отсутствие или снижение температурной чувствительности свидетельствовало о нейропатии полового члена.

Для оценки пенильного кровотока проводили ультразвуковую допплерографию пенильных артерий с помощью прибора «Angiodm», фирмы «Биосс», РФ, позволяющего определять функциональные параметры кровотока в сосудах полового члена в покое и после фармакологической нагрузки простогландином Е-1 Результаты максимальной систолической скорости в покое менее 8 см/сек и при фармакологической нагрузке менее 25 см/сек, а так же уменьшение суммарного прироста кровотока менее чем на 50%, свидетельствовали о нарушении кровотока по кавернозным артериям.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ STATISUCA (StatSoft Inc. США, версия б 0). Сравнение групп по количественным признакам осуществляли методом Краскела-Уоллиса (K-W test) и с использованием U-критерия Манна-Уитни, по качественным признакам - путем анализа таблиц сопряженности с использованием точного критерия Фишера (F-test). При множественных сравнениях проводили перерасчет уровня значимости р с применением поправки Бонферрони. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществляли методом ранговой корреляции по Спирмену Статистически значимыми считали различия при р < 0,05

Результаты исследования и их обсуждение Распространенность ЭД и снижение полового влечения (либидо) среди больных СД типа 2 (табл. 3) составили, соответственно, 60,9% (средний балл ЭД по МИЭФ-5 был 11 [7,21]) и 46,4%, что достоверно выше, чем в группе сравнения (точный критерий Фишера р=0,006 и р=0,035, соответственно). Другие проявления андрогенодефицита (депрессия, мышечная слабость, нерезко выраженная дизурия, дневная сонливость, общее снижение работоспособности) также встречались значительно чаще у больных

СД типа 2, чем в группе сравнения: 73,6% (средний балл андрогенодефицита -18,0% [8;23]) и 32% (точный критерий Фишера р=0,035), соответственно.

Частота выявления ЭД у больных СД второго типа увеличивалась с возрастом и составила 47,4% среди пациентов в возрасте 40-50 лет, 67,5% - 51-60 лет и 68,7% -старше 60 лет (рис. 2). Снижение либидо также зависело от возраста и встречалось у 39,5% в возрастной группе 40-50 лет, у половины - в возрасте 51-60 лет и старше 60 лет.

Таблица 3. Распространенность нарушений половой функции у больных СД типа 2 (в %).

Показатель Основная группа (п=110) Группа сравнения (п=110) р= точный критерий | Фишера

Распространенность ЭД 60,9 41 0,006

Распространенность снижения полового влечения 46,4 32 0,035

В группе сравнения частота выявления ЭД также увеличивалась с возрастом

пациентов и определялась у трети пациентов в возрасте 40-50 лет, в 42,4% - в возрасте 51-60 лет и у половины в возрасте старше 60 лет. Распространенность снижения полового влечения выявлялась у каждого пятого в возрасте 40-50 лет, у трети - в возрасте 51-60 лет и в 44,1% - в возрасте старше 60 лет.

аРаспространенность ЭД при СД

Распространенность ЭД а группе сравнения ^ Распространенность снижения полового влечения при СД 0/й ^Распространенность снижения полового влечения в группе сравнения

Рисунок 2. Распространенность нарушений половой функции у больных СД типа 2 в зависимости от возраста.

Кроме того, частота выявления ЭД зависела от стажа заболевания (рис. 3). Она составила 57,5% при длительности диабета 0,5-5 лет, 61,2% - при длительности 6-10 лет и 66,7% в группе больных, страдающих СД более 10 лет. Снижение либидо существенно не зависело от длительности СД и выявлялось почти у половины пациентов.

а Распростри ненкость ЭД при ОД

□ Распространенность снижения полового впсчэкил при СД

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

0,5-5 лет 6-10 лет более 10 лет

Рисунок 3. Распространенность нарушений половой функции у больных СД типа 2 в зависимости от длительности диабета.

