Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Влияние нового антитоксинного антидиарейного препарата фторазол на диарейный синдром при пищевых токсикоинфекциях

РГ8 ОЛ

ла пранах рукописи

ПЛМИТОКОВ Хаарет Лашповпч

ВЛИЯНИЕ НОВОГО АНТИТОКСИиного ЛИТИДИАРЕЙНОГО ПРЕПАРАТА ФТОРЛЗОЛ НА ДИАРЕЙНЫЙ СИНДРОМ ПРИ ПИЩЕВЫХ ТОКСИКОИНФЕКЦИЯХ

14. 00. 10 - инфекционные би.нммп

ЛВТОРЕФЕРЛ I

диссертации на соискание ученой пепсин кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Доктор биологических наук

С.Г.Иак

Е.И.Асташкин

ОФИ ЦИЛЛ ЬНЫЕ О] 1П011Е1П Ы:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор м<уштшекнх паук, профессор

М.Х.Турышов

В.П.Машшюк

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Российский Государственный Медицинский Университет.

Защита диссертации состоится "____________"

и_____часов на заседании диссертационном; совета Д.071.0.1.01 в

Московской Медицинскон Академии им. Н.М.Сеченова, ио адресу. )1!)881 1. Москва. Ь. Циритиская ул.. 2 в.

С диссерыцией можно ознакомиться в Фундаментальной биб шотеке ММА им. 11.М.Сеченова. по адресу: г. Москва, Зубовская н.!|., 1.

А втореферат разослан " Л " 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета Д.074,05.01,

доктор медицинских наук В.И.Нодзолков

Актуальность темы

Высокий уровень заболеваемости пищевыми токсикоинфек-цилми в пашей стране и во всем мире наносит значительный социально - экономический ущерб. Такое положение на современном этапе делает актуальным детальное изучение механизма развития пищевых токсикоинфекций и требует дальнейшего внедрения в практику наиболее рациональных принципов их патогенетической терапии (В.И.Покровский, Н.Д.Ющук, 1981; Б.П.Богомолов, 1984; С.Г.Пак, 1988; К.Оо1<1, 1988). Таким образом, поиск, разработка и практическое применение новых высокоэффективных ан-тидиарейных лекарственных препаратов, имеющих направленную фармакологическую активность на основные звенья патогенетической цепи развития пищевых токсикоинфекций, является одним из основополагающих принципов совершенствования современной медицинской науки и практики.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования подтвердили роль бактериальных энтеротоксинов в развитии диарейного синдрома при различных острых кишечных инфекционных заболеваниях, в частности, сальмонеллезе и пищевых токсикоинфекциях. Эта токсины имеют сходство с холерным :т-теротоксином и поэтому выделяются в группу холеронодобных энтеротоксинов (Х1ТГЭ). Попадая в организм, они вызывают целый каскад биохимических реакций, реализующийся на различных уровнях регуляции, формируя при этом системный ответ, составляющий патогенетическую основу диарейного синдрома (В.П.Балуда, 1981; Ю.В.Езепчук, 1977; В.И.Покровский, 1981).

ХПГЭ, воздействуя на определенные структуры клеток - мишеней макроорганизма, в частности, энтероциты, вызывают с их

стороны секреторный ответ, характеризующийся развитием диареи с преимущественно секреторным компонентом, что в итоге приводит к гиповолемическому состоянию той или иной степени выраженности (Е.И.Асташкин, 1991; В.Г.Петровская, 1990 и др.).

Более детальное изучение механизма действия ХПГЭ на организм показало, что основным трштерным фактором является субъединица А токсина, индуцирующая длительную стабильную активацию адснилатциклазной системы энтероцита. В результате этого происходит накопление циклического аденозинмонофосфата и активация протеинкиназы А, ведущая к нарушению функций белков, ответственных за транспорт электролитов за пределы клетки. Повышение концентрации цАМФ ведет так же к нарушению абсорбции ионов натрия и хлора. В результате, по осмотическому градиенту жидкость выходит из энтероцита в просвет кишечника.

