Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи

По статистическим данным ВОЗ, опубликованным в 2000 году, аутоиммунные заболевания кожи (дискоидная красная волчанка -ДКВ, очаговая склеродермия - ОСД и др.), получившие соответствующие лабораторные подтверждения, составили в развитых странах в целом около 30% от общего числа нозологии: в дерматологической практике поверхностные антигены клеток, главным образом, лейкоцитов.

Вместе с тем, несмотря на активное развитие теории аутоимму-нитета и общей концепции этиопатогенеза аутоиммунных заболеваний [2,7], в дифференциальной диагностике, прогнозировании процесса, выборе схем этиопатогенетического лечения и мониторинга таких больных сохраняется ряд нерешенных проблем, которые сдерживают разработку стандартизованной и унифицированной системы диагностических и прогностических критериев оценки аутоиммунного заболевания и соответствующих программ лечебно-реабилитационных мероприятий.

Сегодня известно, что ДКВ и ОСД - это многофакторные заболевания кожи аутоиммунной природы, имеющие в своей основе генетическую предрасположенность к развитию в ткани-мишени - коже -иммунопатологии различного спектра и масштаба.

Исследования последних десятилетий значительно расширили представления специалистов в области клинической иммунологии и практической медицины о свойствах аутоантител. Значительное внимание уделяется изучению природных аутоантител, появление которых в организме, как правило, является ранним предвестником аутоиммунного заболевания [12,38,70].

Возникновение и формирование пула таких аутоантител, обладающих способностью обратимо связывать антигены собственных органов и тканей, а часто и мимикрирующие эпитопы перекрестно-реагирующих антигенов микробного происхождения, как правило, сопряжено с развитием целого ряда тяжелейших заболеваний, получивших название - аутоиммунных. Большое количество проведенных исследований позволило точно установить связь появления аутоантител с развитием аутоиммунных заболеваний, а в ряде случаев установить и механизмы их участия в патологическом процессе.

Заслуживает внимания факт обнаружения аутоантител не только при заболеваниях аутоиммунной природы. Повышенный уровень аутоантител наблюдается при ряде лимфопролиферативных процессов, а также при хронических формах инфекционной патологии (синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, гепатиты), и в этом случае они, безусловно, также вносят свой вклад в развитие патологического процесса, провоцируя развитие аутоиммунных нарушений в ходе развития и прогрессирования основного заболевания [15,35].

Поскольку особенностями большинства заболеваний, при которых обнаруживаются аутоантитела различных уровней специфичности, аффинности и авидности, в той или иной мере являются нарушения нормальной работы иммунной системы, появление повышенного уровня аутоантител при этих заболеваниях не является неожиданным. Однако конкретные причины, вызывающие сопряженный с лимфоид-ной пролиферацией или рецидивирующей инфекцией аутоиммунный процесс, еще не выяснены и требуют дальнейших исследований. С другой стороны, данные о развитии аутоиммунных процессов, причинах образования и свойствах аутоантител помогают понять базовые механизмы функционирования здоровой иммунной системы и ее влияние на работу других систем организма.

Вместе с тем, объем иммунологических сдвигов в значительной степени зависит от стадии заболевания и сопутствующих факторов, среди которых особое внимание для клинициста имеют различного рода вторичные инфекции, в первую очередь, вирусной природы или внутриклеточные паразиты, осложняющие течение основного заболевания и снижающих эффективность выбранной схемы лечения.

Правильное понимание механизмов, лежащих в основе патогенеза ДКВ и ОСД, позволяет адекватно оценить не только весь объем традиционной терапевтической помощи таким больным, но и разработать патогенетически обоснованную программу иммунотерапии, направленную на коррекцию иммунологических нарушений с последующей оценкой клинической эффективности разработанной лечебной программы и дальнейшего прогноза заболевания в целом.

Цель исследования:

Изучить особенности иммунного статуса у больных с различными клиническими формами и вариантами течения дискоидной красной волчанки и очаговой склеродермии.

Задачи исследования:

1. Исследовать широкий спектр параметров иммунитета, наиболее полно отражающий основные этапы иммунного ответа (врожденного и адаптивного) у больных с различными формами и вариантами течения дискоидной красной волчанки и очаговой склеродермии.