Таким образом, ЭД и снижение либидо почти в 1,5 раза чаще выявлялись у больных СД типа 2. Эти изменения в большем проценте констатированы у пациентов более старших возрастных групп и при большей длительности заболевания. В то же время степень тяжести ЭД (балл ЭД по МИЭФ-5) статистически значимо не коррелирует с возрастом (г=-0,1;р=0,3) и длительностью СД (г=-0,04;р=0,64).

Как видно из данных, представленных в табл. 4. распространенность половых нарушений существенно зависела от вида получаемой пероральной сахароснижающей терапии. Это касается в первую очередь ЭД частота выявления которой была максимальной (75%), а средний балл по шкале МИЭФ - минимальный (8) при лечении больных СД типа 2 препаратами сульфонилмочевины (подгруппа А). Под влиянием

этой терапии у подавляющего большинства (96,9%) больных были клинические проявления андрогенного дефицита. Наименьшая распространенность ЭД (49,1%), наибольший средний балл по шкале МИЭФ (20), меньший процент больных со сниженным половым влечением (27,3%) и клиническими проявлениями шпогонадизма (56,4%), а также более низким баллом андрогенодефицита (13) отмечен в подгруппе больных, получавших терапию биту анидами (подгруппа С)

Больные, получавшие комбинированную терапию препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами (подгруппа В) в большей мере по частоте и тяжести половых нарушений приближалась по всем показателям к подгруппе А.

Таблица 4. Показатели состояния половой функции пациентов, получающих

различные варианты сахароснижающей терапии.

Показатель Подгруппа А (п=32) Подгруппа В (п=23) Подгруппа С (п=55) Р1 р2 рз

Распространенность эд,% 75% (24/32) 69,6 % (16/23) 49,1% (27/55) 0,76 0,024 0,13

Балл ЭД по МИЭФ-5 8 [6, 18] 11 [7,21] 20 [8,22] 0,01 К-\У1е<а

Распространенность снижения полового влечения, % 68,7% (22/32) 60,9% (14/23) 27,3% (15/55) 0,58 <0,001 0,009

Распространенность клинических проявлений андрогенодефицита, % 96,9% (31/32) 82,6% (19/23) 56,4% (31/55) 0,15 <0,001 0,038

Балл андрогенодефицита 22 [18; 27] 17 [13,24] 13 [6; 22] 0,001

Примечания, р - точный критерий Фишера, достоверность < 0,05, р1 - различие

между группами А - В, Р2=А-С, рЗ=В-С

Таким образом, распространенность, степень тяжести нарушений половой функции и клинические проявления андрогенного дефицита достоверно чаще отмечались у пациентов СД типа 2, получающих либо ионотерапию препаратами, стимулирующими секрецию поджелудочной железы, либо комбинированную с добавлением бшуанидов. В значительно лучшем положении находятся пациенты использующие для коррекции СД типа 2 биту аниды. Использование препаратов этой группы является значительно менее опасным в плане развития половых нарушений.

Как известно, развитие ЭД у больных СД типа 2 может быть обусловлено целым набором факторов, главными из которых, наряду с дефицитом андрогенов являются нейро - и васкулопатия В подавляющем большинстве случаев эти факторы сочетаются друг с другом В основном, это подтверждается нашими наблюдениями. Так, у 80,6% (58 человек) пациентов по данным инструментального обследования температурная чувствительность полового члена (достоверный признак наличия или отсутствия нейропатии) отсутствовала. Пиковая систолическая скорость пенильного кровотока свидетельствующая о васкуляризации полового члена по результатам допплерографии после фармакологической нагрузки у 26 (38,8%) пациентов с СД типа 2 была значительно снижена, составив 19 [17;20] см/с И, наконец, дефицит андрогенов диагностирован у 47 пациентов (70,1%) - балл андрогенного дефицита которых составил 15[13;22] и уровень общего тестостерона 8,6[5,2,10,8] нмоль/л, таблица 5 и рисунок 4

