Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Иммунопатологические состояния в педиатрической практике: клинико-лабораторная диагностика, дифференциальная диагностика, принципы лечения



г

3

о оо

На правах рукописи

Тузашспна Ирина Александровна

Иммунопатологические состояния в педиатрической

практике: клппико-лабораторная диагностика, дифференциальная диагностика, припципы лечения

УДК 618.94:576.8.077.3:615.37:616-056.76 14.00.9 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Екатеринбург - 1997

Работа выполнена в Уральской государственной медицинской академии на базе областной детской клинической больницы № 1.

■ Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ О.А.Синявская

Официальные оппоненты : --

профессор, доктор медицинских наук Э.А.Кашуба профессор, доктор медицинских наук Ч.Е.Санникова профессор, доктор медицинских наук С.Н.Теплова

Ведущее учреждение : Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится « Л?» ¿ШГу&^Л 1997 г. в /^час. на заседании специализированного Ученого Совета Д 084.10.01 при Уральской I .^дарственной ордена Трудового Красного Знамени медицинской академии (620219, Екатеринбург, ул. Репина, 3 ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральской государственной медицинской академии ( Екатеринбург, ул.Ермакова, 17).

Автореферат разослан « » 1997г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук

профессор ' / Е.Д.Рождественская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аюуалыгость проблемы. Иммунопатологические состояния, такие как нарушения противоинфекционной защиты, аллергия, аутоиммунные процессы, стали частой патологией. Они лежат в основе широкого спектра заболеваний человека, определяя характер и тяжесть течения последних, поскольку иммунная система является ведущей' в развитии различных патологических состояний в организме (Земсков В.М.,199б ; Парохонский А.П.,1990 ; Петров Р.В.,1997 ; Потемкина Е.Е.,1997).

Причины формирования иммунной недостаточности разнообразны и множественны, это и нарушения нейроэндокринной регуляции, и инфекционные агенты, и метаболические нарушения, и социальные, экологические факторы, и наличие специфической конституции - диатезов аллергического, дисметаболического, органотопического, а также .иммунопатологического, причем зачастую наблюдается сочетание нескольких диатезов у одних и тех же детей (Вельтищев Ю.Е.,1984, 1989 ; Игнатова М.С.,1989 ; Романова Л.Ф.,1989).

Среди иммунопатологических процессов значительное место занимает аллергия - это широкий спектр расстройств, характеризующихся о^-грым и пролонгированным ответом иммуноглобулинов Е на огромное разнообразие обычных антигенов внешней среды, включая домашнюю пыль, пыльцу растений, продукты питания.

Господство аллергических заболеваний во всем мире растет, им подвержено от 20 % до 50 % населения различных стран (Андреева Л.И., 1995 ; Бережная М.Н.,1995 ; Taro Shirakawa, 1994), зачастую приводя к инвалидизации. Так, по данным David G. et al., 1992, бронхиальная астма приводит к инвалидности 6 % больных, а страдают астмой 10 % детей.

В последние годы в связи с экологическими бедствиями увеличилось число таких больных, изменилось течение аллергических процессов -увеличилась продолжительность обострений, в воспалительный процесс вовлекается слизистая носоглотки, ей сопутствуют мышечно-суставной и астенический синдромы.

Другим проявлением иммунной недостаточности является аутоиммунный синдром, который имеет место у больных с различной терапевтической патологией. Наблюдаются классические варианты этих заболеваний, а также все чаще встречаемые в настоящее время формы, отличающиеся атипичным течением, с неполным спектром проявления клинически: симптомов. Имеющий место патоморфоз заболеваний является следствием изменений среды обитания живых организмов из-за «бурной деятельности человека, направленной на освоение и порабощение природы» (Воробьев А.А.,1997 ; Кузьмина М.С.,1997). Это объективная причина, диагностических ошибок и отсутствия, терапевтического эффекта различных заболеваний, генез которых может трактоваться неверно, недооценивается

значение иммунопатологических состояний, среди которых возрастает роль аутоиммунных механизмов воспаления. В настоящее время трудом многих исследователей ° накапливается опыт диагностики различных органоснецифичесКих аутоиммунных заболеваний, панее не связываемых с этим видом иммунопатологии. Вопросы развития методов диагностики этих состояний в клинической практике, определение различных субтипов заболеваний в рамках отдельных нозологических форм, выходят на первый план (Насопов Е.Л.,1996 ; Насонова В.А.,1997).

Определение признаков, позволяющих диагностировать стадию активности патологического процесса, дает возможность сформировать эффективный терапевтический .комплекс, ускоряющий процесс выздоровления или вы>- -да в ремиссию, а также подойти к прогнозированию развития болезни. Существующие методы диагностики стадий заболеваний имеют общие недостатки: I) относительная трудоемкость и разнообразие способов диагностики активности патологических процессов ; 2) они выявляют, в основном, лишь две противоположные фазы - активность процесса или ее отсутствие, благоприятно, течение или неблагоприятное; 3) каждый способ диагностики определяет стадии активности только при конкретных нозологических формах.

Существует необходимость совершенствования способа диагностики, активности патологических процессов, получения возможности определения различных стадий развития заболеваниг одним лабораторным методом, экономичным и простым в выполнении. Необходимо создание универсального подхода к диагностике заболеваний различной нозологической принадлежности, основанного на концепции единства законов развития воспалительных реакций, индуцируемых различными эндогенными и экзогенными агентами, приводящих к развитию тех или иных заболеваний.

В настоящее время недостаточна осведомленность практических врачей в вопросах клинической диагностики иммунопатологических состояний, особенно первичных иммунодефицитных состояний ( ЛИДС ). Между тем, к .инические признаки многих синдром»; ПИДС занимают ведущее место в диагностике. Однако, полиморфизм проявлений и наличие общих симптомов при различных заболеваниях затрудняют диагностику ПИДС (Веримеевич Л.И.,1995). Необходимо тщательное иммунологическое обследование , что не всегда технически возможно, но далее при наличии высокого уровня лабораторного обеспечения, достоверная лабораторная верификация достигается только в 88 % случаев (по данчым Л.А.Гомес, 1992).

Почти неприменимыми оказываются методы молекулярной диагностики ПИДС из-за генетического полиморфизма синдромов при клинической общности различных синдромов, а также из-за лабораторных и финансовых трудностей современной эксюмической ситуации.

Таким образом, актуальность проблемы обусловлена наблюдающимся в последние годы увеличением заболеваемости, ранней хронизацией

патологических процессов и инвалидизацией детей, все более частым становится факт отсутствия эф ¿екта проводимой терапии.

Остаются недостаточно разработанными диагностические подходы к иммунопатологическим состояниям, имеет место недооценка общепатологического принципа диагностики заболеваний, т.е. существует необходимость формирования у врачей общебиологического представления о патологии. Литературные же данные носят фрагментарный характер, сводящийся зачастую к констатационной информации отдельных фрагментов патологии, в трактовке полученных данных имеет место механистический подход.

Недостаточно освещенными в литератупе остаются принципы лечения больных с иммунопатологическими состояниями.

Цель работы : определение критериев титрования ■ иммунопатологических состояний и характера изменений состояния иммунной системы у больных детей с упорным течением заболеваний, Частым рецидивированием, торпидным к терапертическим мероприятиям, и разработка принципов лечения при этих состояниях, включающих дифференцированные подходы к иммуномодулирующей терапии и методы иммунореабилитации.

Задачи исследования:

1. Провести клиническую группировку больных детей с различной соматической патологией и отсутствием эффекта приводимой традиционными методами комплексной терапией, учитывая характер иммунопатологических процессов.

2. Выявить группу детей с первичными иммунодефпцитными состояниями среди указанных выше больных, используя клинико-анамнестические и лаборат. рные методы диагностики.

3. Провести анализ лабораторных и генеологических маркеров ' патологии у наблюдаемых больных с. первичными иммунодефицитными состояниями.

4. Определить лабораторные критерии диагностики типов иммунопатологии по особенностям характера выявленных нарушений состояния иммунной системы у больных с иммунной недостаточностью.

5. Провести обследование и анализ готовности иммунной системы, к различным регуляторным командам у пациентов с иммунной недостаточностью в различные фазы заболеваний.

6. Разработать методические подходы к терапевтической коррекции при определении типов дисбаланса иммунной системы, включая' препараты иммуномодулирующего действия.

7. Определить тактику наблюдения й принципы лечения детей с иммунопатологическими состояниями при диспансерном обслуживании их.

Научная новизна и практическая значимость. В данной работе суммированы известные литературные данные и результаты собственных исследований в направлении кпинико-лабораторных подходов к диагностике и лечению иммунопатологических состояний.

Клинико-лабораторное исследование состояния иммунной системы у 1109 детей с иммунопатологическими процессами и 74 относительно здоровых детей, составивших контрольную группу (всего 12 122 обследования, включающего 3540С лабораторных тестов), позволило провести клиническую группировку их и прийти к решению вопроса о возможности рационального использования иммуномодулирующей терапии с наибольшей эффективностью, благодаря дифференцированному подходу к ней.

У больных с клиническим симптомокомплексом иммунной недостаточности, несмотря на различный этиопатогенетический характер иммунопатологии, определен общий для всех лабораторный синдром, на котором может основываться ^диагностика так называемой вторичной или транзиторной иммунной недостаточности у детей.

Проведенный математический ^анализ взаимосвязей иммунологических параметров позволил получить возможность вычисления некоторых показателей (число О-лнмфоцитов, супрессорно-киллерная субпопуляция Т-лимфоцнтов, тесты стимулированного фагоцитоза нейтрофилов) чисто математическим способом, что позволяет сократить число лабораторных исследований и время их проведения.

Проведенные исследования содержания общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови больных с иммунопатологическими состояниями дают возможность использования этого показателя в , качестве дифференцирующего критерия при определении генеза воспалительных процессов с условием обязательного учета стадии его активности и возраста больных.

Прогзден анализ значимости отдельных аллергенов и их групп в развитии патологических процессов при разных формах аллергических заболеваний, который свидетельствовал о поливалентной сенсибилизации в борьбе за шоковый орган у больных.

Определен спектр аутоантител у больных с аутоиммунными заболеваниями, при этом высокая частота их выявления наблюдалась нами как в активную, так и в неактивную стадии патологического процесса.

Разработан способ определения токсического действия лекарственных препаратов на модели лимфоцитов больных с цитопеническими состояниями, позволивший проводить дифференциальную диагностику токсических и

аутоиммунных процессов, а также осуществлять выбор лекарственных препаратов для лечения таких больных.

Разработан универсальный способ диагностики активности различных нозологических заболеваний, основанный на изменении функциональной активности лимфоцитов в зависимости от активности патологических процессов, в основе которых лежат изменения иммунных функций при развитии воспаления, индуцируемого различными" по характеру агентами. Этим способом стал тест спонтанного Е-розеткообразовання в присутствии препаратов, содержащих регуляторные пептиды, . синтезируемые центральными органами иммунной системы.

Определены принципы лечения и иммунореабшштации больных с различными типами иммунопатологических процессов (нарушения противоинфекционной защиты, аллергические и аутоиммунные состоять), а также с различными синдромами первичных иммунодефицитных состояний.

