Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние пентоксифиллина на клинический статус, активность нейрогормональных систем и жизнеспособность миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью

004693149

Сычев Алексей Викторович.

Влияние пентоксифиллииа на клинический статус, активность нейрогормональных систем и жизнеспособность миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью.

14.01.05- Кардиология

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

МОСКВА-2010

2 4 ИЮН ?П1П

004608149

Работа выполнена в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Мареев Вячеслав Юрьевич

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук

Агеев Фаиль Таипович

Доктор медицинских наук, профессор

Васюк Юрий Александрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский Государственный медицинский университет МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится

^" 2010 года в 13:30

часов на заседании диссертационного совета Д208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГУ "Российский кардиологический научно- производственный комплекс" МЗ и СР РФ. (121552, Москва. 3-я Черепковская ул., д. 15-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ.

Автореферат разослан 2010.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Полевая Т.Ю.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Введение.

Высокие показатели заболеваемости и смертности вследствие хронической сердечной недостаточности (ХСН), как в большинстве стран мира, так и в России, являются результатом до конца нерешенной задачи лечения данной патологии. Распространенность клинически выраженной ХСН в российской популяции составляет 5,5% (Мареев В.Ю,2004).

При этом реальная ситуация в лечении ХСН в России далека от идеальной. Как показали результаты эпидемиологических исследований IMPROVEMENT HF (1999) и ЭПОХА-ХСН (2002-2007), диссонанс между рекомендованными и назначаемыми в реальной практике препаратами для лечения ХСН остается достаточно большим. Этот факт, а также высокая частота встречаемости, плохой прогноз и качество жизни при данной патологии, требуют: во-первых, более активного внедрения в клиническую практику современных рекомендаций (SHAPE); а во- вторых, по-прежнему остается актуальным вопрос поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН (Беленков Ю.Н., 2001).

В 80-90 годы прошлого века была создана концепция патогенеза ХСН, в основе которой лежит предположение о ведущей роли хронической гиперактивации пейрогормональных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой систем (САС) в развитии и прогрессировании декомпенсации сердечной деятельности. В дальнейшем терапевтические подходы, основанные на блокаде нейрогормонов с использованием ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), антагонистов рецепторов к ангиотетину II (АРА), [5- блокаторов и антагонистов альдостерона выглядят продемонстрировали улучшение прогноза у пациентов с клинически выраженной ХСН (CONSENSUS, SOLVD, Val-HeFT COPERNICUS, RALES и др).

Однако в последние годы появились данные, что в развитии ХСН наряду с пшерактивации пейрогормональных систем, имеет место гиперпродукция другого класса биологически активных веществ - цитокинов, наиболее изученными из которых являются: фактор некроза опухоли- а (ФНО-а). Повышение в крови больных ХСН концентрации провоспалительных цитокинов, обладающим целым рядом негативных свойств, ведущих к патологическому ремоделированшо миокарда, прогрессированию сердечной недостаточности и кахексии, позволило дополнить нейрогуморальную теорию и сформулировать иммунно-воспалительную концепцию патогенеза. В свою очередь формирование новой теории привело к развитию и новых терапевтических стратегий в лечении больных с ХСН, целью которых, являлась блокада цитокинового звена. Изучение данного направления терапии наиболее перспективным, на наш взгляд, представлялось после получения результатов исследований с Пентоксифиллином (Sliwa К, Skudicky D, Candy О, et al; 1998).

Однако, учитывая относительно небольшое количество пациентов в данных исследованиях и некоторую противоречивость результатов этих и последующих исследований других групп, нами была предпринята попытка изучения и получения

собственных данных о целесообразности использования пентоксифиллина дополнительно к стандартной терапии у больных с сердечной недостаточностью.

В связи с этим, целью настоящего исследования явилось определение влияния стандартной терапии в сочетании с пентоксифиллином на клинический статус, активность нейрогормональных систем и жизнеспособность миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. В рамках открытого, рандомизированного сравнительного проспективного исследования изучить влияние пентоксифиллина (плюс к стандартной терапии) на клиническое течение, симптоматику, количество госпитализаций у больных ХСН 1-Ш ФК, различной этиологии (ИБС, ДКМП)

2. Сравнить влияние стандартной терапии в сочетании с пентоксифиллином на параметры ремоделирования левого желудочка и показатели жизнеспособности миокарда (по данным стресс-ЭХОКГ с добутамином).

3. Оценить влияние проводимой терапии на уровень нейрогормонов и цитокинов плазмы (норадреналин, адреналин, альдостерон, ангиотензин II, мозговой натрийуретический пегггид, рФНО-Р1 и ИЛ-6) у данных пациентов.

4. Изучить воздействие различных режимов терапии на состояние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы путем оценки вариабельности ритма сердца и артериального давления.

5. Провести сравнение между группами, оценивая клинические, гемодинамические показатели, состояние жизнеспособного миокарда, активность нейрогормонов и провоспалительных цитокинов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые в стране проведена оценка влияния терапии больных ХСН Пентоксифиллином в сравнении с традиционными методами лечения нейрогуморальными модуляторами, на показатели характеризующие клинический статус, состояние вегетативной нервной системы, активность нейрогормональной и иммунной систем, параметры ремоделирования левого желудочка, а так же состояние жизнеспособного миокарда (по данным добутаминовой стресс-ЭХОКГ)-

Показано, что применение Пентоксифиллина в сочетании со стандартной терапией (ИАПФ и/или АРА плюс Р-блокаторы) приводит к умеренному улучшению клинического состояния, функционального статуса, и незначительному снижению КСО ЛЖ у больных с ХСН неишемической этиологии, однако не влияет на показатели жизнеспособности миокарда у пациентов с умеренной ХСН, оцениваемые в процессе стресс ЭХО-КГ с введением добутамина. Выявлено, что использование Пентоксифиллина в комплексном лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью сопровождалось достоверным снижением уровня растворимых рецепторов ФНО-а I типа, в основном у больных с ишемической этиологией ХСН, однако не влияло на

уровень ИЛ- 6. Установлено положительное влияние стандартной терапии в сочетании с Пентоксифиллином на параметры суточной ВРС и повышение уровня вариабельности суточного давления, в сравнении со стандартной терапией и отсутствие положительного воздействия на уровень нейрогормонов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Результаты исследования показали нецелесообразность использования Пентоксифиллина в комплексной терапии ХСН 1-Ш ФК, так как данное лечение не позволяет достигать клинического улучшения и уменьшения ремоделирования сердца ни у больных с ИБС, ни с ДКМП.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследования внедрены в практическую работу Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУРКНПК МЗиСРРФ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 22 октября 2009 года на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 22 работы

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 122 источника. Работа содержит 14 таблицы и 18 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных пациентов.

Работа проводилась на базе отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РК НПК МЗ и СР РФ.

В исследование было включено 60 пациентов. Однако в окончательный анализ вошли 40 пациентов со стабильным течением хронической сердечной недостаточности (ХСН), среди них 31(77,5%) мужчин и 9(22,5%)женщин; средний возраст пациентов в исследовании составил 52,8(10) года. Пациенты 1-Ш ФК в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской Ассоциации сердца (ЫУНА) 12 (30%)

имели I, 25(62%) - II, и 3 (8%) III ФК; при этом средняя фракция выброса (ФВ) ЛЖ составила 32(6,1)%.

Диагноз ХСН устанавливался на основании результатов полного клинического и инструментального обследования, включающего, при необходимости, все современные методики, используемые в практике работы отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии РКНПК МЗ и CP РФ, и в полном соответствии с критериями, установленными группой экспертов ВОЗ (1985 г.).

Больные наблюдались в рамках открытого, рандомизированного, проспективного, сравнительного исследования, изучавшего целесообразность добавления пентоксифиллина к стандартной терапии сердечной недостаточности.