Таблица 5. Соотношение факторов патогенеза нарушения половой функции пациентов, получающих различные варианты сахароснижающей терапии

Показатель Подгруппа А (п=32) Подгруппа В (п=23) Подгруппа С (п=55)

Температурная чувствительность нарушена 20 13 21

Пиковая систолическая скорость кровотока по результатам допплерографии снижена и 6 9

Уровень тестостерона снижен 20 12 15

ЕЗлр&парзты сульф анилмо чев и иы Илрепараты сульфаиилмочевины* бигузниды ЕЭбмгуаннды

нейропатия заскулопатия андрогенодефицит

Рисунок 4. Патогенез ЭД у больных СД типа 2, получающих различные варианты сахароснижающей терапии.

На фоне лечения препаратами из группы сульфонилмочевины признаки нейропатии выявлены в 83,3% случаев (20 человек), васкулопатии - в 45,8% (11 человек) и андрогенодефицит - в 83,3% (20 человек). Частота этих нарушений у больных, получающих комбинированную терапию (подгруппа В) составила, соответственно, 81,2% (13 человек), 37,5% (6 человек) и 75,0% (12 человек), а при лечении бигуанидами - 77,8% (21 человек), 33,3% (9 человек) и 55,6% (15 человек), соответственно.

Таким образом, данные этих наблюдений свидетельствуют, что больший вклад в развитие ЭД у больных с СД типа 2 имеют нейропатия и дефицит андрогенов. В то же время проведенный статистический анализ свидетельствует, что степень выраженности нейропатии не зависит от выбранного вида терапии СД типа 2 (точный критерий Фишера, р»0,05). В то же время терапия бигуанидами в меньшей степени сопровождалась снижением уровня тестостерона. Так, не было выявлено достоверных различий в структурном вкладе андрогенодефицита в патогенез ЭД у больных подгруппы А и В (точный критерий Фишера, р=0,69), а также подгруппы В и С (точный критерий Фишера, р=0,33), однако выявлены достоверные различия в этом плане у

больных подаруппы А и С (точный критерий Фишера, р=0,04)

Таким образом, ведущими в патогенезе развития ЭД у больных СД типа 2 являются нейропатия и андрогенодефицит. Вид проводимой сахароснижающей терапии не влияет на частоту появления и степень тяжести нейропатии. В то же время применение препаратов сульфонилмочевины, в том числе в комбинации с бигуанидами сопровождается выраженным апдрогенным дефицитом Более безопасной в этом плане является терапия бигу анидами

Результаты гормональных исследований представлены в табл. 6. При отсутствии различий в уровнях Ж и ГСПС, уровни общего и свободного тестостерона были достоверно (Л-критерий Манна-Уитни, р=0,02 и р<0,001, соответственно) меньше у больных, получающих терапию препаратами сульфонилмочевины (подгруппа А), в том числе в комбинации с бигуанидами, по сравнению с пациентами, которые применяют только бигуаниды (подгруппа С).

Таблица 6 Показатели половых гормонов и ГСПС у пациентов, получающих различные варианты сахароснижающей терапии

Показатель Подгруппа А (п=32) Подгруппа В (п=23) Подгруппа С (п=55) Р

ЛГ, ЕД/л 6,45 [3,6,10,45] 5,1 [3,2,7,1] 5,1 [3,1,8,5] 0,62

Общий тестостерон, нмоль/л 8,5 [5,2,11,25] 8,6 [5,7,12,4] 10,8 [8,0;16,7] 0,2

Свободный тестостерон, пмоль/л 112 [75,170] 150 [125,215] 200 [140;280] 0,006

ГСПС, пмоль/л 47,6 [33,65;61,9] 34,8 [25,9,61,3] 46,0 [27,9,62,4] 0,27

Примечание р - метод Краскела-Уоллиса, достоверность р <0 05

Результаты исследования липидного спектра крови у обследованных больных представлены в табл 7.

