Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние никотиновой кислоты в комбинации с аторвастатином на факторы риска атеросклероза у мужчин с ишемической болезнью сердца и высоким уровнем липопротеида(а)

На правах рукописи

4846215

Трухачева Елена Павловна

ВЛИЯНИЕ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ В КОМБИНАЦИИ С АТОРВАСТАТИНОМ НА ФАКТОРЫ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА У МУЖЧИН С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ВЫСОКИМ УРОВНЕМ ЛИПОПРОТЕИДА(а)

14.01.05 - Кардиология 03.01.04 - Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2011

1 2 МАЙ 2011

4846215

Работа выполнена в отделе проблем атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова и лаборатории проблем атеросклероза Института экспериментальной кардиологии ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук Ежов Марат Владиславович

доктор биологических наук, профессор Покровский Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Арабидзе Григорий Гурамович доктор медицинских наук, профессор Перова Наталия Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ

Защита состоится «26» мая 2011 года в 13 час. 30 мин на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ (121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ Автореферат разослан « »апреля 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Полевая Т.Ю.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

Апо(а) апобелок(а)

вчСРБ высокочувствительный С-реактивный белок

ГЛп(а) гиперлипопротеидемия (а)

ГЛП гиперлипидемия

ИАП-1 ингибитор активатора плазминогена 1 типа

ИБС ишемическая болезнь сердца

Лп(а) липопротеид(а)

Лп-ФЛА2 липопротеид-ассоциированная фосфолипаза А2

НК никотиновая кислота

ОСА общая сонная артерия

ОХС общий холестерин

ПАП комплекс плазмин-атиплазмин

СПВ скорость распространения пульсовой волны

СПВкф скорость распространения пульсовой волны по

каротидно-феморальному сегменту

ССО сердечно-сосудистые осложнения

ТАП/ИАП-1 комплекс тканевой активатор плазминогена/ ингибитор

активатора плазминогена 1 типа

ТГ триглицериды

ТИМ толщина комплекса интима-медиа

ФК функциональный класс

ХС ЛВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛНПкорр холестерин липопротеидов низкой плотности корригированный

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной смертельных исходов примерно у половины больных с сердечно-сосудистой патологией [Е.И. Чазов, 2008]. Несмотря на модификацию классических факторов риска атеросклероза и проведение оптимальной медикаментозной терапии у ряда больных не удается предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [Boden W.E. et al, 2007]. Возможными причинами резидуального риска могут быть: а) недостижение целевых значений показателей липидного профиля; б) наличие у больных «неклассических» факторов риска атеросклероза, например, повышенной концентрации липопротеида(а) [Лп(а)]. Частица Лп(а) состоит из липопротеида низкой плотности (ЛНП), в которой молекула апобелкаВЮО дисульфидной связью соединена с молекулой апобелка(а) [апо(а)]. Апо(а) обладает высокой степенью гомологии первичной структуры с молекулой плазминогена [McLean J. et al, 1987]. Особенности строения Лп(а) определяют его как атеро-, так и тромбогенный потенциал [Koschinsky M.L., Marcovina S.M., 2004]. Крупные геномные, проспективные исследования последних лет продемонстировали причинную связь Лп(а) с ИБС [Kamstrup Р. et al, 2008; Clarke R. et al, 2009; Erqou S. et al, 2010]. Показано, что наличие повышенного уровня Лп(а) сопряжено с увеличением риска развития коронарных осложнений примерно в 1,5 раза. В 2010 году опубликован Консенсус экспертов Европейского Общества Атеросклероза, где Лп(а) признается независимым фактором риска ИБС [Nordestgaard В. et al, 2010]. Из липотропных средсв лишь высокие дозы никотиновой кислоты (НК) приводят к снижению концентрации Лп(а) на 3040%. Имеются единичные работы, демонстрирующие положительные эффекты НК на показатели воспаления [Kuvin J.T. et al, 2006] и фибринолиза [Holvoet P., Collen D., 1995]. Механизм, с помощью которого НК влияет на концентрацию

Лп(а), неизвестен. Работ по изучению влияния НК на Лп(а) и различные маркеры атеросклероза у больных с гиперлипопротеидемией(а) [ГЛп(а)] не проводилось. Для оценки эффектов липотропной терапии, в клинических исследованиях используются такие суррогатные маркеры субклинического атеросклероза как скорость распространения пульсовой волны (СПВ) [\Vakabayashi I., 2006] и толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий [ТоиЬои1 Р.1. е1 а1, 2007].

Все больные категории высокого риска развития ССО в настоящее время обязаны получать терапию статинами. Применение НК на фоне статинов может быть оправдано у лиц с высоким уровнем Лп(а). Однако вопрос об эффективности такого лечения у указанной категории больных до сих пор остается открытым, поэтому работа в данном направлении является актуальной.

Цель исследования: оценить влияние терапии никотиновой кислотой замедленного высвобождения в сочетании с аторвастатином на факторы риска атеросклероза у мужчин с ИБС и высоким уровнем Лп(а).

Задачи исследования:

1. Оценить влияние никотиновой кислоты замедленного высвобождения в дополнение к терапии аторвастатином на исходно высокий уровень Лп(а) и концентрацию липидов крови.

2. Определить влияние никотиновой кислоты в комбинации с аторвастатином на динамику толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и показатели жесткости артерий.

3. Изучить динамику показателей фибринолиза на фоне терапии никотиновой кислотой у мужчин с ИБС и высоким уровнем Лп(а).

4. Оценить влияние комбинации никотиновой кислоты и аторвастатина на концентрацию С-реактивного белка и липопротеид-ассоциированной фосфолипазы А2.

5. Изучить взаимосвязь исследуемых биохимических маркеров с динамикой атеросклероза сонных артерий в группах аторвастатина и его комбинации с никотиновой кислотой.

6. Исследовать безопасность и переносимость назначения высоких доз никотиновой кислоты на фоне терапии аторвастатином.

Научная новизна

Впервые в мире у мужчин с ИБС и исходно высоким уровнем Лп(а) показано, что назначение в течение 6 месяцев никотиновой кислоты замедленного высвобождения в дополнение к терапии аторвастатином способствует достоверному уменьшению ТИМ сонных артерий в среднем на 0,06 мм. Выявлена положительная корреляция между снижением уровня Лп(а) сыворотки крови и уменьшением ТИМ сонных артерий. Впервые показано, что комбинация НК со статином приводит к достоверному снижению концентрации комплекса тканевой активатор плазминогенаУингибитор активатора плазминогена 1 типа (ТАП/ИАП-1) на 25%.