Критерии исключающие участие пациентов в исследовании: инфаркт миокарда в течение 6 месяцев перед включением в исследование, нестабильная стенокардия, выраженные клапанные стенозы, врожденные пороки сердца, серьезные нарушения функции почек (уровень креатинина более 200 ммоль/л) и печени (уровень AJ1T и ACT в 3 раза превышающий норму), гипотония САД < 90 мм рт.ст., некомпенсированный инсулинзависимый сахарный диабет, некоррегируемые электролитные нарушения, эпизоды устойчивой желудочковой тахикардии в анамнезе, перенесенное АКШ, ТБКА менее чем за 6 месяцев до исследования, беременность, а так же наличие любого клинического состояния, за исключением ХСН, способного повышать уровень цитокинов (например: ревматоидный артрит, сепсис).

Все больные были информированы о возможных побочных эффектах назначаемых препаратов и осложнениях проводимых процедур. Их участие было добровольным, что подтверждалось подписанным индивидуально «Информированным согласием».

Протокол исследования.

Согласно критериям включения, больные должны были быть клинически стабильны за 2 недели до введения их в исследование. Исследование состояло из периода скрининга и стабилизации состояния больного; периода рандомизации; периода длительного наблюдения. В результате рандомизации были сформированы 2 группы наблюдения, которые в свою очередь были разделены на 2 подгруппы соответственно нозоологии :

• I группа - 20 пациентов (10 больных с диагнозом ИБС и 10 больных с диагнозом ДКМП), находилась на стандартной терапии;

• II группа - 20 больным (10 больных с диагнозом ИБС и 10 больных с диагнозом ДКМП), у которых к стандартной терапии был добавлен Петоксифиллин в дозе 1200 мг/сут (Трентал , Sanofi -Aventis, Франция).

В группе комбинированной терапии применение исследуемого препарата проводилось под тщательным медицинским контролем. Основными критериями являлись: уровень АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), наличие признаков гипотонии, стабильность клинических симптомов ХСН, появление побочных эффектов терапии. При возникновении гипотонии (снижение систолического АД<90 мм рт.ст.) или появлении других признаков непереносимости препарата, больной временно уменьшал суточную дозу пентоксифиллина до 400 мг, с последующей титрацией до 1200 мг/сут. Общая

продолжительность периода наблюдения составляла 6 месяцев. Контрольное обследование проводитесь перед рандомизацией и в конце исследования. Характеристика групп представлена в таблице 1.

Достоверных отличий по исходным параметрам не было, и все группы были сопоставимы по всем характеристикам.

Таблица 1. Характеристика групп пациентов в исследовании.

Стандартная терапия N=20 Стандартная терапия + Пентоксифиллин N=20

Возраст, лет 54.2(10.7) 51.4(9.8)

Пол (МужУжен.) 16/4 (80/20%) 15/5 (75%/25%)

Ритм: синусовый/МЛ 18 / 2 (90% /10%) 17/3(85%/15%)

Диагноз ИБС/ДКМП 10/10 (50/50%) 10/10 (50/50%)

Длит.теченин ХСН, г8оды 3(1;5) 1(152)

ФККУНАШШП 6/12/2 30/60/10 (%) 6/13/1 30/65/5 (%)

ФВЛЖ,% 30(7) 34(5)

Терапия ИАПФ(Квинаприл) 8 (40%) 5(25%)

Терапия АРА(Валсартан) 6 (30%) 6 (30%)

Терапия ИАПФ+АРА (Квинаприл+Валсартан) 6 (30%) 9 (45%)

Терапия мочегонными 20 (100%) 20 (100%)

Терапия бета-блокаторами 16 (80%) 18 (90%)

Причины выбытия пациентов из исследования.

За период наблюдения из исследования не выбыл ни один больной, из 40 участвующих в протоколе. За время наблюдения большее количество декомпенсаций ХСН было зарегистрировано в группе приема стандартной терапии 6(75%) , в группе комбинированной терапии 2 (25%). Распределение количества декомпенсаций по группам и подгруппам представлено в таблице 2.

Таблица 2. Количество декомпенсаций у больных с ХСН в исследовании.

Стандартная терапия Стандартная терапия +П

Общ. 6 2

ИБС 4 1

ДКМП 2 1

Методы исследования.

Всем больным проводилось тщательное контрольное обследование перед рандомизацией, через 6 месяцев наблюдения. Методы контроля включали в себя: общеклиническое обследование с определением функционального класса ХСН по классификация Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA).

Для оценки толерантности к физической нагрузке использовался 6- минутный тест ходьбы (6МТ), который проводился в специально размеченном коридоре отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности (длина 35 метров) по стандартной методике (Opasich).

Оценка клинического статуса пациента проводилась с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) больного с ХСН (модиф. В.Ю. Мареева). Оценка качества жизни. Динамика качества жизни исследовалась с помощью «Миннесотского опросника качества жизни при сердечной недостаточности» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire).

Исследование активности нейрогормональных и иммунных систем.

Забор крови проводился в стандартных условиях: в утренние часы, натощак, до приема лекарственных препаратов, в горизонтальном положении после 30 минутного отдыха в этом же положении. Кровь забиралась через локтевую вену в охлажденные силиконовые пробирки с NA2EDTA (7% раствор, 20 мкл/мл крови) или гепарином (10 мкл/мл крови). Плазма выделялась центрифугированием в холодовой центрифуге Hettich Roxical (США), при температуре +4 гр.С в течении 30 мин. При 3000 об/мин. Полученные образцы плазмы хранились при t -70 гр.С ( катехоламины с консервантом 50 мкл 5% раствора NA2S2O5; мозговой натрийуретичский пептид), при t =-40 гр. С (ангиотензин II), при t= -20 гр. С (альдосгерон, ренин) до проведения соответствующего анализа.

Определение проводили радиоиммунологическим, иммуноферментным и иммужхметрическим методами с использованием соответствующих тест-систем. Измерение радиоактивности проб и первичную обработку данных проводили на гамма-счетчике Clinigamma 1272 и Vizort (Швейцария). При иммунометрическом анализе использовался анализатор Liana (Чехия).

Определение уровня рРФНО-а проводилось иммуноферментным методом с помощью BioSource sTNF-RI EASIA , BioSource Europe. Определение уровня ИЛ-6 проводилось иммуноферментным методом с помощью BioSource hIL-6 kit, BioSource Europe S.A. (Бельгия)

Эхокарднографическое исследование проводилось по стандартной методике на приборе ATL -5000 (США) с датчиком 3.0 МгцРегистрация изображения велась в М- , В- и импульсноволновом допплеровских режимах на видиокассету со скоростью 100 см/сек с синхронной записью ЭКГ. По стандартной методике определялись конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы левого желудочка, фракция выброса ЛЖ. В соответсвии с заложенной программой, объемные и функциональные показатели левого желудочка по данным двумерной ЭХОКГ рассчитывали полуавтоматическим способом, основанном на математическом правиле Симпсона

Добутамшювая стресс-эхокардиография

ДСЭ проводилась для оценю! жизнеспособности и выявления ишемии миокарда у обследованных больных. Протокол проведения ДСЭ включал определение шютропного резерва миокарда (прироста систолического утолщения) в зонах дишшергии на малых дозах введения инотропного ß- стимулятора - добугамина, а также выявление усугублений имеющихся (двухфазный ответ) и/или появления новых нарушений региональной сократимости. Добугамин (Добужекг фирмы Leiras, Финляндия; шш Добугрекс фирмы Eli Lilly, США) вводился с использованием инфузомата внутривенно капельно с возрастающей концентрации начиная с 5 и далее 10,15 мкг/кг/мин по 3 мин каждая ступень. Одновременно проводилось мониторирование региональной, глобальной сократимости левого желудочка, ЧСС, АД и ЭКГ. Критериями прекращения нагрузки являлись: достижение субмаксималыюй ЧСС, развитие приступа стенокардии и/или ишемической динамики на ЭхоКГ и ЭКГ, появление угрожающих нарушений сердечного ритма, повышение АД более 220/120 мм рт.сг. и снижение АД более чем на 20 мм рт.сг. от исходного. В течение всего исследования осуществлялась непрерывная запись ЭхоКГ на видеопленку. Анализ записей на видеопленке двухмерных изображений соответствующих "off-line" осуществлялась на полуавтоматическом кардиоапализагоре " Cardio 200" фирме Katron (Швейцария). Объемные и функциональные показатели левого желудочка рассчитывали полуавтоматическим способом, основанным на математическом правиле Симпсона. После вывода на экран двухмерных изображений сечений сердиз, в режиме «стоп кадр» обводили последовательно контуры полости левого желудочка для расчета конечного диасголического объема (на начале или пике зубиз R ЭКГ) и конечного ¡систолического объема (на начале или пике зубца Т на ЭКГ), затем осуществлялся программный обсчет ФВ.