Таблица 7 Показатели лшшдов крови в группах больных, получающих различные варианты сахароснижающей терапии.

Показатель Подгруппа А (п=32) Подгруппа В (п=23) Подгруппа С (п=55) Р1

Общий холестерин, моль/л 5,9 Г5,0,6,851 5,8 Г4,8;7,21 5,8 [4,9,6,81 0,86

ЛПВП, ммоль/л 2,7 [2,1;3,91 3,45 Г2,4;6,75] 2,4 [1,9;3,61 0,14

ЛПНП, ммоль/л 1,7 ГШ,91 1,5 [0,9,2,01 1,3 [0,9;2,01 0,58

ТГ, ммоль/л 1,65 [1,2;2,51 2,3 [1,8;3,01 2,1 Г1,3;3,01 0,24

Примечание р 1 -количественный метод Краскела-Уоллиса, достоверность р <0 05.

Как видно из приведенных данных, достоверных отличий в уровнях холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов в выделенных группах выявлено не было

Таким образом, полученные данные демонстрируют безопасность ионотерапии бигуанидами, в плане влияния на половую функцию у больных СД типа 2.

Выводы.

1 В отличие от мужчин с нормальным углеводным обменом при сахарном диабете типа 2 распространенность нарушений половой функции выявляется более чем у половины больных Причем, частота этих нарушений увеличивается пропорционально возрасту и длительности заболевания.

2. В патогенезе эректильной дисфункции у мужчин с сахарным диабетом типа 2 ведущими являются диабетическая автономная нейропатия и андрогенный дефицит

3. Пероральная сахаросннжающая терапия не влияет на течение диабетической автономной нейропатии, но существенно изменяет уровень половых гормонов.

4. Пероральная сахаросннжающая терапия бигуанидами является безопасной, поскольку монотерапия препаратами сульфонилмочевины, в том числе в сочетании с бигуанидами сопровождается большей распространенностью и тяжестью эректильной дисфункции, снижением либидо и клинико-лабораторными признаками дефицита андрогенов

Практические рекомендация

1. Учитывая высокую распространенность нарушений половой функции и андрогенодефицита у больных сахарным диабетом, необходимо активное их выявление с помощью современных опросников (Andropause Self-Assesment, Aging Male Status no Heunemann, шкала Международного Индекса Эректильной Функции -5)

2 При выявлении эректильной дисфункции последующий диагностический алгоритм должен включать допплерографию кавернозных артерий и температурную чувствительность полового члена для выявления, соответственно, васкулопатии и нейропатии, а также определение общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды для оценки степени дефицита андрогенов

3. У мужчин с сахарным диабетом типа 2 и андрогенным дефицитом пероральную сахапроснижающую терапию следует проводить препаратами из группы бшуанидов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Хайбулина Э Т, Калинченко С.Ю., Ермачек Е.А, Миллер А.М, Нестеров М.Н, Кожушков АИ, Кривцова ЕВ, Верткин AJL. Роль дефицита половых гормонов у мужчин в патогенезе и лечении нарушений сексуальной функции // "Consilium Medicum" - 2004.-№7.- С. 500-502

2. Ермачек Е.А, Калинченко С.Ю, Верткин А.Л., Есауленко Д И, Роживанов Р.В.. Половая дисфункция и метаболизм тестостерона у мужчин с сахарным диабетом типа 2, находящихся на разных видах сахароснижающей терапии // Материалы 2-ой российской конференции "Мужское здоровье" - 2005.-С. 79 2.

3 Вёрткин А.Л., Демидов Н А., Полупанова Ю С., Микоберидзе Э Н., Ибрагимова Л.М, Хайбулина Э Т., Кривцова Е.В., Кожухов А.И., Кондрашкина О.В, Ермачек ЕЛ., Распространенность эректильной дисфункции и её связь с сердечно-сосудистой патологией у бальных сахарным диабетом И "Consilium Medicume .- 2006 -№11 - С. 973-979.

