Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Липопротеид (а) и его роль в развитии коронарных осложнений у больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

Ежов Марат Владиславович

ЛИПОПРОТЕИД (а) И ЕГО РОЛЬ В РАЗВИТИИ КОРОНАРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06 - Кардиология 03.00.04-Биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2009

003480958

Работа выполнена в отделе проблем атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова и лаборатории проблем атеросклероза Института экспериментальной кардиологии ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ.

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Кухарчук Валерий Владимирович; доктор биологических наук, профессор Покровский Сергей Николаевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Аронов Давид Меерович; доктор медицинских наук, профессор Мазуров Алексей Владимирович; доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ и СР РФ».

Защита состоится 18 ноября 2009 года в 13— часов на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 по присуждению ученой степени доктора наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (Москва, 3-я Черепковская ул., Д.15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета,

д.м.н., профессор

В.Е.Синицын

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы, В России сохраняется высокий уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в 2007 г. 607 тысяч человек погибли от ишсмической болезни сердца (ИБС) (Чазов Е.И., 2008). Несмотря на оптимальную терапию антиагрегантами, антиангинальными препаратами, иигибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и статинами, за 5 лет наблюдения 20% больных ИБС умирают или переносят нсфатальный инфаркт миокарда (Воёеп ^/.Е. е1 а1, 2007). Около трети пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений имеют повышенный уровень липопротеида (а) [Лп(а)] (Магсо\та Б. е1 а1, 2004). Лп(а) обладает атеротромбогенным потенциалом за счет наличия в своем составе частицы, похожей по химическим и физико-химическим свойствам на частицу липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и молекулы апобелка (а) [апо(а)], который имеет высокую степень гомологии первичной структуры с молекулой плазминогена (МасЬсап .Г.АУ. й а1, 1987). По данным мета-анализа более 20 крупных исследований показано, что повышение уровня Лп(а) в крови более 25-30 мг/дл сопряжено с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,4-1,7 раза (ВапезЬ J. й а1, 2000). Работы, оценивающие связь концентрации Лп(а) с повторными сердечно-сосудистыми осложнениями, единичны (Вег§ К. й а1, 1997; БЬИрак М й а1,2000; вЫег Б. й а1,2003).

В мире неуклонно растет количество операций реваскуляризации миокарда, после которых кардиологам приходится сталкиваться с такими проблемами, как рестеноз стентов и поражение венозных анастомозов. Согласно клинико-экспериментальным данным, частица Лп(а) может принимать участие в развитии этих осложнений (Рокптку Б. й а1, 2003; Каткаш Т. й а1, 2005). Но клинических работ по изучению связи Лп(а) с проходимостью шунтов и стентов и с прогнозом больных, подвергшихся операциям реваскуляризации миокарда, недостаточно, а имеющиеся данные

противоречивы (ЕгМапс! .1. е1 а1, 1994; 2ат$ М. й а1, 2002; ОаггашБО С. й а1, 2003).

В настоящее время нет единой точки зрения о целесообразности коррекции высокой концентрации Лп(а). Из известных липотропных препаратов лишь высокие дозы никотиновой кислоты приводили к снижению уровня Лп(а) на 20-30%, при этом комбинация ниацина со статинами изучалась в небольшом количестве работ. Специфическое эффективное снижение концентрации Лп(а) впервые показано при применении процедур Лп(а)-афереза (Рокгоуэку Б. а а1,1994).

Прогрессивный рост заболеваемости и смертности от сердечнососудистой патологии, особенно среди лиц молодого и трудоспособного возраста, в России диктует необходимость углубленного анализа наличия классических и новых факторов риска атеросклероза у больных ИБС и определения их вклада в развитие кардиальных осложнений. Проведение новых исследований роли Лп(а) в процессах, связанных с атеротромбозом, является актуальной задачей современной кардиологии и липидологии.

Цель исследования: определить роль липопротеида (а) в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической ишемической болезнью сердца при консервативном, эндоваскулярном и хирургическом лечении.

Задачи исследования:

1. Оценить распространенность повышенного уровня Лп(а) у больных

ИБС.

2. Определить связь концентрации Лп(а) с поражением коронарных артерий в зависимости от пола и возраста больных.

3. Изучить связь уровня Лп(а) с различными факторами риска атеросклероза.

4. Оценить связь концентрации Лп(а) с развитием рсстсноза и сердечно-сосудистых осложнений после ангиопластики и стеитирования коронарных артерий.

5. Изучить роль высокого уровня Лп(а) в поражении венозных анастомозов и развитии сердечно-сосудистых осложнений после операции аорто-коронарного шунтирования.

6. Оценить прогноз больных при консервативном лечении ИБС в зависимости от концентрации Лп(а).

7. Определить возможности медикаментозной коррекции высокого уровня Лп(а) у больных ИБС с помощью никотиновой кислоты замедленного высвобождения и статинов.

Научная новизна.

В работе определена значимость повышенной концентрации Лп(а) наряду с другими факторами риска у различных категорий больных ИБС в группах консервативного, эндоваскулярного и хирургического лечения. Впервые показано, что среди больных ИБС частота высокого уровня Лп(а) достигает 40%.

На большом контингенте больных, прошедших коронарографию, доказана прямая, независимая от пола и возраста, связь концентрации Лп(а) с наличием значимого поражения коронарных артерий. Установлено, что у больных ИБС отсутствует связь уровня Лп(а) с такими факторами риска атеросклероза как артериальная гипертония, гиперлипидемия, курение, отягощенный семейный анамнез, сахарный диабет, ожирение.

Впервые доказано, что как у мужчин, так и у женщин наличие ГЛП(а) ассоциируется с началом ИБС в более молодом возрасте.

Обнаружена прямая связь между уровнем Лп(а) и прогрессированием атеросклероза в коронарных артериях в течение первого года после проведения чрескожных коронарных вмешательств. При длительном наблюдении за

больными из группы эндоваскулярного лечения установлено, что наличие ГЛП(а) ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,5 раза.

Впервые в мире с помощью метода электронно-лучевой томографии показана прямая связь уровня Лп(а) с окклюзированием венозных шунтов после операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ). При 10-летнем проспективном наблюдении за больными после операции АКШ установлено, что высокий уровень Лп(а) увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 3,2 раза, смертности от ИБС в 2,9 раза. При длительном наблюдении больных группы консервативного лечения ИБС было доказано, что ГЛП(а) ассоциировалась с возрастанием частоты сердечно-сосудистых осложнений в 2,5 раза и смертности от ИБС в 2,2 раза.

Показана возможность снижения уровня Лп(а) на 27% в течение 6 недель лечения никотиновой кислотой замедленного высвобождения 2,0 г/сут в комбинации с аторвастатином.

Практическая значимость.

В работе показано, что Лп(а) необходимо рассматривать как независимый фактор риска атеросклероза и предиктор сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС. Обоснована необходимость внедрения метода определения концентрации Лп(а) в практику кардиологических клиник и отделений. По нашим данным, пороговая концентрация Лп(а) более 30 мг/дл определяется у 39% мужчин и 48% женщин с ИБС. В исследованной нами когорте больных максимальная чувствительность и специфичность в отношении наличия ИБС показана для значения Лп(а): у мужчин 23 мг/дл, у женщин 40 мг/дл. Определение концентрации Лп(а) может способствовать выявлению лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых катастроф и проведению в отношении них более активной тактики лечения. Доказательство связи повышенного уровня Лп(а) с поражением шунтов после АКШ и прогрессированием атеросклероза после коронарного стентирования, а также с

увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных, перенесших эндоваскулярное и хирургическое лечение, позволяет рекомендовать его определение до процедур реваскуляризации миокарда. В случае выявления ГЛП(а) у больных ИБС, комбинация высоких доз никотиновой кислоты замедленного высвобождения со статином может рассматриваться как метод дополнительного снижения риска коронарных осложнений.

Внедрение в практику полученных результатов.

Результаты работы внедрены н научную и практическую работу ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ, Медицинского Центра Управления делами Президента РФ, клиник МЕДСИ; использованы при проведении Липидных школ под эгидой ВНОК в 2004-2009 гг.

Апробация диссертации состоялась 24 марта 2009 года на заседании Ученого Совета НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 53 печатных работ. Основные положения работы были доложены на: Российских конгрессах кардиологов (Санкт-Петербург, 2002; Томск, 2003; Москва, 2006; 2009), Российском Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995), I Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию АЛ. Мясникова (Москва, 1999), Конференции по кардиоваскулярной терапии и фармакологии (Амстердам, 1999), I Международном конгрессе по заболеваниям сердца (Вашингтон, 1999), Международных симпозиумах по лекарствам, влияющих на метаболизм липидов (Хьюстон, 1995; Флоренция, 1998; Нью-Йорк, 2001), Международных симпозиумах по факторам риска при сердечно-сосудистых заболеваниях (Венеция, 1999; 2008), съезде Европейского общества кардиологов (Вена, 1998), конференциях Европейского общества по атеросклерозу (Зальцбург, 2002; Севилья, 2004; Прага, 2005; Хельсинки, 2007),

конгрессах Международного общества по атеросклерозу (Стокгольм, 2000; Киото, 2003; Рим, 2006; Бостон, 2009).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка цитированной литературы, который содержит 225 источников. В работе приведены 42 таблицы и 19 рисунков.