Анализ локальных нарушений сократительной функции миокарда проводился по 4-балльной шкале 16-сегментарной модели левого желудочка, где: 1 - нормокинез; 2 -гипокизке; 3 - акинез и 4 - дискинез. Для каждого больного рассчитывался ИА, который представлял собой сумму баллов анализируемых сегментов, разделенную на общее их количество. Критериям жизнеспособности по данным ДСЭ соответствовало улучшение региональной сократимости на 1 балл и более в 2 соседних сегментах и прирост систолического утолщения более 3 мм при введении малых доз (5- 10 мкг/кг/мин) добугамина или наличие двухфазного ответа в виде последующего ухудшения сократимости в этих зонах на больших дозах введения препарата.

При проведении ДСЭ оценивался также резерв глобальной сократительной функции левого желудочка в ответ на введение малых доз добугамина - Д ФВ ЛЖ.

24- часовое мониторирование ЭКГ.

Исследование проводилось с двухканальной записью ЭКГ в отведениях VI и V5 с использованием системы «Rozinn» США. Использовано программное обеспечение АО «Медитек» 1996 Astrocard. При оценке вариабельности ритма сердца проводился временной и спектральный анализ. Временной анализ основывался на статистическом анализе изменений длительности последовательных интервалов R-R между синусовыми

сокращениями с вычислением различных коэффицентов: NN50 (количество соседних синусовых интервалов R-R, которые различаются более чем на 50 мс.); SDNN (стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R-R); SDNNi (среднее для стандартных отклонений от средних значений продолжительности синусовых интервалов на всех 5-ти минутных участках записи ЭКГ).

При спектральном анализе определялась мощность колебаний длительности интервалов R-R в следующих диапазонах частот: высокие частоты (HF= 0,15-0,40 Гц); низкие частоты (LF=0,04-0,15 Гц); очень нихкие (VLF=0,003-0,04 Гц) и сверхнизкие (ULF< 0,003 Гц) частоты; полный спектр частот (TotP<0,4 Гц). Так же определялось отношение мощностей LF/HF. Суточное мониторирование АД (СМ АД).

Мониторирование проводили на аппарате AND (Япония). Процедуру начинали в 9-10 часов утра и продолжали в течение 24 часов. Регистрацию осуществляли с интервалом 30 минут днем и 60 минут ночью. При анализе результатов период бодрствования и сна (ночь) устанавливали индивидуально в соответствии с дневниками пациентов. Анализировали следующие данные: средние показатели за сутки, дневные и ночные систолическое АД (САД), диастолическое АД (ДАД). Показатели суточного ритма АД. Выраженность суточного ритма оценивается степенью снижения ночного АД или суточным индексом (СИ), который оценивается отдельно для САД и для ДАД, вариабельность АД (В САД день/ночь, В ДАД день/ ночь), степень выраженности гипотонии оценивалась с помощью индекса времени гипотонии (ИВГ для САД и ДАД в дневные и ночные часы).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакетов статистической программы STAT1STICA 6.0. Для каждой из непрерывных величин приведены: среднее (М) и стандартное отклонение (SD) или медиана (Мед) и верхняя (ВКв) и нижняя квартили (НКв) в зависимости от типа распределения. Гипотеза о нормальном распределении проверялась с использованием критерия Шапиро-Вилка Для статистического описания связи между различными параметрами вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спнрмена Достоверность отличий между двумя группами проверялась с помощью t-критерия Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни и критерия Вилкоксона. Уровнем статистической значимости было принято р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Влияние различных режимов терапии на клинико-функциональное состояния больных в исследовании.

За период наблюдения в обеих группах было отмечено достоверное улучшение ФК ХСН, и большинство пациентов завершили исследование в I и 11 ФК. Наиболее выраженное улучшение ФК выявлялось у больных, находившихся на приеме комбинированной терапии, через 6 месяцев наблюдения 50% больных находились в I ФК, 50% во II ФК. В контрольной группе ФК распределился следующим образом: I- 40%, II- 45%, III-15%.

При оценке изменения ФК по подгруппам, наиболее значимые изменения отмечались в подгруппе комбинированной терапии у больных с ДКМП (у 50% пациентов определялось уменьшение ФК).

Параллельно улучшению ФК в обеих группах терапии через 6 месяцев наблюдения отмечалось достоверное улучшение клинического состояния, что подтверждалось уменьшением баллов по ШОКС. Межгрупповых отличий выявлено не было: отмечалось достоверное снижение показателя в группе стандартной и комбинированной терапии на 1 бал (р<0.041 и р<0.037) соответственно.

Улучшение клинического состояния не сопровождалось достоверным ростом величины пройденной дистанции при проведении 6-МТ ни в группе стандартной, ни комбинированной терапии (р>0.05).

Качество жизни через 6 месяцев наблюдения достоверно не изменилось ни в одной из групп терапии. При анализе по подгруппам, так же не удалось выявить достоверных изменений.

Факт отсутствия параллелизма в изменении ФК и КЖ больных с ХСН, также как и отсутствие корреляционных связей между КЖ и различными нагрузочными тестами был известен и ранее. (Houghton AR, Harrison М, Cowley AJ., 1999).

Влияние препаратов на параметры ремоделироеания левого желудочка.

Через б месяцев терапии во всех группах наблюдения отмечалось уменьшение объемов левого желудочка, однако достоверными эти изменения были только в группе комбинированной терапии ( КСО ЛЖ уменьшился с 173мл до 162 мл (р—0.009)). Следует отметить, что достоверно рост ФВ ЛЖ отмечался во всех группах терапии: стандартной терапии с 30 до 31% (р=0.050) и комбинированной терапии с 34 до 35% (р=0.050), что в абсолютных цифрах составило 1.8(3.7) % (р=0.050) как в первой, так и 1.8(3.8) % (р=0.050) во второй группе. Основные результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3. Изменение гемодинамических показателей у больных ХСН на фоне

терапии. M(SD).

Стандартная терапия Р Стандартная терапия+П Р

Исходно бмес. Исходно 6 мес.

КДО ЛЖ, мл 269(74) 266(71) NS 257(63) 248(62) NS

КСО ЛЖ, мл 192(66) 184(59) NS 173(53) 162(48) 0.009

ФВЛЖ,% 30(7) 31(7) 0.050 34(5) 35(5) 0.050

При подгрупповом анализе отмечалась тенденция к уменьшению объема левою желудочка и повышению ФВ, в каждой из подгрупп, однако, только в подгруппе комбинированной терапии у больных с ДКМП изменения носили достоверный характер

(КСО ЛЖ уменьшился с 186мл до 173 мл (р=0.014), а ФВ возросла с 32 до 36 % (р=0.015). Рис.1

Рисунок 1. Изменение ФВ в подгруппах у больных ХСН на фоне терапии через 6

месяцев.

40,0

30,0 20,0

СТ(ИБС) СТ(ДКМП) СТ+П(ИБС) СТ+П(ДКМП)

■ Исходно Обмес. |

Подобный результат был получен К. БЫа и соав. у больных с ДКМП и ишемической кардиопатией (51та К, е1 а1.2001, 2004), которые также подтвердили преимущественный позитивный эффект лечения пентоксифиллином у пациентов с не ишемической ХСН.