Представлен рабочий вариант классификации синдромов иммунной недостаточности с учетом рекомендаций экспертов ВОЗ. Проведено классифицирование наблюдаемых больных по группам на основании комплексного характера патологических изменений, что позволило определять наиболее эффективный терапевтический комплекс.

Создан региональный регистр патологии, помогающий в идентификации заболеваний у больных при использовании знания характера и частоты встречаемости различных синдромов первичных ИДС в данном регионе, а полноценное генетическое консультирование семьи позволит предупредить рождение таких больных.

Накоплен клинический материал, позволяющий расширить знания практических врачей в области диапюстики ПИДС, что обеспечит ее своевременность, применение адекватного терапевтического комплекса, улучшающего качество и продолжительность жизни больных, а- также поможет избежать врачебных ошибок в области диагностики и лечения больных с первичными ИДС.

Впервые выявлены особенности генотипа НЬА у больных с первичными ИДС, а также исследовано распределение групп крови, определенное на основании фенотипа эритроцитов по различным системам антигенов.

Разработаны принципы терапии при иммунопатологических состояниях, учитывающие:

^принадлежность заболевания к конкретной нозологической группе пате югических синдромов, используя при этом общие принципы терапии больных в данной группе ;

2) проявления определенных типов иммунопатологических состояний, используя принципы терапии при каждом из них;

3) индивидуальность отдельных проявлений, их комбинантность и выраженность, определяя индивидуальные особенности терапетического комплекса;

4) индивидуальные особенности чувствительности больных к различным препаратам;

5) степень активности патологических процессов ;

6) стадийность иммунореабилитационных. мероприятий.

Определены отдельные перспективные способы иммуномодулирующей

терапии. Таким способом является использование энерго-информационных копий лекарственных веществ у больных с транзиторной иммунной недостаточностью.

Исследования, результаты которых представлены в диссертации, проводились в отделе клиничес1Ц2Й_ иммунологии областной детской клинической больницы № 1, использовались современные лабораторные методы диагностики, клинические приемы и длительное наблюдение больных. Морфологические исследования проводились в клинической лаборатории ОДКБ № 1, иммунофенотипирование лимфоцитов - в лаборатории иммунофенотипирования ОДКБ № I, цитогенетические - в лаборатории цитогенетики областного генетического центра и в лаборатории молекулярной генетики ОДКБ № 1, исследования генотипа НЬА и фенотипа эритроцитов - в кабинете переливания крови ОДКБ № 1 и в зональной луборатории иммунотипирования тканей областной станции переливания, крови. Энергоинформационное копирование лекарственных веществ проводилось в отделении немедикаментозн IX методов лечения ОДКБ № 1.

Только за период трехлетней деятельности отдела клинической иммунологии ОДКБ № 1 обследовано 19 500 больных, направленных из Свердловской области и г.Екатеринбурга с различной патологией, характеризующейся упорством течения, торпидностью к терапевтическим мероприятиям и прогрессированием болезни. ■ На основании проведенных исследований каждому больному применялся терапевтический комплекс, определяемый индивидуально.

В данной работе проанализированы результаты обследования 1109 больных, которым было проведено 12 122 обследования, включающего 35400 лабораторных тестов.

Внедрение результатов исследований. Отдел клинической иммунологии областной детской клинической больницы № 1 является лечебно-консультативным и методическим центром для лечебно-профилактических учреждений области. Больные дети из области и члены их семей (в основу работы положен принцип семейной реабилитации больных) проходят обследование в отделе клинической иммунологии ОДКБ № 1 на амбулаторном приеме и госпитализировшись в отделения соматического, хирургического и гематологического профиля ОДКБ № 1 и других областных учреждений, результаты обследования, а тчкже рекомендации по диагностике

и лечению используются в практической деятельности ЛПУ области 3, 4 и 5 уровня.

Проводятся теоретические семинары и обучеь.ге на рабочих местах врачей лечебных учреждений области клинического и лабораторного профиля, консультирование врачей по практическим вопросам, чтение лекций по указанным вопросам в ЛПУ области, областных центрах, НИИ-туберкулеза МЗ РФ.

Результаты исследований представлены на областных, республиканских, межрегиональных и международных конференциях и съездах по вопросам аллергологии, клинической иммунологии и иммупореабилитации, в частности на I Всесоюзном иммунологическом съезде (Дагомыс, 1989), совещании Проблемной комиссии АМН СССР по хронобиологии н хрономедицине (Свердловск, 1991), Международной конференции «За здоровье детей и экологи1' скую безопасность Уральского региона» (Свердловск, 1993), на совещании специалистов органов и учреждений Госсанэпиднадзора России и МЗ России по вопросам реализации Федеральной Программы «Вакцинопрофилактика» (Челябинск, 1994), Международной конференции «Атопический дерматит у детей» (Екатеринбург, 1994), Межрегиональной научно-практической конференции «Семья в системе реабилитационных центров» (Екатеринбург, 1994), I Симпозиуме Межрегиональной Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Актуальные проблемы аллергологии и клинической иммунологии» (Москва, 1995), I Международном Конгр :ссе по реабилитации в к гдицине (Дагомыс, 199Я, III Международном микологическом Симпозиуме «Патогенез, диагностика и терапия микозов и грибковой аллергии» (Санкт-Петербург, 1995), Зональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Екатеринбург, 1^95), Республиканской Юбилейной Пастеровской конференции «Актуальные проблемы вакцинопрофилактики» (Екатеринбург, 1996), конференции центра эелектропунктуры по Фоллю-Лупичеву «Гомеопатия и энергоинформатика» (Москва, 1996), Международной конференции «Нерешенные проблемы гомеопатии и метода Фолля» (Москва, 1997), Российской научно-практической конференции дерматовенерологов «Иммунопатология и иммунорсабилитация в дерматовенерологии» (Екатеринбург, 1997), XIII Российской научной конференции «Факторы клеточного и гуморального иммунитета при физиологических и патологических состояниях» (Челябинск, 1997), Республиканской научно-практической конференции «Реабилитация детей с хроническими дерматозами» (Сочи, 1997), а также на итоговых научно-практических конференциях Уральской государственной медицинской академии и областной детской клинической больницы № 1 (Екатеринбург, 1989, 1991, 1992,1994 и 1996).

30 печатных работ опубликованы в центральной и региональной печати. Выпущена монография по теме диссертации. Поданы 4 заявки на изобретете.

Полученный материал используется для чтения лекций и проведения семинаров со студентами 5 и 6 курса Уральской государственной медицинской академии.

В составе группы научных работников - специалистов в области аллергологии и клинической иммунологии, автор приняла участие во встрече по обмену опытом со специалистами Италии - препадавателями медицинского факультета Падуанского университета, сотрудниками отдела аллергологии Института профессиональных заболеваний, лаборатории вирусологии онкологического центра г.Падуи и регионального госпиталя.

Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, представленного в ^соответствующих главах, 6 глав собственных клинико-иммунологических исследований, включающих 18 разделов и 5 подразделов, обсуждения полученных результатов, выводов, практически рекомендаций. Указатель литературы включает 354 источника, в том числе 209, опубликованных в отечественных изданиях и 145 - в зарубежных. Диссертация изложена на 431 странице машинописного текста, иллюстрирована 31 таблицей, 39 рисунками и 18 выписками из историй болезни.

Список сокращений, используемых в работе

ПИДС - первичные иммунодефицитн^е состояния

ИДС - нммунодефицитные состояния

ИН - иммунная недостаточность

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ОДКБ № 1 - областная детская клиническая больница № 1

ЛПУ - лечебно-профилактические учреждения

НИИ - научно-исследовательский институт

МЗ РФ - Министерство Здравоохранения Российской Федерации

БИР - бактериальные инфекции рецидивирующие

БИЗ - бактериальные инфекции затяжные

ВБИ - вирусно-бактериа^ьные инфекции

ВИР - вирусные инфекции рецидивирующие

ВИЗ - вирусные инфекции затяжные

ГПИ - глистно-нротозойные инвазии

АСР - аллергический синдром респираторный

ЛСК - аллергический синдром кожный

АСС - аллергический синдром смешанный

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ОФ - острая фача патологического процесса

ЗОФ - затяжная острая фаза

ШШ - постоянный вялотекущий процесс

РКР - реконвалесценция ранняя РКП - реконвалесценция поздняя РМНС - ремиссия нестойкая РМС - ремиссия стойкая

IgA, IgM, IgG, IgE - иммуноглобулины A, M, G, E

ABO, MN и Rh - группы крови соответствующих эр роцитарных систем

Е-РОК - Е-розеткообразующие клетки, несущие Е-рёцепторы

тЕ-РОК - «тотальньм../ розеткообразующие клетки

вЕ-РОК - «восстановленные» розеткообразующие клетки

ЕАС-РОК - ЕАС-розеткообразукяцие клетки, обладающие рецептором

комплемента

NK клетки - натуральные киллеры

Th = Т-хелп./иидукт. - субпопуляция Т-лимфоцитов (хелперы/шщукторы) Ts = Т-супр./кнлл. - субпопуляция Т-лнмфоцитов (супрессоры/киллеры) МкАТ - моноклональные антитела

LT1 - МкАТ, определяющие CD-2 антигенный клас.ер на поверхности

клеток, идентифицирующий общую популяцию Т-клеток

LT4 ( CD4 ), идентифицирующий T- хеджеры / индукторы

LT8 ( CD8 ), идентифицирующий T- супрессоры / цнтотоксические

лимфоциты

LT3 (CD3 ), идентифицирующий зрелые T- лимфоциты •

LNK16 ( CD 16 ), идс '.тифицирующий естественные (натуральные) киллеры

3F3 „ CD72 ), идентифицирующий В- лимфоциты

F (ab')2 - фрагме1ггы овечьих антител к IgG мыши, меченные ФИТЦ

ИТС (ФИТЦ ) - флюоросцеизотиоцинат

РЕ - фикоэршрин

CD45 - рецептор, определяющий все лимфоциты

CD 14 - рецептор, определяющий гранулоциты и моноциты

Gamma-1 (IgGl ) и Gamma-2 ( IgG2 ) - МкАТ, определяемые для контроля

работы метки

CD3 - панТ-клеточный рецептор

CD19 - В-.слетКочный ре"ептор

СД4 - рецептор, определяющий Т-хелперы / индукторы

СД8 - рецептор, определяющий Т-супрессоры /киллеры

CD3 - Т-лимфоцарный рецептор

CD 16 вместе с CD56 - рецепторы, определяющие'NK-клетки'

HLAtDR - рецептор, определяемый на активных Т-лимфоцитах

С045 RA - определяющий субпопуляции С04-положительпых Т-

ли;..фоцитов," являющихся индукторами супрессоров, так называемые

девственные или необученные клетки

CD45 RO - другая субпоп.,ляция С04-положительных клеток, являющихся -хелперными клетками, влияющими на В-лимфоциты ЦИК- циркулирующие иммутЬле комплексы ' HCT - нитросиний тетразолий

ФагНейтрСтим(%) - относительное число фагоцитирующих нейтрофилов стимулированное

ФагНейтрСпонт(%) - относительное число фагоцитирующих нейтрофилов спонтанное

PRIST - бумажный радиоиммуносорбентный тест

ИФА - метод иммуноферментного анализа

DNS-CLA - хемилюминисцентный метод определения IgE

ЦНС -центральная нервная система

АУС - аутоиммунный синдром

АУСС - аутоиммунный синдром системный

АУСО - аутоиммунный синдром органоспецифический

ИЛТ - индекс лимфотоксичности

ИЧ - индекс чувствительности

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ - острая респираторная инфекция

XH3JI - хроническое неспецифическое заболевание легких

ВСД - вегето-сосудистая дистония

ОВГГ - общая вариабельная гипогаммаглобулинемия

СГИгЕ - синдром гинериммуноглобулинемии Е

ТКИН - Синдром тяжелой комбинированной иммунной недостаточности BCG - вакцина,содержащая Bacille de Calmette и Guerin АКДС - адсорбированная коклюшно-дифтеришш'-столбнячная вакцина АДС-М - анатоксин дифтерийно-столбнячный, адсорбированный, с уменьшенным содержанием антигенов

МНС - от англ. «major histocompatibility complex» *= ГКГ - главный комплекс ги стосовместимости

HLA - от англ. «Human leucocyte antigen», система лейкоцитарных антигенов ABO, MN и Rh - системы эритроцитарных антигенов

LAD-снндром от англ. обозначения Lad-генов «Lymphocyte activating determinant»

АО - акционерное общество ГП - государственное предприятие ТО - товарищевское общество

ТОО - товарищество с ограниченной ответственностью MH1IK - Московская научно-практическая компания НПО - научно-производственное объединение

Положения, выносимые на защиту.