Материалы и методы исследования.

В исследование включено 2120 пациентов в возрасте от 22 до 82 лет, которые прошли стационарное или амбулаторное обследование в отделе проблем атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова с 1993 по 2009 год (Рис. 1).

2120 пациентов

1627м, 493ж; 54,5110,0 лет

ИБС п=1621 1355 и, 266ж; 54,919,5 лет

Без ИБС п=499

253 и, 231 ж, 53,1*11,2 лет

Без КАГ п=300 КАГ п=199

147 м, 153 ж; 52,7±11,6 лет 121 и, 78 ж, 53,9±10,4 лет

Без КАГ п=134 92 и, 42 ж; 56,3*10,4 лет

КАГ п=1487 1263 и, 224ж; 54,8±9,4 лет

АКШ п=361 316 и, 45 ж; 55,0*9,0 лет

Консервативное лечение п=758 613и, 145 ж; 55,0110,1 лет

ЧКВ п=502 426 и, 76 ж; 54,7±8,9 легг.

Рис.1. Дизайн исследования.

В группу ИБС включен 1621 больной, диагноз был поставлен по следующим критериям: а) стеноз более 50% по диаметру по крайней мере одной магистральной коронарной артерии или крупной ветви второго порядка по данным коронарографии; б) наличие в анамнезе документированного инфаркта миокарда; в) приступы типичной стенокардии с признаками ишемии миокарда по данным инструментальных методов. В группу без ИБС вошли 499 больных. У 300 человек при амбулаторном или стационарном обследовании не было показаний для проведения коронарографии и оснований для постановки диагноза ИБС. У 199 пациентов в связи с подозрением на наличие ИБС выполнена коронарография, при которой выявлены неизмененные артерии.

Критериями исключения из исследования являлись: острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; оперативные вмешательства менее чем за 1 месяц до исследования; поражение печени (цирроз, активный гепатит, алкоголизм); выраженная дисфункция щитовидной железы; хроническая почечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность III-IV функциональный класс (ФК) по классификации New York Heart Association. Кроме того, исключали больных, которые в момент исследования принимали гормональные препараты (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, женские половые гормоны), некоторые липотропные средства (никотиновая кислота, фибраты, омега-3 ненасыщенные жирные кислоты) и больных, которым проводили экстракорпоральные методы лечения ввиду их возможного влияния на уровень Лп(а).

Методы исследования. У всех больных проводили сбор анамнестических данных и физикальное обследование с целью выяснения характера течения заболевания (ФК стенокардии, перенесенный инфаркт миокарда) и наличия факторов риска атеросклероза: артериальная гипертония, курение, семейный анамнез ИБС, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия, ожирение.

Инструментальные методы исследования. Всем больным выполняли ЭКГ покоя в 12 стандартных отведениях и двухмерную эхокардиографию с

7

целью выявления очагово-рубцовых изменений миокарда и определения фракции выброса левого желудочка. Для объективизации ишемии миокарда проводились велоэргометрия или тредмил-тест, мониторирование ЭКГ по Холтеру.

Инвазивные процедуры выполнялись лаборатории рентгенологии и ангиографии (рук. - проф. А.П. Савченко) и лаборатории рентген-эндоваскулярных методов лечения (рук. - проф. А.Н. Самко), хирургические вмешательства - в отделе сердечно-сосудистой хирургии (рук. - акад. РАМН, проф. P.C. Акчурин). Общее количество больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ), составило 502, операции АКШ - 361 человек. В группу консервативного лечения вошли 758 больных ИБС, у 624 человек была выполнена коронарография (Рис. 1). При выписке больные информировались о необходимости обращения в Институт в случае ухудшения состояния. При повторной ангиографии, которая выполнялась по медицинским показаниям, оценивали участок, ранее подвергнутый вмешательству, и другие коронарные сегменты. Критерием рестеноза являлось повторное сужение просвета артерии более чем на 50%. Прогрессированием коронарного атеросклероза считали ангиографическую картину появления окклюзии в исходно проходимых сосудах, новых стенозов >50%, увеличение степени сужения просвета сосуда на 10%, по крайней мере, в одном из стенозов >50%. У 102 больных с возобновлением болевого синдрома в грудной клетке в течение года после АКШ была выполнена шунтография методом электроннолучевой томографии на приборе «Imatron С-150» (США) в отделе томогорафии (рук. - акад. РАМН, проф. С.К. Терновой).

Для определения течения заболевания проводили письменное и телефонное анкетирование пациентов, а также анализировали истории болезни пациентов при повторной госпитализации. При этом регистрировали следующие неблагоприятные события: смерть, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, операции реваскуляризации миокарда и

госпитализации, связанные с прогрессированием стенокардии. Период наблюдения составил от 1 до 180 месяцев (в среднем 66±10 месяцев). Учитывали прием статинов, нитратов, ß-блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и антиагрсгантов на протяжении всего периода наблюдения.

Медикаментозная коррекция уровня Jln(a). В исследование включили 60 мужчин с верифицированной ИБС и уровнем Лп(а)>30 мг/дл. Больных рандомизировали на 2 группы: 1) монотерапия аторвастатином 10-20 мг/сут; 2) комбинация никотиновой кислоты замедленного высвобождения (эндурацина) в дозе 1,5-2,0 г/сут с аторвастатином 10-20 мг/сут. Время лечения - 6 недель.

Биохимические методы исследования. Определение концентрации общего ХС, ТГ, ХС-ЛВП, фибриногена крови проводили по стандартным методикам в лаборатории клинической биохимии липидного обмена (рук. -проф. В.Н. Титов). Определение уровня вчСРБ в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с использованием набора фирмы "Cytimmune Sciences" (США) в отделе иейрогуморальных и иммунологических исследований (рук. - проф. В.П. Масенко). Определение концентрации Лп(а) сыворотки крови выполняли в лаборатории проблем атеросклероза (рук. - проф. С.Н. Покровский) НИИ экспериментальной кардиологии методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноспецифических поликлональных антител барана против Лп(а) человека. Концентрацию ХС-ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда (1974): ХС-ЛПП = ОХС - ХС-ЛВП - ТГ/2,2 (ммоль/л). В случае ГЛП(а) по модифицированной формуле Фридвальда, предложенной G. Dahlen (1990), определяли содержание корригированного ХС-ЛНП (ХС-ЛНПк): ХС-ЛНПк = ОХС - ХС-ЛВП - ТГ/2,2 - [0,3 х Лп(а)/38,7] (ммоль/л).

Статистический анализ. Статистическая обработка данных

осуществлялась с помощью пакета прикладных статистических программ

STATISTICA (v.6.0). При описании количественных показателей с

9

нормальным распределением приводились среднее значение (М) и стандартное отклонение (ЭО). Уровень Лп(а) ввиду ненормальности распределения представляли в виде М±БЕМ (стандартная ошибка среднего) или медиана (25%-75% квартили). При сравнении показателей двух групп использовали критерий I Стьюдента или Вилкоксона. Для сравнения частотных данных в группах применяли критерий х2 и точный критерий Фишера. Корреляционный анализ по Спирмену и метод множественной логистической регрессии использовали при изучении связи факторов риска с наличием ИБС и количеством пораженных коронарных артерий. При этом рассчитывали отношение шансов и 95% доверительный интервал (ОШ; 95% ДИ) наличия ИБС в разных группах больных. Метод кривых операционных характеристик (ЯОС-сигуез) использовали для расчета порогового уровня Лп(а). Время до первого сердечно-сосудистого осложнения оценивалось с момента госпитализации, во время которой забирали кровь для определения концентрации Лп(а). При анализе выживаемости применяли кривые Каплана-Майера и лог-ранговый тест; классическую модель пропорциональных рисков Кокса с расчетом относительного риска (ОР) развития серьезных событий. Уровень достоверности р был принят <0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Распространенность высокого уровня липопротгида (а) у больных ИБС.