4. Аршшна Е.М., Моргунов Л.Ю., Кондрашкина О.В, Ермачек Е.А, Хайбулина Э.Т. Тестостерон и неэндокринные заболевания // "Терапевт" - 2006.-№6 -С. 69-74.

5. Ермачек Е.А., Калинченко С.Ю., Верткин АЛ., Роживанов Р.В., Есауленко Д.И.. Метаболизм андрогенов и половая функция у мужчин с сахарным диабетом тина 2. // Врач.-2006.-1Ч.8.-С. -50-52

6. Моргунов Л.Ю., Аринина Е.Н., Колосова Е.С., Кондрашкина О.В., Ермачек Е А. Кардиоваскулярная патология и дефицит андрогенов. II Терапевт. - 2006. -№9. - С 64.

7 Верткин A.JL, Аршшна Е.Н., Моргунов Л.Ю., Калинченко С.Ю., Кривцова ЕВ., Колосова Е С., Ермачек Е.А., Кондрашкина О.В. Метаболический синдром i гипогонадизм у мужчин: реальные взаимодействия, подходы и фармакотерапия. / Терапевт - 2006 - №11 -12. - С 59 - 66.

8. Зорина С. А., Хайбулина Э. Т., Моргунов JL Ю., Кривцова Е. В. Кондрашкина О. В., Ермачек Е. А,, Кожушков А. И., Колосова Е. С Метаболическая терапия эректильной дисфункции у больных с сахарным диабетом. //Ремедиум.-2007.-№3.-С. 24-25

Список сокращений

ЭД эректильная дисфункция

СД сахарный диабет

ИМТ индекс массы тела

лг лютеинизирующий гормон

HbAlc гликированный гемоглобин

ГСПС глобулин, связывающий половые стероиды

лпнп липопротеиды низкой плотности

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ТГ триглицериды

ИБС шпемическая болезнь сердца

Заказ № 546 Объем 1 и.л. Тираж 100 зкч.

Отпечатано в ООО «Пстроруш». г. Москва, ул Палиха-2а, тел. 250-92-06 ««•лу.post4tor.ru

В ходе Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин выявлено, что эректильная дисфункция (ЭД) при сахарном диабете (СД) встречается в 3 раза чаще, чем в его отсуствии (28% и 10%, соответственно) [69]. Согласно результатам исследования Fedele D. и соавт. средняя частота ЭД у больных СД в Италии составляет более 20%, без учета типа СД, возраста пациентов и длительности заболевания [68].

В последние годы внимание исследователей привлекают изменения при СД половых гормонов и, в частности, прогрессирующее снижение уровня биодоступного тестостерона [98]. По данным Верткина A.JI. и соавт. (2007), а также Corona G. и соавт. среди мужчин с СД гипогонадизм и обусловленное им снижение эректильной функции, сексуального влечения и частоты попыток полового акта выявляется в 24,5%, что почти в 2 раза чаще, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена [59]. При этом подчеркивается, что у больных СД низкая концентрация тестостерона сопутствует морфологическим изменениям в яичках, что является подтверждением их сниженной способности синтезировать тестостерон [117]. В то же время декомпенсация СД типа 1 может приводить к снижению секреции тестостерона у мужчин в любом возрасте, однако, секреция андрогенов в этом случае полностью восстанавливается после компенсации заболевания [19]. Напротив, у мужчин с СД типа 2 в возрасте старше 40 лет определенный вклад в патогенез андрогенной недостаточности может вносить и возрастное снижение секреции тестостерона клетками Лейдига, которое, в свою очередь, усугубляет нарушения углеводного обмена [62].