2. Выделить наиболее характерные признаки иммунных нарушений у обследованных больных с различными формами и вариантами течения дискоидной красной волчанки и очаговой склеродермии.

3. Провести клинико-иммунологическое сопоставление характера иммунных нарушений и особенностей патологического процесса при различных формах и вариантах течения дискоидной красной волчанки и очаговой склеродермии.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное исследование широкого спектра количественных и функциональных параметров иммунного статуса у больных с дискоидной красной волчанкой и очаговой склеродермией.

Выявлены не только наличие, но и полиморфизм иммунных нарушений у больных аутоиммунными заболеваниями кожи, касающиеся показателей врожденного и приобретенного иммунитета и свидетельствующие об элементах системности процесса.

Предложена классификация выявленных иммунных нарушений при дискоидной красной волчанке и очаговой склеродермии.

Изучена взаимосвязь клинических и иммунопатологических особенностей течения аутоиммунных заболеваний кожи.

Практическая значимость работы.

Наличие выраженных иммунных нарушений и их разнообразие свидетельствуют о необходимости включения оценки параметров иммунного статуса в план обследования больных аутоиммунными заболеваниями кожи (дискоидной красной волчанкой и очаговой склеродермией).

Определен круг диагностически и прогностически значимых параметров иммунного статуса, позволяющих определить тактику ведения больных аутоиммунными заболеваниями кожи (дискоидной красной волчанкой и очаговой склеродермией).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Варианты течения и формы очаговой склеродермии и дискоидной красной волчанки связаны с особенностями иммунных нарушений, в значительной степени определяющими патогенез и клиническую картину заболеваний.

2. Наиболее характерные признаки иммунных нарушений у больных очаговой склеродермией и дискоидной красной волчанкой позволяют классифицировать их в 3 группы:

- группа 1 - больные с наличием аутоиммунного синдрома и вторичного иммунодефицита ВИДАУС;

- группа 2 - больные с комбинацией различных вариантов иммунопатологии:

• подгруппа 2а - больные с нарушением Т-звена иммунитета в сочетании с вторичным иммунодефицитом ТИВИД;

• подгруппа 26 - больные с синдромом изолированной гиперфункции естественных киллерных клеток - СИГЕК.

- группа 3 - больные с незначительными признаками аутоиммунной патологии.

3. Имеется взаимосвязь между содержанием и активностью дендритных клеток и естественных киллерных клеток и вариантами течения очаговой склеродермии и дискоидной красной волчанки.

4. У больных с нарушением Т-звена иммунитета в сочетании с другими признаками вторичного иммунодефицита (ТИВИД) наблюдается снижение количества и функциональной активности профессиональных фагоцитов, а также (в отличие от других групп больных) доминирование Пз2-клеток.

выводы

1. Изучен широкий спектр параметров иммунитета при различных клинико-иммунологических вариантах течения очаговой склеродермии и дискоидной красной волчанки и показано, что прогрессирование и возможность перехода в системные формы заболевания связаны с особенностями иммунного статуса, в значительной степени определяющими патогенез и клиническую картину заболевания.

2. Установлены наиболее характерные признаки иммунных нарушений у обследованных больных с аутоиммунной патологией кожи, позволивших классифицировать их в 3 группы:

- группа 1 - больные с наличием аутоиммунного синдрома и вторичного иммунодефицита ВИДАУС;

- группа 2 - больные с комбинацией различных вариантов иммунопатологии:

- подгруппа 2а - больные с нарушением Т-звена иммунитета в сочетании с вторичным иммунодефицитом ТИВИД;

- подгруппа 26 - больные с синдромом изолированной гиперфункции естественных киллерных клеток - СИГЕК.

- группа 3 - больные с незначительными признаками аутоиммунной патологии.