1. Клинико-лабораторные исследования, проведенные у 1109 детей с упорным, рецидивирующим и прогрессирующим течением различных соматических заболеваний, торпидностыо их к терапевтическим мероприятиям выявили наличие иммунопатологических состояний, составивших основу их развития.

2. Впервые проведена клиническая группировка больных по иммунопатологическим состояниям, сформулировано понятие лабораторного синдрома иммунной недостаточности у них и разработаны способы вычисления показателей иммунной системы па основании математического анализа взаимосвязей различных иммунологических параметров.

3. На основании проведенного анализа иммунологических реакций, развивающихся в результате воздействий регуляторных пептидов центрального происхождения при исследовании крови больных в разные фазы заболеваний разработан универсальный способ диагностики активности патологических процессов.

4. У больных с клиническим симптомокомплексом иммунной недостаточности определены лабораторные критерии диагностики различных типов иммунопатологических состояний - нарушений противоинфекционной защиты, аллергии, аутоиммунных процессов, роль токсических влияний при развитии гематоло1 ических осложнений лечения, как дифференциально-диагностический критерий с цитопеииями аутоиммунного геиеза.

5. Среди больных с диагностированными иммунопатологическими состоящими определен удельный вес больных с первичными ИДС, составивших впервые созданный региональный регистр патологии на основе, клинического и лабораторного типировапия диагнозов с Классифицированием по группам синдромов. Создана рабочая классификация синдромов иммунной недостаточности. Отработаны принципы лечения и иммунореабилитации больных с иммунопатологическими состояниями, в том числе с первичными ИДС.

Обсуждение результатов проведенных исследований.

Работа проводилась в течение 10 лет. За этот период обследовано более 60 ООО больных,- имеющих особенности течения заболеваний в виде рецидивирующих, часто непрерывно-рецидивирующих или хронических инфекционных заболеваний кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, костей и суставов, часто наблюдалась поличопность поражений, с упорным течением, ограниченным эффектом противоинфекционной терапии и нестойкостью ремиссии. Имели место такие иммунопатологические проявления, как аллергия и аутоиммунные реакции, а также гематологические нарушения в виде различных цитопений и анемий. В анамнезе у таких больных прослеживались нейро-эндокринные нарушения различного генеза, особенности реакций на профилактические прививки, случаи заболевания инфекциями, против которых была проведена иммунизация, повторные остроинфекционные заболевания, тяжелое их течение. В генетическом анамнезе - факторы, характерные для семей с иммунопатологическими заболеваниями а нескольких поколениях : повышенная частота онкологических заболеваний, аналогичные заболевания , у сибсов и сиблингов, высокая детская смертность в семьях.

Этому контингенту больных проводилось иммунологическое обследование клиническими и лабораторными методами, спектр которых расширялся в процессе работы от рутинных • до более совершенных и информативных. За последние 3 года был достигнут современный уровень типирования заболеваний, что позволило подойти к созданию регионального рёгистра иммунопатологии и принять участие в создании национального регистра патологии.

За этот период изменилось представление о частоте встречаемости указанной патологии. Недооценка клиничесигх симптомов и отсутствие целостного подхода в диагностике формировало ложное представление о ней.

Опыт нашей работы свидетельствует о необходимости понимания роли иммунопатологических • процессов, лежащих в основе многих рецидивирующих и хронических заболеваний. Кроме того, иммунопатология имеет свою самостоятельную клинику проявлений, она может передаваться по наследству, претерпевая патоморфоз. Недооценка указанного приводит к неадекватному лечению и ухудшению состояния больного.

Результаты проведенных лабораторных исследований группи больных с клиническими признаками иммунной недостаточности при сравнении их с разработанными нами • эрмативными показателями, позволили выявить достоверные отличия иммунологических показателей и сформулировать понятие лабораторного синдрома иммунной недостаточности, для которого характерны следующие отклонения.

1. Уменьшение относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов (р<0,01).

2. Увеличение относительного и абсолютного числа О-лимфоцитов

(Р<0,01 ).

3. Значительное снижение относительного ь абсолютного числа хелпсрно-индукторных Т-лимфоцитов (рЕ-РОК) - (р<0,01).

4. Снижение индекса соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперы/индукторы : Т-супрессоры/киллеры = рЕ-РОК : вЕ-РОК) - (р<0,01).

5. Повышение концентрации в сыворотке крови общего ^Е (р<0,01).

6. Снижение % спонтаино-фагоцитирующих и стимулированных нейтрофилов (р<0,01).

7. Повышение фагоцитарного числа в тестах спонтанного пейтрофильного фагоцитоза и снижение его в стимулированных тестах 0X0,01).

Последнее иллюстрирует попытку максимального использования резервных возможностей клеток заи^ты.

Кроме указанных признаков, у детей дошкольного возраста выявляется лимфоцитоз - относительный (р<0,01) и абсолютный (р<0,05), что отражает возрастные особенности лейкопоэза.

Характер дисиммуноглобулинемии также имеет возрастные различия. В младшей возрастной группе наблюдается достоверное снижение концентрации сывороточного ^А (р<0,01) с тенденцией к снижению сывороточного ТцМ (р<0,1). Такие изменения типичны длл детей с транзиторной иммунной недостаточностью дошкольного возраста, и, чаще рсего ( по нашим данным до 70 % среди так называем мх «часто болеющих детеп>), они являются следствием перинатальных повреждений центральных регуляторных механизмов, гипоксичрски-травматического генеза, с развитием нейроэндокршшых нарушений.

В старшей возрастной группе дисиммуноглобулинемия выражиотся повышением 1§А и ^Сг в сыворотке крови (р<0,01), концентрация сывороточного 1£>М, напротив, дс говерно снижена (р<0,01). Выявленные изменения свидетельствуют о возможном включении компенсаторных механизмов в данной возрастной категории с повышением синтеза IgA и Гцв. Снижение концентрации ^М в сыворотке крови может служить отражением давности патологических процессов и истощения функциональных резервов организма.

Таким образом, полученные данные иммунологического обследования 704 больных с клиническим симптомокомплексом иммунной недостаточностп, несмотря на р. .¡личия типов иммунопатологических процессов (нарушения протшзоинфекциошюй защиты, аллергия, аутоиммунные заболевания), имеют общий для всех лабораторный синдром, с некоторыми возрастными особенностями, что может послужить основанием для диагностики так называемой транзиторной или вторичной иммунной' недостаточности у детей.

Проведенный математический анализ взаимосвязей различных иммунологических параметров позволяет вычислять некоторые

иммунологические показатели чисто математическим способом, используя предложенные коэффициенты и формулы пересчета (табл.1 ) : •

Таблица 1

Математическое вычисление некоторых иммунологических показателей

вычисляемый показатель . дня дошкольников для школьников

Олимфоциты (% ) 93,64 - 1,14*Тлимфоциты(%) 91,04 - 1,08*Тлимфоциты(%)

Олимфоциты (абсолют.) 1671,17+0,50*Лимфоциты(абс) -42,25»Тлимфоциты(%) 1360,97+ 0,39*Лимфоциты(абс) - 28,42*Тлимфоциты(%)

Тсунрессоры/киллеры (абсолютные) 676.33+Тлимфоциты(абс.) 0,90 386.63+Тлимфоциты(абс.1 1,09

% фагоцитирующих нейтрофилов стимулированных 30,37 + 0,62*0тноснтелыюе число фагоцитирующих нейтрофилов спонтанное

абсолютное число фагоцитирующих нейтрофилов стимулир. 350,80 + 0,99*Абсолютное число фагоцитирующих нейтрофилов спонтанное

Использование предложенных формул пересчета позволяет сократить число лабораторных исследований : определение числа В-лимфоцитов, супрессорно-киллерной субпопуляции Т-лимфоцитов, тестов стимулированного фагоцитоза нейтрофилов. Сокращение лабораторных тестов приведет к сокращению затрат реактивов, использования лабораторного оборудования и рутинного труда исследователей, при котором большая нагрузка падает на их органы зрения. Бесспорен экономический эффект и сохранение здоровья медицинских работников.

Для решения вопроса о дифференциально-диагностических возможностях критерия концентрации общего ГцЕ в сыворотке крови, было проведено сравнение параметров этого показателя в двух группах больных с различными видами иммунопатологических состояний.

I группа - дети с аллергической патологией ( 204 случая ).

II группа - дети с нарушениями противоинфекционной защиты ( 424 случая).

Учитывая факт зависимости концентрации общего 1§Е от активности процесса, было выделено две комплексные фазы заболеваний : активная - она Е-глючала острую и затяжную острую фазу, а также постоянный вялотекущий процесс, неактивная фа 1, включившая реконналесценцию раннюю и позднюю, а также ремиссию стойкую и нестойкую. Получены следующие результаты.

В группе детей с иммунопатологическими состояниями в форме аллергии концентрация общих 1цЕ была повышена в 5 раз но сравнению с

нормой, причем в неактивную фазу цифры, как и предполагалось, оказались выше - в 6 раз по сравнению с нормой.

У детей дошкольного возраста - те же тенденции, но в активную фазу концентрация ниже ( по сравнению с нормой повышена в 4 раза ), в неактивную фазу повышаясь в 6 раз.

У школьников - в активную фазу концентрация 1бщих ^Е также была повышена в 5 раз по сравнению с нормой.

В группе детей с иммунопатологическими состояниями в виде. нарушений противоинфекционной защиты наблюдались обратные тенденции: в активную фазу концентрация общих ^Е была повышена только у школьников, в неактивную фазу наблюдалась нормализация показателя.

" дошкольников концентрация общих ^Е. как в активную, так и п неактивную фазу оставалась на достаточно низком уровне.