Практическая значимость

Комбинированная терапия никотиновой кислотой 1,5 г/сут и аторвастатином 10-20 мг/сут у больных ИБС с повышенным уровнем Лп(а) способствует быстрому достижению целевых значений липидов крови. Положительные сдвиги в структуре стенки сонных артерий за 6 месяцев применения никотиновой кислоты связаны с ее комплексным влиянием на липиды крови, Лп(а), Лп-ФЛА2 и показатели фибринолиза.

В рамках данной работы продемонстрировано, что уровень Лп(а) при применении никотиновой кислоты снижается у пациентов в разной степени:

существуют лица с адекватным (снижение более 10%) и недостаточным ответом. Обоснована необходимость контроля концентрации Лп(а) на фоне терапии препаратом никотиновой кислоты.

Внедрение результатов исследования в практику: полученные результаты внедрены в научно-исследовательскую работу НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.

Апробация работы и публикации: Апробация диссертации состоялась 17 марта 2011 года на заседании межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ. По теме диссертации опубликованы 8 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 4 тезисов.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка цитированной литературы, который содержит 138 источников. В работе приведены 23 таблицы и 13 рисунков

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для включения в 24-недельное, открытое, рандомизированное,

контролируемое клиническое исследование проводили скрининг среди мужчин

в возрасте до 60 лет. Необходимым условием для включения считали наличие

ИБС, верифицированную данными коронарной ангиографии (КАГ), уровень

Лп(а) >30 мг/дл, концентрацию холестерина липопротеидов низкой плотности

(ХС ЛНП) <4,9 ммоль/л и информированное согласие. Дизайн исследования

представлен на рисунке 1. В исследование не вошли пациенты с семейной

гиперхолестеринемией, уровнем триглицеридов (ТГ) >4,5 ммоль/л,

дисфункцией печени, почек, щитовидной железы, неконтролируемой

артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом, перенесшие острый

5

коронарный синдром или оперативные вмешательства, обострение хронических инфекционно-воспалительных заболеваний и язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки за последние 3 месяца. Кроме того, исключались пациенты, принимавшие фибраты, НК и омега-3 полиненасыщеные жирные кислоты.

Основная группа n=30: НК 1,5 г+Аторва

Соответсте в е критериям вшжнкя/астжнгя

Контрольная гр}тшп 11=3 0: Аторва

Исходно

Ляпидный iieiap, JIn(a), йокшгелафнбрвноднза, вчСРБ, Лп-ФЛА2, биохикия, ТИМ ОСА, жесткость артерий

Рисунок 1, Дизайн исследования.

6 недель t

Лнпидны8 СП-ITp,

Mi).

биохимия

6 месяцев t

Лнпидный спектр, Лп(а), Q0K3Q3TtTiH фибрин опиза, етСРБ.Лл-Ш.2,

бЕОХНХНЯ.

ИМ ОСА, KCIIÍOCTl артерий

Всем больным назначался аторвастатин 10-20 мг/сут в зависимости от исходного уровня общего холестерина (ОХС) и ХС ЛНП. Через 6 недель от начала исследования проводился контрольный анализ крови, и при уровне ХС ЛНП>2,5 ммоль/л доза аторвастатина удваивалась. Больные, рандомизированные в основную группу, получали НК замедленного высвобождения с постепенным увеличением дозы от 500 до 1500 мг/сут. Сопутствующая терапия антиагрегантами, антигипертензивными и

антиангинальными препаратами оставалась неизменной в течение всего исследования.

Методы исследования. Обследование больных проводилось в амбулаторных условиях. Изучали историю жизни и заболевания с оценкой наличия факторов риска атеросклероза (АГ, курение, гиперлипидемия (ГЛП), отягощенный семейный анамнез по ИБС, ожирение), сопутствующих заболеваний. При физикальном обследовании проводили осмотр для исключения скрытых источников воспаления, аускультацию, антропометрическое исследование с измерением роста и веса.

Инструментальные методы исследования. Ультразвуковое дуплексное сканирование общих сонных артерий (ОСА) проводилось по стандартной методике в положении больного лежа на спине в В-режиме с цветовым допплеровским картированием потоков линейным датчиком 7 Мгц ультразвуковой системы «ACUSON 128 ХР 10» на аппарате Philips iU 22 и Philips Ewiser (США). Все ультразвуковые изображения были синхронизированы с зубцом R на ЭКГ, записаны на видеомагнитофон Sony SVHS, занесены в базу прибора и рабочей станции MultiVox (МГУ им. М.В. Ломоносова, «Альдо-Универсал», Россия), на которой выполнялись расчеты. Измеряли ТИМ задней стенки правой и левой ОСА на расстоянии 1 см перед бифуркацией. Один курсор помещали на границу просвета сосуда и интимы, второй курсор помещали на границу медии и адвентиции таким образом, чтобы линия, соединяющая два курсора, была перпендикулярна задней стенке сосуда. Измерения ТИМ производили трижды в различных сердечных циклах, а затем вычисляли ее среднее арифметическое значение. В зависимости от возраста больных нормальными считали следующие значения ТИМ: до 40 лет - 0,7 мм, 40-50 лет - 0,8 мм, >50 лет - 0,9 мм.

Ригидность (жесткость) магистральных артерий с определением каротидно-феморальной СПВ (СПВкф) оценивали методом апланационной тонометрии («SphygmoCor», компания «AtCorMedical», Австралия).