3. Установлена взаимосвязь между содержанием и активностью дендритных клеток (CDld+, CD80+, CD83+ и CD86+ ) и цитотоксических лимфоцитов (CD158a/b, CD161+, CD94+ и CD8+CD94+) крови и вариантами течения дискоидной красной волчанки и очаговой склеродермии. В наибольшей степени эта взаимосвязь выражена в 1-й группе больных с вторичным иммунодефицитом и аутоиммунным синдромом (ВИДАУС). В этой лее группе больных имеется прямая зависимость между интенсивностью кожного поражения и уровнем экспрессии маркеров CDld+ и CD21+ на дендритных клетках.

4. В группе больных с нарушением Т-звена иммунитета в сочетании с вторичным иммунодефицитом ТИВИД снижены содержание и функциональная активность профессиональных фагоцитов (адгезивная, поглотительная и бактерицидная).

5. Т112-зависимый формой является только заболевания в форме ТИВИД с нарушением Т-звена иммунитета в сочетании с вторичным иммунодефицитом, тогда как при заболеваниях кожными формами дискоид-ной красной волчанки и очаговой склеродермии в форме с наличием аутоиммунного синдрома и вторичного иммунодефицита (ВИДАУС) и у больных с синдромом изолированной гиперфункции естественных кил-лерных клеток (СИГЕК) доминирует роль Thl клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У основного контингента больных, страдающих кожными формами аутоиммунной патологии, преобладают, по данным большинства исследователей, сочетанные нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета [17,24].

На этом фоне, однако, картины иммунопатологии при ОСД и KB достаточно отчетливо различаются, что связано с различиями в наборах основных молекулярных и клеточных мишеней для цитотоксической атаки.

Сравнительный анализ полученных нами результатов позволяет утверждать, что прогрессирование хронических заболеваний кожи, в частности, различных вариантов KB и ОСД, зависит от целого ряда факторов, сочетания которых приводят к формированию конкретной формы иммунопатологии - ВИДАУС, СИГЕК или ТИВИД. Особое место в числе таких факторов занимают дефекты в составе наследственной ветви иммунитета (в первую очередь, в составе ДК и ЦТЛ), что отражается на характере течения ранних стадий, когда неадекватный иммунный ответ оказывается недостаточным для подавления механизмов развития картины иммунопатологии и оказания в дальнейшем соответствующего надзора над механизмами адаптивного иммунитета. В этой связи дефицит функции ДК и ЦТЛ и ее динамику в ходе мониторинга следует отнести к числу ключевых иммунологических критериев развития заболевания по тому или иному сценарию (в том числе, с формированием аутоиммунного синдрома), имеющих не только патогенетическую, но и клиническую значимость для выбора или смены лечебного курса [6,37].

Действительно, для большинства (более 55%) больных с кожными формами KB и ОСД, протекающих по варианту ВИДАУС, характерна типичная картина аутоиммунного синдрома, затрагивающего как эффек-торные, так и регуляторные звенья адаптивного и наследственного иммунитета [14,57]. В пользу данного утверждения свидетельствует целый ряд накопленных нами данных. Ключевое значение имеют выраженное увеличение индексов активации Т/В-лимфоцитов. Рост экспрессии акти-вационных маркеров на клетках обеих линий дифференцировки, формирование диспропорций в составе иммунорегуляторных субпопуляций с одновременным возрастанием роли ДК, значительное уменьшение интенсивности апоптоза аутореактивных Т-лимфоцитов, дисбаланс в составе цитокинового спектра крови, что согласуется с мнением большинства исследователей [56,72], подчеркивающих исключительную значимость механизмов Thl-зависимой и, по последним данным, Независимой аутоагрессии против кожи и соединительной ткани в патогенезе KB и ОСД.

Действительно, одним из фундаментальных иммунологических дефектов, характерных для аутоиммунной патологии соединительной ткани и кожи, является дисбаланс между активностью различных субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов, а именно Thl- и ТИ2-клеток, вовлеченных в реакции клеточного и гуморального иммунитета, соответственно.

В частности, Thl-клетки, секретирующие ИЛ-2, у-ИФН и а-ФНО, способствуют пролиферации аутореактивных Т-лимфоцитов и, соответственно, развитию клеточной аутоагрессии, а Т112-клетки, продуцирующие ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10, влияют на гуморальный ответ [39,75].