Всего в исследование включено 2120 пациентов: 1627 мужчин и 493 женщины. Женщины были старше мужчин (57±10 и 54±10 лет соответственно, р<0,001), у них позже манифестировалась ИБС (54±12 и 50±10 лет, р<0,001), чаще встречались такие факторы риска, как: ожирение (38% и 24%, р<0,001); артериальная гипертония (69% и 60%, р<0,001); сахарный диабет (19% и 13%, р<0,001); гиперлипидемия (75% и 67%, р<0,001) и реже - курение в настоящем (13% и 36%, р<0,001) и прошлом (12% и 28%, р<0,001), была выше концентрация общего ХС (6,5+1,6 и 6,1+1,3 ммоль/л, р<0,001) и ХС-ЛВП (1,3+0,4 и 1,2+0,3 ммоль/л, р<0,001), ниже - ТГ (2,1+1,3 и 2,3+1,3 ммоль/л,

р<0,01). Уровень Лп(а) не отличался у мужчин и женщин и составил: 31±1 [16 (5-44)] мг/дл и 33±2 [16 (6-48)] мг/дл. Из 1355 мужчин с диагнозом ИБС коронарография была выполнена у 1263 (93%) человек; их сравнили с пациентами с неизмененными коронарными артериями (Табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика обследованных мужчин.

Показатель Группы пациентов Р

ИБС (п=1263) Без ИБС(п=121)

Возраст, лет 54,3 ±9,3 52,3 ± 11,0 <0,05

Артериальная гипертония 798 (63%) 59 (52%) <0,01

Курение в прошлом 382 (30%) 27 (22%) >0,1

Курение в настоящем 462 (37%) 31 (26%) <0,05

Ожирение 303 (24%) 32 (28%) >0,1

Семейный анамнез ИБС 470 (37%) 29 (25%) <0,01

Сахарный диабет 2 типа 169 (13%) 12 (10%) >0,1

Гиперлипидемия 868 (69%) 57 (47%) <0,001

Факторы риска 2,8+0,8 2,2 ±1,3 <0,01

Лп (а), мг/дл 33 +1 (19; 6-50) 17±2 (8; 3-20) <0,0001

Лп (а) > ЗОмг/дл 496 (39%) 16 (13%) <0,001

Общий ХС, ммоль/л 6,1 ±1,4 5,8 ±1,3 <0,05

ТГ, ммоль/л 2,3 ± 1,3 2,0 ±1,0 <0,05

ХС-ЛВП, ммоль/л 1,1 ±0,3 1,2 ±0,3 <0,05

ХС-ЛНП, ммоль/л 4,4 ±1,3 3,7 ± 0,9 <0,001

Фибриноген, г/л 3,1 ±0,8 2,9 ±1,0 >0,1

вчСРБ, мг/л 3,7 ±3,4 3,2 ±3,1 >од

Частота ГЛП(а) у мужчин с ИБС составила 39%. Мужчины с ИБС были старше, у них чаще отмечались артериальная гипертония, семейный анамнез

ИБС, гиперлипидемия, курение, более высокая концентрация Лп(а), общего ХС, ХС-ЛНП, ТГ, ниже - уровень ХС-ЛВП. Из 266 женщин с ИБС коронарография была выполнена у 220 (83%). ГЛП(а) выявлена у 48% женщин с ИБС и у 15% женщин с неизмененными коронарными артериями (Табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика обследованных женщин.

Показатель Группы пациентов Р

ИБС (п=220) Без ИБС (п=78)

Возраст, лет 57,7 + 9,6 56,4 + 8,8 >0,1

Постменопауза (>55 лет) 161 (73%) 46 (59%) <0,05

Артериальная гипертония 178 (79%) 55 (71%) >0,1

Курение в прошлом 28 (13%) 10 (13%) >0,1

Курение в настоящем 35 (16%) 14 (18%) >0,1

Ожирение 88 (39%) 24(31%) >0,1

Семейный анамнез ИБС 96(43%) 27 (35%) >0,1

Сахарный диабет 2 типа 49 (22%) 11 (14%) >0,1

Гиперлипидемия 172 (77%) 56 (72%) >0,1

Факторы риска 3,0 + 0,7 2,6+1,3 <0,001

Лп (а), мг/дл 44 + 3(25; 8-64) 17+ 2 (И; 5-22) <0,0001

Лп (а) >30мг/дл 105 (48%) 12 (15%) <0,0001

Общий ХС, ммоль/л 6,7 + 1,6 6,0+1,2 <0,001

ТГ, ммоль/л 2,3 ±1,4 1,8+1,1 <0,01

ХС-ЛВП, ммоль/л 1,3+0,4 1,4 + 0,4 >0,1

ХС-ЛНП, ммоль/л 4,7 ± 1,5 3,7+1,0 <0,01

Фибриноген, г/л 3,3 ±1,1 3,4 ±1,1 >0,1

вчСРБ, мг/л 3,1 ±2,6 2,4 ± 2,4 >0,1

Наличие ИБС у женщин было связано с более высокой концентрацией Лп(а), общего ХС, ХС-ЛНП, ТГ. Между группами не отмечено отличий по возрасту и частоте классических факторов риска атеросклероза

По данным международных исследований, ГЛП(а) встречается у трети больных ИБС (Магсоута Б. ^ а1, 2003). К сожалению, в медицинские учреждения в нашей стране пациенты обращаются, как правило, на далеко зашедших стадиях болезни. Вероятно, с этим связано то, что среди больных ИБС, включенных в данное исследование, частота ГЛП(а) достигала 39% у мужчин и 48% у женщин. Мы отметили, что частота ожирения и сахарного диабета не отличалась у больных с наличием и без ИБС. Что касается таких факторов риска, как артериальная гипертония, отягощенный семейный анамнез, курение, гиперлипидемия, то у больных ИБС они встречались чаще по сравнению с контрольной группой, но у женщин различия не достигли статистической значимости.

Таким образом, при хронической ишемической болезни сердца частота высокого (более 30 мг/дл) уровня липопротеида (а) среди мужчин достигает 39%, у женщин - 47%, тогда как у больных без ИБС она составляет 12-15%.

Уровень липопротеида (а) и поражение коронарных артерий.

В соответствии с клиническими проявлениями ИБС преобладали пациенты с тяжелым поражением коронарного русла: у 957 мужчин и 162 женщин с ИБС были гемодинамически значимые изменения в двух или трех магистральных артериях. Независимо от пола и возраста, уровень Лп(а) был выше у больных с гемодинамически значимым коронарным атеросклерозом, чем у пациентов с неизмененными коронарными артериями (Рис. 2). У мужчин с количеством пораженных коронарных артерий при однофакторном анализе связаны все факторы риска, за исключением ожирения, сахарного диабета и концентрации вчСРБ. При множественном регрессионном анализе с количеством пораженных коронарных артерий независимую связь

продемонстрировали: концентрация Лп(а) (г=0,229, р<0,001), общего ХС (г=0,06, р<0,01), ТГ (г=0,06, р<0,05), артериальная гипертония (г=0,117, р<0,05), семейный анамнез ИБС (г=0,137; р<0,01), курение (г=0,08; р<0,01).

Мужчины

Женщины

50 п 50 -|

40 - г 40 - I30-

1 30 "

3. 20 т я' 20 -

с: 10 17±2 33±1 с с; 10 -

о -

Нет Есть

Коронарный атеросклероз

17±2

44+э

Нет Есть

Коронарный атеросклероз

Рис. 2. Концентрация липопротеида (а) и поражение коронарных артерий.

У женщин по данным однофакторного корреляционного анализа с количеством пораженных коронарных артерий связаны: возраст, артериальная гипертония, концентрация Лп(а), общего ХС, ТГ, ХС-ЛНП, сахарный диабет. При множественном регрессионном анализе, проведенном с учетом возраста, независимую связь сохранили: концентрация ХС ЛНП (г=0,433, р<0,0001), Лп(а) (г=0,203, р<0,001) и общего ХС (г=0,184, р<0,05).

Полученные нами данные согласуются с крупным европейским исследованием с участием 2587 больных, также продемонстрировавшем независимую корреляцию уровня Лп(а) с наличием ИБС и количеством пораженных коронарных артерий как для мужчин, так и женщин (ВоНЬаг I. ег а1,1995).

В общей группе обследованных (п=2120) связь с наличием ИБС продемонстрирована для большинства классических факторов риска и концентрации Лп(а). При проведении многофакторного анализа с учетом пола и возраста больных уровень Лп(а) сохранял свою независимую связь с наличием значимого поражения коронарных артерий (г=0,181, р<0,0001) сопоставимую с таковой для курения (г=0,177, р<0,0001), концентрации ХС-ЛНП (г=0,209, р<0,0001) и ХС-ЛВП (г=-0,214, р<0,0001). Отношение шансов наличия ИБС при ГЛП(а) в общей группе исследованных составило 2,83 (2,32-3,60), а среди пациентов, прошедших ангиографию: для мужчин - 4,24 (2,48-7,27), для женщин - 5,02 (2,57-9,81), во всех случаях р<0,01. Пороговый уровень Лп(а) в исследованной когорте больных для мужчин составил 23 мг/дл (чувствительность 44%, специфичность 83%), для женщин 40 мг/дл (чувствительность 42%, специфичность 90%).

