Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Вариабельность сердечного ритма и качество жизни как показатели эффективности противовоспалительной и метаболической терапии хронической сердечной недостаточности

На правах рукописи

Шупенина Елена Юрьевна

003053412

УДК 616.12-008.64-036.12-085.276-085.37

Вариабельность сердечного ритма и качество жизни как показатели эффективности противовоспалительной и метаболической терапии хронической сердечной недостаточности

14.00.06 - «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003053412

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Рябыкина Галина Владимировна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится_ 6.0 *> _2007 года в/^) часов на

заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206,Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан__( - [ / и"—__2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

М.В.Балуда

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

вне - вегетативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ЖТ - желудочковая тахикардия

жэс - желудочковая экстрасистола

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛА - легочная артерия

кдо - конечно-диастолический объем

ксо - конечно-систолический объем

мнп - мозговой натрийуретический пептид

НА - норадреналин

НЖТ - наджелудочковая тахикардия

нжэс - наджелудочковая экстрасистола

пне - парасимпатическая нервная система

РААС - ренин-акгиотензин-альдостероновая система

СЖК - свободные жирные кислоты

сне - симпатическая нервная система

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли — а

хен - хроническая сердечная недостаточность

ци - циркадный индекс

чес - частота сердечных сокращений

шоке - шкала оценки клинического состояния

ЭхоКГ -эхокардиография

АН - ангиотензин 11

БА81 - специфический индекс активности Дьюка

№ - мощность колебаний в высокочастотном диапазоне

ШТЫ7 - соотношение высокочастотных и низкочастотных колебаний

ШУй - триангулярный индекс

ЬБ - мощность низкочастотных колебаний

мш1-с> - Миннесотский опросник качества жизни больных ХСН

NN50 - число разниц между интервалами, длительностью более 50 мс

рШ50 - отношение NN50 к общему числу интервалов в процентах

<зи - индекс качества жизни

гМББО - корень из средней суммы квадратов разниц между интервалами

БАБ - специфическая шкала активности

SDNN - стандартное отклонение NN интервалов

Т1Ш - триангулярная интерполяция NN интервалов

ТР - общая мощность спектра

ии - мощность колебаний в ультра низкочастотном диапазоне

уи - мощность колебаний в очень низкочастотном диапазоне

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящим к потере трудоспособности и снижению продолжительности жизни населения. Заболеваемость ХСН среди населения большинства стран мира составляет 1-3 % у лиц до 70 лет и увеличивается до 10% у лиц старше 70 лет [Van de Borne P., 1998; McMurray J.J.V., 2000]. В России в 2002 году насчитывалось 8,1 млн. человек с признаками ХСН, из которых 3,4 млн. имели терминальный III-IV ФК заболевания [Агеев Ф.Т., 2005]. Несмотря на современные методы лечения, заболеваемость ХСН в большинстве стран мира продолжает расти. В связи с этим разработка эффективных подходов к диагностике, лечению и прогнозированию ХСН имеет большое медико-социальное значение.

В соответствии с современной моделью патогенеза ХСН данное состояние рассматривается, прежде всего, как патология нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения, одним из которых является повышение активности симпатической нервной системы (СНС) [Беленков Ю.Н., 2000; Лопатин Ю.М., 2002]. Первоначальная активация СНС носит компенсаторный характер, однако в дальнейшем характеризуется целым комплексом дезадаптивных неблагоприятных последствий. [Шляхто Е.В., 2005].

Наиболее полное представление о взаимодействии ВНС и сердечнососудистой системы дает методика определения вариабельности сердечного ритма (ВСР). Под термином «вариабельность сердечного ритма» принято понимать изменчивость длительности нормальных интервалов RR [Дабровски А., 1998; Рябыкина Г.В., 2001]. Прогрессирование ХСН сопровождается снижением временных параметров ВСР [Макаров Л.М., 2003; Nolan J., 1998].

Однако данные о динамике спектральных показателей противоречивы и требуют уточнения. Ряд показателей ВСР имеют прогностическое значение и связаны с различными видами смерти при ХСН [Guzzetti S., 2004]. Для оценки циркадной динамики ЧСС используется расчет циркадного индекса (ЦИ) как соотношение средней дневной и ночной ЧСС [Макаров JIM., 2003]. У больных ХСН отмечаются низкие значения ЦИ, однако данные динамики ЦИ в зависимости от стадии и терапии ХСН немногочисленны.

В последнее время активно обсуждается новая «воспалительная» теория развития ХСН, согласно которой прогрессирование заболевания сопровождается повышенным образованием провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-8 и других [Беленков Ю.Н., 2000, Насонов Е.Л., 2000; Anker S.D., 1998]. В связи с этим изучается возможность применения препаратов с противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами для лечения ХСН. Такими препаратами являются статины и пентоксифиллин. Исследования по оценке влияния статинов на ВСР немногочисленны и противоречивы. Данные о динамике показателей ВСР на фоне терапии пентоксифилликом отсутствуют.

Исследования последних лет свидетельствуют о наличии метаболических нарушений в кардиомиоцитах при ХСН [Шляхто Е.В., 2005; Meara Е.О., 2001]. В связи с этим, обсуждается возможность использования метаболических цитопротекторов, таких как триметазидин и милдронат, для коррекции метаболизма миокарда у больных с ХСН. В некоторых исследованиях показано положительное влияние триметазидина на ВСР пациентов с ХСН, данные о влиянии милдроната на показатели ВСР отсутствуют.

Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что ХСН ухудшает качество жизни пациентов, ограничивая их функциональные возможности, снижая положительное эмоциональное восприятие жизни [Аронов Д.М., 2002; Гендлия Г.Е., 2001]. Влияние стандартной терапии ХСН на качество жизни пациентов изучено хорошо, данные о динамике показателей

качества жизни на фоне дополнительной противовоспалительной и метаболической терапии немногочисленны и требуют уточнения.