Достаточно полное изучение биохимических механизмов развития диареи позволило отечественным ученым (Е.И.Асташкин с соавт., 1991) разработать антидиарейный препарат фторазол, значительно отличающийся по фармакологическому механизму от своих предшественников (доперамид, висмута салицилат и др.). Фторазол по химической структуре является фторпроизводным бензимидазола. Основное фармакокинетическое действие фтора-зола основано на его способности к направленной антисекреторной активности, проявляющейся в непосредственном протективном влиянии на протеинкиназу А, в результате чего блокируется механизм развития диарейного синдрома, запускаемый ХПГЭ в эпителиальных клетках тонкого отдела кишечника (Е.И.Асташкин с соавт., 1991). Блокировка патогенетического механизма днарейно-

го синдрома путем применения фторазола на ранних стадиях развития заболевания значительно сокращает секрецию жидкости из организма, что в свою очередь уменьшает сроки диареи и способствует наиболее быстрому восстановлению водно - электролитного баланса. Тем самым облегчается применение регидратационной терапии, а так же снижаются объемы вводимой жидкости. Данный аспект на сегодняшний день является экономически и социально значимым, так как в результате этого значительно сокращается потребление регидратационных растворов, уменьшается количество парентеральных вмешательств и, возможно, сократятся сроки стационарного лечения больных ИТ И.

Целыо настоящей работы явилось изучение антидиарейной активности фторазола в экспериментальных условиях ín vivo и оценка его эффективности при лечении больных пищевыми ток-сикоинфекциями.

Для достижения намеченной цели были поставлены задачи:

1. Изучить биологическую активность ХГ1ГЭ на макроорганизм в эксперименте in vivo на примере наиболее изученного холерного токсина;

2. Установить концентрационно - временную зависимость действия холерного токсина на модели экспериментальной диареи на изолированных петлях тонкой кишки крыс;

3. Определить фармакологическую эффективность фторазола в эксперименте;

4. Оценить эффективность фторазола на купирование диарейно-го синдрома при лечении больных ПТИ;

5. Определить влияние препарата на скорость восстановления водно - электролитного обмена у больных пищевыми токсико-инфекциями.

Научная новизна

1). Впервые с целью купирования диарейного синдрома обосновано применение нового препарата фторазол, обладающего направленной антитоксинной активностью в отношении ХПГЭ. Механизм действия фторазола заключается в блокировке патологического влияния ХПГЭ на аденилатциклачный комплекс энтеро-цита на уровне подавления активности протеинкиназы А, которая опосредовано через транспортные белки подавляет секрецию электролитов и воды в просвет кишечника.

2). Антидиарейная активность фторазола, основанная на ин-гибировашш действия ХПГЭ на уровне активации протеинкиназы А под действием цАМФ, обоснована экспериментальными исследованиями на крысах с применением холерного токсина.

3). Впервые при лечении больных сальмонеллезом и Ш'И применено фармакологическое воздействие на купирование диарейного синдрома, вызванного холероподобными энтеротоксинами возбудителей. При этом выявлена высокая эффективность препарата фторазол по сокращению сроков диареи, а так же по ускорению сроков восстановления водно - электролитных потерь. Тем самым показано направленное влияние препарата непосредственно на механизмы развития диарейного синдрома при сальмонеллезе и ПТИ.

Практическая значимость

Применение фторазола в практической инфектологии при лечении больных 11ТИ, позволит значительно сократить применение регндратационных растворов, уменьшить объемы жидкости, вводимой с целью коррекции водно - электролитного состояния в организме. Включение фторазола в схему традиционной базисной регидратационной терапии при диарейном синдроме с преимущественно секреторным компонентом позволит сократить длительность пребывания больного в стационаре, и, следовательно, снизит показатель временной нетрудоспособности при острых кишечных инфекциях.

Использование фторазола в настоящей работе проведено в соответствии с решением Фармкомитета МЗ РФ от 13 мая 1993 года, протокол № 9.

Внедрение в практику

Основные результаты исследования и практические рекомендации, вытекающие из них используются при лечении больных пищевыми токсикоинфекциями во 2-й клинической инфекционной больнице г. Москвы и в Городской инфекционной больнице г. Майкопа. . .