Кожные формы KB и ОСД, равно как и системные, как ранее считалось, принадлежат к т.н. ТЬ2-зависимым аутоиммунным заболеваниям [2,8,12].

Нами доказано, что Т112-зависимой формой является только ТИВИД, тогда как большинство больных с кожными формами KB и ОСД (ВИДАУС и СИГЕК) принадлежат к категории заболеваний с доминирующей ролью Thl-клеток. Независимо от конкретной формы, дисбаланс в субпопуляций Thl/Th2- приводит к снижению пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на стимулы, действующие через различные поверхностные молекулы этих клеток - фенотипические маркеры CD3 (при классической активации) и CD2 (при альтернативной активации) [16] . В этой связи очевидно, что активация по классическому пути ответственна за включение пролиферации АГ-специфических (антиколлагеновых, анти-фибробластных, антиэндотелиальных и др.) Т-клеток, тогда как альтернативная активация по своей природе поликлональна и связана с пролиферацией Т-клеток в ответ на комплекс адгезионных взаимодействий с микроокружением, опосредуемым цитокинами (в том числе, молекулами адгезии). Особенно важна активация по альтернативному пути при кожных формах KB, в рамках которого активное участие принимает микроокружение - фибробласты и ДК кожи - важнейшие клеточные элементы в развитии заболевания, значительно расширяющие спектр участников аутоиммунного воспаления [34,97,107].

Сложность течения кожных форм процесса и перехода в его системные формы, обусловлена тенденцией к неблагоприятному пути эволюции иммунного ответа, а именно, переключением Thl-пути на Th2зависимый иммунный ответ, который и приводит к развитию у больных стойкой и выраженной картины иммунопатологии [40].

В формировании и прогрессировании аутоиммунного синдрома весомую роль играют клеточные субпопуляции, обладающие как эффек-торными, так и регуляторными в отношении иммунологических механизмов функциями. При этом наблюдается взаимосвязь между содержанием в кровотоке отдельных субпопуляций их комбинации и формой заболевания. На ранних стадиях доминируют некоторые факторы наследственного иммунитета (ДК, ЦТЛ и др.), затем Thl-зависимые механизмы адаптивной ветви, обеспечивающие эффективную работу клеточного звена иммунитета и формирование в подкожной соединительной ткани классической картины аутоиммунного воспаления; позднее возрастает активность ТЬ2-клеток, ответственных за гуморальный иммунитет, благодаря чему течение KB и ОСД приобретает новые и, в большинстве случаев, хронически-рецидивирующие формы [7].

В этой связи у больных с ВИДАУС весьма интересной является субпопуляция с фенотипом CD30+, коррелирующая с целым рядом других субпопуляционных параметров - свидетелей активации ДК и Т-звена.

Принадлежащая к обширному семейству TNF-рецепторов и обладая в отношении Т-клеток плейотропическим эффектом, мембранно-связанная молекула CD30 участвует в дифференцировке Thl/Th2 лимфоцитов, демонстрируя выраженное регуляторное влияние на Т- и, опосредованно, на В-звено иммунитета.

Для больных с ВИДАУС отличительной особенностью являются и признаки гиперфункции В-звена, проявляющей себя в увеличении численности зрелых В-лимфоцитов и возрастании в ряде случаев титров сывороточных иммуноглобулинов и некоторых аутоАТ, что типично для аутоиммунного синдрома [11,35]. Вместе с тем, при ВИДАУС на уровне развития кожных форм патологии отсутствует системная гиперактивация В-звена. И первые появления такого рода предвестников (например, анти-В7-Н1 и других аутоАТ в сочетании с увеличением сывороточных концентраций С5а-компонента комплемента и др.), по мнению ряда авторов, позволяют клиницисту высказать подозрение на риск трансформации локализованного процесса в системные формы [3,93], что влечет за собой серьезные изменения в тактике ведения и терапии таких пациентов. Помимо классических субпопуляционных кластеров с актива-ционными фенотипами, существенную роль в прогрессировании аутоиммунного синдрома и формировании воспалительных очагов и склеро-зирующих играет (при ВИДАУС) феномен обеднения кровотока Т-лимфоцитами, которые, в свою очередь, имеют фенотип CD45R0+. Такие клетки, интенсивно мигрируя в очаги аутоиммунного воспаления, способны, накапливаясь, прилипать в составе очагов к компонентам микроокружения и выполнять функции Т-клеток памяти или индукторов Т-хелперов [62].