Биохимические методы исследования. Определение концентрации ОХС, ТГ, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинкиназы, глюкозы, мочевой кислоты, высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и липопротеид-ассоциированной фосфолипазы А2 (Лп-ФЛА2) в сыворотке крови проводили на анализаторе «Arhitect-C 8000» (Abbott, США). Концентрацию Лп(а) в сыворотке крови измеряли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноспецифических поликлональных антител барана против Лп(а) человека. Содержание ХС ЛНП вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС - ХС ЛВП -ТГ/2,2 (ммоль/л), концентрацию ХС ЛНП корригированного (ХС ЛНПкорр) по ее модификации, учитывающей концентрацию Лп(а): ХС ЛНПкорр = ОХС - ХС ЛВП - ТГ/2,2 - 0,ЗхЛп(а)/38,7 (ммоль/л) [DahlenG., 1990]. Концентрацию липидов выражали в ммоль/л, Лп(а) в мг/дл, вчСРБ в мг/л, Лп-ФЛА2 в нг/мл. Определение компонентов фибринолиза производили иммуноферментным методом с использованием наборов компании «Technoclone» (Австрия): активность ингибитора активатора плазминогена 1 типа (ИАП-1) выражали в ед/мл, концентрацию комплекса плазмин-антиплазми (ПАП)- в нг/мл, комплекса ТАП/ИАП-1 - в нг/мл.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы Medcalc (Frank Shoonjans, 2007, версия 9.3.7.0). При описании количественных показателей с нормальным распределением приводили среднее значение ± стандартное отклонение. Ввиду того, что уровень Лп(а) у всех больных был повышен, его распределение было нормальным. При сравнении показателей двух групп использовали критерий t

Стьюдента или Вилкоксона. Для сравнения частотных данных в группах применяли точный критерий Фишера. Корреляционный анализ по Спирмену использовали для сопоставления исследуемых параметров между собой, а также динамики биохимических показателей с изменениями ТИМ ОСА.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Сравнительная характеристика групп больных. В исследование было включено 60 мужчин молодого и среднего возраста (30-60 лет, средний возраст 54±6 лет) с ИБС и уровнем Лп(а) более 30 мг/дл. У девяти (15%) больных в анамнезе не было повышения концентрации ОХС и ТГ, т.е. они имели изолированную ГЛп(а). Артериальной гипертонией страдал 31 больной (52%), отягощенный семейный анамнез выявлен у 23 (38%) человек, ожирение -у 12 (20%), 24 (40%) пациента курили в прошлом, 19 (31%) - продолжали курить. Инфаркт миокарда (ИМ) перенесли 37 (61%) человек, у 19 (31%) пациентов в анамнезе была операция коронарного шунтирования, у 24 (40%) -коронарная ангиопластика. Стенокардия I функционального класса (ФК) была у 11 человек (18%), II ФК - у 31 (52%), III ФК - у 18 (30%).

Исходно основная и контрольная группы, сформированные в результате рандомизации, были сопоставимы по возрасту, факторам риска атеросклероза и биохимическим параметрам. За счет повышенной концентрации Лп(а) средние значения ХС ЛНП в обеих группах были выше целевых норм, тогда как ХС ЛНПкорр находился в пределах 2,5 ммоль/л. Средняя концентрация вчСРБ в основной группе была 1,7 мг/л, в контрольной - 2,5 мг/л. Масса Лп-ФЛА2 более 300 нг/мл (верхняя терциль в популяции) была выявлена у 80% обследованных, в связи с чем средние значения показателя в обеих группах существенно превышали нормальные значения. Перед началом исследования статины получали 80% пациентов из основной группы и 87% из группы контроля. Клиническая характеристика обследованных групп больных представлена в таблице 1. При дуплексном сканировании сонных артерий у 51

человека выявлены стенозы сонных артерий от 20 до 49%, у 4 больных -атеромы со степенью стенозирования>50% и у 5 - утолщение комплекса интима-медиа в отсутствие бляшек. Значения ТИМ у половины больных в каждой из групп превышали возрастную норму и в среднем были сопоставимы.

Таблица 1. Клиническая характеристика групп больных.

Показатель Основная группа Контрольная группа

п=30 п=30

Средний возраст, лет 54,1±7,2 54,4±5,3

Гиперлипидемия 24 (80%) 27 (90%)

Артериальная гипертония 14 (47%) 17 (57%)

Семейный анамнез ИБС 13 (43%) 10 (33%)

Курение в настоящее 11 (37%) 8 (27%)

время

Ожирение 6 (20%) 6 (20%)

Лп(а), мг/дл 84+40 76±39

ОХС, ммоль/л 5,04±1,08 4,76±О,98

ХС ЛНП, ммоль/л 3,17+1,14 2,83+0,98

ТГ, ммоль/л 1,61+0,66 1,81±1,03

ХС ЛВП, ммоль/л 1,04±0,24 1,14±0,25

вчСРБ, мг/л 1,7±1,1 2,5±2,7

Лп-ФЛА2, нг/мл 579± 349 642±306

ИАП-1, УЕ/мл 9,7±9,6 11,3±11,4

ТАП-ИАП-1, нг/мл, 13,4±7,З 13,0±5,9

ПАП, нг/мл З61±139 329±61

СПВ кф, м/с 10,52±2,16 Ю,59±1,67

Исходная гиполипидемическая терапия:

Симвастатин 7 (23%) 4 (13%)

Аторвастатин 18(61%) 15 (50%)

Розувастатин 1 (3%) 5 (17%)

Безтерапии 4 (13%) 6 (20%)

В основной группе средняя доза аторвастатина на протяжении исследования оставалась неизменной 11,7±3,8 мг/сут (10 мг получали 25 человек, 20 мг - 5 больных), тогда как в группе контроля она возросла с 12,3±4,4 (исходно 22 больных получали 10 мг, 8-20 мг) до 17,3±10,6 мг/сут (16 человек получали 10 мг, 8-20 мг, 4-40 мг), р<0,01 в сравнении с исходной дозой и основной группой. Исследование завершили 28 человек в каждой из групп, по 2 больных не явились на заключительный визит по причинам немедицинского характера.

2. Влияние терапии НК и аторвастатином на различные факторы риска атеросклероза.

2.1. Изменения липидов крови в группах лечения. В группе больных, получавших НК с аторвастатином, отмечено достоверное снижение уровня Лп(а) с 84±40 до 67±25 к 6 неделям терапии (р<0,01) и до 65±37 к 6 месяцам (23%, р<0,01). Лечение аторвастатином не оказало влияния на уровень Лп(а)на протяжении исследования (Рис.2).

200 160 120 80 40

0 -,-- 0 -■-1-1

долечили бмесяцев долечеии бмесяцев

Рисунок 2. Динамика уровня Лп(а) в основной (А) и контрольной (Б) группах.