Апробация диссертации

Результаты исследования доложены на конференции кафедры инфекционных болезней и лаборатории по изучению септических и токсических состояний медико - профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова и на I Российском Конгрессе по патофизиологии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 2 печатных работы.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 128 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 7 глав, посвященных изложению материалов и методов, клинической характеристики больных, результатов собственных исследований, а так же заключения, выводов, библиографического указателя, содержащего 105 работ отечественных и зарубежных авторов.

Материалы иллюстрированы 18 таблицами, 8 графиками, 3 диаграммами, 6 рисунками, и 8 клиническими примерами.

Материалы и истоды исследования

Характеристика препарата фторазол

Фторазол - первый отечественный антидиарейный препарат направленного антитоксинного действия, который иигибирует действие циклического аденозинмонофосфата на активацию про-теинкиназы А (Е.И.Асташкин, 1991 г.), препятствуя тем самым фосфорилированию транспортных белков, ответственных за перенос ионов натрия и хлора через плазматическую мембрану энте-роцита. Таким образом, действие фторазола направлено на внутриклеточные биохимические процессы, запускаемые ХПГЭ, что является принципиально новым аспектом в лечении инфекционных энтеритов, сопровождающихся секреторной диареей.

Фторазол, обладая направленной антисекреторной активностью, практически не имеет побочных явлений, хорошо переносится и не имеет противопоказаний к применению.

Экспериментальные методы

В патогенезе пищевых токсикоинфекций в развитии синдрома интоксикации преимущественную роль играет липополисахарид, в то время как за развитие диарейного синдрома в большей степени ответственны холероподобные энтеротоксины. Поскольку холерный токсин, являясь наиболее изученным энтеротоксином, индуцирует диарейный синдром и практически не вызывает явлений интоксикации, при проведении экспериментальных исследований по изучению эффективности фторазола, нами применен именно этот токсин.

Нами был использован метод изолированной петли тонкого отдела кишечника, разработанный De S.N. and С hatter j се D.N. (1956) в модификации Асташкина Е.И., применяемый для изучения биологической активности различных токсинов.

С целью установления оптимальных доз холерного токсина, вызывающих наибольший диарейный эффект, нами были проведены экспериментальные, исследования на лабораторных животных крысах - самцах линии Wistar, с применением метода изолированной петли тонкого кишечника.

В течение 24 часов до начала эксперимента для очищения кишечника животных лишали пищи и давали только воду. Исследования проводили на наркотизированных животных (гексенал 50 мг/кг, внутрибрюшинно). Далее, после выстригания шерсти на животе, производили срединную лапаротомию длиной до 2 см, извлекали тонкий кишечник и, начиная с верхних отделов, накладывали лигатуры шелковой нитью (разм. С) таким образом, чтобы не нарушить кровоснабжение каждого сегмента. Размер каждой изолированной петли кишечника составлял примерно 2,5 - 3,0 см.

Расстояние между петлями составляло не менее 1 см, что необходимо для исключения затекания жидкости из одного сегмента в другой.

В просвет изолированных петель тонкого кишечника с помощью туберкулинового шприца вводили разные дозы холерного токсина (Cholera toxin, Sigma, USA) так, чтобы общий объем введенной жидкости был одинаковым в разных петлях и не превышал 0,2 мл. Контролем служили петли, в которые вводили тот же объем раствора Хенкса, который являлся растворителем для холерного токсина. Для повышения надежности получаемых результатов, каждую пробу токсина вводили не менее, чем в две последовательные петли каждой крысы.

С целью предупреждения высыхания кишечника во время операции, его периодически омывали физиологическим раствором. Затем кишечник возвращали на место и проводили послойное ушивание передней брюшной стенки. Результаты действия токсина оцешшали через 2 - 6 часов. В эти интервалы времени наблюдался различный по объему выход жидкости в просвет кишечника под действием холерного токсина, что было установлено нами на основании изучения зависимости эффекта от времени и дозы введения токсина. Через указанные интервалы времени животных забивали путем декапитации, извлекали кишечник, разрезали его по межлигатурным промежуткам и определяли индекс дилятации как отношение массы петли кишечника в мг (весы Sartorius, ФРГ) к длине петли в сантиметрах:

ИД = М [мг]/ L [см]

Клиническая .характеристика групп больных

Запланированный в клинической части настоящей работы объем исследований был выполнен в период с 1995 по 1996 год.