Обращает на себя внимание параллелизм в улучшении клинического состояния и параметров центральной гемодинамики именно у подгруппы больных с ДКМП на фоне включения пентоксифиллина в комплекс лечения ХСН.

Оценка жизнеспособности миокарда у больных с ХСН по результатам добутаминовой стресс-эхокардиографии.

Обследовано 38 больных. В группе стандартной терапии 10 больных с ИБС и 9 пациентов с ДКМП, в группе комбинированной терапии 9 больных с ИБС и 10- с диагнозом ДКМП. Двум больным не удалось провести исследование из-за наличия абсолютных противопоказаний (флотирующий тромб в полости левого желудочка у больного с ДКМП из группы стандартной терапии и желудочковые нарушения ритма высоких градаций у пациента с ИБС из группы комбинированной терапии).

В группе стандартной терапии инотропный резерв на малых дозах добугамина имел место в 38 (16.1%) сегментах, т.е. они были расценены как жизнеспособные, и отсутствовал в 198 (83.9%) нежизнеспособных сегментах. Улучшение сократимости на добутамине отмечалось в 2 (5.3%) дискинетичных, 9 (23.7%) акинетичных и 27 (71.0%) гипокинетичных сегментах.

В группе комбинированной терапии инотропный резерв на малых дозах добутамина имел место в 56 (26.9%) сегментах, отсутствовал в 152 (73.1%) нежизнеспособных сегментах. Улучшение сократимости на добутамине отмечалось в 1 (1.8%) дискинетичном, 12(21.4%) акинетичных и 43 (76.8%) гипокинетичных сегментах.

Анализ динамики нарушений сегментарной сократимости миокарда в покое и при введении малых доз добутамина в двух группах больных представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Динамика нарушений сегментарной сократимости миокарда в покое и на малых дозах добутамина у больных с ХСН исходно.

Стандартная терапия Покой Добутамин

__ |-16%

Комбинированная терапия

27%

□ нормокинез Ц гипокинез 11 акинез ■ дискинез

Несмотря на более высокий процент жизнеспособных сегментов в группе комбинированной терапии 27% против 16% в группе стандартной терапии, статистически значимых различий между группами в средних значениях количества жизнеспособных сегментов не выявлено (3,0 (2,1) против 2,0(1,3) р=0,095).

Для полуколичественного определения степени нарушения локальной сократимости рассчитывался ИА, который исходно достоверно (р=0,03) был выше в группе стандартной терапии ИА и равнялся 2, ЦОД), а в группе комбинированной терапии 1,9(0,2), что свидетельствовало о более выраженном поражении миокарда левого желудочка в первой группе.

Как известно, использование инотропного р стимулятора - добутамина в малых дозах способствует улучшению как региональной, так и глобальной сократительной функции миокарда. При анализе глобальной сократимости оценивачся такой показатель, как резерв глобальной сократимости (ЛФВ ЛЖ), определявшийся как разность между значениями ФВ на пике введения добугамина и ФВ в покое. Исходно группы по ДФВ не различались: в группе стандартной терапии 5,5%(2,1), в группе комбинированной терапии 6,8%(3,5)

При анализе подгруппы комбинированной терапии у больных с ДКМГ1

инотропный резерв на малых дозах добутамина имел место в 41 (30.8%) сегменте и отсутствовал в 92 (69.2%) нежизнеспособных сегментах. Улучшение сократимости на добутамине отмечалось в 1 (2,4%) дискинетичных, 10 (24.4%) акинетичных и 30 (73.2%) гипокинетичных сегментах.

При подгрупповом анализе исходных данных, в группе пациентов с ИБС различий между группами стандартной терапии и группы лечения пентоксифеллином выявлено не было.

Среди пациентов с ДКМЛ, больные, рандомизированные в группу стандартного

лечения имели достоверно меньшее число жизнеспособных сегментов: 18% против 31% (р=0,028) и, соответственно более высокий ИА: 2,1(0,2) против 1,9(0,2) (р=0.024). Значения резерва глобальной сократимости, так же статистически значимо различались между подгруппами: в группе стандартной терапии Д ФВ = 5,3%(2,3), в группе комбинированной терапии Д ФВ = 8,7%(2,6), р=0.009. То есть именно пациенты с диагнозом ДКМП, включенные в группу стандартной терапии имели большие нарушения сократительной функции сердца.

Динамика показателей сократительной функции миокарда через полгода лечения представлена в таблицах 4 и 5.

Учитывая полученные и представленные данные, следует отметить отсутствие каких-либо изменение показателей, как в общих группах, так и между подгруппами по динамике сократительной способности сердца и жизнеспособности миокарда.

Таким образом, ни стандартное лечение, ни добавление к терапии пентоксифиллина, при использованных методах статистической обработки результатов, не выявило влияния на показатели сократимости и жизнеспособности миокарда у больных с ХСН как на почве ИБС, так и с ДКМП. Несмотря на некоторое разочарование от полученных результатов, необходимо констатировать, что это первое столь подробное исследование динамики показателей сгресс-эхокардиографии, которое позволило оценить устойчивость имеющихся изменений у пациентов с клинически выраженной ХСН.

Таблица 4. Изменение показателей жизнеспособности миокарда у больных ХСН на

фоне терапии. М(8Р), МеД(25%;75%).

Общие группы

Стандартная терапия Р Стандартная терапия+П Р

исходно 6 мес исходно 6 мес

Ср. ко-во ЖС 2,0(1,3) 2,1(1,5) № 3,0 (2,1) 2,7(2,4) N5

ИА 2,1(0,2) 2,1(0,3) N5 1,9(0,2) 1,9(0,2) N5

ДФВ% 5,5(2,1) 6,0(2,5) N8 6,8(3,5) 7,0(3,6) N8

ИБС

Стандартная терапия Р Стандартная терашх+П Р

исходно 6 мес исходно 6 мес

Ср. ко-во ЖС 1,3 (1,2) 1,2 (1,0) № 1,7(1,9) 1,4(2,7) N8

ИА 2,1(0,3) 2,1(0,3) № 1,9(0,1) 1,9(0,1) N8

ДФВ% 5,7 (1,9) 5,8(2,7) N8 4,7(3,2) 4,9(3,2) N8

ДКМП

Стандартная терапия Р Стандартная терапия+П Р

исходно 6 мес исходно 6 мес

Ср. ко-во ЖС 2,8 (0,8) 3,1(1,2) N8 4,1(1,5) 3,9(1,2) N8

ИА 2,1(0,2) 2,1(0,2) N5 1,9(0,2) 1,9(0,2) N8

ДФВ% 5,3 (2,3) 6,2(2,4) КБ 8,7 (2,6) 8,9(2,9) N8

Таблица 5. Динамика изменений показателей жизнеспособности миокарда через 6 месяцев лечения у больны* с ХСН

Стандартная терапия Р Стандартная терапия+П Р

Общ. ИБС ДКМП Общ. ИБС ДКМП

Д (Ср.ко-воЖС) -0,1 (-1,0;1,0) -0,9 (-2,1;0,2) 0,9 (-о,1;М) N8 0,9 (-1,8:2,4) -1,8 (-2,0:0,1) 1,9 (0,9;3,3) N5

Д(ИА) -0,1 (-1,0;1,0) -0,9 (-2,1;0,2) 0,9 (-0,1;1Д) N5 0,9 (-1,8;2,4) -1,8 (-2,0,0,1) 1,9(0,9; 3,3) N5

Д (ДФВ) 0 (-1,0;2,0) 0 (-1,0:0) 1,0(0,2,0) N5 0 (-1,0:2,0) 0 (0:0) 0(0;0) N3

Влияние лечения на концентрацию нейрогормонов.

Основные результаты динамики уровня нейрогормонов представлены в таблице 6. Таблица 6. Изменение уровня нейрогормонов у больных ХСН на фоне терапии. М(5(1), Ме<1(25%;75%).

Стандартная терапия Р Стандартная терапия+П Р

исходно бмес. исходно бмес.