При назначении НК снижение Jln(a) более чем на 10% отмечено у 20 из 28 больных, завершивших исследование, у 5 человек Лп(а) снижался незначительно (на 1-9%), у 1 пациента не изменился, у 2 - повысился на 2 и 12%. Таким образом, всех больных, получающих НК, можно условно разделить на «респондеров» и «нереспондеров» по степени снижения уровня Лп(а). Комбинированная терапия НК с аторвастатином привела к значимому снижению концентрации общего ХС на 20% с 5,04±1,08 до 4,08±0,60 к 6 неделям и до 4,05±1,54 ммоль/л к 6 месяцам терапии и ХС ЛНП на 25% с 3,17±1,14 до 2,26±0,48 к 6 неделям и до 2,12±0,46ммоль/л к 6 месяцам терапии (р<0,05). Отмечено снижение концентрации ТГ с 1,61±0,66 до 1,24±0,58 к 6 неделям терапии и до 1,28±0,51 ммоль/л к 6 месяцам (-21%, р<0,05), а также увеличение уровня ХС ЛВП на 16% (р=0,008).Эти изменения достоверно отличались от исходных значений, а при сравнении с динамикой липидов крови в контрольной группе значимые отличия отмечены для концентрации Лп(а) и ХС ЛНП. Содержание ХС ЛНПкорр в основной группе снизилось на 21% с 2,42±1,31 до 1,91 ±0,82 ммоль/л (р=0,08), тогда как в контрольной группе оно существенно не изменилось: исходно 2,43+1,07 и 2,35±0,88 ммоль/л через 6 мес, р>0,1.

2.2. Влияние терапии НК и аторвастатином на маркеры воспаления.

В группах не отмечено существенной динамики концентрации СРБ за 6 мес лечения, однако при выделении пациентов с повышенным (>2 мг/л) значением данного показателя, выявлено его снижение на 32% в основной и 52% в контрольной группах, но отличия не достигали статистической значимости ввиду небольшого количества наблюдений (Рис. 3). В обеих группах отмечено достоверное снижение концентрации Лп-ФЛА2 на 32% (Рис. 4).

А.

Б.

з

2.5 2

и 1

0,5 0

р>0,1

|,7±1,

_

1

0.5 О

р>0,1

№

«2,5±2; 1 , 1.9±1,0

4

-5 3

1

0

Исходно 6 месяцев

4-34%,р=0,П

Исходно 6 ИССЩХ

-1-52%, р=0,0б

1,5±0,5

А Г т

1 Я

1 4

ч I 1

1 |,0±2,Э

II

Исходно 6 месжцев

п=5 СРВ >2 мг/л

п=6

Рисунок 3. Уровень вчСРБв основной (А) и контрольной (Б) группах.

А.

Б.

700 -132°/0. р - 0.01

600 500

Б

£ 400 1 300 200 100 о

щш

я

Й79+34Я

Исходно 6 месщея

700 «00 500 400 300 200 100 О

4- 32°о.р- 0.01

1 ' V

1 и

1 Щ . . ■■ .

ЯЙ2±30<а -Я 432+140

Исходна б месяцев

Рисунок 4. Динамика уровня Лп-ФЛЛ2 в основной (А) и контрольной (Б) группах.

2.3. Влияние терапии НК и аторвастатином на факторы фибринолиза. При применении НК отмечены снижение концентрации комплекса ТАП-ИАП-1 на 25% (с 13,4±7,3 до 10,1 ±2,6 нг/мп, р<0,01) и ИАП-1

13

на 28% (с 9,7±9,6 до 6,9+7,7 ед/мл, р=0,16), увеличение концентрации комплекса ПАП на 21% (с 361±139 до 438±302 нг/мл, р=0,15). Монотерапия аторвастатином не оказала значимого влияния на концентрацию ИАП-1 (+27%, исходно 11,3±11,4 и через 6 мес 14,4±20,9 ед/мл, р=0,5), комплекса ТАП-ИАП-1 (0%, 13,0±5,8 и 13,0±3,1 нг/мл, р=0,5), комплекса ПАП (+18%, 329+61 и 387+105 нг/мл, р=0,5).

2.4. Влияние терапии НК и аторвастатином на ТИМ ОСА.

Комбинированное лечение НК с аторвастатином на протяжении 6 месяцев привело к уменьшению ТИМ правой и левой ОСА в среднем на 0,06 мм (-7,2 и -6,8% соответственно), р<0,05 в сравнении с исходными значениями (Рис. 5). При этом признаки уменьшения ТИМ отмечены у 20 из 28 больных, завершивших исследование. В контрольной группе, получавшей аторвастатин в средней дозе 17,5 мг/сут, ТИМ ОСА на протяжении 6 месяцев терапии значимо не изменялась (Рис. 6).

А. Б.

1,6 1.4 1,2 1

0,8 0,6 0,4 0.2 0

0,83±0.16

0.--+0.1"

р=0,018

до лечения

б месяцев

1.6 1.4 1.2 1

0.8 0,6 0,4 0,2 0

0,88+0.21

0,82±0,1"

р=0.02

до лечения б месяцев

Рисунок 5. Динамика ТИМ правой (А) и левой (Б) сонных артерий в основной группе.

При анализе количества сегментов с ТИМ >0,9 мм было установлено, что из 13 сегментов в основной группе - 12 подверглись регрессии, тогда как из 14 сегментов в контрольной группе - только 7, р<0,05.

А. Б.

0.85+0.31

0.84±0.21

р=0,7

до лечения

б месяцев

до лечения

б месяцев

Рисунок 6. Динамика ТИМ правой (А) и левой (Б) сонных артерий в контрольной группе.

В основной группе отмечена прямая связь динамики ТИМ ОСА со снижением концентрации Лп(а) (г=0,419, р=0,049) и ТГ (г=0,375, р=0,02).

2.5. Влияние НК и аторвастатина на жесткость артерий. В обеих группах не отмечено существенной динамики СПВкф за 6 месяцев лечения (основная группа 10,52±2,16 и 10,97±2,03 м/с, контрольная группа 10,59±1,67 и 10,36±1,67 м/с, соответственно).

В течение всего периода наблюдения не отмечено каких-либо серьезных нежелательных явлений, повышения уровня трансаминаз, креатинкиназы, мочевой кислоты, глюкозы. В основной группе покраснение лица и верхней части туловища наблюдалось у 2 пациентов, однако оно было преходящим и не требовало отмены препарата.