Клиническое обследование больных пищевыми токсикоиифек-пиями проводилось на бале IV отделении Городской инфекционной больницы г. Майкопа (главный врач больницы А.М.Володин).

Для решения поставленной задачи за указанный период под нашим наблюдением находилось 186 больных. Все наблюдаемые больные в зависимости от характера проводимой терапии были разделены методом случайной выборки на две групп™: ! 17 человек получали исследуемый нами новый отечественный препарат фторазол и составили основную группу больных; 39 пациентов составили группу сравнения. Так же нами было обследовано 17 клинически здоровых лиц, составивших группу контроля. Каждая группа больных подразделялась на три подгруппы: с легким, средиетяжелым и тяжелым течением заболевания (таблица 1).

Таблица 1

Соотношение больных в группах по тяжести состояния

Основная группа Группа сравнения

абс. % абс. %

Легкое течение 53 36,1 ±0,12 12 30,8+0,49

Среднетяжелое течение 65 44,2+0,14 15 38,4 ±0,60

Тяжелое течение 29 19,7 ±0,05 12 30,8 ±0,49

В течение всего периода наблюдения больные находились в стационаре. Диагноз устанавливался на основе комплексных кли-

нико - эпидемиологических и лабораторных (бактериологических и серологических) данных. Определение степени тяжести заболевания проводилось в соответствии с общепринятыми критериями и методическими рекомендациями.

В процессе обследования у 38% больных в основной группе и у 32% в группе сравнения выявлена сальмонеллезная этиология заболевания; в 21 и 19% случаев соответственно - протейная этиология и в 24 и 20% случаев - коли - инфекция.

Больные поступали в стационар преимущественно на 1 - 2-е сутки от начала заболевания - 70,1% больных в первой группе и 71,8% во второй группе. На 3-й сутки болезни поступило соответственно 29,9% и 28,2% больных.

Возраст наблюдавшихся пациентов варьировал от 15 до 86 лет. Причем по данному признаку наиболее значительную часть составили больные в возрасте от 31 до 55 лет - 58.5 % в основной группе и 53.8% в группе сравнения, количество больных старше 55 лет составило 15.7% в основной и 17.9% в группе сравнения. Возраст остальных больных в основной группе и группе сравнения (25.8% и 28.3% соответственно) варьировал от 15 до 30 лет.

Клинические методы

При обследовании больных, нами изучались клинические показатели, характеризующие степень обезвоживания организма, наступающей в результате диареи при пищевых токсикоинфекци-- ях, а также некоторые наиболее постоянные симптомы интоксикации.

При атом, нами проводилось определение не только количества выделенной жидкости в течение суток, но и качественная ха-

и

рактеристика стула, а именно, его консистенция в динамике ин-фекщюиного процесса.

Лабораторные методы исследования у больных ПТИ

При определении концентрации натрия и калия использовался унифицированный метод фотометрии пламени. Определение проводилось в сыворотке и плазме крови. При определении содержания нонов хлора использовался унифицированный мерку-риметрический метод. Для определения гематокрита использован метод микроне итрифугирования.

Статистическая обработка результатов исследований проводилась с применением программного обеспечения MSOffice 7,0 for Windows' 95.

Результаты собственных наблюдений

При анализе экспериментальных данных выявлена коицен-трациошю - временна!! зависимость действия холерного токсина. Она заключается в изменении величины индекса дилятации как в зависимости от концентрации холерного токсина, так и от времени его воздействия.

Нашими исследованиями установлено, что малые дозы холерного токсина (0,5 и 1,0 мкг/петлю) вызывают умеренное повышение индекса дилятации и проявляют свой максимальный эффект через 5 ч. (соответственно 156,2 и 202,6 мг./см) с последующим снижением своего действия. Большие дозы холерного токсина (3,0 мкг/'петлю) вызывают максимальный эффект через 4 ч. после введения (224,3 мг/см). Причем, концентрация холерного токсина 3,0 мкг/петлю вызывает "скачкообразный" эффект,

в отличие от эффекта токсина в других дозах, где имеет место более плавное изменение индекса дилятации.