Таким образом, у детей с аллергической патологией оказалась повышенной концентрация общего ^Е, причем более значительно - в неактивную фазу, снижение ее наблюдалось в активную фаз., заболеваний.

У детей с нарушениями противоинфекционной защиты, повышение концентрации сывороточного ^Е наблюдалось только у детей школьного возраста в острые стадии воспалительного процесса.

Более детальные отличия двух групп иммунопатологии были получены при рассмотрении результатов исследований значений общего IgE в каждой из отдельных стадий эспалителыюго процесса - острой фазе, затяжной эстрой фазе, постоянном вялотекущем процессе, реконвалесценции ранней, эеконвалесценции поздней, фазе нестойкой ремиссии и стойкой ремиссии.

Не было выявлено значимых отличий в концентрациях общего IgE между двумя группами иммунопатологии в начале острого процесса и в ггадии стойкой ремиссии, что являлось по-видпмому следствием и' ¡видетельством еще неизрасходованных резервных возможностей.

При постоянном вялотекущем процессе в группе аллергиков шблюдалось повышение концентрации общего из-за повышенного

:интеза его, обусловленного бесспорно генетическими механизг.Шми, чего не шло ч группе детей с нарушениями противоинфекционной защиты. У юследних концентрация общего IgE и в процессе выздоровления оставалась 1а более низких цифрах.

В группе детей с аллергической патологией повышение концентрации >бщего 1цЕ наблюдалось в неактивных стадиях тем выше, чем спокойнее цинический процесс, что в данной группе может являться свидетельством ису^етвия остроты воспалительного процесса, вступления в ремиссию и оздоровления. -

В обеих группах концентрация общего ^Е не достигала уровня юрмативных значений контрольной группы, что свидетельствовало о [аличии синдрома иммунной недостаточности, обусловленного в I группе >актором генетической детерминированности аллергического типа ммунопатологических процессов, а во II группе, факторами, приводящими к

нарушению противоинфекционной защиты, что требует дополнительных исследований в этом направлении.

Указанные выше тенденции прослеживались и в отдельных возрастных группах - у дошкольников и школьников.

У детей дошкольного возраста в группе аллергиков при затянувшейся активности процесса наблюдалось падение концентрации общего ^Е в сыворотке крови ниже нормативных показателей, объясняемое истощением резервных возможностей в результате специфического аллергического процесса и значительного потребления реагиновых антител.

В группе детей с нарушениями противоинфекционной защиты снижение сывороточной концентрации, наблюдалось несколько позже - в стадии ранней реконвал сценции, скачек в сторону увеличения концентрации наблюдался при освобождении от активности воспалительного процесса. .

В группе детей школьного возраста с аллергической патологией наблюдалась еще большая функциональная активность, выражавшаяся повышенным синтезом 1цЕ, что являлось свидетельством большей конституциональной стабильности. При этом активность процесса не истощала резервов, а напротив, стимулировала их увеличение.

У больных с нарушениями протгвоинфекционной защиты процесс расходования резервов происходил постепенно и более медленно,, приближаясь к нормативным значениям в стадии поздней реконвапесценции. Полной нормализации так и не происходил J, что'может быть свидетельством иммунной недостаточности у этих детей.

Полученные результаты дают возможность использования показателя общего ^Е в качестве дифференцирующего критерия в диагностике генеза воспалительных процессов, при условии обязательного учета стадии их активности и возраста больных.

Экстремальное повышение концентрации общих 1цЕ в сыворотке крови наблюдалось у пациентов с глистно-протозойными инвазиями (до 70 % всех обследуемых детей с различными видами иммунопатологических состояний), что объясняется характерными для данного процесса иммунологическими изменениями с а! ивным вовлечением механизмов синтеза специфических антител указанного класса.

Одним из наиболее информативных и безопасных для больного методов диагностики атонического процесса является определение в сыворотке крови аллергенспецифических антител ^Е-класса.

Проведен анализ результатов исследований 146 пациентов из описываемой группы. Определялись титры специфических антител класса к 52 различным аллергенам, сделано 1198 проб, в среднем на каждого больного - 8,2, причем каждому из них - ко всем группам аллергенов одновременно. Среди обследованных 52 ребенка с кожными формами аллергии, 85-е респираторными и 9 - со смешанными формами. Приводим 1аблицы результатов.

Таблица 2

Варианты комбинаций аллергенспецифнческнх антител 1«Е-класса к различным группам аллергенов у больных с аллергическими заболеваниями

Группы аллергенов Все формы заболеваний Кожные формы заболеваний Респираторные формы заболеваний Смешанные формы аллергии

ш % ш % ш % т %

А.Пищевые 18 12.3 7 13.5 9 10.6 2 22.2

Б.Бытовые 1 0.7 1 1.9 0 0.0 0 0.0

В.Пыльцевые 3 2.0 3 5.8 0 0.0 0 0.0

А+Б 9 6.2 5 9.6 2 2.35 2 22.2

А+В 15 10.3 6 11.5 9 10.6 0 0.0

Б+В 5 3.4 0 0.0 2 2.35 3 33.4

А+Б+В 95 65.1 30 57.7 63 74.1 2 22.2

Итого: п 146 52 85 9

Примечание : ш - количество больных с диагностически значимой концентрацией антител ТсЕ-класса к данному варианту комбинации аллергенов ; п - количество обследованных больных; % - процентное соотношение больных с диагностически значимой концентрацией аллергенспецнфических антител данной группы аллергенов к общему «телу обследованных больных.

Наиболее распространенной оказалась гиперчувствнтелыюсть одновременно ко всем трем типам аллергенов - 65,1 % всех больных с различными формами аллергических заболеваний, несколько чаще - среди больных с респираторными аллергенами - 74,1 % и 57,7 % больных с кожными формами аллергии, среди больных со смешанными формами аллергии такая сенсибилизация встретилась в 22,2 % случаев.

Прослежена частота выявления аллергенспецифическнх антител в диагностически значимых концентрациях к каждой группе аллергенов среди всех больных с различннми формами аллергических заболеваний ( табл.3 ).

Наиболее распространенной оказалась гипсрчувствитслыюсть одновременно ко всем трем типам аллергенов - 65,1 % всех больных с различными формами аллергических заболеваний, несколько чаще среди больных с респираторными аллергозамн - 74,1 % и 57,7 % больных с кожными формами аллергии, среди больных со смешанными формами аллергии такая сенсибилизация встретилась в 22,2 % случаев.

Анализ значимости тех или иных групп аллергенов, а также отдельных аллергенов, в развитии и реализации патологических процессов, при разных формах аллергических заболеваний, свидетельствует о разнообразии поливалентной сенсибилизации в борьбе за шоковый орган у больных.' Между тем, в последние годы во многих странах мира у больных с указанной патологией . наблюдается расширение спектра причинно-значимых

аллергенов, редкостью становятся случаи моновалентной аллергии, что осложняет лечение больных из-за трудностей элеминации большего числа аллергенов.

Таблица 3

Исследование аллсргснснсцифичсских антител 1<;Е-класса у больных с _аллергическими заболеваниями_

Группы аллергенов Все формы заболеваний Кожные формы заболеваний Респираторные формы заболеваний Смешанные формы аллергии

п т % п т % п т % п т %

Пищевые 146 135 92.5 52 50" 96.2 85 79 92.9 9 6 66.7

Бытовые 1 129 69 53.5 50 24 48.0 70 41 58.6 9 4 44.5

2 22 9 40.9 8 3 37.5 11 6 54.5 3 0 0.0

3 125 83 66.4 51 31 59.6 65 45 69.2 9 7 77.8

Пыльцевые 140 105 75.0 52 37 71.2 78 63 80.8 9 5 55.6

Примечание : ш - количество больных с диагностически значимой концентрацией антител 1йЕ-класса к данному варианту комбинации аллергенов ; п - количество обследованных больных ; % - процентное соотношение больных с диагностически значимой концентрацией аллергенспецифпчсских антител данной группы аллергенов к общему числу обследованных больных. Бытовые : 1 - группа аллергенов домашней пыли, 1 - клещи домашней пыли, 3 - группа эпндермальных аллерегеноп.

Представленный по результатам наших исследовании спектр аллергенов, а также варианты их комбинаций, могут помочь в практической деятельности врачей, особенно на ранних этапах диагностики и лечения, когда одной из первых задач терапевтической тактики является элсминация причиннозначимых аллергенов из окружения больного. Для этой цели каждому из них необходимо иметь паспорт причиниозначимых аллергенов, позволяющий более индивидуально решать вопросы лечебного плана.

В наших исследованиях методом твердофазного иммуноферментного анализа определялось содержание в плазме крови органоспецифических и органонеспецифических аутоаптител к антигенам эластина, коллагена, почек, печени, тонкой и толстой кишки, сердца, легких, а также нативной и денатурированной ДНК.

Обследовано 167 больных в возрасте от 2 до 15 лет. Соотношение девочек к мальчикам было 1,6 : 1, что подтверждает существующую точку зрения о связи аутоиммунной патологии с половыми гормонами и кодировании ее генами, сцепленными с полом, чем объясняется большее число женщин среди больных с аутоиммунными заболеваниями.

Среди обследованных были 46 детей с системными аутоиммунными заболеваниями, ¡акими, как системная красная волчанка, системная

склеродермия, болезнь Рейтера, ревматоидный артрит, говенильный ревматоидный артрит, васкулиты с полиорганной локализацией ( в органах сердечно-сосудистой системы, пищеварения, мочевыделения, дыхания, коже и т.д.), первичные и вторичные при инфекциях и инвазиях, таких как токсоплазмоз, нерсиниоз, лямблиоз, вирусные гепатиты В и С, герпетическая инфекция, цнтомегаловирусная и др., которые иницииру. г аутоиммунный процесс, осложняющий их течение.

С оргапоснецифичсскимн аутоиммунными заболеваниями обследован 121 больной, наблюдались следующие заболевания : хронический энтероколит, в том числе неспецифнческий язвенный колит, острый и хронический гепатит, нефриты, в том числе тубулошггерстициальный нефрит, острый и хронический гломерулонефрит, кардит, очаговая склеродермия, болезнь Бехтерева.

Аутоиммунный процесс был констатирован у всех больных обследуемой группы, что подтверждалось наличием у них тех или иных аутоантитсл. В противном случае исключался аутоиммунный генез заболеваний, что оказывало влияние на ход дальнейших исследований и тактику лечения.

При системных процессах антитела к пативной и денатурированной ДНК обнаруживались в 13,6 % случаев, это были больные, обследованные на ранних стадиях развития заболеваний, что согласуется с литературными дашшми, свидетельствующими о корреляции обнаруживаемых аутоантител к ДНК со стадией активности аутоиммунных заболеваний. Спектр антигенспецпфических аутоантител у описываемой группы больных характеризовался наличием аутоантител одновременно к антигенам различной органной принадлежности. У таких больных чаще всего обнаруживались антитела к эластину (71,4 %), к антигену толстой кишки (64,3 %), к антигенам тканей сердца (61,5 %), топкой кишки (58,8%), легких (58,3 %), печени (50 %), почек (48,6 %) и коллагену (47,4 %). Редко обнаруживались антитела к миелину - в 7,1 % случаев.