Не исключено, что зрелые фиброциты, участвуя в персистирующей активации Т-звена иммунитета у больных с прогрессирующим аутоиммунным синдромом, принадлежат к ключевым клеточным инструментам, определяющим процессы склерозирования кожи при очаговых формах склеродермии.

Самостоятельный интерес представляет факт увеличения в крови больных с ВИДАУС численности основных субпопуляций, несущих адгезионные молекулы и обеспечивающих сложный механизм взаимодействия иммуноцитов с компонентами внеклеточного матрикса и регулирующих, тем самым, характер и интенсивность аутоиммунного воспалительного процесса в очагах поражения подкожной соединительной ткани. К таким субпопуляциям следует, в первую очередь, отнести клетки с фенотипами CD2+, CD 18+, CD44+, CD54+ и CD62L, ответственных за активацию ЦТЛ и хоминг лимфоцитов в участки пораженной кожи [6]. Через механизм взаимодействия с клетками, экспрессирующих как сами молекулы адгезии, так и различные рецепторы к адгезионным и кости-муляторным молекулам, возможно контролировать миграцию Т-лимфоцитов и макрофагов через эндотелий сосудов, что может играть важную роль в формировании ранней фазы аутоиммунного синдрома при KB и ОСД. Более того, среди клеток, обладающих адгезионными свойствами, могут оказаться и зрелые фиброциты, представляющие собой потенциальную мишень для цитотоксических Т-клеток, что провоцирует дальнейшее развитие кожного синдрома. Концентрируемые в очаге в период острой фазы воспаления клетки, независимо от линии дифференцировки, экспрессируют целый ряд адгезионных молекул, что находит подтверждение в наших исследованиях.

Действительно, значительное место в динамике воспалительного процесса занимают не только клеточные субпопуляции с адгезионными свойствами, но и сами адгезионные молекулы, а также хемокины, обладающие способностью индуцировать хемотаксис [42]. Наряду с хемотак-тической активностью, хемокины, в частности, также принимают участие в активации лейкоцитов. Индуцируют экспресию молекул адгезии (адгезинов и интегринов), необходимых для осуществления процессов межклеточной кооперации в составе очагов воспаления, и тем самым способствуют траффику клеточной массы через эндотелий и внеклеточный матрикс непосредственно в очаг воспаления.

Клетки, участвующие в развитии аутоиммунных заболеваний кожи, вырабатывают не только адгезины и хемокины, но и иные цитокины, а также соответствующие к ним рецепторы [77,85], которые вносят дополнительный вклад в активацию клеток кожи в прилагающих к очагам воспаления областях. Так, в наших исследованиях у больных с ВИДАУС значительная часть цитокинов, в особенности TNF-a и TGF-(32 обнаружила тенденцию к росту, что согласуется с данными других авторов, продемонстрировавших повышенное содержание этих цитокинов в очагах воспаления при KB и ОСД, очевидный рост концентраций при про-грессировании заболевания и переходе в системные формы и, соответственно, высокий уровень корреляции с клиническими особенностями заболевания.

С нашими данными согласуются результаты других исследований, продемонстрировавших наличие в крови больных с KB и ОСД повышенных концентраций IL-6 и других цитокинов [100,104]. При этом уровни IL-6, например, коррелируют с антигистоновыми IgM аутоАТ, площадью поражения и количеством очагов поражения колеи, что предполагает существование взаимосвязи между концентрацией вышеуказанных цитокинов, динамикой развития очагов склероза и ростом продукции аутоАТ. Не исключено также, что уровень экспрессии CD30 молено рассматривать как иммунологический критерий активности заболевания у больных ОСД.