По данным исследований проведенных в последние годы показано, что с одной стороны в системе регуляции секреции андрогенов принимает участие инсулин, а с другой - имеется зависимость чувствительности тканей к инсулину от андрогенов [122]. При этом авторы установили четкую обратную взаимосвязь между уровнями тестостерона и инсулина, сохраняющуюся и после поправки с учетом веса, возраста, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения. Можно полагать, что указанные взаимоотношения обуславливают существование определенной взаимосвязи между уровнем тестостерона и развитием СД [61]. Более того, Tibblin G et al. на этом основании считают,'что снижение тестостерона является независимым фактором риска возникновения СД типа 2 [133]. Кроме того, дефицит тестостерона усугубляет диабетическую ангиопатию и нейропатию, приводя к утяжелению ЭД у больных СД [20].

Согласно исследованиям Дедова И.И. и Калинченко С.Ю. секреция и метаболизм андрогенов зависят и от характера получаемой терапии [16]. Исследователи установили, что многие препараты, принимаемые больными СД, негативно влияют на выработку тестостерона. При этом негативного влияния инсулинотерапии на андрогенный статус у мужчин с СД не выявлено [124], вопрос же о влиянии пероральной сахароснижающей терапии у пациентов с СД типа 2 остается недостаточно изученным.

Известно, что пероральные сахароснижающие препараты включают 2 класса - производные сульфонилмочевины, стимулирующие секрецию инсулина, и бигуаниды, увеличивающие периферическую утилизацию глюкозы, снижающие глюконеогенез и инсулинорезистентность в мышечной и жировой тканях. В ряде случаев доказана необходимость и высокая эффективность их комбинированного использования.

Учитывая высокую распространенность в клинической практике пероральной сахароснижающей терапии, доказанное ее действие на секрецию инсулина и инсулинорезистентность представляется важным и оценка влияния этих препаратов на андрогенный статус и состояние половой функции у больных СД типа 2. Это и определило цель настоящего исследования.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является определение состояния андрогенного статуса и половой функции у мужчин с сахарным диабетом типа 2 в зависимости от характера получаемой пероральной сахароснижающей терапии.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить распространённость нарушений половой функции у больных сахарным диабетом типа 2 в зависимости от возраста пациента и длительности заболевания.

2. Уточнить причины развития эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2.

3. Оценить клинические и лабораторные признаки андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом типа 2 в зависимости от характера получаемой пероральной сахароснижающей терапии.

Научная новизна работы

Половые нарушения у мужчин, в том числе эректильная дисфункциями снижение либидо почти в 1,5 раза чаще выявляются у больных сахарным диабетом типа 2 нежели, чем у пациентов с нормальным углеводным обменом. Частота этих нарушений возрастает пропорционально возрасту пациентов и длительности течения сахарного диабета типа 2. В то же время степень тяжести эректильной дисфункции от этих параметров не зависит.

В патогенезе развития эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2 ведущими являются диабетическая автономная нейропатия и андрогенный дефицит.

При этом проводимая пероральная сахароснижающая терапия не влияет на частоту и степень тяжести диабетической нейропатии, а также на уровень сывороточных липидов.

Применение препаратов сульфонилмочевины, в том числе в комбинации с бигуанидами вызывает выраженный андрогенный дефицит. Более безопасной в этом плане является монотерапия бигуанидами.

Практическая значимость работы

Выявленная в исследовании высокая распространенность нарушений половой функции и дефицита андрогенов при сахарном диабете типа 2 диктует необходимость скрининга этих состояний с помощью современных опросников, а при выявлении эректильной дисфункции - целенаправленное обследование, включающее допплерографию кавернозных артерий для оценки сосудистых нарушений и неврологические тесты для диагностики диабетической автономной нейропатии. Наряду с определением общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды, эти исследования позволяют выявить ведущий патогенетический вариант в происхождении эректильной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

У подавляющего большинства больных с сахарным диабетом типа 2 (80,6%) отсутствовала температурная'чувствительность полового члена, свидетельствующая о нейропатии и выявлен дефицит андрогенов (70,1%). Только у трети пациентов (38,8%) отмечено снижение пиковой систолической скорости пенильного кровотока, как следствие недостаточности васкуляри-зации.