ОБСУЖДЕНИЕ

Для достижения стабилизации или обратного развития атеросклероза в настоящее время необходимым условием считается назначение статинов в высоких дозах либо в комбинации с другими липотропными средствами [Fruchart J.C., 2008]. Исследования с НК или ниацином проводятся в течение длительного времени, и, как показано в недавнем мета-анализе, терапия НК способствует уменьшению риска ССО на 25% [Bruckert Е. et al, 2010]. В работах с ниацином чаще всего изучали категорию лиц с атерогенными типами дислипидемий, включающими сниженную концентрацию ХС ЛВП, повышенный уровень ТГ и малые плотные частицы ЛНП [Brown B.G. et al, 2001; Taylor A.J. et al, 2004]. Наше исследование является первым в мире, выполненным у особой категории больных ИБС - лиц с исходно высоким уровнем Лп(а).

Лп(а) - биохимический показатель, который генетически детерминирован, не изменяется в течение жизни и может снижаться примерно на 10% под влиянием эстрогенов, тиреоидных гормонов и до 30% на фоне ниацина. В 2010 году высокий уровень Лп(а) был признан советом экспертов Европейского Общества Атеросклероза независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, ИБС [Nordestgaard B.G. et al, 2010]. Отмечено, что определять концентрацию Лп(а) следует у лиц умеренного или высокого риска развития ИБС, а также у больных ИБС молодого возраста и с рецидивами коронарных осложнений, несмотря на терапию статинами. В лечении пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза и высоким уровнем Лп(а) после достижения целевых значений ХС ЛНП, рекомендуется снижать Лп(а) менее 50 мг/дл, назначая в дополнение к статинам ниацин в дозе 1,0-3,0 г/сут. Подчеркивается, что необходимо проведение крупных рандомизированных исследований в этом направлении с назначением средства, избирательно снижающего уровень Лп(а). Наше

исследование, завершенное к моменту публикации Консенсуса, является одним из доказательств пользы коррекции Лп(а) у больных ИБС. В настоящее время пороговым уровнем Лп(а) признают 30 мг/дл. В эпидемиологических исследованиях показано увеличение риска ИМ именно при превышении этих значений [Kamstrup P.R. et al, 2008]. Вместе с тем, вопрос о верхней границе нормы видимо должен быть пересмотрен в сторону понижения.

Самым важным результатом, полученным в нашей работе, является достоверная регрессия ТИМ ОСА в среднем на 0,06 мм уже через 6 месяцев комбинированной терапии НК с аторвастатином. Это может быть связано с тем, что в исследование были включены мужчины молодого и среднего возраста с ГЛп(а). Снижение уровня Лп(а) более чем на 10% было отмечено у 20 человек из 28, завершивших исследование. Причина отсутствия ответа на НК у ряда лиц не ясна и требует дальнейшего изучения. Уменьшение ТИМ ОСА отмечена также у 20 больных, и нами выявлена позитивная корреляция между степенью снижения уровня Лп(а) и регрессией начальных атеросклеротических изменений в сонных артериях. Все больные отмечали, что принимали НК регулярно и без перерывов. Нами также отмечены существенные положительные сдвиги всех липидных параметров, однако корреляционный анализ показал, что уменьшение ТИМ ОСА связано со снижением концентрации Лп(а) и ТГ, но не с изменениями уровня ХС ЛВП и ХС ЛНП. Ранее в исследованиях с ниацином значимое изменение ТИМ ОСА отмечали лишь через 12-24 месяца лечения [Taylor A.J. et al, 2004; 2006]. Однако при назначении максимальной дозы аторвастатина 80 мг/сут больным ИБС (средний возраст 66±10 лет) была также выявлена достоверная регрессия ТИМ ОСА уже через 24 недели [Yu С-М. et al, 2007] как справа (с 1,24±0,48 до 1,15±0,35 мм, р=0,02), так и слева (с 1,12±0,41 до 1,01±0,26 мм, р=0,01). При этом, как и в нашем исследовании, пациенты контрольной группы получали обычную дозу аторвастатина 10 мг/сут, на фоне чего показано отсутствие

прогрессии ТИМ ОСА. Исходно 83% из 112 участников находились на терапии статинами и перерыв в лечении перед началом исследования составил 1 неделю. Мы сочли не этичным прерывать терапию статинами в нашей работе, принимая во внимание, что все наши больные имели в анамнезе ИМ или операции реваскуляризации миокарда, т.е. относились к категории очень высокого риска повторных ССО. Известно, что у больных высокого риска перерыв в лечении статинами увеличивает вероятность развития острого коронарного синдрома [Daskalopoulou S.S. et al, 2008].

Входящий в состав Лп(а) белок апо(а) имеет высокую степень гомологии с плазминогеном, что позволяет ему конкурировать с плазминогеном за места связывания как на фибрине, так и на эндотелиальных клетках [Loscalzo J. et al, 1990]. Кроме того, Лп(а) стимулирует синтез эндотелиальными клетками ИАП-1 и ТАП, в результате чего подавляется фибринолиз [Discepolo W. et al, 2006]. Мы предположили, что снижение Лп(а) с помощью НК отразится и на показателях системы фибринолиза. В нашем исследовании в группе больных, получавших НК, отмечена тенденция к снижению уровня ИАП-1 и комплекса ТАП/ИАП-1 и увеличению концентрации комплекса ПАП, отражающего фибринолитическую активность. На фоне монотерапии аторвастатином таких изменений не выявлено. Нами найдена одна работа, показывающая, что ниацин может влиять на фибринолиз за счет уменьшения ИАП-1 [Brown S.L. et al, 1995]. Мы не можем определенно сказать, связаны ли позитивные сдвиги в параметрах системы фибринолиза с самостоятельным влиянием ниацина либо опосредуются через изменение в концентрации Лп(а).