На 18 крысах проведено изучение антидиарейного действия субстанции фторазола при введении в просвет изолированных петель тонкого кишечника холерного токсина в лозах 1,5 и 2,0 мкг/ петлю. Использовали сииртово - водный (1 : 9 по объему, рН 7,4) раствор субстанции, которую вводили в дозах 0,1 и 0,2 мкмоль/ петлю. Контрольным животным вводили холерный токсин и аналогичный объем спиртово - водного рас)нора без препарата. В качестве внутреннего контроля брали петли, в которые; вводили раствор Хенкса, служивший растворителем для холерного токсина. Выраженность действия (Е) фторазола рассчитывали по формуле:

Е = [ ( А2 - А1 ) / А2 ] х 100%,

где Д1 - разница между индексами дилятации петель, в которые вводили холерный токсин и контрольных петель с раствором Хенкса у опытных животных; Л2 - то же в группе контрольных животных.

Субстанция фторазола значительно снижает действие холер ного токсина. По литературным данным, любой препарат, обеспечивающий снижение выхода жидкости к просвет кишечника по меньшей мерс на 30%, делает эффективными другие способы лечения, в частности пероральную регидратационную терапию, даже при тяжелых формах диарей [С.Г.Пак с соавт. 1994, Е.И.Асташ-кин 1991]. Наши-наблюдения выявили снижение выхода жидкости под действием фторазола в концентрациях 0,1 и 0,2 мкмоль/ петлю на 46,4% и 84,2% соответственно.

Антидиарейная эффективность фторазола была изучена также при его внутримышечном введении в виде масляного раствора. Оценку действия этой формы субстанции фторазола проводили на 17 крысах - самцах линии 1,0% масляный раствор фтора-

зола в дозах 1,0 и 2,0 мг/кг вводили внутримышечно за 1,5 ч. до введения холерного токсина. Контрольной группе животных, составившей 8 крыс, вводили равные объемы подсолнечного масла.

Предварительное внутримышечное введение крысам масляного раствора фторазола в дозе 1,0 мг/кг оказывает выраженный защитный эффект при последующем введении холерного токсина и дозе 1,5 мкг/петлю (снижение выхода жидкости до 49,8%). Причем, удвоение дозы препарата ведет к практически двукратному увеличению аффекта (до 91,4%).

Таким образом, субстанция фторазола в виде сииртово - водного раствора подавляет выход жидкости к просвет кишечника, индуцированный холерным токсином. Повышение дозы спиртово - водного раствора фтора.юла в два раза, увеличивает его фармакологический аффект. Предварительное введение масляного раствора фторазола внутримышечно, так же уменьшает секрецию жидкости в просвет кишечника, вызванную холерным токсином.

С? целью клинической оценки эффективности фторазола, нами проведен количественно - качественный анализ одного из ведущих синдромов пищевых токсикоинфекций - диареи. В таблице 2 представлены результаты изучения длительности диареи ною синдрома у больных пищевыми токсикоинфекциями сравниваемых групп при средпетяжслом и тяжелом течении заболевания.

Таблица 2

Длительность диарейното синдрома у больных ПТИ в зависимости от проводимой терапии

Тяжелое течение Среднетяжелое течение

Группа сравнения Основная группа Группа сравнения Основная группа

абс. % абс. % збс. % абс. %

до 3-х дней 0 0 18 * 62,1 ± 1,55 0 0 43 66,2 ± 0,36

до 4-х дней 4 25,011,63 11 37,9 ± 0,94 б 40,0 ± 2,35 22 33,8 ±0,18

5 дней и дольше 8 75,0 ± 5,83 0 0 9 60,0 ± 3,52 0 * 0

Примечание: Достоверность различия между показателями считалась при Р < 0.05, Звездочками обозначены показатели, имеющие достоверные различия с группой сравнения.