Цель исследования: определение возможностей анализа вариабельности сердечного ритма и качества жизни в оценке сравнительной эффективности метаболической и противовоспалительной терапии и прогноза при хронической сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику основных показателей вариабельности сердечного ритма больных ХСН в зависимости от стадии заболевания.

2. Уточнить прогностическое значение показателей вариабельности сердечного ритма у больных ХСН.

3 Выявить возможные корреляционные взаимосвязи между состоянием ВНС, уровнем провоспалительных цитокинов, сократимостью миокарда, клиническим состоянием и качеством жизни больных ХСН.

4. Оценить влияние противовоспалительной и метаболической терапии на вариабельность сердечного ритма, клиническое состояние и качество жизни больных ХСН.

Научная новизна.

Впервые показана динамика циркадного индекса, показателей временного и спектрального анализа ВСР в зависимости от стадии ХСН. Проанализированы суточные колебания основных показателей ВСР у больных ХСН различной степени тяжести, выявлены корреляционные взаимосвязи между циркадным индексом и параметрами ВСР.

Выявлены прогностически неблагоприятные показатели клинико-функционального состояния, а также инструментальные и лабораторные маркеры, в том числе и некоторые параметры ВСР, отражающие тяжесть течения ХСН. Определены пороговые значения признаков неблагоприятного прогноза при ХСН.

Выявлены корреляционные взаимосвязи между основными показателями ВСР, фракцией выброса ЛЖ и концентрацией мозгового натрийуретического пептида у больных ХСН.

Проведена оценка влияния противовоспалительной и метаболической терапии на клинико-функциональное состояние, качество жизни и ВСР больных ХСН. Отмечено, что наиболее значительная положительная динамика основных клинико-инструментальных параметров, отражающих выраженность ХСН, наблюдалась при дополнительном назначении триметазидина МВ

Практическая значимость.

На основании проведенного исследования показано, что расчет циркадного индекса и анализ вариабельности сердечного ритма у больных с ХСН ишемического генеза может служить дополнительным объективным количественным методом оценки степени тяжести ХСН, отражающим как вегетативное влияние на сердечную деятельность, так и состояние нервного аппарата сердца.

Циркадный индекс и некоторые показатели вариабельности сердечного ритма (БОМЫ, ТР, ЬР/НБ) могут быть использованы для оценки прогноза при ХСН, наряду с анализом клинических данных, показателей ЭхоКГ и определением уровня мозгового натрийуретического пептида.

Метаболический цитопротектор триметазидин МВ в суточной дозе 70 мг может быть рекомендован для повышения эффективности стандартной терапии ХСН.

Основные положения, выносимые на защиту:

]. У больных с начальной стадией ХСН выявляются нормальные значения показателей вариабельности сердечного ритма с признаками вегетативного дисбаланса с преобладанием симпатической нервной системы. По мере прогрессирования заболевания уменьшаются как временные, так и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма. 2. Для больных с тяжелым течением ХСН характерно значительное снижение вариабельности сердечного ритма без признаков дисбаланса вегетативной

нервной системы, с развитием вегетативной денервации сердца, что подтверждается отсутствием суточных колебаний ЧСС и нарушением циркадной динамики показателей вариабельности сердечного ритма.

3.Снижение основных временных и спектральных параметров ВСР, наряду с повышением уровня мозгового натрийуретического пептида, низкой ФВ ЛЖ и ухудшением показателей качества жизни свидетельствует о неблагоприятном прогнозе при ХСН.

4. Дополнительное назначение противовоспалительной или метаболической терапии приводит к улучшению клинико-функционального состояния больных ХСН. Положительная динамика показателей ВСР отмечается при дополнительном назначении триметазидина MB.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены и используются в отделениях кардиологии и терапевтических отделениях ГКБ №33 им. Остроумова A.A. г. Москвы.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедр клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ, госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК России. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 133 страницах машинописи и иллюстрирована 22 таблицами и 15 рисунками и состоит из введения, обзора современной медицинской литературы, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 221 публикацию, в том числе 76 отечественных и 145 зарубежных.

Материалы и методы исследования.

Исследования проведены у 130 больных ХСН ишемического генеза в возрасте не старше 80 лет, в том числе у 103 (79,2%) мужчин и 27 (20,8%) женщин. Все пациенты перенесли инфаркт миокарда давностью не менее 6 месяцев, осложнившийся систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%)

Критериями исключения являлись: постоянные нарушения ритма и проводимости, тяжелые нарушения функции печени и почек, наличие язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, сахарного диабета в стадии декомпенсации, злокачественных новообразований.

У пациентов были выявлены следующие факторы риска ИБС: артериальная гипертензия - у 103 (79%) больных, сахарный диабет - у 25 (19,2%), ожирение

- у 25 (19,2%), гиперлипидемия - у 34 (26,2%), гиподинамия - у 60 (46,2%), курение - у 56 (43,1%), 45 (34,6%) пациентов испытывали постоянные психоэмоциональные нагрузки.

Средняя длительность ИБС составила 9,4 года (4-12). Стабильная стенокардия I-II ФК отмечалась у 58 (44,6%) пациентов, III-IV ФК у 72 (55,2%). Все включенные в исследование больные перенесли ОИМ, из них 46 (35,4%) -повторный. У всех пациентов была диагностирована ХСН. Средняя длительность заболевания составила 3,4 (1-5) лет. При оценке тяжести ХСН у 24 (18,5%) больных был выявлен I ФК, у 51 (39,2%) - II ФК, у 40 (30,8%) - III ФК,у 15 (11,5%о) —IV ФК.