У больных с аутоиммунными заболеваниями кожи, в первую очередь, с ВИДАУС мы склонны рассматривать определенные сочетания цитокинов в качестве достаточно надежных иммунологических критериев, предсказывающих вероятность трансформации кожных форм аутоиммунной патологии в системные. Как видно из полученных нами и представленных в литературе новейших данных, молекулы адгезии и семейство цитокинов в целом активно участвуют в формировании очагов аутоиммунного воспаления при различных клинических вариантах течения KB и ОСД, что должно быть учтено при разработке концепции патогенеза кожного аутоиммунного синдрома.

Не исключено, что в ближайшем будущем участие клеток, экспрес-сирующих цитокины, в патогенезе аутоиммунных заболеваний кожи (в частности, семейства адгезинов и хемокинов) станет важнейшей составляющей в создании не только нового поколения лекарственных средств, но и новой терапевтической идеологии.

Обнаруженные нами сдвиги в наследственной и адаптивной ветвях иммунитета сочетаются при ВИДАУС с низкими индексами апоптоза циркулирующих в крови Т-лимфоцитов [29,66,79], а само содержание в крови С095+-лимфоцитов заметно снижено по сравнению с ЗД. Интересно, что проапоптотическая активность периферических Т-клеток зависит от уровня экспрессии на их поверхности молекул Fas-рецептора (CD95), причем механизмы Fas-опосредованного апоптоза могут играть существенную роль в патогенезе аутоиммунного синдрома [31]. Вопрос этот, однако, изучен на сегодняшний день недостаточно, в связи с чем анализ коррелятивных взаимосвязей показателей апоптоза лимфоцитов периферической крови и клинико-патоморфологических особенностей конкретной формы KB и ОСД должны стать объектом интенсивных исследований в ближайшем будущем.

Развернутая картина классического аутоиммунного синдрома, наблюдаемая у пациентов с ВИДАУС, включает в себя сочетанные признаки полиморфной симптоматики, характерной для наиболее агрессивных вариантов аутоиммунного синдрома [99]. Большинство пациентов с ВИДАУС страдают бляшечными распространенными формами ОСД, а в случае KB - ПККВ, ЦЭ, ЭЯЦЭ и ГФКВ, которые отличаются значительно большей продолжительностью, высокой частотой рецидивов и менее благоприятным прогнозом, по сравнению с бляшечными ограниченными и линейными формами ОСД, а также ДХКВ.

Сходные в клиническом плане пациенты сосредоточены в группе с СИГЕК, куда вошли больные с KB и ОСД, имеющие на коже множественные очаги локализации и тенденцию к прогрессированию процесса, но с меньшей, по сравнению с ВИДАУС продолжительностью заболевания. Основным отличием двух групп пациентов между собой является наблюдаемый нами акцент. У больных с СИГЕК основной акцент приходится на дефекты наследственного иммунитета (изолированная гиперфункция NK-клеток), что связано, видимо, с относительно небольшим по срокам течением заболевания, тогда как у больных с ВИДАУС распределение сдвигов вполне пропорционально между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета [13,19]. Тем не менее, для СИГЕК, равно как и для ВИДАУС, характерен феномен обеднения кровотока зрелыми фиброцитами с фенотипом CD34+CD45+Col I+, что свидетельствует о сходном механизме взаимодействия иммунной системы с метаболизмом подкожной соединительной ткани. В части, касающейся экспансии фиброцитов в очаг поражения и соотношения процессов коллаге-нолиза и коллагенообразования.

У больных с ТИВИД (со свежими и безрецидивными формами KB и ОСД, имеющими, как правило, одиночные участки с минимальными признаками воспалительной реакции и отсутствием склонности к про-грессированию) выраженных признаков иммунопатологии не обнаружено, и в связи с этим данную группу можно также рассматривать как самостоятельный вариант течения кожных заболеваний аутоиммунной природы, требующий индивидуального подхода к разработке патогенетически обоснованных лечебно-реабилитационных мероприятий.