Показано, что у больных сахарным диабетом типа 2 с эректильной дисфункцией предпочтительнее пероральную сахароснижающую терапию осуществлять препаратами из группы бигуанидов, поскольку при их применении распространенность и выраженность расстройств половой функции и выраженность дефицита андрогенов меньше, чем при лечении препаратами сульфонилмочевины.

Личный вклад автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации

Автором самостоятельно разработан протокол исследования, лично проводилось клиническое обследование 220 пациентов, включенных в исследование, контролировалось лабораторное и инструментальное обследование пациентов, включая допплерографию. Автором выполнялась работа по анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке данных, изложению результатов исследования.

В ходе сбора материала для диссертационной работы автором были освоены современные опросники по оценке андрогеннного статуса и половой функции, методики анкетирования пациентов, неврологические тесты и способы рационализации пероральной сахароснижающей терапии у пациентов с нарушениями половой функции.

Впервые отечественным автором проведена работа по изучению влияния пероральной сахароснижающей терапии на андрогенный статус и состояние половой функции у мужчин с сахарным диабетом типа 2. Показано, что у больных сахарным диабетом типа 2 с эректильной дисфункцией предпочтительнее пероральную сахароснижающую терапию осуществлять-препаратами из группы бигуанидов, поскольку при таком лечении распространенность и выраженность расстройств половой функции и андрогенного дефицита меньше, чем при лечении препаратами сульфонилмочевины.

Основные положения выносимые на защиту

1. Высокая частота половых нарушений у мужчин с сахарным диабетом типа 2, обусловленная диабетической нейропатией и дефицитом андро-генов.

2. Терапия бигуанидами у больных сахарным диабетом типа 2 в меньшей степени приводит к нарушениям половой функции по сравнению с пациентами, получающими терапию препаратами сульфонилмочевины.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности Городской клинической больницы №81 г. Москвы, а также в педагогической работе на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на 2-й Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (2005, Москва) и на совместном заседании кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО МГМСУ, диабетологии и эндокринологии ГОУ ДПО РМАПО и отдела андрологии Эндокринологического научного центра РАМН (12.03.2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 работы в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 79 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 45 отечественных и 99 зарубежных источника.

ВЫВОДЫ

1. В отличие от мужчин с нормальным углеводным обменом при сахарном диабете типа 2 распространенность нарушений половой функции выявляется более чем у половины больных. Причем, частота этих нарушений увеличивается пропорционально возрасту и длительности заболевания.

2. В патогенезе эректильной дисфункции у мужчин с сахарным диабетом типа 2 ведущими являются диабетическая автономная нейропатия и андрогенный дефицит.

3. Пероральная сахароснижающая терапия не оказывает влияния на течение диабетической автономной нейропатии, но существенно изменяет уровень половых гормонов.

4. Пероральная сахароснижающая терапия бигуанидами является безопасной, поскольку монотерапия препаратами сульфонилмочевины, в том числе в сочетании с бигуанидами сопровождается большей распространенностью и тяжестью эректильной дисфункции, снижением либидо и клинико-лабораторными признаками дефицита андрогенов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую распространенность нарушений половой функции и андрогенодефицита у больных сахарным диабетом, необходимо активное их выявление с помощью современных опросников (Andropause Self-Assesment, Aging Male Status no Heunemann, шкала Международного Индекса Эректильной Функции -5).

2. При выявлении эректильной дисфункции последующий диагностический алгоритм должен включать допплерографию кавернозных артерий и температурную чувствительность полового члена для выявления, соответственно, васкулопатии и нейропатии, а также определение общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды для оценки степени дефицита андрогенов.

3. У мужчин с сахарным диабетом типа 2 и андрогенным дефицитом пероральную сахапроснижающую терапию следует проводить препаратами из группы бигуанидов.