По анамнестическим данным 45 (34,6%) пациентов имели признаки хронического бронхита, 27 (20,8%>) - признаки язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки, 26 (20%) больных страдали заболеваниями печени и желчевыводящих путей, 29 (22,3%) - болезнями почек, 22 (16,9%) пациентов перенесли ОНМК.

За весь период наблюдения умер 31 (24,4%) пациент, из них 29 (93,5%)

- в связи с нарастающей декомпенсацией ХСН. 93 (71,5%) больных нуждались в повторной госпитализации, в связи с прогрессированием заболевания.

Всем пациентам при включении в исследование и через 6 месяцев наблюдения проводилось клиническое обследование с анализом жалоб и данных анамнеза, объективных методов исследования. Анализировалось течение заболевания, динамика основных симптомов ХСН: одышки, периферических отеков, общей слабости; учитывались такие признаки сердечной недостаточности, как застой и влажные незвонкие хрипы в легких, акцент II тона над легочной артерией (ЛА), ритм галопа, увеличение печени. Клиническую выраженность ХСН определяли по шкале оценки клинического состояния больных ХСН в модификации Мареева В.Ю., отражающей основные симптомы заболевания. ФК ХСН оценивали по классификации Нью-йоркской Ассоциации Сердца с применением 6-минутного теста ходьбы.

Наличие и форму стенокардии определяли согласно рекомендациям комитета экспертов ВОЗ, а степень ее тяжести — в соответствии с классификацией Канадской ассоциации кардиологов.

Двумерную ЭхоКГ проводили на эхокардиографе фирмы «Hewlett Packard» Sonos 5500 (США) фазово-электронным датчиком с частотой 1,8-4 Мгц. Исследования проводили в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации Американской ассоциации эхокардиографии. Основные объемные показатели ЛЖ (КДО, КСО, УО и ФВ) определялись из 4-х камерной апикальной позиции с использованием «метода дисков» с последующей индексацией на площадь поверхности тела.

Суточное мониторирование ЭКГ проводили на 3-х канальных регистраторах фирмы «Rozinn» США, с программным обеспечением фирмы «Astrocard» (РФ). Рассчитывали следующие параметры: среднюю, максимальную и минимальную ЧСС, количество одиночных, парных желудочковых экстрасистол (ЖЭС), наличие бигеминии, желудочковой тахикардии, количество одиночных, парных наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС), наличие наджелудочковой тахикардии и пауз.

Для анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) отбирались записи ЭКГ длительностью более 18 часов, в которых число эктопических комплексов

не превышало 10% от общего числа комплексов QRS. Для оценки ВСГ использовали временной и спектральный методы анализа. Основные показатели рассчитывались как в среднем за сутки, так и отдельно в дневное и ночное время. Оценивались следующие временные показатели: SDNN, rMSSD, pNN50, HRVti и TINN. В рамках спектрального анализа определялась мощность колебаний в ULF, VLF, LF и HF диапазонах (мс2), а также вклад каждого диапазона в общую мощность спектра (%). Дополнительно по тренду ЧСС рассчитывался циркадный индекс (ЦИ) как отношение средней дневной и ночной ЧСС.

Всем наблюдаемым пациентам проводилась оценка качества жизни с помощью субъективных опросников: индекса качества жизни (QLI), специфической шкалы активности (SAS), индекса активности DASI, Миннесотского опросника качества жизни больных ХСН (MLHFQ). При использовании QLI, DASI и SAS пациенты отмечали пункты, наиболее соответствующие их состоянию и физическим возможностям, при заполнении MLHFQ учитывалась степень выраженности признака по шкале R. Likert (от О до 5 баллов). При анализе полученных данных подсчитывалась общая сумма баллов всех опросников, отдельно физическая и эмоциональная составляющие MLHFQ, а также степень выраженности основных симптомов ХСН (12-й и 13-й вопросы). По результатам шкалы SAS определялся ФК ХСН.

55 включенным в исследование больным проводилось лабораторное обследование, включающее в себя определение ангиотензина II (А И), эндотелина-1 (ЕТ-1), N-терминального pro-BNP (Nt-pro-BNP), оксида азота (N0), интерлейкина-6 (11-6), растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли, тип I (sTNF-RI). Забор крови осуществлялся в утренние часы натощак в положении лежа в изолированном помещении. Определение уровня нейрогормонов и провоспалительных цитокинов проводили радиоиммунологическим (АН) и иммуноферментным (Nt-pro-BNP, IL-6, sTNF-RI) методами, нитратов (N03) и продуктов метаболизма оксида азота (N0) -методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием

соответствующих тест-систем в лаборатории клинической иммунологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ (дмн., профессор В.П.Масенко).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «81айз11са 6.0», Бга1зой (США). При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. В случае отклонения распределения от нормального при описании использовались медиана, а также 25% и 75% процентили, а при нормальном распределении - среднее значение и стандартное отклонение. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости менее 0,05. При множественных сравнениях использовался критерий Краскелла-Уоллиса или однофакторный дисперсионный анализ АЫОУА с последующим применением скорректированного критерия Манна-Уитни или непарного ^критерия. При сравнении зависимых групп использовался критерий Вилкоксона или парный ^критерий. Анализ выживаемости больных ХСН проводился с использованием метода множительных оценок Каплана-Майера с построением одно- и многофакторной регрессионной модели Кокса. Взаимосвязь между двумя признаками оценивалась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмана.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки динамики основных показателей ВСР в зависимости от степени тяжести ХСН все больные были разделены на 3 группы: 24 пациента с ХСН I ФК по ЫУНА, 51 - с ХСН II ФК, 55 - Ш-1У ФК. Значения основных показателей ВСР больных ХСН НУ ФК представлены в табл.1. При анализе исходных данных ВСР у пациентов с начальными проявлениями ХСН были выявлены нормальные значения основных временных и спектральных показателей. Исключением являлось повышенное значение ЬБ/НР, косвенно отражающее дисбаланс ВНС с преобладанием СНС. Прогрессирование ХСН

сопровождалось значительным снижением как временных, так и спектральных показателей, которое было выявлено уже при сравнении 1-й и 2-й групп пациентов Следует отметить, что мощности колебаний во всех диапазонах изменялись пропорционально общей мощности спектра, что подтверждалось отсутствием какой-либо динамики процентного соотношения частот. Исключением являлось достоверное увеличение мощности высокочастотных колебаний, выраженной в процентах, у больных ХСН Ш-1У ФК, что могло быть связано с нарастанием одышки и усилением дыхательной аритмии у данной группы пациентов.