Как видно из представленных данных, длительность диарей-ного синдрома при тяжелом течении заболевания в группе сравнения свыше 4-х суток отмечена лишь м 25,0% случаев. У остальных больных диарея длилась в течение пяти суток и дольше (75,0%). В основной группе, при этом, длительность диареи не превышала 4-х дней от начала лечения фторазолом. Причем, у подавляющего большинства больных (62,1%) характеристики стула нормализовались в течение 3-х суток со дня назначения фторазола.

Аналогичные результаты зарегистрированы в наблюдаемых группах больных со среднетяжелым течением заболевания. Так, длительность диареи до 3-х суток зарегистрирована в основной группе в большинстве случаен (№,2%), тогда как в группе сравнения этот показатель не зарегистрирован ни в одном случае. В то же время, диарея свыше 5 дней от начала лечения в стационаре отмечена в 60,0% случаев в группе сравнения и ни в одном случае в основной группе.

При оценке эффективности фторазола, в лабораторных показателях в динамике отмечены достоверно значимые различия между группами наблюдения.

Поскольку в сыворотке к/юли больных с легким течением пищевой токсикоинфекции значительных изменений со стороны лабораторных показателей не наблюдается, нами проведены обследования больных с тяжелым и среднегяжелым течением заболевания (таблица 3).

Таблица 3

Сравнительная оценка показателей полно - электролитного

обмена у больных со среднетяжелым течением ИТ И

Группы лиц Контроль п = 17 Основная группа л = 65 Группа сравнения па 15

здоровые при поступлении в стационар на третьи сутки лечения при поступлении в стационар fia третьи сутки лечения

Гематокрит (%) 40,6 ±0.67 48,3 ±0,45 * ** <т* 44.8 ±1,04 ** 48,7 ±0,55 *» г»-» 47,3 ± 0.16

Кали» (ммоль/л^ 5,1 ± 0,19 з.о ± о.оз * **» 4.48 ±0,07 3,1 ± 0,21 4,0 ± 0,09

Натрий (ммоль/л) 141,3 ±0,7 151,7 ±0,48 * ** *** 141,в ±0,13 МГ 150,14 40,79 1И. *** 143,4 ± 0,29

Хлор (ммоль/л) 87,8 ± 0,27 92,04 ± 0,27 98,97 ±0,1? 92,2/ ± 0,26 94,81 ±0,17

Примечание: Здесь и далее достоверность различия между показателями считалась при Р < 0,05. Звездочками обозначены гюкана-тели, имеющие достоверные различия: * с группой сравнения; ** с группой контроля; *** с показателями при поступлении.

При оценке показателя гематокрита в основной группе больных со среднетяжелым течением заболевания отмечена более выраженная положительная динамика но сравнению с группой сравнения. При поступлении в основной группе содержание гематокрита в сыворотке больных составило 48,3%, на третьи сутки лече-

ния - 44,8%. В группе сравнения эти показатели составили соответственно 48,7 и 47,3%. Контрольный показатель был зарегистрирован в пределах 40,6%. Таким образом, в основной группе показатель гематокрита нормализовался уже на 3-й сутки после начала лечения, в то время как в контрольной группе он к этому времени не достиг физиологических значений.

Та же тенденция прослеживается и при анализе других показателей, характеризующих водно - электролитами баланс. Так, содержание ионов калия в сыворотке крови больных при поступлении составило в основной группе 3,0 ммоль/л. а в группе сравнения - 3,1 ммоль/л, что имело достоверные различия с контрольным показателем (5,1 ммоль/л).

При обследовании больных на 3-й сутки лечения выявлено: несмотря на то, что показатели в сравниваемых группах больных отличались от показателей в группе контроля и составили соответственно 4,48 и 4,0 ммоль/л, отмечалось выраженное и достоверное повышение содержания калия в основной группе.

При анализ«; концентрации в крови больных ионов натрия выявлено, что при поступлении в основной группе этот показатель составил 151,7 ммоль/л, а в группе сравнения - 150,14 ммоль/л, что имеет достоверные различия с показателями в группе контроля (141,3 ммоль/л).

На третьи сутки лечения, в исследуемых группах концентрация ионов натрия составила: в группе больных, получавших фто-разол 141,8 ммоль/л, в группе сравнения - 143,4 ммоль/л. Таким образом, если в основной группе наблюдалось восстановление концентрации натрия, то в группе сравнения эти значения не достигали физиологических величин.