У больных с органоспецифическими процессами специфичность обнаруживаемых аутоантител определялась локализацией патологического процесса. Так, у больных с заболеваниями органов пищеварения достаточно часто обнаруживались антитела к антигенам толстой кишки ( 88,9 %), печени (70,5 %), тонкой кишки (66,7 %). У больных с нефритами аутоантителз к антигенам почки обнаруживались в 60,3 % случаев, с кардитами в 42,9 % обнаруживались антитела к антигенам сердца. В этой группе больных аутоантител" к эластину выявлялись у 60 % детей, к коллагену - у 54,5 %. Реже определялись антитела к ДНК - в 13,5 % случаев к нативной и в 9,6 % к денатурированной.

Аутоантитела к ДНК несколько чаще определялись в активную стадию патологического процесса, независимо от его локализации -. к нативной ДНК в 18 % случаев (9,5 % в неактивную стадию) и к денатурированной - в 14 % случаев (8,2 % в неактивную стадию).

Органоспецифические аутоантитела в активную стадию заболеваний определялись чаще, чем в неактивную, к таким антигенам, как антигены толстой кишки 91,7 % против 73,9 % в неактивную стадию, к антигенам почки - 56,1 % против 53,4 %, легких - 60 % и 45 % соответственно, к эластину - 73,3 % и 69,2 %, к коллагену - 61,5 % и 50 % в неактивную стадию.

Также достаточно часто в неактивную фазу заболеваний определялись аутоантитела к органоспецифическим антигенам, превышая их частоту встречаемости в активную фазу. Ими были антитела к антигенам тонкой кишки - 70,8 % случаев против 53,8 % в активную стадию, печени 67,7 % (61,2 %) и сердца -60 % против 55,6% в активную фазу.

Таким образом, высокая частота встречаемости аутоантител у больных с аутоиммунными заболеваниями наблюдалась нами как в активную, так и в неактивную стадии патологического процесса.

Аутоантитела к ДНК, как к нативной, так и к денатурированной, несколько чаще определялись у больных в активные стадии заболеваний, причем несколько чаще к нативной. То же наблюдалось и в отношении антител к эластину и коллагену, т.е. антигенам, не обладающим органной специфичностью.

Органоспецифические аутоантитела определялись чаще и могли встречаться в высоких концентрациях, даже в неактивные фазы заболеваний, что свидетельствует не только о циркуляции аутоантител, но и о их постоянном синтезе специфическими клонами иммунных клеток. Этот факт может быть использован для диагностики аутоиммунных заболеваний даже у больных с отсутствием клинической манифестации патологических процессов.

Нами разработан информативный и простой способ определения токсичности действия лекарственных веществ на модели лимфоцитов больного в тестах Е-розеткообразования с эритроцитами барана в присутствии испытуемого лекарственного препарата, что имеет исключительно важное значение при дифференциальной диагностике токсических и аутоиммунных состояний в клинической практике, а также при выборе спектра лекарственных препаратов для успешного лечения конкретных больных, исключая возможность развития побочных эффектов терапии.

Проведение тестов определения лимфотоксичносги лекарственных препаратов помогали установить диагноз заболевания, исключить причиннозначимые факторы из терапевтического комплекса, определить лечебную тактику, проведение которой приводило к быстрому купированию патологических процессов.

В ходе клинико-лабораторного обследования 835 больных с различными видами иммунопатологии ( 438 детей с синдромами нарушения противоинфекционной защиты,.230 с синдромами аллергии и 167 больных с аугоиммунной патологией), в процессе их наблюдения и

иммунорсабилитации, определялась чувствительность лимфоцитов к препаратам иммуномодулирующего действия, содержащим регуляторные пептиды, синтезируемые центральными органами иммунной системы (ТАКТИВИН, ТИМАЛИН, ТИМОГЕН, МИЕЛОПИД).

Нами была выявлена зависимость чувствительности лимфоцитов в тестах спонтанного Е-розеткообразования (Е-РОК) к иммунотропн м пре1. ,<атам от активности патологических процессов (рис.1). Чувствительность лимфоцитов к этим препаратам была отрицательна в активные периоды болезней, т.е. клетки отвечали ча тнмические пептиды снижением рецепторной активности, выраясавшейся в уменьшении числа Е-розеткообразующих клеток. При снижении активности патологич :ских процессов наблюдалась противоположная картина : под влиянием иммунотропных препаратов активировалась Е-рецепторная акта юсть лимфоцитов, о чем свидетельствовало увеличение числа Е-РОК- клеток, т.е. чувствительность лимфоцитов к регуляторным пептидам тимического и костно-мозгового происхождения становилась положительной.

ос зос пп РКР РКП РМН РМС

Рис. 1 Средние значения индекса чувствительности лимфоцитов для 4-х препаратов в зависимости от стадии активности патологического процесса.

Таким образом, анализ влияния иммунотропных препаратов на спонтанную реакцию Е-розеткообразования, выявил статистически достоверную зависимость реакции клеток на регуляторные команды эндогенных пептидов, содержащихся в указанных препаратах, от активности патологических процессов, в основе которых лежат нарушения иммунных функций и развитие воспаления, индуцируемого различными по характеру

агентами. Этот факт объясняет различия в чувствительности лимфоцитов к препаратам, которые обнаруживались и другими авторами, но не были ими интерпретированы.

Полученные результаты стали основой назначения иммунотропных препаратов. Так, в активные стадии заболеваний они чс использовались и были противопоказаны, т.к. применение этих препаратов в острые фазы заболеваний приводит к стойкому сохранению их угнетающих влияний на протяжении 1,5-2 месяцев, как после любого стрессорного воздействия. При этом будет сохраняться активность патологического процесса на протяжении всего указанного периода, а терапевтические мероприятия станут малоэффективными.

Резуль- ты исследований дают возможность диагностировать активность патологического процесса, особенно в сложных ^случаях, когда требуется дифференцировать вялиекуший процесс от нестойкой ремиссии, своевременно определять стадию ранней реконвалесцеицин, как благоприятны., признак, свидетельствующий о наличии положительного эффекта от проводимой терапии, позволяет констатировать стадию поздней рекош.алссцснции, как свидетельство заве| ления процесса выздоровления и приближающегося выхода в ремиссию.

Определение признаков, позволяющих диагностировать стадию гтгнвности патологического процесса, очень важны при оценке эффективности терапевтического комплекса, констатации процесса выздоровления или выхода в ремиссию и прогнозирования развития болезни.

Кроме того, «нагрузочные тесты» также дают возможность осуществлять преимущественный выбор лекарственного препарата для проведения иммуномодуляции с максимальным эффектом от его применения. Так, в группе детей с аллергической патологией таким препаратом может стать тактивин, в группе детей с аутоиммунной патологией - тималин, и наименьших отрицательных воздействии можно ожидать г~и применении миелопида. Нужно заметить, что всегда предпочтительным оказывается принцип индивидуального выбора препарата у каждого больного, в чем могуг помочь вышеуказанные тесты.

В работе представлен наш клинический материал и опыт диагностики первичных ИДС в рамках рабочей классификации, учитывающей рекомендации экспертов ВОЗ.

Была подтверждена существующая точка зрения о сложности и тесном взаимодействии всех компонентов иммунной системы, систем неспецифической защиты, нервной, эндокринной и других систем целостного организма. Практически каждый из выявленных дефектов на разных уровнях иммунной системы, определяемый как преимущественный дефект при том или ином синдроме, являлся частью комплекса сложных изменений, т.е. фактически большая часть синдромов первичных ИДС может быть отнесена к группе заболеваний с комбинированны!. ; дефектами.

При- диагностике вторичных или транзиторных иммунодефицитных состояний мы указывали нозологическую форму заболеЕ .ния, приведшего к иммунной недостаточности, которая, как правило, носила функцк^ лапьиый характер, исключением могут стать некоторые инфекций, чаще вирусные, когда поражаются непосредственно компоненты иммунной системы.

Нами за 3 года было выявлено 37 больных с различными синдромами первичных иммунодефиците из 19 500 обследованных по клиническим показаниям в отделе клинической иммунологии областной детской клинической больницы № 1, что составило 0,19 %. "читывая, что население Свердловской области 4 500 000 человек, это 0,82 па 100 000 населения.

Учитывая статистические данные различных стран по перш, .ним лммуподефицитным состояниям , таких больных в нашем региональном регистре должно быть, как минимум, в 4 раза больше. Резерв диагнс.тики следует искать ■ в специализированных отделениях неврологического профиля, где могут лечиться больные с таким синдромом как атаксия-телеангиоэктазия, в дерматологических - больные с хроническим кожно-слизистым кандидозом, во фтизиатрических - больные с хронической грануломатозной болезнью, в гематологических - с синдромом Вискотта-Олдрича, в пульмонологических и гастроэнтерологических - больные с селективным дефицитом IgA, в реанимационных отделениях - дети первого года жизни с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и др.

Анализ родословных семей, имеющих детей с тотальным дефицитом антител, позволил :

1. Определить наследственный генез патологии, маркерами которой являются мертпрождения, случаи ранней детской смертности, выкидыши, бесплодие у родственников, рождение детей с грубыми пороками развития.

2. Подтвердить существующую точку зрепил на то, что дети с ПИДС рождаются в семьях с заболеваниями, являющимися проявлением иммунопатологии н нескольких поколениях родственников, такой как

а) нарушения лротнвоинфекционной защиты с ранней хр.лшзацней процесса, политопностыо поражений, преимущественно бактериальной природе последних, а для больных с тотальным дефицитом антителопродукции - относительно сохраненной противовирусной защитой ;

б) аутоиммунные заболевания от минимальных, таких как витилиго до системных, и том числе артритонодобных ;

в) онкологические заболевания различной локализации ;

г) отсутствие аллергических заболеваний в родословной больных с тотальным дефицитом антителопродукци из-за дефицита, в том числе и р -агиновых антител, при возможном псевдоаллергическом синдроме за счет гистаминолибераьгных механизмов.

3. Определить чип наследования ПИДС, что может помочь в формулировке диагноза.

4. В дальнейшем использовать СЕМЕЙНЫЙ ПАСПОРТ ПАТОЛОГИИ

- для своевременной диагностики заболеван т в семье,

- для выбора адекватной терапевтической тактики у больных,

- для определения возможного риска рождения детей с данной патологией.

Таким образом, уделяя должное внимание клиническим проявлениям заболеваний, расшифровывая характер их течения, сопоставляя эти данные с анамнезом, родословной, данными наследственности, мы можем говорить о неоднозначности патологии и необходимости лабораторных исследований, что позволит своевременно диагностировать синдромы первичных имм; нодефицитных состояний, оказывать адекватную помощь больным, улучшая качс-гво их жизни, и создавать региональный регистр патологии, а в дальнейшем - предупреждать рождение детей с указанной .наследственной патологией. ' •

Следует обратить внимание на тот факт, что больных с данной патологией больше, чем принято считать, и больше, чем описано в мировой литературе. Так, в любом региональном центре Западной Европы или Северной Америки наблюдается такое количество больных с верифицированными первичными иммунодефицитами, какое сопоставимо с количеством больных в объединенном регистре больных во всей нашей С1ране.

Нами обследованы 34 семьи, в которых было выявлено 37 больных с первичными иммунодефицитными состояниями (табл.4), обследовались их сибсы и родители ( всего 133 человека).

Характерной особенностью многих пе; вичных ИДС является _ отсутствие четких лабораторных критериев, значительная вариабельность иммунологических параметров, при этом опорное значение в диагностике приобретают клинические проявления синдромов и выделение маркеров патологии, специфичных для отделы.ых синдромов ПИДС. Важен максимальный учет разнообразных клинических признаков, свидетельствующих о патологии, следует избегать недооценки симптомов, выявляемых у больных, что играет важную роль, т.к. основным диагностическим приемом становится метод исключения различных нозологических форм и синдромов первичных ИДС.

Совершенно исключаются такие методы как популяционные исследования в силу значительной трудоемкости, затратности и низкой их эффективности.

Таблица 4

Регистр больных с первичными иммунодефнцнтнымн состояниям», __диагностированными в ОДКБЛа 1_

№ п/п название синдрома количество больных мальчиков девочек

1 Агаммаглобулинемия 3 3 -

2 Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия 3 - 3

3 Селективный дефицит 15 ■ 10 5

4 Селективный дефицит 1цА с мукоиисцидозом 1 - 1

5 Транзиторная гнпогамма-глобудинемия раннею возраста (затянувшаяся младенческая гипогамма-глобулинемия) 1 1

6 Атаксия-тслсангиозктазия (синдром Луи-Ьар) 2 1 1

7 Вирус-индуцнроианный иммунодефицит (хронический системный лимфопролиферативный синдром) 1 1

8 Хроническая гранул оматозная болезнь 1 1 -

9 Синдром Чедиака-Хнгаси 2 - 2

10 Гипер-1[>Г.-сипдром 3 1 2

11 Врожденная ней фопення 1 1 -

12 I ^верифицированные НДС 4 2 2

НСКГО 37100% 2156,8% 1643,2%

Нами предложен следующий вариант классификации енндромов

иммунной недостаточности, учитывающий последние рекомендации экспертов Всемирной Организации Здравоохранения.

I. Иммунная недостаточность с преимущественным дефектом антителолродукции.

-Агаммаглобулииемия Х-сценленная или аутосомно-рецессивная. -Гипогаммаглобулинемия с повышением ИгМ. -Общая вариабельная иммунная недостаточность. -Селективный ( или парциальный) дефицит ИгА. -Другие формы недостаточности антителообразования.

II. Недостаточность преимущественно клеточного иммунитета.

-Синдром Ди Джорджи.

-Хронический кожно-слцзистый кандидоз (синдром Низелофа). -Синдром Чуда (иммунная недостаточность при тимомах).

III. Комбинированная иммунная недостаточность.

-ТКИН-тяжслая комбинированная иммунная недостаточность.

(агаммаглобупннемия швейцарского типа и др.ТКИН).

-КИН с экземой и тромбоцигдиенией (синдром Вискотта-

Олдрича).

-КИИ с атаксией-телеангиоэктазией.

-Вирус-индуцированная. . КИН (хронический системный лим([ опролиферативный синдром).

IV. Недостаточность системы комплемента.

-Дефицит С1-компонента комплемента (наследственный

ангионевротнческий отек). •

-Дефицит других компонентов комплемента.

V.Иммунная недостаточность, обусловленная дефектами фагоцитарной системь,.

-Хроническая грануломатозная болезнь.'

-Синдром Чеднака-Хигаши.

-Синдром гипериммуноглобулинемии Е.

-Другие (в т.ч. нейтропении - врожденная и циклическая).

VI. Транзиторная недостаточность иммуноглобулина А.

VII. Транзиторная гипогаммаглобулинемия раннего возраста.

VIII. Вторичная иммунная недостаточность: -при органоспецифичсских дкУгсзах;

-при первг той вегетососудистой дистонии--вызванная нарушениями т. "ipo-зндокринной регулящш; -при инфекциях и инвазиях.

IX. Нерерифицированная иммунная недостаточность.

X.Аутоиммунная болезнь, не конкретизированная в друпгх нозологических группах ( ?!).

С целью выявления возможных маркеров патологии проведен анализ распределения HLA-аллелей и гаплотипов, а акже анализ фенотипической характеристики эритроцитов у больных с различными синдромами первичных ИДС. Анализ распределения генетических маркеров HLA в группе больчых с различными синдромами перв„чногс иммунодефицита п ззволил выявить в их фенотипа- достоверное повышение антигенов А2, А1, В8, В5 DR1, DK3, DR5 и DR6 (рис.2), достаточно часто встретился антиген DR2, фенотипы А2А10 ч R1DR5 и гаплотипы А1В8 и B8DR3, что позволяет считать их ассоциированными с иммунопатологией, что coi ласуется с данными друпгх исследо! атетей (Л.П.Алексеев с ссовт., 1996).

Маркерами устойчивыми к иммунопатологии млкцо считать редко встречаемые в фенотипе больных ак Т5гены HLA - А11, DR4 и В35 (рис.2).

Рздко встречаемые в фенотипе больных антигены HLA, * т.е. ассоциированные с устойчивостью к иммунопатологии, передавались в ряде случаев только матерью - аллели А11 и DR4 в 100 % случаев, аллель В35 - в

большинстве случаев матерью (в 6о,7 %). Т.е. можно предположить, ч о с материнской .наследственностью может быть связана устойчивость человека к болезням. '

Ряд гаплотипов, частота встречаемости которых в группе больных достоверно ниже их популяционной частоты, можчт свидетельствовать о выщиплении их из популяции иммунопатологических больных вевячи с ассоциированностью их с устойчивостью к этой патологии. Это предположение требует дальнейших'исследований в этом направлении.

Рис.2 Антигены системы HLA, ассоциированные с подверженностью

и устойчивостью к иммунопатологии.

Примечание : по вертикали - частота встречаемости акгигена в %.

0 группа детей с первичными ИДС ЕВ популяция Свердловской области ЕЗ популяция европеоидов

Анализ родительских аллелей, переданных больным детям, показал равное участие обоих родителей в наследовании наголо! ии и передаче больным детям ассоциированных с указанными заболеваниями аллелей HLA. При этом отцы больных являются носителями гаплотипа А1В8 в 2 раза чаще матерей, носителей этою гаплопша и во столько же раз чаще передают его детям. И, напротив обстоит дело у родителей больных носителей гаплотипа B8DR3 - матери чаше в 4 раза являются носителями указанною ги.иютипа и во столько же раз чаше передают его детям.

Это подтверждает преобладание аутосомно-ренессивного типа наследования первичных НДС в исследуемой группе больных.

Встретившаяся у больных с первичными ИДС юмошгок.ость по локусам А и В аллелей, ассоциированных с иммунопатологией (фенотипы А2А2, В5В5, В7В7 и В8В8), является усиливающим проявление патологии и риск развития заболеваний фактором, подтверждая генетические

закономерности, а также равную роль в наследовании заболеваний обоих родителей.

Известны наиболее часто встречающиеся группы крови в популяции разных народов - у европеоидов - II, у американцев - I, у азиатов - III, что связывают с ассоциацией их в популяции с различными заболеваниями (О.А.Морозова, 1994).

Проведенные исследования выявили ассоциированную . с иммунопатологией группу крови N системы'MN. Чаще других у больных наблюдалась группа крови 0(1) системы ABO и реже, чем в популяции А(П). Rh( I) больные в подавляющем большинстве случаев имели фенотип DD. Ассоциированными с устойчивостью к врожденной иммунопатологией определены фенотипы СС и F.R.

Нами предложена трехэтапная система реабилитационных мероприятии у больных с транзиторными формами иммунной недостаточности, разработанная в ходе наших исследований и опубликованных в 1993 году.

Говоря об иммунопатологических синдромах, необходимо выделить общие принципы терапии, применяемые при них.

При синдроме нарушения противоинфекционной защиты основным в терапии становится проведение адекватной антибактериальной, противовирусной, противогрибковой и антнпаразитарной терапии. При этом проводится восстановление нарушенных функций органов и систем организма, включаются различные иммуномодулирующие препараты, выбор и объем которых определяется индивидуально. Определяется рациональный режим антигенных нагрузок, включающих вакцинацию, которая проводится только па фоне лечебного комплекса и по индивидуальной программе.

Лечение синдрома аллергии включает : разобщение с причипно-значнмыми аллергенами, элеминацию продуктов нарушенного обмена веществ, заместительную ферменготерапшо, восстановление мембранной целостности, нормализац-.ю функциональной деятельности органов и систем, особенно пищеварительной и центральной нервной систем, применяются гипосенсибилизирующие воздействия, а также иммуномодулирующие мероприятия по индивидуальной программе.

При лечени.. заболеваний, связанных с развитием аутоиммунного синдрома следует учитывать стадию активности процесса, его тяжесть и распространенность. Бесперспективной оказывается антибактериальная терапия. Прерывание аутоиммунного процесса возможно в ряде случаев только при использовании препаратов цитостатического действия, а также комплекса препаратов, направленного на улучшение функционального состояния больного органа. Могут использоваться экстакорпоральные методы лечения с целью выведения из циркуляции иммунных комплексов, антигенов и продуктов нарушенного метаболизма.

В стадии стихания воспалительного процесса возможно применение иммуномодулирующей терапии, выбор осуществляется между препаратами, содержащими регуляторные пептиды иммунной системы,'и препаратами, содержащими цитокиновые комплексы, такими как лейкинферон, интерферон, реаферон и др., особенно в случаях пер-истирования вирусной инфекции, индуцирующей развитие аутоиммунного синдрома.

Во всех случаях проводится санация очагов хронической инфекции.

При лечении отдельных форм первичных иммунодефицитных состояний нестандартными являются подходы к лечению, они отличаются агрессивностью, большими дозами препаратов и продолжительностью курсов, которые часто становился пожизненными и непрерывными. Это касается прежде всего тотальных и субтотальных дефицитов антителопродукции, при которых с заместительной целыо пожизненно вводят иммуноглобулинсодержащие препараты - это очищенный иммуио-чобулин для/внутривенного введения в разовой дозе 1,5-2,5 мл/кг и .ативная или криоконсервированная плазма в разовой дозе 15-25 мл/кг, предпочтителен режим индивидуальных постоянных доноров. На I этапе проводится введение указанных препаратов в режиме насыщения, когда в течение 2-4 ..едель проводится 5-7 инфузий в разовой дозе с урежающейся частотой от 1 раза в 2-3 дня до 1 раза в неделю, постепенно переходя к поддерживающему режиму, при котором разовый объем вводится 1 раз в 3-4 неделн или 1 раз в месяц. Заместительная терапия проводится под контролем концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови - падение концентрации сывороточного « 2,0 г/л свидетельствует о недостаточности вводимой дозы. Прерывание такого режима заместительной терапии неизменно приводит к обострению гнойных процессов и требует возвращения к введению препаратов в режиме насыщения.

Другим отличием проводимой терапии при указанных сипромах, а также при синдромах нарушения фагоцитарных функций является антибактериальная терапия. В периоды обострений заболеваний - это препараты типа аугментина, амоксиклава, а также другие препараты цефалоспоринового ряда, продолжительность курсов лечения может быть больше традиционной - по 15-20 дней, в остальные периоды проводится неперерывиая терапия препаратами кошримоксазола, возможны прерывистые курсы по 15-20 дней в месяц.

В остальном лечение носит носиндромный характер и зависит от спектра иммунопатологических процессов, представленных в клинической картине больных. При проведении терапии в таких случаях следует руководствоваться вышеуказанными принципами.

Отдельно следует сказать о возможностях использования хирургических методов лечения. К ним приходится прибегать в случаях вскрытия гнойных абсцессов, например при гипер-^Е-синдроме, даже когда они носят «холодный» характер. Регулярные санацнонные бронхоскопии необходимы больным с хроническими эпдобронхитами и

бронхоэктатической болезнью, например при агаммаглобулинемии и общей вариабельной иммунной недостаточности, и совершенно нецелесообразными оказываются у таких больных торакальные оперативные вмешательства по удалению части легкого, т.к. процесс прогрессирует только в случаях нарушения режимов проведения заместительной и антибактериальной терапии, лишение же больного части дыхательной поверхности и проведение собственно хирургического вмешательства становится неоправданной мерой.

Следует отметить, что поиск препаратов для поддержания удовлетворительного уровня защиты организма больных в современных агрессивных условиях окружающей среды, приводящих к росту иммунопатологических состояний, должен быть продолжен . Нами сделана попытка клинического использования препаратов, у которых .был обнаружен иммуном лулирующий эффект. Результаты этих исследований приводятся ниже.

Биологически активный препарат «Ювим» может быть использован в комплексе иммуномодулирущих мероприятий в качестве подготовительного этапа к применению препаратов, содержащих регуляторные пептиды тимического и костномозгового происхождения в тех случаях, когда назначение последних, невозможно из-за наивности патологического процесса и отсутствия терапевтического эффекта традиционной терапии. Действие препарата основано на включении физиологических механизмов и может обеспечить выход в реконвалесценцию, а затем в ремиссию, создавая этим благоприятные условия для лечения основного патологического процесса.

Кроме того, учитывая механизмы его действия, препарат «Ювим» может быть использован в экологически неблагоприятных зонах, а также в условиях повышенной физической и психической нагрузки.

На современном этапе развития медицина все большее значение приобретает поиск методов терапии, обладающих наименьшими побочными эффектами. Среди них становятся популярными немедикаментозные методы, такие как гомеопатия, наТуропатия, лечение биополем и др. Наибольший инт рес вызывает метод известного немецкого исследователя Р.Фолля, представляющий собой синтез элсктропунктурной диагностики и гомеопатии, а также других способов воздействия на организм. Метод открывает доступ к источникам информации о структуре и функции вещества, что ранее считалось недостижимым. В самой гомеопатии наиболее интересными и малоизученными являются препараты, полученные путем энергоинформационного копирования или переноса. Исследования действия энергоинформационных копий препаратов являются и экономически оправданными мероприятиями из-за малой их себестоимости.

Проведено сравнение лекарственного эффекта тималина и физиологического раствора, несущего его информацию, в одних и тех же порциях крови 110 детей в возрасте от 6 месяцев до 15 лет с различными

видами иммунной патологии - нарушением противоинфекционной защиты, аллергией, сочетанием их. Больные имели клинические показания для проведения иммуномодулирующей терапии препаратами тимуса, подтвержденные одним из лабораторных критериев - положительной чувствительностью лимфоцитов к этим препаратам в тестах Е-розеткообразования.

Полученные данные дают основание полагать, что энергоинформационный раствор препаратов тимуса может быть применен с целью иммуномодуляции у больных с различными видами иммунопатологии в более ранней стадии клинического благополучия, чем собственно лекарственное вещество. Используя для иммуномодулирующей терапии только энергоинформационную часть действия лекарственных веществ, появляется возможность получения значительного экономического эффекта за счет исключения затрат не только на собственно лекарственное вещество и проведение лабораторных исследований, но и на терапевтические комплексы, необходимые для купирования острых патологических состояний, а п случаях затяжных и вялотекущих процессов они становятся длительными и затратными.

Использование энергоинформационных копий лекарственных веществ в терапевтической практике является перспективным методом лечения в клиниках различного профиля и требует дальнейших исследований в этом направлении.

Таким образом, проведенные нами иммунологические исследования большого контингента детей с различными заболеваниями, выявили наличие у них иммунопатологических состояний, проявляющихся как в раннем возрасте, так и в последующих возрастах в виде нарушений противоинфекционной защиты, аллергии и аутоиммунных процессов.

Иммунопатологические факторы разнообразны по генезу. Инициирующими факторами являются : нарушения нейроэндокрииной регуляции, инфекционные агенты, метаболические, социальные и экологические факторы, а также наличие специфической конституции.

Указанные факторы нарушают механизмы взаимодействия различных звеньев защиты - неспсцифической (таких как комплемент, фагоцитоз) и специфической (дисбаланс иммунокомпетентных клеток и их гуморальной продукции) с преобладанием комбинированных нарушений.

Однако, ведущую роль играют генетические факторы, определяющие предрасположенность к иммунопатологическим состояниям. Они выявляются анализом родословных, особенностями клинического течения заболеваний и лабораторными маркерами патологии. При иммунологическом гипйровании детей с первичными иммунодефицитами выявлены антигены и гаилотины системы НЬА, ассоциированные с риском развития заболеваний и устойчивостью к ним, последнее связывалось чаще с материнской

наследственностью. Преобладающим типом . наследования синдромов' первичных ИДС был аутосомно-рецессивный тип. При этом отмечены преобладающие сочетание эритроцитарных антигенов различных систем.

Отработаны критерии типирования иммунопатологических процессов с учетом комплекса анамнестических, клинических и лабораторных параметров с минимизацией их использования.

Типирование иммунопатологических состояний потребовало дифференциальной диагностики с состояниями, вызванными жсическими воздействиями лекарственных веществ, особенно при нерациональном их использовании. С этой целыо был разработан и внедрен способ определения лимфотоксичности тестируемых веществ, о

Разработан универсальный способ иммунологической диагностики степени активности патологических процессов, связанных с иммунопатологией. - ,

Вышесказанное позволило диагностиргвать различные, синдромы первичных ИДС среди больных с иммунопатологией и применять наиболее эффективный терапевтический комплекс в каждом трудно-курабельном случае. .

Определены перспективные . методы иммуномодулирующих1 воздействий.

Выводы

1.В основе развития разли* лых заболеваний с упорным, рецидивирующим и прогрессирующим течением, торпидностью к терапев яческим мероприятиям, определены различные иммунопатологические состояния, независимо от возраста и половой принадлежности.

2. Среди больных с диагностированиыми иммунопатологическими состояниями определен удельный вес больных с первичными ИДС,

■ составивших впервые созданный региональный регистр патологии.

3. При классифицировании больных по группам синдромов в соответствии с разработанной рабочей классификацией необходим учет 1 комплексного харак.ерг патологических изменений, использование 'родословной, исследование анализа »-аследственности, семейного. паспорта патологии, проведение цитогенетических исследований, антигенов системы Н1 фенотипа эритроцитов, что позволяет определять наиболее эффективный терапевтический омплекс.

4. Звание характера и частоты встречаемости различных синдромов первичных ИДС в конкретном регионе, систематизированные» при создании регионального регистр? патологии, помогает в

идентифицировании заболеваний у больных и в предупреждении рождения детей с указанной патологией.

5. В фенотипе о'ольных с первичными ИДС определены лейкоцитар. ле антигены системы HLA, зритроцитарные антигены системы ABO, MN и Rh, ассоциированные с иммунопатологией, а также маркеры устойчивости к иммунопатологии, помогающие в диагностике.

6. Установлено,, что в . группе больных с первичными ИДС преобладающим является аутосомно-рецессивный тип наследования заболеваний, подтверждается равная роль об^их родителей в наследовании заболеваний, гомозиготность усиливает проявление патологии и риск их развития, а устойчивость к развитию иммунопатологии ассоциируется с материнской наследственностью.

7. Для больных с транзиторной иммунной недостаточностью, несмотря на различия типов иммунопатологических процессов, характерен общий для всех лабораторный синдром иммунной недостаточности с некоторыми возрастными особенностями.

8. Вычисление некоторых иммунологических показателей возможно чисто математическим способом без лабораторного определения числа В-лимфоцитов, супрессорно-киллерной субпопуляцки Т-лимфоцитов и показателей стимулированного фагоцитоза нейтрофилов, применяя предложенные формулы для вычисления.

9. Показатель концентрации общего IgE в сыворотке крови не является абсолютным диагностическим признаком наличия или отсутствия аллергии, он зависит от стадии активности патологических процессов и возраста больных.

10. У больных -. различными формами аллергических заболеваний наблюдается разнообразная поливалентная сенсибилизация к различным группам аллергенов, случаи мопс '.алентной аллергии единичны.

11. У больных с аутоиммунными заболеваниями аутоантитела к различным органо- и тканеспецифическим антигенам выявляются как в активные, так и в неакгивные стадии патологического процесса.

12. Токсическое влияние лекарственных препаратов может определяться на модели лимфоцитов в тестах спонтанного Е-розсткообразования в присутствии тестируемого препарата.

13. Универсальным способом определения стадии активности различных нозологических форм заболеваний, в основе которых изменения иммунных функций при развитии воспалительных процессов различного генеза, является тест спонтанного Е-розеткообразовання в присутствии препаратов, содержащих регуляторные ir .ггиды центральных органов иммунной системы.

14. При составлении терапевтического комплекса у бШ1Ы1Ых необходимо учитывать : принадлежность заболевания к конкретной группе синдромов иммунодефицита, тин иммунопатологических

состояний. Используя общие принципы терапии, необходимо учитывать индивидуальность, ^комбинантность и выраженность проявлении патологии у больного, степень активности патологического процесса, индивидуальные особенности чувствительности больного к препаратам и стадийность иммунорсабилитационных мероприятий.

15. Одним из перспективных способов иммуномодулирующей терапии является использование энергоинформационных копий лекарственных веществ у больных с транзиторной иммунной недостаточностью. ,

Практические рекомендации

1.Ведущее место в диагностике иммунопатологических состояний занимают клинические проявления болезни. Практикующие врачи должны уделять особое внимание характеру течения заболеваний : тяжести, продолжительности, комбинации симптомов, отсутствию эффекта проводимой терапии.

2.При выявлении вышеуказанных клинических признаков необходимо проведение лабораторного иммунологического обследования, учитывающего конкретные цели : определение стадии активности патологического процесса, его характера (нарушения противоинфекционной защиты, аллергии, аутоиммунных процессов), определение спектра повреждающих агентов (инфекционные возбудители, аллергены, токсические вещества, которыми •• могут являться и лекарственные препараты), а также локализаций) очага повреждения и его распространенность.

3.Важной задачей лабораторного исследования является помощь в выборе лекарственных препаратов для лечения больного, при этом учитываются вышеуказанные факторы и индивидуальные особенности чувствительности больно к ним.

4.Важнейшим этапом диагностики при любых заболеваниях является создание «семейного паспорта патологии», охватывающего не менее четырех поколений родственников, что помогает направить диагностику в правильном направлении и обеспечить ее своевременность, избежав врачебных ошибок.

5.Необходима организация диспансерного наблюдения больных с иммунопатологией в крупных лечебных центрах, имеющих службу клинической иммунологии.

6.Должны быть предприняты организационные меры социального характера с целью своевременности ■■ обеспечения таких больных необходимым объемом медицинской помощи, в том числе лекарственными средствами.

7.При проведении комплекса иммунореабилитационных мероприятий больным с иммуно атологическими состояниями необходимо осуществление

тесной связи врачей лечебно-профилактических учреждений, на территории которых проживают больные с указанной патологией, с врачами консультативных центров, осуществляющих их диспансеризацию, целью которых является координация совместных усилий по проведению наиболее эффективного терапевтического участия.

Очевидна необходимость ознакомления врачей различных специальностей с вопросами диагностики таких состояний, накопления собственного клинического опыта, совершенствования приемов дифференциальной диагностики и лече :ия, своевременности таких мер, что позволит улучшить продолжительность и качество жизни больных, а самое главное - предупредить рождение детей с такими заболеваниями. Последнее . станет возможным при создании регионального регистра патологии и объединения усилий специалистов различных 'регионов для совместного осуществления крайне дорогостоящих исследований и этой области, в том числе и молекулярно-генетических.

Пренатапьная диагностика этой группы синдромов может предупредить повторное рождение детей в семьях, в которых уже погиб ребенок от синдрома, диагностированного постмортально и занесенного в региональный регистр патологии, а также в случаях желанного рождения таких детей может дать возможность подготовить трансплантацию костного мозга, которая будет проведена ребенку сразу при рождении. Первая успешная трансплантация костного мола больному с ТКИН была проведена в 1968 году, такой опыт продолжает накапливаться у зарубежных исследователей. В нашей стране такая организация врачебной тактики в силу множества причин в настоящее время трудно осуществима, это, скорее, перспектива желаемого будущего.

Анализ деятельности отдела клинической иммунологии областной детской клинической больницы Nu I показал необходимость единения практикующих врачей клинического профиля разных специальностей -педиатров, терапевтов, инфекционистов, хирургов, отоларингологов и других узких специалистов со специалистами лабораторных служб в направлении единства понимания клинических аспектов иммунопатологических состояний с максимальным использованием лабораторных диагностических возможностей. Это позволит оценивать тяжесть и глубину патологических процессов, обеспечит адекватную лечебную программу с участием клинического иммунолога в целях купирования активности процессов и улучшения качества жизни больных, а в дальнейшем - предупредить рождение больных детей с указанной патологией.

Список публикаций но теме диссертации

1.Слободешок A.B., Александрова H.H., Тузанкина H.A., Самарцев A.A. Опыт применения тактивина при' лечении детей, больных ОРВИ // I Всесоюзный иммунологический съезд. - М., 1989. - T.l. - С.374.

2.Тузанкина И.А. Характеристика контингента часто болеющих детей и дифференциация их на группы // Научно-гтактическая конференция ОДКБ №1. - Свердловск, 1989. - С.32-33.

3.Александрова H.H., Слободенюк A.B., Синявская O.A., Александрова B.C., Тузанкина И.А., Арион ВЛ. Иммунодиагностика г лечение препаратом тимуса (тактивином) иммунологической недостаточности у детей с ОРВИ и аллергией//Метод, рекомендации МЗ РСФСР.

4.Тузанкнна И.А., Попов A.A. Оценка информативности метода розеткообразования с помощью моноклональных антител // 46 науч. конфер. СГМИ «Актуалььные вопросы патогенеза, диагностики и лечения забозеваний». - Свердловск, 1991. - С.73-74.

5.Тузан.лша И.А. Опыт иммуномодулирующей терапии тимическими препаратами, назначаемыми в утренние часы И Совещание проблемной комиссии АМН СССР по хронобиологии и хрономедицине «Временная организация чувствительности организма к биологически и экологически активным веществам». - Свердловск, 1991. - С.130-131.

6.Тузанкина И.А. Данные иммунологических исследований детей, проживающих на Среднем Урале, в зависимости от возраста // Депонирована в НПО «Союзинформ», 1991.

7.Тузанкина И.А. Частота встречаемости патологии органов пищеварения среди часто болеющих детей в условиях поликлиники // 47 науч. конф. УГМИ «Гастроэнтерология и пограничные вопросы». -Екатеринбург, 1992. - С.9.

8.Тузанкина И.А., Попов A.A. Информативность тестов для оценки, иммунного профиля д :тей // Клиническая лаборе-орная диагностика. - М.: , Мед., 1992. - № 7-8. - С.9-12.

9.Тузанкина И.А. Клипико-иммунологические подходы к формированию групп часто болеющих детей и эффективность иммуномодулирующей терапии в комплексе группоспецифических реабилитащ: энных мероприятий // Диссертация ... к.м.н. - Екатеринбург, 1992.-281с.

Ю.Тузанкина И.А., Синявская O.A. Часто болеющие дети. -Екатеринбург, 1993. - 191с.

11.Тузанкина И. А., Синявская O.A. Случай первичного иммунодефицита у ребенка 1г.8мес. в виде синдрома гипериммуноглобулинемии Е II Проблемы клинической иммунолопш. -Екатеринбург, 1994.-С.147-149.

12.Тузанкина И.А. Иммунологическая характеристика часто болеющих детей с аллергической патологией // Международн. конференц. «Атопический дерматит у детей». - Екатеринбург, 1994. - С.25.

13.Тузанкина И.А. Опыт использования иммуномодулирующей терапии при лечении атипичных форм заболеваний // Научно-практич. конфер. УГМИ и ОДКБ №1 «Актуальные вопросы педиатрии, детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. - Екатеринбург, 1994. - С.30.

14Луюнкина И.А. Семейный подход к реабилитации часто болеющих детей // Межрегион, науч.-практич. конфер. «Семья в системе реабилитационных центров». - Екатеринбург, 1994. - С. 124-126.

15.Тузанкина И.А., Писклакова В.Н., Власова Е.В., Маханек А.О. Иммунологический эффект препарата «Ювим» // I Симпоз. Межрегион. Ассоциац. аллергологов и клинических иммунологов. - М., 1995. - С.72-73.

lö.Tuzankina I., Ufimtse-a L., Kuznetsov N. Mediko-ecologikal technologies determining the complex of rehabilitation measures in families with often sick children. // International Journal on Immunoreabilitation, 1995. - №1. - P.93.

17.Тузанкипа И.А., Синявская O.A. Реабилитационные мероприятия и подходы к иммуномодулирующей терапии у больных с нарушениями противоинфекциоиной защиты //International Mycological Symposium «Pathogenesis, Diagnostics and Therapy of Mycoses and Mycogenic Allergy,/, - St. Petersburg. - 1995. - P. 132.

18.Роль иммунной системы и место чммуномодулнрующей терапии в реабилитации больных // Вестник педиатра, 1996. - № I. - С.38-45.

19.Тузанкина И.А., Старикова Л.Б. Агаммаглобулинемия. Клинические наблюдения //51 науч. конф.УрГМА. - Екатеринбург, 1996.

20.Тузанкина И.А., Швецов C.B. Опыт использования энергоинформационных характеристик лекарственных веществ в педиатрической практике // Республик. Юбилейная Пастеровская конф. - Екатеринбург, 1996. - С.33-34.

21.Тузанкина И.А., Швецов C.B. Сравнение действия тималина и его энергоннформационного раствора в тестах Е-розеткообразования лимфоцитов человека in vitro // Ежегодная конфер. центра электопунктуры по Фоялю-Лупичегу «Гомеопатия и электропунктура». - М., 1996.

22.Тузанкина И.А., Швецов C.B. Сравнение действия традиционных иммуномодуляторов и их энерго-инфорк.ационных копий па функциональную активность иммунокомпетентиых клеток// Международи. конф. «Нерешенные вопросы гомеопатии и метода Фолля». - М., 1997. - С.76-77.

23.Тузанкина И.А., Шершнев В.Н., Синявская O.A. Определение общего иммуноглобулина Е в диагностике атопических заболеваний у детей // Уральское медицинское обозрение. - Екатеринбург, 1997. - № 2(17). - С.43-46.

24.Тузанкина И.А., Шершнев В.Н., Синявская O.A. Лабораторный синдром иммунной недостаточности у .детей с клиническим симптомокомплексом иммунодефицита // ХШ Российск. науч. конф. «Факторы клеточного и гуморального иммунитета при разл. физиол. н патол. ссстояниях». - Челябинск, 1997. - C.162-I63.

25.Тузанкина И.А. Синдром гипериммуноглобулинемии Е в региональном регистре первичных иммунодефицитных состояний // Республиканская научно-практич. конфер. «Реабилитация детей с хроническими дерматозами». - Сочи, 1997.

26.Тузанкина И.А., Шершнев В.Н., Синявская O.A. Лабораторный синдром иммунной недостаточности у детей // Педиатрия. - М., 1997. - № 5.

27.Тузанкина И.А., Шершнев В.Н., Синявская O.A. Определение аплсргенспецифических антител IgE-класса-в диагностике аллергии у детей // Клиническая лаборат. диагн. - М., 1997. - № 12.

28.Тузанкина И.А., Синявская O.A., Огурцова О.Г., Шершнев В.Н. Значение анализа родословных в диагностике сиодрома псшшчного иммунодефицита <(Агаммаглобулииемия» // Педиатрия, 1997. - принята к печати.

29.Тузанкииа И.А., Томилов А.Ф., Елисеева H.A., Закирова Л .Р. Семейный случай синдрома Чедиака-Хигаси // Педиатрия, 1997. приията к печати.

30.Тузанкина И.А., Шершнев В.Н., Синявская 0,А. Выявление аутоантител у больных с аутоиммунными заболеваниями II Уральское ■ медицинское обозрение. - 1997. - № 4(19).

31 .Тузанкина И.А., Шершнев В.Н. Способ определения относительного и абсолютного количества нулевых лимфоцитов. - Офиц. Бюпл. Комитета РФ по патентам и товарным знакам, 1997. - Заявка на патент № 97112321 / 20(012233).

32.Тузшнсина И.А., Шершнев В.Н. Способ определения показателей стимулированного фагоцитоза нейтрофилов. - Офиц. Бюлл. Комитета РФ по патентам и товарным знакам, 1997. - Заявка на патент № 97112320 / 20(012232).

33.Тузанкина И.А., Шершнев В.Н., Новикова В.А., Закирова Л.Р.. Способ определения лимфотоксичности лекарственных препаратов в реакции , спонтанного Е-розеткообразования. - Офиц. Бюлл. Комитета РФ по патешам . н товарным злакам, 1997. -Заявка на патент № 97112318/20(012231).

34.Тузапиша И.А., Шершнев В.Н. Способ определения стадии патологического процесса о тестах оценки фуикциоиально й активности лимфоцитов. - Офиц. Бюлл. Комитета РФ по патентам п товарным знакам, 1997. - Заявка на патент У 97112319 / 20(012230).