Данные о влиянии НК как на активность, так и на массу Лп-ФЛА2 единичные. В небольшом исследовании 54 больных со стабильной ИБС были рандомизированы на прием 1000 мг ниацина либо плацебо в течение 3 месяцев, дополнительно к терапии статинами. В группе ниацина снижение Лп-ФЛА2 и СРБ на 20% и 15%, соответственно. В группе плацебо изменений уровня

маркеров воспаления зарегистрировано не было [Kuvin J.T. et al, 2006]. Масса Лп-ФЛА2 более 300 нг/мл (верхняя терциль в популяции) выявлена у 80% больных в нашем исследовании, что может быть связано с исходно высоким уровнем Лп(а). Ранее было продемонстрировано, что Лп(а) переносит Лп-ФЛА2 в 1,5-2 раза больше по массе и в несколько раз выше по активности, чем ЛНП, при пересчете в эквимолярных концентрациях белка [Tsimikas S. et al, 2007].

Нами не выявлено изменения уровня СРБ в обеих группах лечения. Изначально медиана концентрации СРБ в группах была равна 1,5 мг/л, что может быть связано с приемом статинов большинством больных до включения в исследование. Тем не менее, при уровне СРБ более 2 мг/л его снижение было уже существенным, но отличия не достигали статистической достоверности из-за малого количества лиц с повышенным СРБ.

Нами не отмечено динамики основного показателя жесткости артерий (СПВ кф) в обеих группах лечения. Это также может быть связано с тем, что большинство пациентов на момент включения в исследование получали терапию статинами, а также другими препаратами, которые могут оказывать влияние на ригидность артериальной стенки. Тем не менее, наши данные согласуются с результатами японского исследования, где 30 пациентам с гиперлипидемией и ИБС назначался аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Через 6 и 12 месяцев терапии не отмечено динамики плече-лодыжечной СПВ. Исследователи связывают это с тем, что СПВ зависит от многих факторов, включая артериальное давление и сопутствующую терапию [Ozaki К. et al, 2006]. Имеется одна работа, показавшая уменьшение жесткости сонных и бедренных артерий под влиянием НК, однако для контроля этих показателей применялись методы, которые на сегодняшний день используются [Matthews P.G.etal, 1993].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Впервые в мире в рамках рандомизированного клинического исследования у мужчин молодого и среднего возраста с ИБС и исходно высоким уровнем Лп(а) показано, что назначение НК замедленного высвобождения 1,5 г/сут в комбинации со стандартной дозой аторвастатина способствует регрессии атеросклеротического процесса в сонных артериях уже через 6 месяцев. Уменьшение ТИМ сонных артерий было достоверно связано со снижением уровня Лп(а) и триглицеридов. При назначении НК показано достоверное снижение не только концентрации Лп(а) на 23%, но и ХС ЛНП, ТГ, Лп-ФЛА2 и комплекса тАП/ИАП-1 и увеличение уровня ХС ЛВП, что можно охарактеризовать как плейотропные эффекты препарата. Полученные нами результаты могут служить доказательством пользы коррекции исходно высокого уровня Лп(а) у мужчин молодого и среднего возраста, страдающих ИБС.

ВЫВОДЫ

1. У мужчин с ИБС и высоким уровнем липопротеида(а) комбинация никотиновой кислоты с аторвастатином приводит к достоверному улучшению показателей липидного профиля по сравнению с монотерапией аторвастатином через 6 месяцев: снижение концентрации липопротеида(а) на 23%, холестерина липопротеидов низкой плотности на 25%, триглицеридов на 21% и увеличению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности на 16%.

2. Комбинированная терапия никотиновой кислотой и аторвастатином у мужчин с ИБС и высоким уровнем липопротеида(а) приводит к достоверному уменьшению толщины интима-медиа общих сонных артерий в среднем на 0,06 мм уже через 6 месяцев лечения.

3. Выявлена прямая связь между уменьшением толщины интима-медиа общих сонных артерий и снижением концентрации липопротеида(а) и

триглицеридов в группе больных, получавших никотиновую кислоту.

20

4. Присоединение никотиновой кислоты в дозе 1,5 г/сут к базовой терапии аторвастатином оказывает положительное влияние на показатели фибринолиза, приводя к достоверному снижению концентрации комплекса тканевой активатор плазминогена / ингибитор активатора плазминогена 1 типа на 25%, р<0,01.

5. Как монотерапия аторвастатином, так и его комбинация с никотиновой кислотой приводят к достоверному снижению массы Лп-ФЛА2 на 32%.

6. Применение никотиновой кислоты в дозе 1,5 г/сут в дополнение к аторвастатину 10-20 мг/сут в течение 6 месяцев было безопасным и не сопровождалось клинически значимыми побочными явлениями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ!

1. Мужчинам с ИБС и уровнем Лп(а) более 30 мг/дл рекомендуется назначение никотиновой кислоты замедленного высвобождения в дозе 1,5 г/сут в дополнение к стандартной терапии статинами с регулярным контролем в сыворотке крови концентрации липидов, трансаминаз, креатинкиназы, глюкозы и мочевой кислоты.

2. При оценке достижения целевых значений ХС ЛНП у больных с повышенным содержанием Лп(а) (>30 мг/дл) целесообразно использовать модификацию формулы Фридвальда, предложенную G. Dahlen (1990): ХС ЛНПкорр=ОХС - ТГ /2,2- ХС ЛВП - 0,3 х Лп(а)/38,7 (ммоль/л).

3. Необходимо внедрить в практику учреждений кардиологического профиля определение концентрации Лп(а).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ежов М.В., Трухачева Е.П., Афанасьева О.И., Афанасьева М.И., Камбегова A.A., Лякишев A.A., Покровский С.Н. Связь липопротеида (а) и гомоцистеина с коронарным атеросклерозом у мужчин молодого возраста. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008;5:10-15.

2. Ежов М.В., Афанасьева О.И., Камбегова A.A., Афанасьева М.И., Трухачева Е.П., Наумов В.Г., Покровский С.Н. Роль факторов риска атеросклероза в развитии ишемической болезни сердца у мужчин молодого возраста. Тер.архив 2009;5:50-54.

3. Сафарова М.С., Трухачева Е.П., Ежов М.В., Афанасьева О.И., Афанасьева М.И., Трипотень М.И., Лякишев A.A., Покровский С.Н. Плейотропные эффекты у мужчин с ишемической болезнью сердца и уровнем липопротеида(а). Кардиология 2011;5:14-21.