Итак, нами показана прямая связь уровня Лп(а) с наличием поражения коронарных артерий. Эта связь не зависит от пола, возраста больных и других факторов риска атеросклероза.

Изучение связи уровня липопротеида (а) с факторами риска ИБС.

У мужчин не выявлено связи уровня Лп(а) с такими факторами риска как:

курение, ожирение, сахарный диабет, семейный анамнез ИБС, артериальная

гипертония, концентрация ХС-ЛВП, вчСРБ, фибриногена. У лиц с ГЛП(а)

выявлено более раннее начало ИБС, чем у пациентов с Лп(а) <30 мг/дл: 49,8 +

8,8 и 51,0 + 9,0 лет, <0,05. Среди мужчин с ГЛП(а) количество лиц, заболевших

ИБС до 45 лет, было существенно больше, чем среди больных с Лп(а) <30

мг/дл: 36% и 26% соответственно, /и2=8,44, р=0,004. Частота случаев ИБС в

молодом возрасте увеличивалась по мере нарастания концентрации Лп(а),

достигая максимума в подгруппе больных с уровнем Лп(а) >80 мг/дл: 41% (64

из 158 человек) (рис. 3). Частота случаев ИБС до 55 лет было сопоставима в

подгруппах с различным уровнем Лп(а): 74%, 70%, 72%, 78% и 74%

соответственно, %2=4,45, р=0,3. По-видимому, после 45 лет в манифестации

15

ИБС доминирующую роль играют другие факторы риска, тогда как Лп(а), на наш взгляд, имеет большее значение в развитии коронарного атеросклероза в молодом и среднем возрасте.

сг

о

Лп(а), мг/дл

п=340

п=158

Рис. 3. Частота случаев ИБС у мужчин до 45 лет в зависимости от концентрации Лп(а). (х1= 13,69, р=0,008).

В исследованной нами группе мужчин с ИБС отмечена позитивная корреляция уровня Лп(а) с концентрацией общего ХС (г=0,21, р=0,001) и ХС-ЛНП (г=0,23, р<0,001), что, вероятно, связано с преобладанием в исследовании лиц с ГЛП(а). Уровень корригированного ХС-ЛНП (ХС-ЛНПк) был существенно ниже некорригированного при концентрации Лп(а) более 60 мг/дл (4,2±1,0 ммоль/л и 5,0±1,1 ммоль/л соответственно, р<0,01). С увеличением концентрации Лп(а) содержание ХС, входящего в его состав, также возрастает, поэтому для более точной оценки ХС-ЛНП сыворотки и во избежание артефактов, для расчета ХС-ЛНП мы рекомендуем использовать модифицированную формулу Фридвальда. После ее применения корреляции между уровня Лп(а) и концентрацией общего ХС и ХС-ЛНП не отмечалось.

У женщин с ГЛП(а) также выявлено более раннее начало ИБС, чем у женщин с Лп(а) <30 мг/дл: 53,1 + 8,3 и 55,8 + 10,0 лет, р<0,05. Количество заболевших ИБС до 55 лет было выше при ГЛП(а): 66% в сравнении с 47% при Лп(а) <30 мг/дл, х2=7,4 1, р=0,007. У женщин не отмечено связи Лп(а) с другими факторами риска.

Итак, наличие ГЛП(а) ассоциируется с более ранним возникновением ИБС как у мужчин, так и у женщин. Отсутствие связи концентрации Лп(а) с другими факторами риска атеросклероза у больных обоих полов свидетельствует о независимости его роли в возникновении и развитии ИБС.

Уровень липопротеида (а) и чрескожные коронарные вмешательства.

Эндоваскулярное лечение было выполнено у 502 больных: у 92 -

транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика (ТБКА), 270 - ТБКА с

имплантацией непокрытых стентов, 140 - ТБКА с имплантацией стентов с

лекарственным покрытием. Повторная коронарография была выполнена в

течение 12-24 месяцев (в среднем через 9±3 месяца) после ЧКВ у 243 (48%)

больных. Признаки ангиографического рестеноза выявлены у 103 (43%)

человек. Лп(а) был достоверно выше в группе рестеноза только после

имплантации стентов без покрытия (Рис. 4). По другим показателям (частота

различных факторов риска, концентрация липидов крови, вчСРБ, фибриногена)

не выявлено отличий между группами с рестенозом и без вне зависимости от

варианта эндоваскулярного лечения. В группе с рестенозом пациенты

принимали статины существенно реже, чем в группе без рестеноза: 55% и 75%,

р<0,05. Другие исследователи через год после стентирования выявили рестеноз

у 38 из 109 (35%) человек (Kamitani S. et al, 2005). Концентрация Лп(а) в группе

рестеноза была достоверно выше, чем в группе без рестеноза (31±24 мг/дл и

17±11 мг/дл, р<0,01), тогда как значения других липидов были сопоставимы. В

других работах связи уровня Лп(а) с рестенозом после имплантации стентов без

покрытия не установлено (Ribichini F. et al, 1998; Wehinger A. et al, 1999; Zairis

M. et al, 2002; Gazzaruso C. et al, 2003). Нами не выявлено ассоциации уровня

17

Jln(a) с рестенозом у больных, перенесших баллонную ангиопластику или имплантацию стентов с лекарственным покрытием. Ряд других исследований также не обнаружил связи Лп(а) с рестенозом после ТБКА (Cooke Т. et al, 1994; Alaigh P. et al, 1998). Работ, посвященных изучению роли Лп(а) в развитии рестеноза стентов с лекарственным покрытием, не опубликовано.

50

40 -

30 -

s

20 -

10

А, р>0,1

21±5

Б, р<0,01

В, р>0,1

28+*

48+6

39+7

28+в

п=26 п=19 п=?4 п=71 п=13 п=40

нет рестеноза

рестеноз

Рис. 4. Уровень Лп(а) и развитие рестеноза после А - обычной баллонной коронарной ангиопластики, Б - имплантации стентов без покрытия, В - имплантации стентов с лекарственным покрытием.

По результатам повторной ангиографии были сформированы группы с прогрессированием и без прогрессирования коронарного атеросклероза в сегментах, не подвергшихся ангиопластике. Их отличал между собой только уровень Лп(а): 49±4 (36; 13-62) мг/дл и 21+3 (12; 4-26) мг/дл, р<0,0001. Различий по другим факторам риска и медикаментозной терапии между группами не наблюдалось. Исследования, в которых изучали причины быстрого прогрессирования коронарного атеросклероза, малочисленны (Terres W. et al, 1995; Hartmann M. et al, 2006). Результаты нашего исследования согласуются с работой японских авторов: спустя 9 месяцев после ТБКА (п=51)

или стентирования (п=79) прогрессирование поражений отмечалось у 66% лиц с ГЛП(а) в сравнении 29% больных с Лп(а) <30 мг/дл, р<0,01 (Мопса У. е1 а1, 2006). В упомянутых работах так же, как в нашем исследовании, не выявлено корреляции между ускоренным прогрессированием коронарного атеросклероза и другими факторами риска.

При проспективном наблюдении в течение 6 лет (в среднем 57±13 мес.) за 400 больными, перенесшими ЧКВ, зарегистрировано 352 осложнения у 201 (50%) человека. Смертельные исходы зарегистрированы у 16 (5%) больных, из них коронарная смерть - у 13 (4%), а также 31 (9%) нефатальный инфаркт миокарда, 3 (1%) инсульта, 124 (35%) случая прогрессирования или возобновления стенокардии, 37 (11%) АКШ, 80 (23%) повторных ТБКА по поводу рестеноза, 61 (17%) - ТБКА другой артерии. У большинства больных отмечено по 2 неблагоприятных события: возобновление/прогрессирование стенокардии и повторная ТБКА. У больных с ГЛП(а) выявлено большее количество осложнений, чем у больных с Лп(а) <30 мг/дл (63% и 43%, р<0,01), и первое осложнение по наступало раньше: 25±3 и 34±3 мес, соответственно, р<0,05. Осложнения, не связанные с первичным вмешательством, отмечены у 98 (25%) больных, уровень Лп(а) в этой группе был выше, чем у больных без осложнений: 38±4 (23; 6-56) мг/дл и 26±2 (12; 5-34), соответственно, р<0,01. При построении кривых выживаемости установлено, что у лиц с ГЛП(а) прогноз существенно хуже (Рис. 5). Относительный риск сердечно-сосудистых осложнений при ГЛП(а) составил 1,44 (1,07-1,94), р<0,01. Основную лепту в этот риск вносят события, обусловленные течением процесса в артериях, не подвергнутых ЧКВ [1,72 (1,10-1,69), р<0.01], а не те, что связаны с рестенозом. Значимую связь с сердечно-сосудистыми осложнениями после ЧКВ также продемонстрировали: концентрация ТГ (г=0,151, р=0,003), общего ХС (г=0,119, р=0,018); наличие трехсосудистого поражения (г=0,119, р=0,018); прием статинов (г= -0,110, р=0,031). Другие факторы риска и медикаментозная терапия не ассоциировались с увеличением риска развития осложнений.