НА, пг/мл 460(370;550) 490(360;545) N5 505(375,640) 485(415:565) N8

Адреналин, пг/мл 245(220;280) 230(150:315) 205(135;275) 280(150;335) N8

Альдостерон, пг/мл 77(49;141) 116 (45;161) N8 79(45,114) 87(53;130) N8

АРП, нг/мл/час 2.3(0.5;9.3) 2.6 (1.8;6.8) N8 1.9(0.4 ;5.5) 2.4(0.5;5.3) N8

Ангиотензин II пг/мл 14(11;20) 17(13;30) N8 9(6;15) 14(10;32) N8

МНУП, пг/мл 103(69;162) 96(64;170) N5 91(72;138) 86(74;116) N8

Снижение концентрации НА в плазме через 6 месяцев было отмечено только в группе комбинированной терапии, в то время как в группе стандартной терапии, напротив прослеживалась тенденция к повышению его уровня. Следует отметить, изменения носили статистически недостоверный характер (р>0.05).

Достоверных изменений концентрации уровня адреналина в обеих группах и при подгрупповом анализе выявлено не было.

Концентрация АЛД в плазме у пациентов через 6 месяцев повышалась в обеих

группах, что вероятно, было обусловлено эффектом ускользания блокады синтеза АЛД. Так в группе стандартной терапии отмечалось повышение уровня АЛД с 77(49;141) до 116 (45;161), а в группе комбинированной терапии с 79(45;114) до 87(53;130), однако все изменения носили недостоверный характер (р>0.05). Подобные изменения наблюдались и при анализе по подгруппам.

При оценке А II (одного из центральных компонентов РААС) отмечалась тенденция к нарастанию данного нейрогормона в обеих группах, однако изменения не достигали достоверной значимости. При подгрупиовом анализе только в группе комбинированной терапии у больных с ИБС было зарегистрировано достоверное повышение АII с 7.3 пг/мл (5.2; 15.9) до 14.2 пг/мл (10.6;43.4) (р=0.025), что продемонстрировано на рисунке 3.

Рисунок 3. Концентрация А II у пациентов с ХСН исходно и на фоне 6 месяцев терапии.

20,0 Пг/мл

*

0,0

■ I dl л

СТ+П(ИБС)

■ Исходно D6 мее.

Вероятной интерпретацией повышения АН, может являться прием пациентами ИАПФ и известным ранее механизмом «ускользания» АПФ от воздействия данного класса препаратов и связанного с этим активацией альтернативных путей синтеза A-II -АПФ независимого образования All через специфические серологические протеиназы (химазы), катепсин и тонин.

Особый интерес представляла оценка концентрации МНУП, нейрогормона, обладающего контррегуляторными способностями в отношении с основными компонентами РААС и, по мнению многих исследователей, отражающего степень перегрузки сердца. В обеих группах имела тенденция к уменьшению данного показателя, однако статистически значимых изменений выявлено не было.

На основании полученных результатов, можно сделать вывод об отсутствии какого-либо позитивного влияния пентоксифиллина на нейрогормональную регуляцию у больных с ХСН.

Влияние разных типов лечения на уровень цитатное.

При оценке уровня (р)ФНО-а-Р тип I (55 КсЗ), исходно не было обнаружено различий между группами. В группе стандартной терапии средний уровень растворимого рецептора исходно составил 1433(1350;1587) пг/мл, а в группе комбинированной терапии 1592 (1299;1797). Через 6 месяцев лечения в группе стандартной терапии концентрация (р)ФНО-а-Р(1) практически не изменилась и составляла 1444(1144;1525) пг/мл, а в группе

комбинированной терапии, отмечалось достоверное снижение уровня данного цитокина до 1496 (1305,1604) пг/мл, р=0.042. (Рисунок 4)

Рисунок 4. Уровень (р)ФНО-о-Р тип I (55 И) у пациентов с ХСН исходно и на фоне 6 месяцев терапии

1592,0

160С 1500 ■ 1400-

1300

Пг/мл

1433

1444,0

СТ

ст+п

| В Исходно Об мес.

При анализе динамики уровня рецепторов внутри группы комбинированной терапии выявлено, что основной вклад в снижение концентрации рецепторов вносила группа больных с ИБС (с 1795 до 1569 пг/мл ( р- 0.008), в то время как у пациентов с ДКМП отсутствовала достоверная динамика данного показателя, причем в подгруппах стандартной терапии данный показатель достоверно не изменялся (рис 5).

Рисунок 5. Изменение уровня (р)ФНО-а-Р тип I (55 И) в подгруппах у больных ХСН на фоне терапии через 6 месяцев.

1797

* 11569

1474

1800 1600 -1400 ■ 1200

пг/мл

1442

,1393

1425

1299

1330

СТ(ИБС)

СТ(ДКМП)

СТ+П(ИБС)

СТ+П(ДКМП)

|аИсходно СЭ6 мес.

При анализе концентрации ИЛ-6, второго цитокина, определявшегося в нашем исследовании, было выявлено:

что исходно концентрации цитокина не отличались ни между группами, ни при внугригрупповом анализе

- концентрация 1Ы> достоверно не изменилась ни в одной из подгрупп, ни при стандартном лечении, ни при дополнительном назначениии пентоксифиллина.

Учитывая способность ФНО-а участвовать в развитии синдрома кахексии, мы попытались оценить взаимосвязь между рФНО-а-Р тип 1 (55 К<1) (повышение их экспрессии в большинстве исследований коррелирует с увеличением концентрации ФНО-а) а также ИЛ-6, и индексом массы тела (ИМТ) больных с ХСН.

Среднее значение (медиана) ИМТ у 40 больных включенных в исследование составил 26,2 кг/м2 . В последующем все пациенты были распределены 4 группы (квартили) в зависимости от величины ИМТ: 1 группа - с ИМТ 18.7 - 24.3 кг/м3,2 группа- 24.3 -26,2 кг/м2,3 группа 26.2 -29.1 кг/м2 о и 4 группа 29.1 - 35.5 кг/м2. Значения уровня рФНО-а-Р тип I составили соответственно 1405 (1333; 1636), 1578 (1409; 1763), 1462 (1044,1821) и 1484 (1350; 1691) и достоверно не различались между собой (р>0.05).

Ни в одной группе не было выявлено корреляции между значением ИМТ и рФНО-а-Р тип I. Дальнейшем анализ показал подобное отсутствие межгрупповых различий в уровне ИЛ-6 и корреляций между значениями показателей ИМТ и ИЛ-6 (1 группа 4.6(2.3;5.4), 2 группа 5.8(3.1;10.8), 3 группа 4.4(3.3;5.1) и 4 группа 6.2 (4.5;7.3), р >0.05)).

Влияние препаратов на количество желудочковых нарушений ритма сердца,

За весь период наблюдения достоверного изменения ЧСС зарегистрировано не было ни в одной из рассматриваемых групп и подгрупп. Количество желудочковых экстрасистол (ЖЭС) к концу периода наблюдения статистически значимо не изменилось ни в одной из групп.

Достоверных изменений основных параметров суточной ВРС как спектральных, гак и временных после 6-ти месяцев лечения в группе стандартной терапии не выявлено. Напротив, в группе комбинированной терапии к концу наблюдения зафиксировано достоверное повышение мощности низких частот (Lf) с 5,9(5,2;6,6) до 6,3(5,8;7,0) при р=0,01. Так же у этой группы больных отмечалось достоверное повышение стандартного отклонения от средней длительности всех синусовых интервалов R-R ( SDNN) с 110(95;135) до 129(108; 146), Д 15 (0;21), при р=Ю,04 (рис. 6). Несмотря на достоверное возрастание SDNN , известного предиктора выживаемости больных с ХСН (UK HEART и CHF-STAT), а так же достоверное повышение мощности низких частот, при оценке соотношения мощностей LF/HF, достоверных изменений не было.