При анализе корреляционных взаимосвязей наиболее значимые корреляции установлены в группе больных с ВИДАУС для активационных и костимуляторных маркеров лимфоцитов с одной стороны и маркеров ДК (CD21+, CD25+, CD27+, CD28+, CD69+, HLA-DR+, CDlc+, CDld+, CD71+, CD80+,CD83+ и CD86+), с другой. При отсутствии признаков иммунопатологии и у больных с СИГЕК такого рода корреляция свое значение утрачивает в силу нормализации в кровотоке значительной доли регуляторных субпопуляций и клеток с фенотипом ДК [55,112].

Не менее существенной является выявленная нами взаимосвязь между содержанием клеток, экспрессирующих активационные маркеры, и клетками с цитотоксическими функциями. Такие прямые взаимосвязи продемонстрированы для клеток с активационными фенотипами и цитотоксическими клетками для больных с ВИДАУС. В группе с ВИДАУС, однако, обнаружена и обратная зависимость - на фоне роста большинства вышеуказанных клеток с активационными фенотипами отмечено снижение числа высокоспециализированных цитотоксических клеток с редкими фенотипами.

Существенное значение для лечащего врача имеет обнаруженная нами положительная взаимосвязь между степенью агрессивности заболевания в случае ВИДАУС и СИГЕК и динамикой клеток с фенотипами CD44+, определяющих характер межклеточных контактов в зоне воспалительного очага. При ТИВИД такая взаимосвязь отсутствует.

Вышеприведенные данные создают объективные предпосылки для развития новых методов иммунодиагностики в клинике аутоиммунных заболеваний кожи и соединительной ткани.

На этом фоне разработка и внедрение в широкую клиническую практику комплекса клинико-иммунологических методов исследования и мониторинга позволит разработать дополнительные иммунологические критерии развития и прогрессировать заболевания и внедрить в клиническую практику новые дифференциальные подходы к ведению больных с KB и ОСД.

С учетом вышеизложенного, можно говорить о том, что развитие и прогрессирование аутоиммунных заболеваний кожи связано с состоянием сложнейшей по архитектонике и принципам кооперации двухзвенной системы иммунитета. Нами показано, что именно дисбаланс во взаимодействии механизмов наследственного и адаптивного иммунитета, является определяющим фактором в развитии у больных с KB и ОСД той или иной формы иммунопатологии или трансформации очаговых в системные формы.

Для KB и ОСД установлены четыре основных иммунологических фенотипа - ВИДАУС, ТИВИД, СИГЕК и без признаков иммунопатологии, отличающиеся патогенетически и клинически, но имеющие в каждом случае признаки иммунопатологии двухзвенного уровня. При этом для СИГЕК доминирующим является синдром изолированной гиперфункции NK-клеток, затрагивающий, главным образом, наследственную ветвь иммунитета, тогда как в патогенезе ВИДАУС и ТИВИД превалируют аутоиммунный сидром и ВИД, соответственно, отражающие пропорциональное участие двух ветвей - наследственной и адаптивной - в развитии и прогрессировании вышеуказанных форм кожной патологии.

Различная роль в патогенезе заболеваний каждого из звеньев иммунитета часто осложняет интерпретацию клинической формы и варианта течения заболевания и затрудняет разработку единой клинико-иммунологической классификации кожных форм аутоиммунной патологии, тем более, что в структуре такой классификации должен быть учтен ассоциативный характер взаимоотношений мевду конкретным набором иммунологических нарушений и картиной метаболических сдвигов, в том числе, в структуре мезенхимальной и сосудистой тканей. В то же время понимание механизмов аутоиммунного воспаления при кожных формах патологии за последние годы стало несравненно глубже, что дало толчок к разработке технологий нового поколения для современной диагностики и патогенетически обоснованного лечения KB и ОСД.

Складывающиеся обстоятельства создают объективные предпосылки для развития новых методов иммунодиагностики и иммуномонито-ринга аутоиммунных заболеваний колеи и соединительной ткани. На этом фоне разработка и внедрение в широкую клиническую практику комплекса клинико-иммунологических методов исследования позволит разработать дополнительные иммунологические критерии развития и прогрессировать заболевания и внедрить в клиническую практику новые дифференциальные подходы к ведению больных с различными кли-нико-иммунологическими вариантами KB и ОСД.