Таким образом, нами продемонстрировано, что по результатам повторного ангиографического исследования имеется прямая связь между уровнем Лп(а) и развитием рестеноза после коронарной ангиопластики с имплантацией стентов без лекарственного покрытия, а также с прогрессированием атеросклероза в коронарных артериях, не подвергнутых вмешательству. При проспективном наблюдении показано, что уровень Лп(а) ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,5 раза.

1,00

0,99

0,98

0,97

£ 0,96 о

§ 0,95 со

| 0,94

£

3 0,93 ш

0,92 0,91 0,90 0,89

Рис. 5. Кривые выживаемости после ЧКВ и уровень Лп(а).

Уровень липопротеида (а) и АКШ.

В рамках данного исследования 361 человек перенес операцию АКШ (Рис. 1). У 102 (28%) больных в течение первого года после операции возобновился болевой синдром в грудной клетке. По результатам велоэргометрии у 33 человек были выявлены признаки преходящей ишемии миокарда. Всем пациентам выполнили шунтографию с помощью электроннолучевой томографии, по результатам которой были сформированы две

20

24 36 48 Время, мес

60 72

подгруппы: I (п=36, 35%) - с проходимыми венозными анастомозами, II (п=66, 65%) - с окклюзией одного или более шунтов (Табл. 3). В подгруппе больных с окклюзированными шунтами уровень Лп(а) был достоверно выше. Кроме того, больных с поражением шунтов было существенно больше в подгруппе с ГЛП(а): 32 из 39 (82%) в сравнении с 34 из 63 (54%), если Лп(а)<30 мг/дл, р=0,005. Нами установлено, что пороговый уровень Лп(а), характеризующий окклюзии венозных шунтов, составил 28 мг/дл (чувствительность 49%, специфичность 81%).

Таблица 3. Характеристика больных с проходимыми и окклюзированными венозными шунтами.

Проходимые шунты п=36 Окклюзия шунтов п=66 Р

Возраст, лет 51±9 53±9 >0,1

Срок после АКШ, мес. 5,0+2,9 5,8+3,0 >0,1

Курение в настоящем 10 (26%) 20 (30%) >0,1

Семейный анамнез ИБС 21 (54%) 41 (61%) >0,1

Артериальная гипертония 16 (41%) 31 (46%) >0,1

Лечение статинами 15 (42%) 12(18%) 0,017

Лп(а), мг/дл 24 ±5 (12; 5-28) 42 ± 5 (24; 12-64) <0,01

ОХС, ммоль/л 6,211,3 6,5 ±1,6 >0,1

ТГ, ммоль/л 1,9 ±1,8 1,9 ±1,2 >0,1

ХСЛНП, ммоль/л 4,4±1,2 4,6+1,5 >0,1

ХС ЛНПк, ммоль/л 4,3 ± 1,2 4,3 ±1,5 >0,1

ХС ЛВП, ммоль/л 1,1 ±0,5 1,0 ±0,4 >0,1

Исследование связи между проходимостью шунтов после операции АКШ и различными показателями липидного спектра крови было ретроспективным. В небольших исследованиях с участием 176 больных (КогрПаМ К. ег а1,1998) и

77 больных (Harris М. et al, 2004) уровень Jln(a) был связан с окклюзией венозных шунтов по данным шунтографии. Более крупная работа (610 больных) не выявила подобной ассоциации (Eritsland J. et al, 1994). Отличие нашего исследования от перечисленных в том, что мы включили только тех больных, у которых были клинические показания для проведения шунтографии. С этим связана и высокая частота окклюзии венозных шунтов в течение первого года после АКШ (65%).

Максимальный период наблюдения за больными, перенесшими АКШ, составил 140 мес, в среднем 69±44 мес. У 109 из 263 больных зарегистрировано 142 (100%) серьезных события (Рис. 6А): 1) смертельные исходы - 34 (24%), из

Рис. 6. Распределение осложнений после коронарного шунтирования (А) и уровень Лп(а) (А, Б) (р<0,01 для всех осложнений в сравнении с группой без осложнений).

них в раннем послеоперационном периоде - 11 (8%), сердечно-сосудистые - 20

(14%), несердечные причины - 3 (2%); 2) нефатальный инфаркт миокарда - 14

(10%); 3) ЧКВ - 29 (20%); 4) повторное АКШ - 6 (4%); 5) стенокардия,

22

требующая госпитализации - 53 (37%); 6) нефатальный инсульт - 4 (3%); 7) рак - 2 (1%). Госпитализация в стационар в плановом порядке без каких-либо осложнений не считалась неблагоприятным событием. У больных с наличием осложнений выявлены более высокие: уровень Лп(а) (Рис. 6Б), частота сахарного диабета (20% и 9%, р<0,01); более редкий прием статинов (55% и 68%, р<0,05); сниженная фракция выброса левого желудочка (54±11% и 58± 10%, р<0,01). Больные с ГЛП(а) имели существенно хуже прогноз, р<0,05 (Рис. 7); относительный риск сердечно-сосудистых осложнений при ГЛП(а) составил 3,24 (2,18-4,83), р<0,0001, включая риск смерти от ИБС [2,89 (1,31-6,35), р<0,01].

1,00 0,95

g 0,90

о

2

га 0,85

ш

s

*

m 0,80 0,75 0,70

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Время, мес

Рис.7. Кривые выживаемости больных после АКШ и уровень Лп(а).

Нами выявлена связь уровня Лп(а) с окклюзированием шунтов в первый год и ухудшением прогноза в поздние сроки после операции. Полученные данные могут свидетельствовать о важной роли Лп(а) как в развитии тромбоза и шунтов на ранних послеоперационных сроках, так и в атеросклеротическом поражении венозных анастомозов в отдаленном периоде. В крупном рандомизированном исследовании 1192 больных после оперативного

i Лп(а)>30 мг/дл »

вмешательства получали «агрессивное» или стандартное лечение ловастатином. В первой группе были реже частота окклюзий, прогрессирование старых и появление новых сужений венозных шунтов, а также потребность в повторной реваскуляризации миокарда (The PostCABG Trial, 1997). В нашем исследовании продемонстрировано, что другим фактором, ассоциированным с поражением венозных шунтов и ухудшением прогноза, является прекращение приема статинов. Этот факт говорит о том, что больные ИБС, перенесшие операцию АКШ, относятся к категории высокого риска развития повторных сердечнососудистых осложнений и требуют более активной тактики ведения и коррекции всех факторов риска атеросклероза.

Итак, нами показано, что повышенная концентрация Jln(a) ассоциируется с окклюзирующим поражением венозных анастомозов в течение первого года и увеличением риска сердечно-сосудистых событий в 3 раза в отдаленные сроки после операции аорто-коронарного шунтирования.

Прогностическое значение уровня липопротеида (а) при консервативном

ведении больных ИБС

Группу консервативного лечения составили 758 больных (Рис. 1), из них у 328 человек была получена информация о течении заболевания. Максимальный период наблюдения составил 120 мес, в среднем 69+33 мес. Серьезные осложнения развились у 150 человек (Рис. 8А), уровень Лп(а) у них был существенно выше (Рис. 8Б). Достоверную связь с сердечно-сосудистыми событиями продемонстрировали также концентрация ХС-ЛНП (г=0,314, р=0,002), общего ХС (г=0,146, р=0,009); наличие трехсосудистого поражения (г=0,204, р=0,001); курение в настоящем (г=0,109, р=0,05). Другие факторы риска, а также прием различных групп кардиологических препаратов не ассоциировались с неблагоприятными исходами. При построении кривых выживаемости установлено, что больные с ГЛП(а) имели прогноз существенно хуже, р<0,05 (Рис. 9); относительный риск сердечно-сосудистых осложнений при ГЛП(а) составил 2,49 (1,73-3,59), р<0,0001, включая сердечную смерть

24

[2,17 (1,29-3,65), р<0,01] и нефатальный инфаркт миокарда [4,17 (1,23-14,18), р<0,05].

Рис. 8. Распределение осложнений при консервативном ведении больных (А) и уровень Лп(а) (А, Б) (р<0,01 для всех осложнений в сравнении с группой без осложнений).