Таблица 1. Исходные значения основных показателей ВСР у больных ХСН НУ ФК по КУНА ;

Показатель 1 группа(п=24) ХСН I ФК 2 группа(п=51) ХСН II ФК 3 группа(п=55) ХСНШ-1У ФК

5ГЖК, мс 155,5±2б,1 111,9±14,8* 71,1±19,4*,**

гМЗБО, мс 29 (25,5-46) 26 (20-37) 21 (17-29)**

р№\т50 % 6,2 (3,8-14,9) 4,1 (1,2-7,7)* 1,6 (0,5-2,9)*,**

НЯУИ 0,02 (0,02-0 03) 0,04(0,03-0,04)* 0,06 (0,04-0,07)*,**

Т1Ш, мс 644,9±157,9 459,7±81,3* 297,3±93,6*,**

ТРмс2 25338±7804 14072±3694* 5716±2805*,**

Ы* мс2 21 (598-1331) 339(58-2313)* 144 (67-247)*,**

3,3 (2,4-5,2) 2,6(1,9-3,6) 2,7(1,5-5,2)

НРмс2 196(115-321) 138 (91-262) 77 (53-153)*,**

Ш% 0,7(0,6-1,7) 0,9(0,6-1,9) 1,6 (0,9-3,2)*,**

и/Нт 4(2,1-5,1) 2,7 (1,8-3,7)* 1,2 (0,9-1,9)*,**

* - р<0,05 в сравнении с 1-й группой

** - р<0,05 в сравнении со 2-й группой

Нарастание явлений декомпенсации ХСН также сопровождалось достоверным снижением ЦИ (рис.1). По данным нашего исследования, у 93% больных ХСН Ш-1У ФК было выявлено снижение ЦИ до 1, что

свидетельствовало об уменьшений влияния ВНС на сердечную деятельность и развитии «вкопанного» ритма, основной характеристикой которого является нарушение циркадной динамики ЧСС и отсутствие ее колебаний в течение суток в ответ на физические и эмоциональные нагрузки пациентов.

Рисунок 1. Исходные значения циркадного индекса у больных ХСН 1-1У ФК,

Отсутствие суточных колебаний ЧСС сопровождалось нарушением циркадной динамики временных и спектральных показателей ВСР (рис.2). У больных с начальными проявлениями ХСН сохранялась достоверная разница между дневными и ночными показателями ВСР, в частности 5Г)1\Г№ и ТР, с максимальными значениями в ночное время. По мере прогресеирования заболевания эта разница уменьшалась, приобретая лишь характер тенденции. Для больных ХСН ПНУ ФК было характерно практически одинаковое значение показателей ВСР в дневное и ночное время, что отражает ослабление

вегетативного влияния на сердце при тяжелом течении сердечной недостаточности.

мс

150

120

90

60

30

ТР, ме1

20000 -1

16000

12000

8000

4000

О;

1 день

ночь

I ФК

П ФК 1И-ЗУ ФК

I ФК

ИФК ИМУФК

Рисунок 2. Циркпднин динамика показателей ВСР у больных ХСП ЫУ ФК.

Таким образом, можно заключить, что расчет ЦИ и анализ ВСР у больных с постинфарктным кардиосклерозом, осложнившимся систолической дисфункцией ЛЖ, может служить дополнительным объективным количественным методом оценки степени тяжести ХСП, отражающим как вегетативное влияние на сердечную деятельность, так и состояние нервного аппарата сердца.

За все время наблюдения (2001-2006 г.) из 130 включенных в исследование пациентов умер 31 (23,9%), из них 29 в связи с прогрессированием декомпенсации заболевания, 2 от яекардиальной патологии. 19 пациентов умерли в первый год наблюдения, 10 - в течение 2-го года, еще 2 больных - на 3-м году.

Для оценки прогностического значения Основных показателей ВСР и качества жизни больных ХСН нами был проведен ретроспективный сравнительный анализ данных общего осмотра, инструментальных и

лабораторных методов обследования выживших и умерших в процессе наблюдения пациентов (табл.2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика выживших и умерших пациентов с ХСН по клинико-инструментальным и лабораторным данным.

Показатель Выжившие пациенты (п=99) Умершие пациенты (пг31)

Средний ФК ХСН II (II-III) Ш (II-III)

Баллы ШОКС 5 (3-7) 8(6-12)*

ФВ% 34,6±4,9 29,8±4,2*

МНП (фмоль/мл) 147,6(112,8-211,1) 327,9 (245,1-409,2)*

ФНО-а (нг/мл) 1,7 (1,4-2,1) 2,3 (1,7-2,6)*

MLHFQ общая сумма баллов 27(16-47) 43 (20-56)*

Quality of Life Index общая сумма баллов 8 (7-9) 7 (5-8)*

Циркадный индекс 1Д(1-1,2) ] (1-1,1)*

SDNN, мс 108,4±36,4 84,6±31,7*

TP, мс2 12869 (7114-17005) 6879 (4272-14315)*

T.F/HF 2,1 (1,3-3,7) 1,5 (0,9-2,9)*

* - р<0,05, в сравнении с выжившими больными

Как показывают результаты, наиболее неблагоприятное течение заболевания отмечалось у больных ХСН ПНУ ФК, с высоким суммарным показателем ШОКС, значительно сниженной ФВ ЛЖ, повышенной концентрацией мозгового натрийуретического пептида (МНП) и провоспалительных цитокинов, низкими значениями основных временных и спектральных показателей ВСР без признаков вегетативного дисбаланса. При анализе качества жизни, у таких больных было выявлено достоверное увеличение суммарного балла Миннесотского опросника (МЬНР(5) и снижение индекса качества жизни пациентов с ХСН (СДЛ), что являлось прогностически неблагоприятным признаком течения заболевания.

Для выявления пороговых значений прогностически значимых показателей нами был проведен анализ выживаемости с построением одно- и многофакторной регрессионной модели Кокса с последующим применением метода множительных оценок Каплана-Майера. Исходя из полученных данных, снижение 8ВКЫ<100мс и общей мощности спектра ТР<8000 мс2, наряду с увеличением интегрального показателя ШОКС свыше 8 баллов, оказались наиболее достоверными показателями неблагоприятного прогноза при ХСН (рис. 3).

Смертность больных с вышеуказанными признаками, в среднем, возрастала на 30%, по сравнению с остальными пациентами ХСН. Увеличение суммы баллов МЬНР(3 более 35, уменьшение индекса качества жизни (СДЛ) менее 7 баллов, наряду со значительным снижением ФВ ЛЖ, повышенной концентрацией МНП (свыше 160 фмоль/мл) (рис. 4), низким значением циркадного индекса и соотношения ЬР/НБ, также свидетельствовали о более тяжелом течении ХСН. Выживаемость больных с перечисленными признаками снижалась, в среднем на 26%, по сравнению с остальными.

Исходя из полученных данных, можно полагать, что анализ вариабельности сердечного ритма у больных с ХСН позволяет оценить не только степень тяжести, но и прогноз заболевания, наряду с такими общепринятыми методами, как ЭхоКГ и определение мозгового натрийуретического пептида. Для подтверждения этой гипотезы был проведен корреляционный анализ взаимосвязей между ФВ ЛЖ, концентрацией МНП и основными показателями ВСР. У включенных в исследование больных была выявлена умеренная корреляционная взаимосвязь между ФВ ЛЖ, уровнем МНП и основными показателями ВСР, такими как ЦИ. ЗБММ, ТПчТчГ, ТР, и/НБ. Как показано на рис. 5, самые низкие значения ЦИ и в основном,

выявлялись у больных ХСН с выраженным нарушением глобальной сократимости миокарда и повышенным уровнем МНП.

ГОДЫ

Рисунок 3. Кривые выживаемости больных ХСН в зависимости от интегрального показателя шкалы оценки клинического состояния, и общей мощности спектра.

Рисунок 4. Кривые выживаемости больных ХСН в зависимости от фракции выброса левого желудочка и уровня мозгового натрийуретического пептида.

Циркадный индекс

г=0,65, р=0,00001

О

о о

\ О -

о О 2 со оо СО О С& о ° о

50

100 150

ЭОМЫмс

200

250

г—0,6, р=0,000007

Рисунок 5. Корреляционная взаимосвязь между ФВ ЛЖ, уровнем МИЛ, циркадным индексом и у больных ХСН.

Для оценки динамики основных показателей ВСР и качества жизни больных ХСН на фоне стандартной и дополнительной терапии все пациенты были рандомизированы на 5 групп. В 1-ю группу (п=25) были включены пациенты, получавшие в дополнение к стандартной терапии пентоксифиллин (трентал) в суточной дозе 1200 мг. Во 2-ю (п=24) - пациенты, дополнительно получающие симвастатин (зокор) в суточной дозе 20 мг. Пациентам 3-й группы (п=31) дополнительно был назначен триметазидин (предуктал МВ) в дозе 70 мг в сутки, в 4-й группе (п=20) - милдронат в суточной дозе 20 мг. Пациенты 5-й (контрольной) группы (п=30) получали только стандартную терапию иАПФ, Р-блокаторами и диуретиками.

При анализе исходного клинического состояния больных не было выявлено достоверных различий между группами по полу, возрасту, длительности и выраженности ИБС и ХСН Исключением являлось более частое выявление гиперлипидемии в контрольной группе и хронического бронхита в группе пентоксифиллина.

На фоне 6-месячной стандартной терапии отмечалось улучшение клинико-функционального состояния в контрольной группе, что проявлялось снижением суммарного показателя ШОКС и увеличением дистанции, пройденной при выполнении 6-минутного теста ходьбы (табл.3). Однако положительная динамика общего состояния пациентов сопровождалась лишь тенденцией к улучшению их качества жизни и показателей ВСР. Дополнительное назначение противовоспалительной или метаболической терапии привело к более существенным результатам. Так, в группе больных, принимавших базисную терапию в сочетании с симвастатином или милдронатом, наблюдалась более выраженная положительная динамика клинико-функционального состояния пациентов, чем в контрольной группе, что проявлялось достоверным снижением интегрального показателя ШОКС, увеличением дистанции, пройденной при выполнении 6-минутного теста ходьбы, уменьшением частоты выявления таких симптомов ХСН, как одышка,

застойные хрипы в нижних отделах легких, приступы удушья, отеки нижних конечностей.

Таблица 3. Динамика основных показателей клинико-функционального состояния, качества жизни и вариабельности сердечного ритма больных ХСН на фоне стандартной и дополнительной терапии.

Показатель Группа До лечения Через 6 месяцев

ШОКС,баллы пентоксифиллин 4(3-7) 3 (2-5)*

симвастатин 6(5-9) 5 (3-7)*

триметазидин 7(4-8) 4 (1-4)*

милдронат 5 (2-10) 3 (3-8)*

контроль 5(3-9) 3 (1-5)*

MLHFQ, баллы пентоксифиллин 26 (10-49) 18(10-47)*

симвастатин 43 (26-54) 33 (18-55)

триметазидин 27 (21-42) 20 (8-34)*

милдронат 32 (20-56) 23 (16-54)

контроль 27(15-48) 20 (12-50)

SDNN, мс пентоксифиллин 104,1±31,1 113±33,6*

симвастатин 101±36,7 104,2±41,4

триметазидин 109±31,6 117,6±33,6*

милдронат 110±40,6 103,2±42,4

контроль 103±42,3 116,9±40,7

TP, мс2 пентоксифиллин 9998(6570-14907) 13990(8118-22574)*

симвастатин 11679(6135-14642) 10296(7241-16826)

триметазидин 11963(7114-15977) 14852(11077-17806)*

милдронат 16128(5516-22746) 14315(9016-27005)

контроль 10515(5226-16619) 12396(8493-19047)

ЦИ пентоксифиллин 1,Н1-1Д) 1,1(1,1-1,2)

симвастатин 1,1(1-1,2) 1,1 (1-1,2)

триметазидин 1,1(1,1-1,2) 1.2(1,1-1,3)*

милдронат 1,2(1-1,2) 1,1(1-1,2)

контроль 1,1(1-1,2) 1,1(1-1,2)

* - р<0,05 при сравнении с исходными данными

Дополнительное назначение пентоксифиллина сопровождалось не только улучшением клинико-функционального состояния включенных в исследование больных, но и достоверными положительными изменениями некоторых показателей их качества жизни, в частности суммарного показателя МЬНРС), и вариабельности сердечного ритма (8ВНЫ,ТШК[,ТР).

Наиболее выраженная положительная динамика общего состояния, качества жизни и вариабельности сердечного ритма больных ХСН отмечалась при сочетании стандартной терапии с триметазидином МВ, что проявлялось в значительном улучшении большей части клинико-функциональных параметров, а также таких показателей качества жизни, как суммарный балл М1Л1Г<3 и (ДЛ. Дополнительное назначение триметазидина МВ привело к достоверному увеличению основных временных и спектральных показателей, таких как ТГЬГЫ и ТР, также отмечалось статистически значимое

повышение ЦИ, что свидетельствовало об улучшении ВСР и, возможно, о восстановлении вегетативного влияния на сердечную деятельность

Таким образом, можно отметить, что триметазидин МВ в суточной дозе 70 мг повышает эффективность стандартной терапии и может быть рекомендован в качестве вспомогательного средства при ХСН.

23

Выводы.

1. У больных с начальной стадией ХСН выявляется повышенное соотношение мощности низко-высокочастотных колебаний (ЬГ71Ш), свидетельствующее о дисбалансе вегетативной нервной системы с преобладанием симпатического звена.

2. Для больных с тяжелым течением ХСН характерно значительное снижение вариабельности сердечного ритма без признаков дисбаланса вегетативной нервной системы, с развитием вегетативной денервации сердца, что подтверждается отсутствием суточных колебаний ЧСС и нарушением циркадной динамики показателей вариабельности сердечного ритма.

3. Наиболее достоверными признаками неблагоприятного прогноза ХСН является снижение стандартного отклонения NN интервалов (80МК)<100 мс, уменьшение общей мощности спектра (ТР)<8000мс2 и повышение суммарного показателя шкалы оценки клинического состояния>8 баллов.

4. Снижение циркадного индекса до 1 и соотношения мощности низковысокочастотных колебаний (<2), наряду с низкой фракцией выброса левого желудочка (<30%), повышенным уровнем мозгового натрий-уретического пептида (>160 фмоль/мл) и отрицательной динамикой суммарного балла Миннесотского опросника и индекса качества жизни, также свидетельствуют о неблагоприятном течении ХСН.

5. Циркадный индекс и основные показатели вариабельности сердечного ритма (SDNN, ТР, и/Ш7) умеренно коррелируют с фракцией выброса левого желудочка и концентрацией мозгового натрий-уретического пептида.

6. На фоне 6-месячной стандартной и дополнительной терапии пентоксифиллином и симвастатином отмечается улучшение клинико-функционального состояния и качества жизни больных ХСН. Дополнительное назначение пентоксифиллина в суточной дозе 1200 мг оказывает положительное влияние на вариабельность сердечного ритма, за счет увеличения стандартного отклонения NN интервалов (ББМЧ) и общей мощности спектра (ТР).

7. На фоне 6-месячной стандартной и дополнительной терапии милдронатом и триметазидином отмечается положительная динамика клинического состояния и качества жизни пациентов с ХСН. Дополнительное назначение триметазидина MB в суточной дозе 70 мг сопровождается значительным улучшением вариабельности сердечного ритма, за счет увеличения циркадного индекса, стандартного отклонения NN интервалов (SDNN), общей мощности спектра (TP), соотношения мощности низко-высокочастотных колебаний (LF/HF).

Практические рекомендации.

1. Расчет циркадного индекса и анализ вариабельности сердечного ритма у больных ХСН ишемического генеза может служить дополнительным объективным количественным методом оценки степени тяжести ХСН, отражающим вегетативное влияние на сердечную деятельность и состояние нервного аппарата сердца.

2. Циркадный индекс и ряд показателей вариабельности сердечного ритма (SDNN, TP, LF/HF), наряду с анализом клинических данных, показателей ЭхоКГ и определением уровня мозгового натрийуретического пептида, может быть использован для оценки прогноза при ХСН.

3. Метаболический цитопротектор триметазидин MB в суточной дозе 70 мг может быть рекомендован для повышения эффективности стандартной терапии ХСН.

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Садулаева И.А., Нестерова Е.А., Дударенко О.П., Серова М.К , Шупенина Е.Ю. Влияние цитопротектора предуктала (триметазидина) на течение ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью// Материалы X Национального Конгресса «Человек и лекарство».-М.-2003.-С. 48

2. Васюк Ю.А., Ющук E.H., Шупенина Е.Ю., Серова М.К. Вариабельность сердечного ритма в оценке клинико-функционального состояния и прогноза при ХСН// Рациональная фармакотерапия в кардиологии.-2006.-№2.-С.61-66

3. Vasyuk Y.A., Yuschuk E.N., Shupenina E.A, Serova M.K. Use of heart rate variability analysis for the assessment of functional state and prognosis in patients with chronic heart failure// Лекция на международном интернет-симпозиуме по сердечной недостаточности (ISHNE), апрель, 2006.

4. Васюк Ю.А., Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Дударенко О.П., Шупенина Е.Ю., Серова М.К. Прогностическое значение циркадного индекса и основных показателей вариабельности сердечного ритма у больных ХСН// Материалы I конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности.-М.-2006,-С.51

Шупенина Елена Юрьевна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 31.01.2007 г. Формат 60x90, 1/16. Объем 1,75 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №21

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл.13. т. 264-30-73 www .blokO lcentre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

Актуальность проблемы.

В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящим к потере трудоспособности и снижению продолжительности жизни населения. Заболеваемость ХСН среди населения большинства стран мира составляет 1-3 % у лиц до 70 лет и увеличивается до 10% у лиц старше 70 лет [93,142]. В России не менее 3-3,5 млн. человек имеет сниженную насосную функцию левого желудочка (ЛЖ) и явные симптомы декомпенсации [9,11]. Несмотря на современные методы лечения, заболеваемость ХСН в большинстве стран мира продолжает расти. В связи с этим разработка эффективных подходов к диагностике, лечению и прогнозированию ХСН имеет большое медико-социальное значение.

В соответствии с современной моделью патогенеза ХСН данное состояние рассматривается, прежде всего, как патология нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения, одним из которых является повышение активности симпатической нервной системы (СНС) [10,35,60,164]. Первоначальная активация СНС носит компенсаторный характер, однако в дальнейшем характеризуется целым комплексом дезадаптивных неблагоприятных последствий. [46,60,62,142].

Наиболее полное представление о взаимодействии вегетативной и сердечно-сосудистой системы дает методика определения вариабельности сердечного ритма (ВСР). Под термином «вариабельность сердечного ритма» принято понимать изменчивость длительности нормальных интервалов RR [18,25,57,136]. Прогрессировать ХСН сопровождается снижением временных параметров ВСР [36,47,53,76]. Данные о динамике спектральных показателей противоречивы и требуют уточнения. Ряд показателей ВСР имеют прогностическое значение и связаны с различными видами смерти при ХСН [53,76]. Для оценки циркадной динамики ЧСС используется расчет циркадного индекса (ЦИ) как соотношение средней дневной и ночной ЧСС [36]. У больных ХСН отмечаются низкие значения ЦИ, однако данные динамики ЦИ в зависимости от стадии и терапии ХСН немногочисленны.

В последнее время активно обсуждается новая «воспалительная» теория развития ХСН, согласно которой прогрессирование заболевания сопровождается повышенным образованием провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-8 и другие [10,49,80,129]. В связи с этим изучается возможность применения препаратов с противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами для лечения ХСН. Такими препаратами являются статины и пентоксифиллин. Исследования по оценке влияния статинов на ВСР немногочисленны и противоречивы. Данные о динамике показателей ВСР на фоне терапии пентоксифиллином отсутствуют.

Исследования последних лет свидетельствуют о наличии метаболических нарушений в кардиомиоцитах при ХСН [40,73,74,144]. В связи с этим, обсуждается возможность использования метаболических цитопротекторов, таких как триметазидин и милдронат, для коррекции метаболизма миокарда у больных с ХСН [40,74]. В некоторых исследованиях показано положительное влияние триметазидина на ВСР пациентов с ХСН, данные о влиянии милдроната на показатели ВСР отсутствуют.

Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что ХСН ухудшает качество жизни пациентов, ограничивая их функциональные возможности, снижая положительное эмоциональное восприятие жизни [3,11,16,174]. Влияние стандартной терапии ХСН на качество жизни пациентов изучено хорошо, данные о динамике показателей качества жизни на фоне дополнительной противовоспалительной и метаболической терапии немногочисленны и требуют уточнения.

Цель исследования: выявление наиболее информативных показателей ВСВ и качества жизни в оценке выраженности и прогноза заболевания, а также сравнительной эффективности метаболической и противовоспалительной терапии ХСН. )

Задачи исследования:

1. Изучить динамику основных показателей ВСР больных ХСН в зависимости от стадии заболевания

2. Уточнить прогностическое значение показателей ВСР у больных ХСН

3. Выявить возможные корреляционные взаимосвязи между состоянием ВНС, уровнем провоспалительных цитокинов, сократимостью миокарда, клиническим состоянием и качеством жизни больных ХСН

4. Оценить влияние противовоспалительной и метаболической терапии на ВСР, клиническое состояние и качество жизни больных ХСН

Научная новизна.

Показана динамика циркадного индекса, показателей временного и спектрального анализа ВСР в зависимости от стадии ХСН. Проанализированы суточные колебания основных показателей ВСР у больных ХСН различной степени тяжести, выявлены корреляционные взаимосвязи между циркадным индексом и параметрами ВСР.

Выявлены прогностически неблагоприятные показатели клинико-функционального состояния, инструментальных и лабораторных методов обследования, в том числе и ВСР, у больных ХСН. Определены пороговые значения признаков неблагоприятного прогноза при ХСН.

Проанализированы корреляционные взаимосвязи между основными показателями ВСР, фракцией выброса ЛЖ и концентрацией мозгового натрийуретического пептида.

Проведена оценка влияния дополнительной противовоспалительной и метаболической терапии на клинико-функциональное состояние, качество жизни и ВСР больных ХСН. Установлено, что наиболее значительная положительная динамика основных клинико-инструментальных параметров, отражающих выраженность ХСН, наблюдалась при дополнительном назначении триметазидина MB.

Практическая значимость.

На основании проведенного исследования показано, что расчет циркадного индекса и анализ вариабельности сердечного ритма у больных с ХСН ишемического генеза может служить дополнительным объективным количественным методом оценки степени тяжести ХСН, отражающим как вегетативное влияние на сердечную деятельность, так и состояние нервного аппарата сердца.

Циркадный индекс и ряд показателей вариабельности сердечного ритма может быть использован для оценки прогноза при ХСН, наряду с анализом клинических данных, показателей ЭхоКГ и определением уровня мозгового натрийуретического пептида.

Метаболический цитопротектор триметазидин MB в суточной дозе 70 мг может быть рекомендован для повышения эффективности стандартной терапии ХСН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с начальной стадией ХСН выявляются нормальные значения показателей вариабельности сердечного ритма с признаками вегетативного дисбаланса с преобладанием симпатической нервной системы. По мере прогрессирования заболевания уменьшаются как временные, так и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма.

2. Для больных с тяжелым течением ХСН характерно значительное снижение вариабельности сердечного ритма без признаков дисбаланса вегетативной нервной системы, с развитием вегетативной денервации сердца, что подтверждается отсутствием суточных колебаний ЧСС и нарушением циркадной динамики показателей вариабельности сердечного ритма.

3. Снижение основных временных и спектральных параметров ВСР, наряду с повышением уровня мозгового натрийуретического пептида, отрицательной динамикой ФВ ЛЖ и показателей качества жизни свидетельствует о неблагоприятном прогнозе при ХСН.

4. Дополнительное назначение противовоспалительной или метаболической терапии приводит к улучшению клинико-функционального состояния больных ХСН. Положительная динамика показателей ВСР отмечается при дополнительном назначении триметазидина MB.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены и используются в отделении кардиологии ГКБ №33 им. Остроумова А.А. г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК России.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедр клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ, госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ. Диссертация рекомендована к защите.

Выводы.

1. У больных с начальной стадией ХСН выявляется повышенное соотношение мощности низко-высокочастотных колебаний (LF/HF), свидетельствующее о дисбалансе вегетативной нервной системы с преобладанием симпатического звена.

2. Для больных с тяжелым течением ХСН характерно значительное снижение вариабельности сердечного ритма без признаков дисбаланса вегетативной нервной системы, с развитием вегетативной денервации сердца, что подтверждается отсутствием суточных колебаний ЧСС и нарушением циркадной динамики показателей вариабельности сердечного ритма.

3. Наиболее достоверными признаками неблагоприятного прогноза ХСН является снижение стандартного отклонения NN интервалов (SDNN)<100 мс, уменьшение общей мощности спектра (ТР)<8000мс2 и повышение суммарного показателя шкалы оценки клинического состояния>8 баллов.

4. Снижение циркадного индекса до 1 и соотношения мощности низковысокочастотных колебаний (<2), наряду с низкой фракцией выброса левого желудочка (<30%), повышенным уровнем мозгового натрий-уретического пептида (>160 фмоль/мл) и отрицательной динамикой суммарного балла Миннесотского опросника и индекса качества жизни, также свидетельствуют о неблагоприятном течении ХСН.

5. Циркадный индекс и основные показатели вариабельности сердечного ритма (SDNN, TP, LF/HF) умеренно коррелируют с фракцией выброса левого желудочка и концентрацией мозгового натрий-уретического пептида.

6. На фоне 6-месячной стандартной и дополнительной терапии пентоксифиллином и симвастатином отмечается улучшение клинико-функционального состояния и качества жизни больных ХСН. Дополнительное назначение пентоксифиллина в суточной дозе 1200 мг оказывает положительное влияние на вариабельность сердечного ритма, за счет увеличения стандартного отклонения NN интервалов (SDNN) и общей мощности спектра (TP).

7. На фоне 6-месячной стандартной и дополнительной терапии милдронатом и триметазидином отмечается положительная динамика клинического сотояния и качества жизни больных ХСН. Дополнительное назначение триметазидина MB в суточной дозе 70 мг сопровождается значительным улучшением вариабельности сердечного ритма, за счет увеличения циркадного индекса, стандартного отклонения NN интервалов (SDNN), общей мощности спектра (TP), соотношения мощности низковысокочастотных колебаний (LF/HF). Практические рекомендации.

1. Расчет циркадного индекса и анализ вариабельности сердечного ритма у больных ХСН ишемического генеза может служить дополнительным объективным количественным методом оценки степени тяжести ХСН, отражающим вегетативное влияние на сердечную деятельность и состояние нервного аппарата сердца.

2. Циркадный индекс и ряд показателей вариабельности сердечного ритма (SDNN, TP, LF/HF), наряду с анализом клинических данных, показателей ЭхоКГ и определением уровня мозгового натрийуретического пептида, может быть использован для оценки прогноза при ХСН.

3. Метаболический цитопротектор триметазидин MB в суточной дозе 70 мг может быть рекомендован для повышения эффективности стандартной терапии ХСН.