В ходе лабораторного исследования крови больных на содержание ионов хлора при поступлении в стационар у больных основной группы этот показатель зарегистрирован в пределах 92,04 ммоль/л. В группе сравнения ¡этот показатель составил 92,27 ммоль/л. В обоих случаях показатель имел достоверные различия с группой контроля, зарегистрированного в пределах 97,8 ммоль/л.

Изменения в анализах, выявленные на тре-тьи сутки лечения, показывают, что в основной группе больных, получавших фтора-зол, содержание ионов хлора п сыворотке крови составило 96,97 ммоль/ л, а в группе больных, получавших традиционную регид-ратациониую терапию - 94,81 ммоль/л, что имело достоверное отличие.

Аналогичные результаты получены при анализе показателен водно - электролитного обмена у больных с тяжелым течением пищевых токсикоинфекций (таблица 4).

Таблица 4

Сравнительная оценка показателей водно - электролитного обмена у больных с тяжелым течением ПТИ

Группы лиц Контроль па 17 Основная группа П«29 Группа сравнения п = 12

здоровые при поступлении в стационар на третьи сутки лечения при поступлении в стационар на третьи сутки лечения

Г ематокрит (%> 45,610,67 50,97 ± 0,14 43,20 ±0,25 ** 41,24 ± В, 32 4в,1 ±0,51

Калий (ммоль/л) 5,1 ±0,19 3,11 ±0,21 5,12 ±0,40 3,08 ±0,38 ** *** 4,08 ±0,29

Натрий (ммоль/л) 141,3 ±0,7 154,2 ±0,22 142,8 ±0,08 155,2110,17 ***** 148,09 ±0,11

' Хлор (ммоль/л) 97,8 ±0,27 « 91,79*0,23 * »» *** 95,99 ±0,26 91,14 ±0,24 93,2110,21

Изучение лабораторных данных выявило, что при поступлении в стационар в Труппе сравнения показатели гематокрита составили 51,24%, а в основной группе - 50,87%, что имело достоверные различия с группой контроля, где показатель гематокрита составил 40,6%.

На третьи сутки лечения в основной группе показатель гематокрита отмечен в пределах 43,2%, а в группе сравнения этот показатель был зарегистрирован на уровне 46,1%. Несмотря на то, что в обеих группах этот показатель не достигал нормальных значений, отмечается отчетливая и достоверная тенденция к более быстрой нормализации его в группе больных, получавших фтора-зол.

Содержание; в сыворотке крови ионов кадия у больных основной группы при поступлении отмечено в пределах 3,11 ммоль/л, и не имело достоверных различий с аналогичным показателем в группе сравнения, составившим 3,06 ммоль/ л. Однако, оба показателя имели достоверные различия с содержанием ионов калия в сыворотке крови здоровых лиц (5,1 ммоль/л).

При обследовании больных на третьи сутки лечения, в группе, получавшей на фоне базисной терапии фторазол, отмечено со держание ионов калия в пределах 5,! 2 ммоль/л, что не имело достоверных различий с группой контроля, в то время как в группе сравнения этот показатель составил лишь 4,08 ммоль/ л.

Содержание ионов натрия у больных основной группы при поступлении в стационар зарегистрировано в пределах 154,2 ммоль/л, а у больных группы сравнения - 155,21 ммоль/л, Оба эти показателя имеют достоверные различия с показателем, заре-

гистрированиым в контрольной труппе и составившим 141,3 ммолъ/л.

На третьи сутки стационарного лечения концентрация ионов натрия у больных, получавших базисную терапию составила 146,06 ммоль/л, а в основной группе этот показатель зарегистрирован на уровне 142,6 ммоль/л, что имеет достоверные различия с группой здоровых лиц, в отличие от группы сравнения.

Анализ результатов обследования больных па содержание в крови ионов хлора показал, что при поступлении в стационар в основной группе и группе сравнения этот показатель составил соответственно 91,76 и 91,14 ммоль/л, что не имело достоверных различий, однако, достоверно отличалось от контрольного показателя, зарегистрированного в пределах 97,8 ммоль/л.