Из общей когорты мы выбрали больных ИБС без гиперлипидемии (общий ХС <5,0, ТГ <2,0 ммоль/л) и разделили их на 2 группы: с ГЛП(а) (п=123, 89% мужчин, средний возраст 55,2± 9,9 лет) и концентрацией Лп(а)<30 мг/дл (п=218,90% мужчин, средний возраст 54,2 ± 10,8 лет). Частота серьезных клинических событий (смертельные исходы, инфаркт миокарда, операции реваскуляризация миокарда, нестабильная стенокардия) в течение 10 лет была в 2 раза выше среди больных с ГЛП(а): 62% в сравнении с 31% в группе с Лп(а)<30 мг/дл, р<0,0001. Обе группы были сопоставимы по профилю факторов риска, тяжести заболевания в начале исследования, частоте применения различных групп кардиологических препаратов. В скандинавском исследовании 48 с участием 4444 больных ИБС и гиперхолестеринемией при

ретроспективном анализе максимальное количество смертельных исходов за 5 лет наблюдения зарегистрировано в подгруппе с уровнем Лп(а) выше медианы: 10,9% в сравнении 8,7%, /2=8,0, р<0,05. Было показано, что уровень Лп(а) является независимым предиктором коронарных событий как в группе симвастатина, так и плацебо (Berg К. et al, 1997).

1,0 0,9

л

I 0,8

л m s

3 0,7 ш

0,6 0,5

0 20 40 60 80 100 120

Время, мес

Рис. 9. Кривые выживаемости больных группы консервативного ведения в зависимости от уровня Лп(а).

Наши данные также согласуются с исследованием Университета Умея

(Швеция), где оценили значение Лп(а) как предиктора прогноза у 1216 больных

со стабильной стенокардией (995 мужчин, 221 женщина, средний возраст 59

лет), которых наблюдали в среднем в течение 6,7 лег (Glader S.A. et al, 2002).

Уровень Лп(а) ассоциировался с увеличением риска смерти на 44% как в целой

когорте, так и отдельно у мужчин. Количество женщин в исследовании было

недостаточным для получения достоверных результатов. Принципиальное

отличие нашего исследования от ранее выполненных состоит в том, что

уровень Лп(а) проявил себя значимым фактором риска кардиальных

осложнений у больных ИБС независимо от тактики ведения: неблагоприятные

исходы существенно чаще развивались при наличии ГЛП(а) в группах

26

Ъ—ъ- Лп(а)<3б мг/дл__________

V-,

-- С ................. Ъ- к. р<0,05 i

С,.....1..........~ ..............Ъ-гь................................. >

о--------- Лп(а^3р мг/дл !

консервативного, хирургического и эндоваскулярного лечения. Кроме того, благодаря объему нашего исследования, удалось доказать, что высокая концентрация Лп(а) ассоциировалась с ухудшением прогноза у лиц с нормолипидемией.

Таким образом, в группе консервативного лечения хронической ишемической болезни сердца высокий уровень Лп(а) проявил себя независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений.

Возможность медикаментозной коррекции уровня липопротеида (а).

Шестьдесят мужчин с ИБС и ГЛП(а) в возрасте от 30 до 60 лет были рандомизированы на прием в течение 6 недель аторвастатина 10-20 мг/сут или его комбинации с эндурацином 2,0 г/сут. Отмечено достоверное снижение уровня Лп(а) на 27% на фоне комбинированной терапии и отсутствие существенной динамики этого показателя при монотерапии аторвастатином (рис. 10).

Никотин.кислота 2,0 г-*-Ато рва стати н 10-20 мг

Лл(а). мг/дл 100

80

60

40 -

20

О

р<0.01

ЙО±10

6в±13

Исходно Лечение

А

Аторвастатим 10-20 мг

Лп(а), мг/дл 100

80

60

40 -

20

О

78±9

81±10

Исходно Лечение

Б

Рис. 10. Динамика уровня Лп(а) на фоне монотерапии аторвастатином (Б) и его комбинации с никотиновой кислотой (А).

В настоящее время стандартом лечения больных ИБС является назначение статинов, что приводит к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений на 30%. При этом, несмотря на то, что ГЛП(а) является независимым фактором риска атеросклероза, не существует рекомендаций по методам его коррекции.

Возможность снижения уровня Лп(а) на фоне применения никотиновой кислоты и ее лекарственной формы замедленного высвобождения продемонстрирована ранее (Carlson L. et al, 1989; Оганов Р.Г. и соавт., 1993). Комбинация статина с никотиновой кислотой может принести большую пользу больным для вторичной профилактики ИБС. Сочетание ниацина с аторвастатином изучали в исследовании COMPELL (COMParative Effects on Lipid Levels of Niaspan and a Statin versus Other Lipid-Modifying Therapies) одной из подгрупп пациентов с дислипидемией (п=60), к 8 неделям лечения на фоне 1000мг ниацина и 20мг аторвастатина отмечено недостоверное снижение уровня Лп(а) на 7%, при удвоении дозы обоих препаратов - на 14%, р<0,05. Наша работа отличается тем, что включали больных ИБС с ГЛП(а), при этом удалось добиться снижения уровня Лп(а) на 27%.

Наличие достоверной связи между Лп(а) и сердечно-сосудистыми осложнениями свидетельствует о том, что данный показатель является не только биохимическим маркером, а независимым фактором риска возникновения и развития атеросклероза. Его уровень необходимо определять всем пациентам с ИБС с целью оценки риска и проведения еще более активных профилактических мероприятий. Нуждаются в наблюдении и родственники этих больных ввиду аутосомно-доминантного типа наследования белка апо(а). Особое внимание следует уделять больным молодого и среднего возраста ввиду того, что уровень Лп(а) ассоциируется с ранним развитием ИБС. В соответствии с нашими и мировыми данными мы предлагаем следующий алгоритм ведения больных (Рис. 11). Независимо от уровня Лп(а) следует проводить воздействие на модифицируемые факторы риска атеросклероза.

Снижение высокой концентрации Лп(а) с помощью никотиновой кислоты может быть полезным и целесообразным у больных ИБС. Необходимо проведение новых проспективных исследований с применением методов, способных существенно снижать уровень Лп(а). В настоящее время самым эффективным методом снижения Лп(а) в крови является Лп(а)-аферез, впервые проведенный в России (Рокптку Б. « а1,1994).

Уровень Лп(а)

Нормальный Лп(а)

ГЛП(а)

-0- Л

Нет ИБС ИБС | Нет ИБС ИБС

Л Л Л XI

Модификация факторов риска

Модификация факторов риска Статины

Обследование родственников для исключения скрытой ИБС

Статан+ниацин. Рассмотреть возможность Лп(а)-афереза приЛп(а)>80 мг/дл

Рис. 11. Алгоритм ведения больных в зависимости от уровня Лп(а).

Выводы:

1. При хронической ишемической болезни сердца частота высокого (более 30 мг/дл) уровня Лп(а) среди мужчин достигает 39%, у женщин - 48%, тогда как у больных без ИБС она составляет 12-15%.

2. Показана прямая связь концентрации Лп(а) с наличием поражения коронарных артерий. Эта связь не зависит от пола, возраста и классических факторов риска атеросклероза.

3. Высокий уровень Лп(а) ассоциируется с более ранним развитием ИБС как у мужчин, так и у женщин.

4. Корреляции между уровнем Лп(а) и такими факторами риска как артериальная гипертония, семейный анамнез ИБС, курение, ожирение, сахарный диабет, концентрация липопротеидов, С-реактивного бежа, фибриногена не установлено.

5. В течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств обнаружена прямая связь между уровнем Лп(а) и прогрессированием коронарного атеросклероза, а также развитием рестеноза внутри стентов без лекарственного покрытия. Наличие ГЛП(а) ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений в 1,5 раза в течение 6 лет после эндоваскулярного лечения.

6. Повышенная концентрация Лп(а) ассоциируется с окклюзирующим поражением венозных анастомозов в течение первого года и увеличением риска сердечно-сосудистых событий в 3 раза в отдаленные сроки после операции аорто-коронарного шунтирования.

7. При десятилетнем проспективном наблюдении в группе консервативного лечения хронической ишемической болезни сердца при высоком уровне Лп(а) отмечено увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 2,5 раза.

8. Показано снижение уровня Лп(а) на 27% у мужчин с ишемической болезнью сердца на фоне 6-недельного приема никотиновой кислоты замедленного высвобождения в комбинации с аторвастатином, в то время как монотерапия аторвастатином не влияет на концентрацию Лп(а).

Практические рекомендации:

1. Уровень Лп(а) необходимо определять всем больным ИБС для интегральной оценки риска последующих сердечно-сосудистых осложнений.

2. В клинической практике целесообразно использовать 'термин гиперлипопротеидемия (а) (>30 мг/дл).

3. При уровне Лп(а) >30 мг/дл для правильного расчета ХС-ЛНП следует использовать модификацию формулы Фридвальда:

ХС-ЛНП = ОХС - ТГ/2,2 - ХС-ЛВП - [0,3 х Лп(а)/38,7] (ммоль/л).