4. Трухачева Е.П., Ежов М.В. 3 начение никотиновой кислоты в современной кардиологии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011;3:

5. Трухачева Е.П., Ежов М.В., Титов В.Н., Афанасьева О., Афанасьева М.,Лякишев A.A., Кухарчук В.В., Покровский С.Н. Влияние комбинированной терапии ниацином и аторвастатином на уровень фосфолипазы А2 у мужчин с коронарной болезнью сердца и повышенным уровнем липопротеина(а).Тезисы докладов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва 12-16.04.2010: 274.

6. Сафарова М.С., Трухачева Е.П., Ежов М.В., Афанасьева О.И., Трипотень М.И., Покровский С.Н. Применение никотиновой кислоты у мужчин с ишемической болезнью сердца и высоким уровнем липопротеида(а) . Тезисы

докладов XVIII Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва 11-15.04.2011: 122.

7. M.V. Ezhov, O.I. Afanasieva, Е.Р. Trukhacheva, A.A.Lyakishev, S.N. Pokrovsky. Risk factors associated with coronary atherosclerosis in young men. 7th International Symposium on "Multiple risk factors in cardiovascular diseases -Prevention and Intervention - Heath Policy" Venice, Italy, 22-25.10.08, p. 78

8. E. Trukhacheva, M. Ezhov, V. Titov, O. Afanasieva, M. Afanasieva, A. Lyakishev, V. Kukharchuk, S. Pokrovsky. Effect of niacin with atorvastatin on phospholipase A2 in men with coronary heart disease and lipoprotein(a) excess. Atherosclerosis 2010; 11(2):48.

Формат 60x90/16. Заказ 1421. Тираж 100 экз.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96

Актуальность, проблемы. В России не менее 5 млн. пациентов страдают хронической ишемической" болезнью сердца (ИБС); Наиболее актуальной задачей является' профилактика сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у данной' категории больных, в основе которой лежит оптимальная медикаментозная терапия, включающая применение гиполипидемических препаратов, в первую очередь, статинов [Boden W.E. et al, 2007]. Тем не менее, на фоне приема статинов у части больных происходят повторные коронарные события. По-видимому, возможными причинами резидуального риска являются: а) недостижение целевых значений показателей липидного профиля по причине плохой приверженности лечению или недостаточного эффекта монотерапии статином; б) наличие у больных «неклассических» факторов риска (ФР) атеросклероза, в том числе липопротеида(а) [Лп(а)]. Ио данным Американского Института Сердца, Легких и Крови, уровень Лп(а) >30 мг/дл выявляется у 37% пациентов с высоким риском развития ССО и лишь у 14% лиц с низким риском [Marcovina S. et al, 2003]. До 35% смертельных исходов-по причине ИБС регистрируют у лиц с нормальным значением общего холестерина (ОХС) крови [Castelli W.P., 1996]. Определение в сыворотке крови повышенной концентрации дополнительных биомаркеров [Лп(а), С-реактивный белок (СРБ), липопротеид-ассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2)] может перевести пациента в категорию высокого или низкого риска развития ССО, что определит дальнейшую тактику ведения.

Крупные исследования последних лет, в том числе геномные, проспективные и мета-анализы продемонстировали причинную связь Лп(а) с ИБС [Kamstrup Р. et al, 2009; Clarke R. et al, 2009; Erqou S. et al, 2010]. Показано, что наличие повышенного уровня Лп(а) сопряжено с увеличением, риска развития коронарных осложнений в 1,5-2 раза. Из известных липотропных препаратов лишь высокие дозы никотиновой- кислоты (НК) приводили к снижению концентрации Лп(а), однако по данным разных авторов, эффект препарата колеблется от умеренного (-7-14%) [МсКеппеу 1М. е1 а1, 2007] до выраженного (-30-40%) [Оиу1:оп Ш. et а1, 2000]. Известны следующие механизмы липотропных эффектов НК: а) подавление ключевого фермента синтеза триглицеридов (ТГ) - диацилглицерол ацилтрансферазы-2; б) увеличение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛВП) 2 типа за счет замедления катаболизма в печени апо А-1 и увеличения периода полужизни ЛВП; в) уменьшение мобилизации свободных жирных кислот из жировой ткани; г) повышение активности атеропротективного биомаркера адипонектина через рецептор ОРЯЮ9А [Катаппа V. е1 КаэЬуар М.Ь., 2008]. Кроме того, НК обладает рядом дополнительных свойств. Так, противовоспалительное действие определяется как снижение продукции окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и последующей экспрессии молекул адгезии, что приводит к уменьшению адгезии и аккумуляции моноцитов и макрофагов в эндотелии; гипофибринолитическое действие выражается снижением активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа (ИАП-1). В недавно опубликованном мета-анализе 11 рандомизированных исследований с участием более 6500 больных (активная группа п=2682, контроль п=3934) установлено, что по сравнению с плацебо НК приводила к достоверному снижению коронарных событий на 25%, инсультов и транзиторных ишемических атак мозга на 24%, всех ССО на 27%, а в комбинации со статинами отмечена регрессия атеросклероза коронарных артерий по данным количественной ангиографии и толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий (СА) по результатам дуплексного сканирования [ВгаскеЛ Е. е1 а1, 2010]. В 2010 году опубликован Консенсус экспертов Европейского Общества Атеросклероза, где Лп(а) признается независимым фактором риска ИБС рЧогЛез1§ааг<1 В. е1 а1, 2010]. Лп(а) как и ЛНП имеет причинную связь с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая ИБС. Рекомендовано определение уровня Лп(а) у лиц умеренного или высокого риска развития ИБС: с преждевременным развитием ССЗ, семейной гиперхолестеринемией, семейным анамнезом ССЗ или высокого уровня Лп(а), рецидивами кардиоваскулярных осложнений, несмотря на терапию статинами; у лиц, имеющих >3% 10-летний риск фатальных ССЗ согласно Европейским рекомендациям и/или >10% 10-летний риск фатальной и. нефатальной ИБС в соответствии с Американскими рекомендациями. В лечении пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза и гиперлипопротеидемией (а) [ГЛп(а)] после нормализации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), рекомендуется снижать концентрацию Лп(а) менее 50 мг/дл, и в дополнение к статинам применять НК в дозе 1,5-3,0 г/сут. ЛНП- или Лп(а)-аферез показаны, если не удается добиться целевых значений ХС ЛНП с помощью статинов и нормализации уровня Лп(а) с помощью НК. Подчеркивается, что необходимо проведение рандомизированных исследований в этом направлении с применением средства, специфично снижающего уровень Лп(а).

Механизм, с помощью которого ниацин влияет на концентрацию Лп(а), неизвестен. Работ по изучению влияния НК на Лп(а) и различные маркеры атеросклероза у больных с ГЛп(а) не проводилось. Учитывая механизмы действия ниацина и патогенности Лп(а), кроме показателей липидного спектра, целесообразно исследовать маркеры фибринолиза и воспаления. Имеется единственная работа о связи Лп(а) с показателями ригидности артерий (скорости пульсовой волны в аорте) у пожилых больных с сахарным диабетом (СД) 2 типа [Х^акаЬауазЫ I., Маэиёа Н., 2006]. Если скорость пульсовой волны (СПВ) в настоящее время активно изучается как показатель, отражающий состояние артериальной стенки, то ТИМ СА уже долгое время служит маркером субклинического атеросклероза и суррогатной конечной точкой в клинических исследованиях [ТоиЬои1 Р.1. е1 а1, 2007].

Таким образом, все больные категории высокого риска развития ССО в настоящее время обязаны получать терапию статинами. Применение НК на фоне статинов оправдано у лиц с высоким уровнем Лп(а), однако клинические и биохимические эффекты данного лечения у данной категории больных не изучены, в связи с чем работа в этом направлении представляется актуальной.

Цель исследования: оценить влияние терапии никотиновой кислотой замедленного высвобождения в сочетании с аторвастатином на факторы риска атеросклероза у мужчин с ИБС и высоким уровнем Лп(а)

Задачи исследования:

1. Оценить влияние никотиновой кислоты замедленного высвобождения в дополнение к терапии аторвастатином на исходно высокий уровень Лп(а) и концентрацию липидов крови.

2. Определить влияние никотиновой кислоты в комбинации с аторвастатином на динамику толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и показатели жесткости артерий.

3. Изучить динамику показателей фибринолиза на фоне терапии никотиновой кислотой у мужчин с ИБС и высоким уровнем Лп(а).

4. Оценить влияние комбинации никотиновой кислоты и аторвастатина на концентрацию С-реактивного белка и липопротеид-ассоциированной фосфолипазы А2.

5. Изучить взаимосвязь исследуемых биохимических маркеров с динамикой атеросклероза сонных артерий в группах аторвастатина и его комбинации с никотиновой кислотой.

6. Исследовать безопасность и переносимость назначения никотиновой кислоты на фоне терапии аторвастатином.

Научная новизна.

Впервые в мире у мужчин с ИБС и исходно высоким уровнем Лп(а) показано, что назначение в течение 6 месяцев никотиновой кислоты замедленного высвобождения в дополнение к терапии аторвастатином способствует достоверному уменьшению толщины комплекса интима-медиа сонных артерий в среднем на 0,06 мм. Выявлена положительная корреляция между снижением уровня Лп(а) сыворотки крови и уменьшением комплекса интима-медиа соных артерий. Впервые показано, что комбинация никотиновой кислоты со статином приводит к достоверному снижению концентрации комплекса тканевой активатор плазминогена/ингибитор активатора плазминогена 1 типа на 25%.

Практическая значимость.

Комбинированная терапия никотиновой кислотой 1,5 мг/сут и аторвастатином 10-20 мг/сут у больных ИБС с повышенным уровнем Лп(а) способствует быстрому достижению целевых значений липидов крови. Положительные сдвиги в структуре стенки сонных артерий за 6 месяцев применения никотиновой кислоты связаны с ее комплексным влиянием на липиды крови, Лп(а), Лп-ФЛА2 и показатели фибринолиза.

В рамках данной работы продемонстрировано, что уровень Лп(а) при применении никотиновой кислоты снижается у пациентов в разной степени: существуют лица с адекватным (снижение более 10%) и недостаточным ответом. Обоснована необходимость контроля концентрации Лп(а) на фоне терапии препаратом никотиновой кислоты.

ВЫВОДЫ.

1. У мужчин с ИБС и высоким уровнем липопротеида(а) комбинация никотиновой кислоты с аторвастатином приводит к достоверному улучшению показателей липидного профиля по сравнению с монотерапией аторвастатином через 6 месяцев: снижение концентрации липопротеида(а) на 23%, холестерина липопротеидов низкой плотности на 25%, триглицеридов на 21% и увеличению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности на 16%.

2. Комбинированная терапия никотиновой кислотой и аторвастатином у мужчин с ИБС и высоким уровнем липопротеида(а) приводит к достоверному уменьшению толщины интима-медиа общих сонных артерий в среднем на 0,06 мм уже через 6 месяцев лечения.

3. Выявлена прямая связь между уменьшением толщины интима-медиа общих сонных артерий и снижением концентрации липопротеида(а) и триглицеридов в группе больных, получавших никотиновую кислоту.

4. Присоединение никотиновой кислоты в дозе 1,5 г/сут к базовой терапии аторвастатином оказывает положительное влияние на показатели фибринолиза, приводя к достоверному снижению концентрации комплекса тканевой активатор плазминогена / ингибитор активатора плазминогена 1 типа на 25%, р<0,01.

5. Как монотерапия аторвастатином, так и его комбинация с никотиновой кислотой приводят к достоверному снижению массы Лп-ФЛА2 на 32%.

6. Применение никотиновой кислоты в дозе 1,5 г/сут в дополнение к аторвастатину 10-20 мг/сут в течение 6 месяцев было безопасным и не сопровождалось клинически значимыми побочными явлениями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЮ!

1. Мужчинам с ИБС и уровнем Лп(а) более 30 мг/дл рекомендуется назначение никотиновой кислоты замедленного высвобождения в дозе 1,5 г/сут в дополнение к стандартной терапии статинами с регулярным контролем в сыворотке крови концентрации липидов, трансаминаз, креатинкиназы, глюкозы и мочевой кислоты.

2. При оценке достижения целевых значений ХС ЛНП у больных с повышенным содержанием Лп(а) (>30 мг/дл) целесообразно использовать модификацию формулы Фридвальда, предложенную G. Dahlen (1990): ХС ЛНПкорр=ОХС - ТГ /2,2- ХС ЛВП - 0,3 х Лп(а)/38,7 (ммоль/л).

3. Необходимо внедрить в практику учреждений кардиологического профиля определение концентрации Лп(а).