При нодгрупповом анализе параметров ВРС у больных, находившихся на лечении стандаргной терапией не выявлено изменений. В подгруппе больных принимавших Пентоксифиллин, отмечено увеличение общей мощности спектра частот (TotP), Д 0,26 (р=0.033), а так же величины SDNN с 108мс до 112мс (р=0.024), только у пациентов с ишемической этиологией ХСН.

Рисунок 6. Изменение SDNN у пацинтов с ХСН через 6 месяцев терапии по сравнению с исходными значениями.

показатели (уточной вариабельности ритма сердца.

150

мс

136

125

129 Г ■

CT

IИ Исходно □ 6 мес7

Таким образом, можно констатировать некоторое улучшение функционирование вегетативной нервной системы у больных с ХСН (преимущественно ишемической этиологии), находящихся и на лечении пентоксифиллином.

Влияние препаратов на суточный профиль и показатели вариабельности АД. По результатам СМ АД нами оценивался суточный ритм АД, выраженность которого оценивали по степени ночного снижения АД или суточному индексу (СИ). В общей группе и в подгруппах стандартной терапии через 6 месяцев значимо данные показатели не изменились. Напротив в группе, получавшей пснтоксифиллин к концу наблюдения отмечался рост СИ, который исходно был ниже нормы, СИ САД увеличился на 3,4 (-1,0;6,6), р=0.033, СИ ДАД на 4, р=0.003. (Рис 7).

При анализе данных показателей в подгруппах, получавших комбинированную терапию, подобный характер изменений зафиксирован только у больных с ДКМП, СИ САД увеличился с 12,5 (3,1;14,7) до 14,2 (9,8;19,1), однако р>0.05, а СИ ДАД с 14,0 (10,5; 17,6) до 20,4 (17,6;20,8), р=0.036. У больных с ишемической этиологией ХСН достоверных изменений вариабельности АД не зарегистрировано.

Таким образом, основываясь на полученных данных можно говорить, что проводимая терапия Пентоксифиллином оказывает модулирующее действие на двухфазный суточный ритм АД, но однозначно расценивать данный эффект как позитивный не представляется возможным.

Рисунок 7. Динамика суточного индекса САД и ДАД у пациентов с ХСН исходно и на фоне 6 месяцев терапии.

СТ(СИ САД)

СТ(СИ ДАД)

СТ+П(СИ САД)

СТ+П(СИ ДАД)

В Исходно Р6 мес.

Безопасность различных режимов проводимой терапии в исследовании.

Безопасность добавления Пентоксифиллина к стандартной терапии оценивалась в исследовании на основании возникновения нежелательных эффектов, влияния на функцию почек и степень снижения уровня АД частоту возникновения эпизодов гипотонии. В обеих группах наблюдения не было выявлено какой-либо существенной динамики средних концентраций электролитов (калий,натрий), креатинина и мочевины плазмы. СКФ достоверно не изменилась ни в одной го групп. Подобное отсутствие изменений вышеуказанных показателей наблюдалось и в подгруппах.

Среди побочных эффектов назначения Пентоксифиллина привело только в одном случае ( подгруппа ИБС) к развитию эпизода гипотонии, что потребовало временного (в течении 7 дней) уменьшения дозы Пентоксифиллина до 800 мг/ сут, с последующим возвращением к дозе 1200 мг/сут.

Выводы:

1. Применение Пентоксифиллина в сочетании со стандартной терапией (ИАПФ и/или АРА плюс (5-блокаторы) сопровождается умеренным улучшением клинического состояния и функционального статуса больных с ХСН, причем это действие проявляется в большей степени у больных с ДКМП, в сравнении с пациентами с ишемической этиологией.

2. Длительное лечение Пентоксифиллином на фоне стандартной терапии ХСН у больных с ДКМП приводит к незначительному снижению КСО ЛЖ, что сопровождается достоверным улучшением сократимости миокарда.

3. Включение Пентоксифиллина в комплекс терапии ХСН не влияет на показатели жизнеспособности миокарда, оцениваемые в процессе стресс ЭХО-КГ с введением добутамииа.

4. Применение Пентоксифиллина в комплексном лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью сопровождалось достоверным снижением уровня растворимых рецепторов ФНО-а I типа, в основном у больных с ишемической этиологией ХСН, однако не влияло на уровень цитокинов 1Ь- 6.

5. В процессе лечения Пентоксифиллином больных с ХСН любой этиологии не зафиксировано достоверного изменения нейрогормонов, более того в подгруппе пациентов с коронарной болезнью сердца отмечался рост концентрации А-П.

6. Комбинированная терапия с применением Пентоксифиллина оказывает достоверное положительное влияния на некоторые параметры суточной ВРС и, в сравнении со стандартной терапией и достоверно повышает уровень вариабельности суточного давления.

7. Переносимость лечения Пентоксифиллином была высокой и не приводила к развитию серьезных побочных реакций ни в одной из подгрупп больных.

Практические рекомендации:

1. Назначение Пентоксифиллина больным с умеренной хронической недостаточностью возможно, в связи с умеренным улучшением клинического состояния и его хорошо переносимостью пациентами. Особенно вероятен клинический и гемодинамический (повышение ФВ и уменьшение КСО) эффект лечения у больных с неишемической этиологией ХСН.

2. Использование препарата не может быть рекомендовано к широкому клиническому применению в качестве дополнительного средства лечения ХСН из-за отсутствия объективных доказательств его позитивного влияния на показатели толерантности к нагрузкам, степени жизнеспособности миокарда, нейрогормоналыюй регуляции, количеству нарушений сердечного ритма и вариабельности суточного ритма сердца и АД.

Публикации по теме диссертации.

1. Сычев A.B., Насонова С.Н., АгеевФ.Т., Скворцов A.A., Бакланова H.A., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние стандартной терапии хронической сердечной недостаточности в сочетании с пентоксифиллином на клинико - функциональный статус, нейрогормональные и иммунные системы больных с хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всероссийской конференции ОССН, 2003 г, Москва, стр. 91

2. Ю.Н. Беленков, A.A. Скворцов, В.Ю. Мареев, С.Н. Насонова, A.B. Сычев, О.Ю. Нарусов, H.A. Бакланова, В.П. Масенко. Клинико-гемодинамические и нейрогуморальные эффекты длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Кардиология №10,2003, стр. 11- 22.

3. Скворцов A.A., Насонова С.Н., Сычев A.B., Бакланова H.A., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние длительной комбинированной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и антагонистом рецепторов к ангиотензину II валеартаном на клинико-функциональный статус и параметры ремоделирования левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всероссийской конференции ОССН, 2003 г, Москва, стр 90.

4. С.Н. Насонова, A.A. Скворцов, В.Ю. Мареев, A.B. Сычев, В.П. Масенко, Ю.Н. Беленков. Влияние длительной терапии антагонистом рецепторов к ангиотензину II Валеартаном, ингибитором ангиотекзин - превращающего фермента квинаприлом и их комбинации на клинический и функциональный статус, параметры ремоделирования левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью. Тезисный доклад на Конгрессе кардиологов стран СНГ, 2003 год, Санкт- Петербург, стр. 7.

5. Ю.Н. Беленков, A.A. Скворцов, В.Ю. Мареев, С.Н. Насонова, A.B. Сычев, О.Ю. Нарусов, H.A. Бакланова, В.П. Масенко. Клинико-гемодинамические и нейрогуморальные эффекты длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Кардиология №10,2003, стр. 11-22.

6. Насонова С.Н., Скворцов A.A., Мареев В.Ю., Сычев A.B., Масенко В.П., Беленков Ю.Н.. Влияние длительной терапии антагонистом рецепторов к ангиотензину II валеартаном, ингибитором ангиотензин-преврахцающего фермента квинаприлом и их комбинации на клинический и функциональный статус, параметры ремоделирования левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью. Тезисы выступления на Российском национальном конгрессе кардиологов. Москва, 7-9 октября 2003 г, стр. 91.