4. В классификацию гиперлипидемий по ВОЗ необходимо ввести новый тип нарушений липидного обмена - гиперлипопротеидемию (а).

5. У больных ИБС с ГЛП(а) при отсутствии противопоказаний возможно применение никотиновой кислотой замедленного высвобождения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. М.В.Ежов, О.ИАфанасьева, О.И.Коноиова, И.Ю.Миронова, ААЛякишев, С.Н.Покровский. Влияют ли аскорбиновая кислота, лизин и их сочетание на уровень липопротеида(а) у больных ИБС? Кардиология, 1996,9:31-33.

2. М.В.Ежов, О.И.Афанасьева, Г.Ф.Беневоленская, А.П.Савченко, А.АЛякишев, С.Н.Покровский. Липопротеид(а) как биохимический маркер коронарного атеросклероза. Тер. архив. 1997,9:31-35.

3. М.В.Ежов, АА.Лякишев, Ю.Г.Матчин, С.Н.Покровский. Связь высокого уровня липопротеида(а) с тяжелым коронарным атеросклерозом у больных ИБС с нормальной концентрацией холестерина и триглицеридов. Кардиология. 1997, 11:18-22.

4. М.В.Ежов, О.И.Афанасьева, А.АЛякишев, С. Н. Покровский. Связь фенотипа апобелка (а) с наличием ишемической болезни сердца у мужчин в молодом возрасте. Кардиология. 1999; 4:12-15.

5. Л.Н.Ильина, О.И. Афанасьева, М.В.Ежов, Г.Ф.Беневоленская, В.Е. Синицин, А.П. Савченко, C.B. Королев, С.Н.Покровский, Р.С.Акчурин. Связь уровня липопротеида(а) с проходимостью шунтов в течение первого года после операции коронарного шунтирования. Кардиология. 1999; 9:32-35.

6. Ильина Л.Н., Афанасьева О.И., Ежов М.В., Беневоленская Г.Ф., Акчурин P.C., Покровский С.Н. Динамика липидного спектра крови в течение первых двух месяцев после операции коронарного шунтирования. Ангиология и сосудистая хирургия. 1999; 3: 15-18.

7. Ежов М.В., О.ИАфанасьева, Г.Ф.Беневоленская, А.П.Савченко, Т.В.Балахонова, ААЛякишев, С.Н.Покровский. Связь липопротеида(а) и фенотипа апобелка (а) с атеросклерозом коронарных и сонных артерий у мужчин с ишемической болезнью сердца. Тер. архив. 2000; 1: 28-32.

8. Ежов М.В., ААЛякишев, С.Н.Покровский. Липопротеид(а) -независимый фактор риска атеросклероза. Тер. архив. 2001; 9: 76-82.

9. Pokrovsky SN, Ezhov MV, Il'ina LN, Afanasieva Ol, Sinitsyn VY, Shiriaev AA, Akchurin RS. Association of lipoprotein(a) excess with early vein graft occlusions in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003,126/4:1071-1075.

Ю.В.Г.Наумов, В.ПЛупанов, ААЛякишев, А.Б.Сумароков, И.Ю.Миронова, С.Г.Козлов, СА.Габрусенко, М.В.Ежов, И.В.Сергиенко. Лечение хронической ишемической болезни сердца. Пособие для врачей, Москва, 2004:28 страниц.

П.Наумов В.Г., Сумароков А.Б., Ежов М.В., Александрова E.H., Новиков A.A., Раимбекова И.?., Самко А.Н., Масенко В.П. Маркеры воспаления у больных ИБС с рестенозом коронарного стента. Кардиология. 2005:1: 1218.

12.Сергиенко И.В., Самойленко Е.Ю., Масенко В.П., Ежов М.В., Сумароков А.Б., Ткачев Г.А., Погорелова O.A., Балахонова Т.В., Наумов В.Г.

Влияние терапии розувастатином на липидный спектр, факторы воспаления и функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2006; 5: 4-8.

13.Ежов М.В., Трухачева Е.П., Афанасьева О.И., Афанасьева М.И., Камбегова A.A., Лякишев A.A., Покровский С.Н. Связь липопротеида (а) и гомоцистеина с коронарным атеросклерозом у мужчин молодого возраста. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008;5:10-15.

14.Ежов М.В. Возможности снижения риска коронарных осложнений у больных стабильной стенокардией после чрескожных коронарных вмешательств. Российские медицинские вести. 2008,3:62-67.

15.Ежов М.В., Афанасьева О.И., Камбегова A.A., Афанасьева М.И., Трухачева Е.П., Наумов В.Г., Покровский С.Н. Роль факторов риска а теросклероза в развитии ишемической болезни сердца у мужчин молодого возраста. Тер. Архив. 2009;5:50-54.

16.М.В.Ежов, О.ИАфанасьева, О.И.Кононова, И.Ю.Миронова, А .А .Лякишев, С.Н.Покровский. Влияние аскорбиновой кислоты, лизина и их сочетания на уровень липопротеида(а) у больных ИБС. Тезисы 1 Конгресса "Человек и лекарство", Москва, апрель 1995г.

17.М.В.Ежов, О.И.Афанасьева, А.АЛякишев, С.Н.Покровский. Липопротеид(а) как фактор риска, коррелирующий с выраженностью коронарного атеросклероза. Тезисы I Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ, 21-23 мая 1997 г., Москва, стр.60.

18.М.В.Ежов, О.И.Афанасьева, А. А. Лякишев, Г.Ф.Беневоленская

A.П.Савченко, С. Н. Покровский. Липопротеид(а) как фактор риска коронарного атеросклероза. Материалы I Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию АЛ.Мясникова, 8-9 июня 1999 г., Москва, стр.66.

19.С.Н.Покровский О.И.Афанасьева, Адамова И.Ю., М.В.Ежов, Л.Н.Ильина, Г.Г.Арабидзе (мл.), Р.САкчурин. Липопротеид(а) и развитие атеросклеротических поражений в коронарных и сонных артериях. Центрально-Азиатский медицинский журнал. 1999, t.V приложение, с.29.

20.Ежов М.В., Матчин Ю.Г., Афанасьева О.И., Савченко А.П., Полевая Т.Ю., Наумов В.Г., Покровский С.Н. Связь липопротеида(а) с ангиографическим рестенозом после коронарного стентирования. Российский национальный конгресс кардиологов, Санкт-Петербург 811.10.2002, тезисы докладов, с.133.

21.Ежов М.В., Афанасьева О.И., Чернина Г.В., Афанасьева М.И., Наумов

B.Г., Покровский С.Н. Гомоцистеин у больных ИБС молодого возраста. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003,2(3):115

22.Сумароков А.Б., Ежов М.В., Камбегова A.A., Самко А.Н., Масенко В.П., Наумов В.Г. С-реактивный белок у больных ишемической болезнью сердца при стенозирующем поражении коронарных артерий и рестенозе стента. Тезисы Российского национального конгресса кардиологов, Томск 12-14.10.2004г., с. 463.

23.Самойлснко Е.Ю., Сергиенко И.В., Ежов М.В., Творогова М.Г., Наумов В.Г. Влияние терапии аторвастатаном и розувастатином на показатели липидного спектра и С-реактивный белок у больных ишемической болезнью сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 5(6): 328.

24. Афанасьева О.И., Ильина JI.H., Ежов М.В., Афанасьева М.И., Беневоленская Г.Ф., Акчурин Р.С., Покровский С.Н. Влияние уровня Jin (а) и фенотипа апо (а) на клиническое состояние больных после операции реваскуляризации миокарда. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 5(6): 32.

25.Ежов М.В., Камбегова А.А., Афанасьева О.И., Наумов В.Г., Лякишев А.А., Покровский С.Н. Связь липопротеида (а) и низкомолекулярного фенотипа апобелка(а) с атеросклерозом коронарных артерий в молодом возрасте. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 5(6): 138.

26.M.V.Ezhov, A.V.Sussekov, O.I.Afanasieva, O.I.Kononova, I.Yu.Mironova, A.A.Lyakishev, S.N.Pokrovsky. The effect of ascorbic acid and lysine on high plasma Lp(a) level in patients with coronary heart disease: a single-blind randomized controlled study. Abstract book of 12th International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism. November 1995, Houston, USA, p. 42A.

27.0.I.Afanasieva, M.V.Ezhov, G.F.Benevolenskaya, A.P.Savchenko, A.A.Lyakishev, S.N.Pokrovsky. Apolipoprotein(a) phenotype as a predictor of occlusions in coronaiy arteries. Atherosclerosis. 1997;134:136A.

28.M.V.Ezhov, O.I.Afanasieva, G.F.Benevolenskaya, T.V.Balakhonova, A.A.Lyakishev, S.N.Pokrovsky. Relation of lipoprotein(a) concentration and apolipoprotein(a) phenotypes to the presence and severity of carotid atherosclerosis. Atherosclerosis. 1997;134:140A.