При обследовании на третьи сутки лечения в груши; больных, в схему лечения которых был включен фторазол, показатель содержания ионов хлора в сыворотке зарегистрирован в пределах 95,99 ммоль/л, что имеет достоверные различия с показателями в контроле, в отличие от аналогичного показателя группы сравнения, составившего 93,21 ммоль/л.

При анализе количественных и качественных показателей диареи, нами выявлены следующие особенное ni, Фторазол н меньшой стелен« влияет на диаренный синдром при лечении лиц пожилого возраста (старше 55 лег) по сравнению со средней (30 -55 лет) и первой возрастной группой (от 15 до 30 лет ).

Снижение эффективности фгоразола в пожилом возрасте возможно объясняется возрастными изменениями в организме больных, хроническими нарушениями сосудистой и пищеварительной системы, поддерживающей патологические нарушения, вызванные

знтерогоксшами, а так же обострением различных хронических заболеваний на фоне острого инфекционного процесса.

В процессе исследований нами выявлено четверо больных, у которых на фоне приема фторазола полностью отсутствовала положительная динамика клинико - лабораторных проявлений диарейного синдрома. Это может быть предположительно объяснено тем, что штаммы микроорганизмов, вызвавшие патологический процесс у этих больных, не выделяли энтеротокеин, а диарея была модулирована липополисахаридом, либо энтеротокеин, вызвавший ДС, не относился к холероподобной группе токсинов.

Из всего вышеизложенного можно сделать заключение, что использование фторазола в сочетании с традиционной регидрата-ционной терапией ведет к значительно более раннему купированию диарейного синдрома и, соответственно, способствует скорейшему восстановлению показателей водно - электролитного баланса в организме. При этом, в процессе применения препарата не было зарегистрировано каких - либо побочных эффектов, фтора-зол хорошо переносится и не имеет противопоказаний. Сокращая длительность диарейного синдрома, применение фторазола значительно повышает эффективность проводимой регидратационной терапии, снижая тем самым количество внутривенных инфу.шй.

Выводы

1. - Применение водного раствора субстанции фторазола па модели экспериментальной диареи у крыс с. использованием ■ ! изолированных петель тонкой кишки ингибирует еекретор-ный ответ, индуцированный холерным токсином;

2. Предварительное внутримышечное введение масляного раствора фторазола н эксперименте ¡n vivo ингибирует действие холерного энтеротоксина;

.3. Включение фторазола в схему лечения больных пищевыми токсикоинфекциями значительно сокращает длительность диарейного синдрома по сравнению с традиционными методами регидрагационной терапии;

4. Применение фторазола, в сочетании с традиционной базисной регидратацнонной терапией, способствует более раннему восстановлению показателей водно - электролитного баланса в организме, что позволяет сократить количество парентеральных вмешательств.

Практические рекомендации

При лечении больных ПТИ нами предложена следующая схема применения фторазола (1 таблетка содержит 10 мг активного вещества): для больных с массой тела до 70 кг суточная доза составляет 150 - 40 мг, при весе с,выше 70 кг - 60 - 80 мг. Назначение препарата целесообразно не позже 2-х - 3-х суток от почала заболевания. В начале лечения больные получают двойную дозу препарата - 2 - 3 таблетки (20 - 30 мг), затем - по 1 - 2 таблетке (10 - 20 мг) 4 раза в сутки. Применен не фторазола длится до купирования диарейного синдрома, но, как правило, не дольше четырех дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

I. Намитоков Х.А., Астаткин К. 14., Малов В.А., Нехаев С.Г.,

Нелюбов М.В., Прошин Н.Ю. Клиническая эффективность ап-

тидиарейното препарата фторазол у больных с пищевыми ток-сикоинфекциями. / Вопросы теоретической и клинической медицины. Тезисы докладов. - Нальчик, 1996, с. 89-91. 2. Асташкин Е.И., Намитоков Х.А., Пак С.Г. Изучение антидиа-рейной эффективности субстанции лекарственною препарата фторазол на модели экспериментальной диареи у крыс линии \Vistar. ./ Вопросы теоретической и клинической медицины. Тезисы докладов. - Пальчик, 1996, с. 13 - 15.