7. Насонова С.Н, Скворцов A.A.,Сычев A.B., Бакланова H.A., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н Комбинированное применение ингибитора ангиотензин-превращающего фермента квинаприла и блокатора рецепторов к ангиотензину II валсартана не

имеет дополнительного влияния на параметры ремоделирования левого желудочка по сравнению с монотерапией квинаприлом и валсартаном к больных умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточность. Тезисы ежегодной Всероссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр. 91.

8. Скворцов A.A., Насонова С.Н., Сычев A.B., Сторожилова А.Н., Бакланова H.A., Мареев В.Ю., Беленков ЮН. Нейрогуморальные эффекты длительной комбинированной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и антагонистом рецепторов к ангиотензину И валсартаном у

. больных хронической сердечнойнедостаточностью. Тезисы ежегодной

Всероссийской конференции ОССН, 2003 г, Москва, стр. 90.

9. Насонова С.Н, Скворцов A.A.,Сычев A.B., Бакланова H.A., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние различных режимов терапии: ингибитором АПФ квинаприлом, антагонистом рецепторов к ангиотензину II валсартаном и их комбинацией на клинический, функциональный статус и качество жизни больных умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всероссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр. 92.

Ю.Насонова С.Н, Скворцов A.A., Сычев A.B., Сторожилова А.Н., Бакланова H.A., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Изменение активности основных нейрогуморальных систем при длительной терапии ингибитором АПФ квинаприлом, антагонистом рецепторов к am ио гензину II валсартаном и их комбинацией у больных умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всероссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр. 92.

A.B. Сычев, В.Ю. Мареев, Е.Л. Насонов, A.A. Скворцов, H.A. Бакланова , С.Н. Насонова, В.П. Масенко, Ю.Н. Беленков. Влияние стандартной терапии хронической сердечной недостаточности в сочетании с пенгоксифиллином на клинико-функциональный статус и иммунные системы больных с хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всероссийской конференции ОССН 2004 г, Москва, стр. 62.

11. Сычев A.B., Насонова С.Н., Насонов П.Л., Скворцов A.A., Бакланова H.A., Мареев

B.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние стандартной терапии хронической сердечной недостаточности в сочетании с пенгоксифиллином на нейрогормональные и иммунные системы больных с хронической сердечной недостаточностью Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН 2004 г, Москва, стр. 62.

12. Дударенко О.П., Ющук E.H., Школьник Е.Л., Серова М.К., Васюк Ю.А., Мареев В.Ю., Сычев А. В., Насонова С.Н. Возможности противовоспалительной терапии иммуномодулятором пенгоксифиллином в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности. Тезисы ежегодной Всероссийской конференции ОССН 2004 г, Москва, стр.32. •

13. A.A. Скворцов, С.Н. Насонова, A.B. Сычев, Г.Н. Арболишвили, H.A. Бакланова, 1 В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков. «Комбинированное применение ингибитора

ангиотензинпревращающего фермента квинаприла и блокатора рецепторов 1-го типа к ангиотензину И валсартана у больных с умеренной хронической сердечной

недостаточностью: возможно ли повышение степени нейрогормональной блокады и улучшение параметров суточной вариабельности ритма сердца по сравнению с действием ионотерапии (по результатам исследования САДКО-ХСН)». Терапевтический архив, № 8, 2005, с. 34-43

14. A. Sytchev, S. Nasonova, A. Skvortsov, V. Mareev, Y. Belenkov. Influence of pentoxifilline in addition to conventional heart failure treatment on neurohormonal profile and immune systems in patients with chronic heart failure. European Heart Journal 2005;Vol.26(Abstract Supplement)^ 439.

15. A.Skvortsov, S. Nasonova, G. Arboiishvili, A. Sychov, N. Baklanova, V. Mareev, Y. Belenkov «Effects of long-term Therapy with different treatment regimens of beta-blocker bisoprolol, ACE inhibitor quinapril and ARB valsartan on neurohumoral profile and heart rate variability in CHF patients». European Heart Journal 2005;Vol.26(Abstract Supplement):p91.

16. Скворцов A.A., Насонова C.H., Сычев A.B., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Ееленков Ю.Н. «Влияние длительной терапии ингибитором АПФ квиналрилом, блокатором рецепторов I типа к ангиотензину II валсартаном и их комбинацией на параметры ремоделирования левого желудочка у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью». Сердечная недостаточность, № 6, 2005, с. 245-251.

17. A Sytchev, Е Nasonov, V Mareev, A Scvorcov, S Nasonova, E Alexandrova, V Masenko, Y Belenkov. Moscow Russian Federation. Influence of pentoxifilline in addition to conventional heart failure treatment on clinical status profile and immunne systems in patients with chronic heart failure. Heart Failure 2006 Meeting on 17-20 June 2006 in Helsinki, Finland. Abstract p 60628.

18. A. Sychov , V. Mareev, E. Nasonov , M. Saidova, S. Nasonova, E. Alexandrova, V. Masenko, Y. Belenkov . Influence of pentoxifilline in addition to conventional heart failure treatment on myocardium viability and immunne systems profile in patients with chronic heart failure. World Congress of Cardiology 2006. ESC Congress 2006. Barcelona-Spain. 2-6 September 2006. Abstract p 2157.

19. A. Sychov, E. Nasonov, V. Mareev , M. Saidova, S. Nasonova, ,V. Masenko, Y.Belenkov Influence of pentoxifilline in addition to conventional heart failure treatment on clinical status profile, myocardium viability and immunne systems profile in patients with chronic heart failure . Heart Failure 2007. Hamburg, Germany. 9-12 June 2007. Abstractp 842.

20. А. В. Сычев, В.Ю, Мареев, E.Jl. Насонов, С.Н. Насонова, В.П., Масенко, Ю.Н. Беленков . Влияние стандартной терапии хроничесхой сердечной недостаточности в сочетании с пентоксифиллином на жизнеспособность миокарда и показатели иммунной системы у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всероссийской конференции ОССН, 2008 г, Москва, стр. 63.

21. Сычев А.В., Мареев В.Ю. Антицитокиновая терапия в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 2010, № , стр.

22. Сычев A.B. , Мареев В.Ю. Влияние пеотоксифиллина на жизнеспособность миокарда у больных с ХСН на основании результатов добутаминовой стресс-эхокардиографии. Сердечная недостаточность 2010, № ,стр.

Список сокращении.

А-Н- ангиотензин II

АПФ - ангиотензин-превращающающий фермент

АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II

АД - артериальное давление

ВАД - вариабельность артериального давления

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДСЭ- добутаминовая стресс-эхокардиография

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ИАПФ - ингибиторы АПФ

ИЛ-б (1Ь-б) - шггерлейкин- 6

КДО- конечный диастолический объем

КЖ - качество жизни

КСО- конечный систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

МНУП - мозговой натрийуретический пептид НА - норадреналин

РААС - ренин-ангиотензин- альдостероновая система

рФНО-Р(1,П)-растворимые рецепторы фактор некроза опухоли альфа 1,11 типа

САС- симпагго-адреналовая система

ФВ- фракция выброса

ФК- функциональный класс

ФНО-а (ТОТ'-а) - фактор некроза опухоли альфа

ФНО-а-Р(1,И)- рецепторы фактор некроза опухоли альфа 1,11 типа

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Подписано в печать:

19.05.2010

Заказ № 3816 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Высокие показатели заболеваемости и смертности вследствие хронической сердечной недостаточности (ХСН), как в большинстве стран мира, так и в России, являются результатом до конца нерешенной задачи лечения данной патологии. Распространенность клинически выраженной ХСН в российской популяции составляет 5,5% , что в 3-10 раз выше, чем на Западе [1]. При этом реальная ситуация в лечении ХСН в России далека от идеальной. Как показали результаты эпидемиологических исследований IMPROVEMENT HF (1999) и ЭПОХА-ХСН (2002-2007), диссонанс между рекомендованными и назначаемыми в реальной практике препаратами для лечения ХСН остается достаточно большим. Этот факт, а также высокая частота встречаемости, плохой прогноз и качество жизни при данной патологии, требуют:

- во-первых, более активного внедрения в клиническую практику современных рекомендаций [2,3] ;

- во- вторых, по-прежнему на сегодняшний день остается актуальным вопрос поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН[ 1,4] .

В 80-90 годы прошлого века была создана концепция патогенеза ХСН, в основе которой лежит предположение о ведущей роли хронической гиперактивации нейрогормональных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой систем (САС) в развитии и прогрессировании декомпенсации сердечной деятельности [5-9].

Таким образом, с теоретических позиций, терапевтические подходы, основанные на блокаде нейрогормонов выглядят вполне оправданными. Это и было подтверждено в крупных международные исследованиях с применением таких групп препаратов, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) (CONSENSUS, SOLVD, антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) (RESOLVD, ELITE-II, Val-HeFT), (3-блокаторов (CIBIS II, COPERNICUS) и антагонистов альдостерона (RALES).

Была продемонстрирована способность различных типов нейрогормональных модуляторов и их комбинаций в достижении примерно одинакового снижения риска летального исхода.

Однако в последние годы появились данные, что в развитии ХСН наряду с гиперактивации нейрогормональных систем, имеет место гиперпродукция другого класса биологически активных веществ - цитокинов, наиболее изученными из которых являются: фактор некроза опухоли- а (ФНО-а), интерлейкин- 6 (ИЛ-6). Повышение в крови больных ХСН концентрации провоспалительных цитокинов, обладающим целым рядом негативных свойств, ведущих к патологическому ремоделированию миокарда, прогрессированию сердечной недостаточности и кахексии, позволило дополнить нейрогуморальную теорию и сформулировать иммунно-воспалительную концепцию патогенеза. В свою очередь формирование новой теории привело к развитию и новых терапевтических стратегий в лечении больных с ХСН, целью которых, являлась блокада цитокинового звена. Было предложено несколько классов препаратов, способных влиять на цитокиновое звено. В качестве основной цели антицитокиновой терапии в большинстве случаев был выбран ФНО-а. Для иннактивации его биологических эффектов применялись Этанерцепт (Энбрел) — рекомбинатный человеческий растворимый рецептор ФНО-а, Инфликсимаб - моноклональные антитела к ФНО-а, а так же препараты нарушающие синтез ФНО-а (Веснаринон, Милринон, Пентоксифилин, аналоги Талидомида).

Изучение данного направления терапии, на наш взгляд, наиболее перспективным представлялось после получения результатов исследований с пентоксифиллином [10,11].

Однако, учитывая некоторую противоречивость результатов в последующих работах, нами была предпринята попытка изучения и получения собственных данных о целесообразности использования пентоксифиллина дополнительно к стандартной терапии у больных с сердечной недостаточностью.

Цели и задачи:

Целью настоящего исследования явилось определение влияния стандартной терапии в сочетании с пентоксифиллином на клинический статус, активность нейрогормональных систем и жизнеспособность миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. В рамках открытого, рандомизированного сравнительного проспективного исследования изучить влияние пентоксифиллина (плюс к стандартной терапии) на клиническое течение, симптоматику, количество госпитализаций у больных ХСН I-III ФК, различной этиологии (ИБС, ДКМП)

2. Сравнить влияние стандартной терапии в сочетании с пентоксифиллином на параметры ремоделирования левого желудочка и показатели жизнеспособности миокарда (по данным стресс-ЭхоКГ с добутамином).

3. Оценить влияние проводимой терапии на уровень нейрогормонов и цитокинов плазмы (норадреналин, адреналин, альдостерон, ангиотензин II, мозговой натрийуретический пептид, рФНО-PI и ИЛ-6) у данных пациентов.

4. Изучить воздействие различных режимов терапии на состояние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы путем оценки вариабельности ритма сердца и артериального давления.

5. Провести сравнение между группами, оценивая клинические, гемодинамические показатели, состояние жизнеспособного миокарда, активность нейрогормонов и провоспалительных цитокинов.

Научная новизна работы:

Впервые в стране проведена оценка влияния терапии больных ХСН пентоксифиллином в сравнении с традиционными методами лечения нейрогуморальными модуляторами, на показатели, характеризующие клинический статус, состояние вегетативной нервной системы, активность нейрогормональной и иммунной систем, параметры ремоделирования левого желудочка, а так же состояние жизнеспособного миокарда (по данным добутаминовой стресс-ЭхоКГ).

Показано, что применение пентоксифиллина в сочетании со стандартной терапией (ИАПФ и/или АРА плюс (3-блокаторы) приводит к умеренному улучшению клинического состояния, функционального статуса, и незначительному снижению КСО ЛЖ у больных с ХСН неишемической этиологии, однако не влияет на показатели жизнеспособности миокарда у пациентов с умеренной ХСН, оцениваемые в процессе стресс-ЭхоКГ с введением добутамина. Выявлено, что использование пентоксифиллина в комплексном лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью сопровождалось достоверным снижением уровня растворимых рецепторов ФНО-а I типа, в основном у больных с ишемической этиологией ХСН, однако не влияло на уровень ИЛ- 6. Установлено положительное влияние стандартной терапии в сочетании с пентоксифиллином на параметры суточной ВРС и повышение уровня вариабельности суточного давления, в сравнении со стандартной терапией и отсутствие положительного воздействия на уровень нейрогормонов.

Практическая значимость:

Результаты исследования показали нецелесообразность использования пентоксифиллина в комплексной терапии ХСН I-III ФК, так как данное лечение не позволяет достигать клинического улучшения и уменьшения ремоделирования сердца ни у больных с ИБС, ни с ДКМП.

Выводы:

1. Применение Пентоксифиллина в сочетании со стандартной терапией (ИАПФ и/или АРА плюс Р-блокаторы) сопровождается умеренным улучшением клинического состояния и функционального статуса больных с ХСН, причем это действие проявляется в большей степени у больных с ДКМП, в сравнении с пациентами с ишемической этиологией.

2. Длительное лечение Пентоксифиллином на фоне стандартной терапии ХСН у больных с ДКМП приводит к незначительному снижению КСО ЛЖ, что сопровождается достоверным улучшением сократимости миокарда.

3. Включение Пентоксифиллина в комплекс терапии ХСН не влияет на показатели жизнеспособности миокарда, оцениваемые в процессе стресс- ЭхоКГ с введением добутамина.

4. Применение Пентоксифиллина в комплексном лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью сопровождалось достоверным снижением уровня растворимых рецепторов ФНО-а I типа, в основном у больных с ишемической этиологией ХСН, однако не влияло на уровень цитокинов IL- 6.

5. В процессе лечения Пентоксифиллином больных с ХСН любой этиологии не зафиксировано достоверного изменения нейрогормонов, более того в подгруппе пациентов с коронарной болезнью сердца отмечался рост концентрации АН.

6. Комбинированная терапия с применением Пентоксифиллина оказывает достоверное положительное влияния на некоторые параметры суточной ВРС в сравнении со стандартной терапией и достоверно повышает уровень вариабельности суточного давления.

7. Переносимость лечения Пентоксифиллином была высокой и не приводила к развитию серьезных побочных реакций ни в одной из подгрупп больных.

Практические рекомендации:

1. Назначение Пентоксифиллина больным с умеренной хронической недостаточностью возможно, в связи с умеренным улучшением клинического состояния и его хорошо переносимостью пациентами. Особенно вероятен клинический и гемодинамический (повышение ФВ и уменьшение КСО) эффект лечения у больных с неишемической этиологией ХСН.

2. Использование препарата не может быть рекомендовано к широкому клиническому применению в качестве дополнительного средства лечения ХСН из-за отсутствия объективных доказательств его позитивного влияния на показатели толерантности к нагрузкам, степени жизнеспособности миокарда, нейрогормональной регуляции, количеству нарушений сердечного ритма и вариабельности суточного ритма сердца и АД.