29.M.V.Ezhov, O.I.Afanasieva, G.F.Benevolenskaya, A.A.Lyakishev, S.N.Pokrovsky. The relationship between lipoprotein(a), apolipoprotein(a) isoforms and coronary atherosclerosis. Abstracts of 9th International Dresden Symposium on Lipoproteins and Atherosclerosis. 27-29 June, 1997, Germany, p.90A.

30.M.V.Ezhov, A.A.Lyakishev, O.LAfanasieva, G.F.Benevolenskaya, T.Yu.Polevaja, S.N.Pokrovsky. Association of apolipoprotein(a) phenotype with premature coronary heart disease in men. Eur. Heart J. 1998; 19 Suppl: 347A.

31.M.V.Ezhov, O.LAfanasieva, G.F.Benevolenskaya, S.N.Pokrovsky. Lipoprotein(a) abnormalities in coronary heart disease patients. Abstract book of 13th International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism. 29 May - 3 June, 1998, Florence, Italy, р.ЗОА.

32.M.V.Ezhov, O.I.Afanasieva, G.F.Benevolenskaya S.N.Pokrovsky. Lipoprotein(a) in coronary heart disease patients: is there a need to lower it? Cardiovasc. Drugs and Therapy. 1999; 13(1): 10A.

33.M.V.Ezhov, A.A.Lyakishev, O.I.Afanasieva, G.F.BenevoIenskaya, S.N. Pokrovsky. Association of apolipoprotein(a) phenotypes with history of myocardial infarction in young men. J. Heart Dis. 1999; 1: 122A.

34.M.V.Ezhov, A.A.Lyakishev, O.I.Afanasieva, G.F.BenevoIenskaya, T.V.Balakhonova, S.N .Pokrovsky. Carotid atherosclerosis in coronary heart disease patients: association with lipoprotein(a) level and apolipoprotein(a) phenotypes. Abstract book of 5th International Symposium on Multiple Risk factors in Cardiovascular Disease, Venice, Italy, 28-31.10.99, p.90A.

35.L.N. H'ina, O.I.Afanasieva, M.V.Ezhov, I.Yu. Adamova, V.E.Sinitsin, A.P.Savchenko, S.V.Korolev, R.S.Akchurin, S.N.Pokrovsky. Association of lipoprotein(a) level with the patency of grails during the first year after coronary artery bypass surgery. Abstract book of 5th International Symposium on Multiple Risk factors in Cardiovascular Disease, Venice, Italy, 28-31.10.99, p.89A.

36.L.N. Il'ina, O.I.Afanasieva, M.V.Ezhov, G.F.BenevoIenskaya, R.S.Akchurin, S.N.Pokrovsky. Changes in plasma lipid profile during the first two months after coronary artery bypass surgery. J. Heart Dis. 1999; 1; 203A.

37.Ezhov M.V., O.I. Afanasieva.G.F. Benevolenskaya, T.V. Balakhonova, A.A. Lyakishev, S.N. Pokrovsky. Carotid atherosclerosis and lipoprotein(a) in coronary heart disease patients. Atherosclerosis. 2000;151(1): 160A.

38.Pokrovsky S., L.IFina, M.Ezhov, O. Afanasieva, V.Sinitsin, A.Savchenko, S.Korolev, R.Akchurin. Lipoprotein(a) and patency of the grafts after coronary bypass surgery. Atherosclerosis. 2000; 151(1): 249A.

39.M. Ezhov, O. Afanasieva, I. Adamova, G. Benevolenskaya, A. Savchenko, A. Lyakishev, S. Pokrovsky. Lipoprotein(a) level predicts myocardial infarction in young men. Atherosclerosis. 2000;151(1): 304A.

40.Ezhov M.V., Y.G. Matchin, A.P. Savchenko, O.I. Afanasieva, T.Y. Polevaya, V.G. Naumov, S.N. Pokrovsky. Lipoprotein(a) is associated with angiographic restenosis after coronary stenting. Atherosclerosis 2002;3(2):106A.

41.Ezhov M.V., A.A. Lyakishev, M.I. Afanasieva, O.I. Afanasieva, V.G. Naumov, S.N. Pokrovsky. Homocysteine and premature coronary heart disease. Atherosclerosis 2003; 4(2): 122A.

42.Ezhov M., Sumarokov A., Raimbekova I., Samko A., Masenko V., Naumov V. Anti-inflammatory effects of statins prevent restenosis after coronary stenting. Atherosclerosis. 2004;5(1):117A.

43.Ezhov M., Sumarokov A., Kambegova A.. Raimbekova I., Masenko V., Naumov V. C-reactive protein in stable coronary heart disease patients. Atherosclerosis. 2005;6(1):164A.

44.Ezhov M.V., Kambegova A.A., Afanasieva M.I., Masenko V.P., Pokrovsky S.N., Naumov V.G. Risk factors profile in coronary heart disease patients at different age. Book of abstracts of 75 EAS Congress, Prague 23-26.05.05., p. 21A.

45.Pokrovsky S.N., Il'ina L.N., Afanasieva O.I., Ezhov M.V., Sinitsyn V.Y., Akchurin R.S. Association of elevated Lp(a) with early vein graft occlusions

after CABG. Book of abstracts of 75 EAS Congress, Prague 23-26.05.05., p. 24A.

46.I.V. Sergienko, M.V. Ezhov, E.Y. Samoilenko, V.P. Mascnko, T.V. Balahonova, V.G. Naumov. Effect of rosuvastatin therapy on lipid profile, endothelial function and inflammation factors in patients with coronary heart disease. Atherosclerosis. 2006; 7(3):569A.

47.I.V. Sergienko, V.P. Masenko, M.V. Ezhov, V.G. Naumov. Dynamic of inflammation factors in patients with ischemic heart disease after rosuvastatin treatment. Atherosclerosis. 2007; 8(1): 142A.

48.L.N. Ilyina, O.I. Afanasieva, M.V. Ezhov, M.I. Afanasieva, V.E. Sinitsyn, R.S. Akchurin, S.N. Pokrovsky. Lp(a) and apo(a) phenotype and with patency of vein graft in patients after CABG. Atherosclerosis. 2007; 8(1):35A.

49.0.1. Afanasieva, M.V. Ezhov, A.A. Lyakishev, M.I. Afanasieva, V-V. Kukharchuk, S.N. Pokrovsky. Lipoprotein(a) and apo(a) phenotypes are associated with carotid atherosclerosis in younger coronary heart disease patients. Atherosclerosis. 2007; 8(1):35A.

50.M.V. Ezhov, A.A. Lyakishev, O.I. Afanasieva, M.I. Afanasieva, V.V. Kukharchuk, S.N. Pokrovsky. High lipoprotein(a) and low-molecular weight apo(a) phenotypes predispose to coronary occlusions. Atherosclerosis. 2007; 8(1):150A.

51.M.V. Ezhov, O.I. Afanasieva, E.P. Trukhacheva, A.A. Lyakishev, S.N. Pokrovsky. Risk factors associated with coronary atherosclerosis in young men. 7th International Symposium on "Multiple risk factors in cardiovascular diseases - Prevention and Intervention - Heath Policy" Venice, Italy, 2225.10.08, p.78A.

52.M.V. Ezhov, Y.G. Matchin, O.I. Afanasieva, M.I. Afanasieva, J.V. Docenko, A.A. Lyakishev, S.N. Pokrovsky. Association of lipoprotcin(a) with clinical events after percutaneous coronary intervention. Atherosclerosis 2009; 10(2):984A.

53. Ежов M.B., Доценко Ю.В., Афанасьева О.И., Матчин Ю.Г., Афанасьева М.И., Лякишев А.А., Покровский С.Н. Связь повышенного уровня липопротеида (а) с рестенозом и прогрессированием атеросклероза после чрескожных коронарных вмешательств. Кардиоваскуляриая терапия и профилактика, 2009; 8(6): 126.

Список принятых сокращений

АКШ аорто-коронарное шунтирование

апо(а) апобелок (а)

вчСРБ высокочувствительный С-реактивный белок

ГЛП(а) гиперлипопротеидемия (а)

ДИ доверительный интервал

ИБС ишемическая болезнь сердца

Лп(а) липопротеид (а)

ОР относительный риск

ОШ отношение шансов

ТБКА транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика

ТГ триглицериды

ФК функциональный класс

ХС холестерин

ХС-ЛВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛНП холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛНПк корригированный холестерин липопротеидов низкой плотности

ЧКВ чрескожное коронарное вмешательство

Подписано в печать: 01.10.2009

Заказ № 2681 Тираж -150 экз. Печать трафаретная. Объем: 2 усл.п.л. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru