Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:ВЛИЯНИЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО УДАЛЕНИЯ ЛИПОПРОТЕИДА(а) НА ДИНАМИКУ АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

На правах рукописи

Сафарова Майя Санановна

ВЛИЯНИЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО УДАЛЕНИЯ ЛИПОПРОТЕИДА(а) НА ДИНАМИКУ АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0050ваи"" 1 Г. т ,313

Москва, 2013

005059000

Работа выполнена: в отделе проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова и в лаборатории проблем атеросклероза НИИ экспериментальной кардиологии ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Ежов Марат Владиславович

старший научный сотрудник отдела проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.

Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор Покровский Сергей Николаевич

руководитель лаборатории проблем атеросклероза НИИ экспериментальной кардиологии ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бойцов Сергей Анатольевич

руководитель отдела клинической кардиологии и молекулярной генетики ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» МЗ РФ.

доктор медицинских наук, профессор Мазуров Алексей Владимирович

руководитель лаборатории клеточной адгезии НИИ экспериментальной кардиологии ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ.

Защита диссертации состоится «13» июня 2013 г. в 13— на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д.15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ. Автореферат разослан « »_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Полевая Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Экспериментальные, генетические и популяционные исследования последних лет доказали независимую от традиционных факторов риска роль повышенного уровня липопротеида(а) [Лп(а)] в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [Ежов MB, 2009; Nordestgaard BG, 2010; Helgadottir A, 2012]. Лп(а) представляет собой частицу, подобную липопротеидам низкой плотности (ЛНП), в которой одна молекула апобелка В100 (апоВЮО) ковалентно связана с апобелком(а) [апо(а)]. Апо(а) - уникальный белок, который не обнаруживается ни в одном из других классов липопротеидов и имеет высокую степень гомологии первичной структуры с молекулой плазминогена [Berg К, 1963; McLean JW, 1987]. Особенности строения частицы Лп(а) определяют ее атеротромбогенный потенциал [Loscalzo J, 1990]. Уровень Лп(а) >30 мг/дл выявляется у 37—40% больных с высоким риском развития сердечнососудистых осложнений и только у 14% лиц низкого риска [Ежов MB, 2001; Marcovina S, 2003]. Несмотря на многочисленные работы по изучению Лп(а), его физиологическая роль остается невыясненной.

Согласно заключению экспертов Европейского Общества по Атеросклерозу, у больных категории высокого и очень высокого риска развития сердечнососудистых осложнений целесообразно снижение уровня Лп(а) менее 50 мг/дл как следующий этап лечения после достижения целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) [Nordestgaard BG, 2010]. В настоящее время нет гиполипидемических средств, способных эффективно воздействовать на Лп(а). Препараты никотиновой кислоты несмотря на то, что снижают уровень Лп(а) до 30% [Chapman MJ, 2010], не находят широкого применения в клинической практике [AIM-HIGH Investigators, 2011; HPS2-THRIVE Collaborative Group, 2013].

Доказательная база о пользе изолированного снижения высокого уровня Лп(а) отсутствует [Nordestgaard BG, 2010]. Основными недостатками ранее проведенных работ является неспецифическое воздействие на Лп(а) и отсутствие контрольной группы. Так, по данным многоцентрового исследования с применением различных систем для афереза липопротеидов достижение уровня Лп(а) ниже 30 мг/дл сопровождалось достоверным уменьшением частоты коронарных осложнений на 86% [Jaeger BR, 2009]. Метод специфического Лп(а) афереза, разработанный в ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ, является единственной

возможностью высокоспецифичного удаления Лп(а) на 70-90% за одну процедуру [Рокгоуяку ЭИ, 1994]. Гипотеза нашего исследования состоит в том, что избирательное воздействие на Лп(а) в дополнение к оптимальной медикаментозной терапии, может приводить к регрессии атеросклеротических поражений коронарных и сонных артерий. Проведение контролируемого исследования по снижению высокого уровня Лп(а) для доказательства его участия в процессах, связанных с атеросклерозом, является актуальной задачей современной кардиологии и липидологии.

Цель исследования: оценить влияние афереза липопротеида(а) в течение 18 месяцев на динамику коронарного и каротидного атеросклероза у больных стабильной ишемической болезнью сердца на фоне оптимальной медикаментозной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние курса Лп(а) афереза в течение 18 месяцев на фоне оптимальной медикаментозной терапии на динамику атеросклеротического поражения по данным количественного анализа коронарной ангиографии.

2. Определить динамику объема и компонентов атеросклеротической бляшки на фоне афереза Лп(а) методом внутрисосудистого ультразвукового исследования коронарных артерий.

3. Оценить влияние длительного удаления Лп(а) из кровотока на толщину комплекса интима-медиа общих сонных артерий.

4. Проанализировать эффекты экстракорпорального удаления Лп(а) на уровень маркеров атеросклероза и воспаления.

Научная новизна.

Впервые в мире в рамках проспективного, контролируемого клинического исследования проведена оценка эффективности Лп(а) афереза как метода лечения больных стабильной ИБС с повышенным уровнем Лп(а) с целью замедления развития атеросклероза коронарных и сонных артерий в сравнении со стандартным подходом к ведению таких больных.

Впервые показано, что проведение Лп(а) афереза в течение 18 месяцев положительно влияет на основные суррогатные маркеры коронарного и каротидного атеросклероза: приводит к уменьшению диаметра стеноза коронарной артерии, толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий.

Впервые изучено влияние экстракорпорального удаления Лп(а) на объем и структуру атеросклеротической бляшки коронарных артерий методом

внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ): отмечено значимое уменьшение общего объема бляшки.

Впервые в рамках проспективного исследования показано, что Лп(а) сохраняет свои атерогенные свойства при среднем уровне ХС ЛНП 2,2 ммоль/л. Регрессия атеросклеротических изменений коронарных и сонных артерий, полученная при экстракорпоральном специфическом удалении Лп(а), подтверждает причинную роль Лп(а) в развитии атеросклероза.

Практическая значимость.

Изолированное снижение концентрации Лп(а) у больных хронической ИБС с повышенным его содержанием в крови замедляет течение атеросклероза коронарных и сонных артерий на фоне контроля классических факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и оптимальной медикаментозной терапии. Следовательно, у данной категории больных целесообразно рассмотрение вопроса о проведении Лп(а) афереза как дополнительного метода лечения.

Положительное влияние специфического Лп(а) афереза на суррогатные маркеры атеросклероза диктует необходимость проведения крупного рандомизированного исследования с оценкой течения и прогноза ИБС.

Показана сопоставимость влияния стратегии высокоспецифичного удаления Лп(а) методом иммуносорбции и селективного снижения Лп(а) и ХС ЛНП методом каскадной плазмофильтрации на динамику коронарного и каротидного атеросклероза.

Возможность обратного развития атеросклеротического процесса при избирательном удалении Лп(а) требует создания новых лекарственных препаратов для эффективной коррекции повышенного уровня Лп(а).

Внедрение. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.

Апробация работы состоялась 5 февраля 2013 г. на межотделенческой конференции НИИ клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций. Диссертация рекомендована к защите.

Материалы диссертации были представлены на: Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва-2010); 16-м Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва-2010); конференции "Новые возможности в диагностике, лечении и снижении смертности от сердечно-сосудистых

заболеваний" (Москва-2010); 18-м и 19-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва-2011, 2012); конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки» (Москва-2012); 79-м и 80-м конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (Гетеборг-2011, Милан-2012); 60-м международном конгрессе Европейского общества сердечно-сосудистых и эндоваскулярных хирургов (Москва-2012); конгрессах Европейского общества кардиологов (Париж-2011, Мюнхен-2012); 8-м конгрессе Международного общества по аферезу (Вена-2011); 16-м Международном симпозиуме по атеросклерозу (Сидней-2012); 2-м Дрезденском международном симпозиуме по терапевтическому аферезу (Дрезден-2012); 1-м Всемирном конгрессе по клинической липидологии (Будапешт-2012); научных сессиях Американской ассоциации сердца (Лос-Анджелес-2012).

Публикации: 25 печатных работ по теме диссертации.

Объем и структура работы: диссертация изложена на 216 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка цитированной литературы, включающего 21 отечественный и 394 иностранных источника. В работе приведены 32 рисунка и 31 таблица.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования. Данное открытое, проспективное, контролируемое клиническое исследование проводилось с 2009 г. по 2012 г. и состояло из следующих этапов: 1) прескрининг - телефонный контакт с потенциальными участниками исследования, имеющими хроническую ИБС и уровень Лп(а) >50 мг/дл; 2) скрининг больных, удовлетворяющих критериям включения/исключения, в амбулаторных условиях на базе отдела проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова (рук. - член-корр. РАМН, проф., д.м.н. В.В. Кухарчук); 3) вводный период в течение 1 месяца - лечение аторвастатином для достижения целевого уровня ХС ЛНП <2,6 ммоль/л; 4) стационарное обследование в отделе проблем атеросклероза; 5) основной период лечения с проведением процедур терапевтического афереза (отделение экстракорпоральных методов лечения Центра диагностики и инновационных медицинских технологий «МЕДСИ» (рук. - проф., д.м.н. Г.А. Коновалов) в течение 18 месяцев (Рисунок 1).

ПРЕ СКРИНИНГ. 11=152:

• стабильная ИБС

• Лп(а)>50 мг дч ! I

Основной период

/ 1руппа / • спе

Формирование

)МГ[рОВаННе \ • КОС!

групп _

-Ш

,—■—I

Группа терапевтического афереза, п=28 специфический Лп(а) аферез, п=1б каскадная ппа'шофплырацпя, п=12

Контрольная группа. п=2 8

-V"

1 месяц: Исходно: 1 месяц: 9 месяцев: 18 месяцев:

вводный период Аналш крови Анаши крови Анализ крови Аналт крови

(аторвастаиш) КАГ.ВСУЗИ Дугаекс ОСА КАГ.ВСУЗИ

Дуплекс ОСА Дуплекс ОСА

Рис. I. Схема исследования. Терапевтический аферез - еженедельно в течение 18 месяцев. ОСА — общие сонные артерии. КАГ — коронарная ангиография. ВСУЗИ — внутрисосудистое ультразвуковое исследование.

Критерии включения: мужчины и женщины >18 лет; ИБС с документированным атеросклерозом по данным коронарной ангиографии (КАГ); -Пп(а) >50 мг/дл; ХС ЛНП <2,6 ммоль/л; подписанное информированное согласие. Критерии исключения: острый коронарный синдром, оперативные вмешательства, обострение хронических инфекционно-воспалительных заболеваний в последние 3 месяца; семейная гиперхолестеринемия; триглицериды (ТГ) >4,5 ммоль/л; нарушение функции печени (уровень общего билирубина >2 верхних границ нормы (ВГН), аланин- и аспартаттрансаминаз (АЛТ или АСТ) >3 ВГН); дисфункция почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) или щитовидной железы (уровень тиреотропного гормона >2 ВГН); уровень креатинкиназы (КК) >3 ВГН; гемоглобин <9 г/дл; сахарный диабет в стадии декомпенсации (гликированный гемоглобин >7%); гиполипидемические препараты, кроме статинов, в последний 1 месяц; индивидуальная непереносимость статинов; заместительная гормональная терапия, в частности, применение тироксина, тиреостатиков, глкжокортикоидов, анаболических стероидов, эстрогена/прогестерона. Критерии исключения, относящиеся к экстракорпоральным процедурам: аллергические реакции на компоненты экстракорпоральной системы; затрудненный венозный доступ; коагулопатии; высокий риск кровотечений на фоне применения антикоагулянтов во время процедур афереза.

Распределение больных на две группы проводилось открытым способом.

Больные контрольной группы получали оптимальную медикаментозную терапию в соответствии с международными рекомендациями [Smith SC Jr, 2006; Grundy SM, 2004]. Больным основной группы проводили процедуры терапевтического афереза на фоне оптимальной медикаментозной терапии. Все больные, начиная с вводного периода, получали аторвастатин в дозах, необходимых для достижения ХС ЛНП <2,6 ммоль/л. Анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования проводился независимыми специалистами соответствующих подразделений РКНПК, лишенных информации о типе проводимого лечения. Первичная конечная точка - абсолютное изменение процента стеноза по диаметру по данным КАГ через 18 месяцев лечения. Вторичная конечная точка - абсолютное изменение общего объема бляшки по данным ВСУЗИ через 18 месяцев.

Лабораторные методы исследования. Клинический и биохимический анализы крови с исследованием параметров липидного профиля: общего холестерина (ОХС), ТГ, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), концентрации Лп(а) и апоВЮО проводились исходно, через 1, 9 и 18 месяцев в лаборатории клинической биохимии липидного обмена НИИ клинической кардиологии (рук. - проф., д.м.н. В.Н. Титов). Больным, включенным в группу терапевтического афереза, данные показатели измеряли в образцах сыворотки/плазмы до и после каждой экстракорпоральной процедуры. Расчет содержания ХС ЛНП проводился по формуле Фридвальда:

ХС ЛНП = ОХС - ХС ЛВП - ТГ/2,2 (ммоль/л) и ее модификации с учетом коррекции ХС ЛНП по уровню холестерина, входящего в Лп(а) [Dahlen GH, 1990]: ХС ЛНПКОрр = ОХС - ХС ЛВП - ТГ/2,2 - 0,ЗхЛп(а)/Э8,7 (ммоль/л). Измерение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), интелейкина-6 (ИЛ-6), липопротеид-ассоциированной фосфолипазы А2 (Лп-ФЛА2), окисленных ЛНП (окЛНП) проводилось исходно и через 18 месяцев всем больным независимо от группы лечения в лаборатории проблем атеросклероза НИИ экспериментальной кардиологии (рук. - проф., д.б.н. С.Н. Покровский).

Инструментальные методы исследования.

Ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий проводилось исходно, через 9 и 18 месяцев в лаборатории ультразвуковых методов исследования сосудов (рук. — проф., д.м.н. Т.В. Балахонова). Измерение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) задней стенки правой и левой общих сонных

артерий (ОСА) выполняли на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации [Touboul PJ, 2007]. Отсутствие динамики или уменьшение ТИМ на >0,02 мм [Crouse JR. 3rd, 2007] по сравнению с исходным значением служили критерием стабилизации или регрессии каротидного атеросклероза, соответственно.

Коронарная ангиография. Многопроекционная селективная ангиография правой и левой коронарных артерий с применением автоматизированного количественного анализа выполнялась исходно и через 18 месяцев лечения в лаборатории рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения в амбулаторных условиях при научно-диспансерном отделе (рук. - д.м.н. Ю.Г. Матчин). Ангиограммы анализировались согласно критериям Американской Ассоциации Сердца [Dodge JT, 1988]. В анализ включали магистральные артерии и их ветви второго порядка диаметром >2 мм. Из анализа исключались стентированные и окклюзированные сегменты коронарных артерий и отходящие от них ветви, шунты к коронарным артериям. Уменьшение степени стенозирования коронарных артерий более чем на 10% по сравнению с исходным значением для процента стеноза по диаметру и >0,2 мм для минимального диаметра просвета [Ballantyne СМ, 2008] служило критерием стабилизации и регрессии коронарного атеросклероза.

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование с виртуальной гистологией (ВСУЗИ-ВГ) выполнялось в соответствии с международными рекомендациями [Mintz GS, 2001; Mintz GS, 2011]. Исследованию подлежал участок артерии на протяжении не менее чем 10 мм дистальнее зоны интереса до устья коронарной артерии. Проводился количественный анализ состояния просвета и стенки коронарной артерии в серой шкале и качественный анализ структуры бляшки с применением виртуальной гистологии. Исследуемый стеноз идентифицировался на ВСУЗИ с помощью анатомических ориентиров по данным КАГ: боковых ветвей, участков кальциноза.

Методы лечения. При включении и на протяжении исследования все больные получали оригинальный аторвастатин. Больным основной группы процедуры терапевтического афереза проводились еженедельно в Центре диагностики и инновационных медицинских технологий «МЕДСИ». Процедуры иммуносорбции Jln(a) (специфического Лп(а) афереза) проводились согласно описанному ранее протоколу [Pokrovsky SN, 1994] с применением иммуносорбционных колонок «Лп(а) Липопак»® (ЗАО НПФ «ПОКАРД», Москва, Россия) для многократного пользования. В процессе процедуры кровь больного

поступала в плазмосепаратор центрифужного типа (СОВЕ® Spectra system, USA), после чего плазма проходила через сорбент, содержащий моноспецифические поликлональные антитела барана против апо(а) человека. Затем очищенная от Лп(а) плазма соединялась с клетками крови и возвращалась пациенту. Для каждого больного использовали две персональные иммуносорбционные колонки вместимостью 200 мл каждая. Средняя продолжительность процедур составляла 3 часа, в течение которых проводилось 3-5 хроматографических цикла с обработкой 5,5±1,0 л плазмы. Каскадную плазмофильтрацию (КПФ) проводили с использованием фильтров «Evaflux 5А»® (Kawasumi Lab. Inc., Япония) по стандартному протоколу [Коновалов ГА, 2010].

Статистический анализ. Все вычисления выполнялись с использованием пакета программ STATISTICA версия 10 (StatSoft Inc., США). Для непрерывных величин приведены среднее ± стандартное отклонение или медиана и 95% доверительный интервал (ДИ) либо интерквартильный интервал. Качественные величины представлены как абсолютные значения и проценты. При изучении динамики непрерывных величин относительно исходного уровня для зависимых выборок использовался W-критерий Уилкоксона; для оценки межгрупповых различий в независимых выборках сравнение непрерывных величин проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для проверки гипотезы о равенстве средних значений исследуемых показателей в нескольких группах применялся дисперсионный анализ (ANOVA) или его непараметрический аналог (тест Крускала-Уоллиса). Для анализа показателей липидного профиля в динамике применен метод повторных измерений. При сравнении качественных признаков использован точный двусторонний F-критерий Фишера или критерий х2 с поправкой на непрерывность Йейтса. Корреляционный анализ между динамикой атеросклероза коронарных и сонных артерий и изменением биомаркеров в ходе всего периода исследования проведен с использованием рангового критерия Спирмена. Для исследования статистической связи между бинарным признаком [регрессия (0) или прогрессия (1) коронарного атеросклероза] и динамикой Лп(а) использовали метод логистической регрессии. Различия считали значимыми при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика больных. В рамках настоящего исследования у больных стабильной ИБС и высоким уровнем Лп(а) проведено сравнение влияния оптимальной медикаментозной терапии с экстракорпоральным

удалением Лп(а) на фоне оптимальной терапии на динамику атеросклероза коронарных и сонных артерий. Исходно группы больных были сопоставимы по клиническим и биохимическим характеристикам (Таблица 1).

Таблица 1. Исходная характеристика больных.

Показатель Основная группа п=28 Контрольная группа п=28 Р

Лп(а) аферез п=16 КПФ п=12

Возраст, годы 51,9±9,2 52,3±8,5 55,8±5,5 0,16

Пол, мужчины 12(75) 11 (92) 16 (57) 0,08

ИМТ, кг/м2 28,5±4,1 27,1±2,9 28,2±6,3 0,76

Артериальная гипертония 10(63) 7(58) 19(68) 0,83

Курение 5(31) 3(25) 16(57) 0,09

Сахарный диабет 3(19) 1(8) 4(14) 0,72

Семейный анамнез ИБС 8(50) 7(58) 13 (46) 0,79

Стенокардия напряжения НЫУ ФК 7(44) 5(42) 12 (43) 0,88

Инфаркт миокарда 13(81) 9(75) 17(61) 0,33

Коронарное стентирование 12(75) 8(67) 14 (50) 0,24

Коронарное шунтирование 2(13) 1(8) 2(7) 0,84

Доза аторвастатина, мг/сут 34±14 30±9 30±5 0,69

Лп(а), мг/дл 107±27 93±35 95±46 0,27

ОХС, ммоль/л 4,6±0,5 4,3±0,6 4,5±0,6 0,34

ХС ЛНП, ммоль/л 2,2±0,2 2,2±0,3 2,3±0,3 0,68

ХС ЛНПюрр, ммоль/л 2,0±0,6 1,8±0,7 1,8±0,7 0,42

ХС ЛВП, ммоль/л 1,2±0,3 1,2±0,4 1,3±0,4 0,25

ТГ, ммоль/л 1,4±0,5 1,3±0,5 1,6±0,9 0,35

АпоВЮО, мг/дл 95±21 73±7 89±18 0,64

вчСРБ, мг/л 1,4(1,1 до 3,6) 1,6(1,4 до 2,7) 2,7 (0,9 до 3,9) 0,97

ИЛ-6, пг/мл 2,68 (1,46 до 5,19) 1,61 (1,14 до 2,65) 1,87(1,Идо 3,18) 0,67

Лп-ФЛА2, нг/мл 350 (324 до 470) 318(274 до 376) 333 (318 до 440) 0,45

ОкЛНП, Ед/мл 42,4 (27,5 до 65,2) 44,5 (31,9 до 69,3) 37,3 (32,3 до 45,9) 0,59

В период с сентября 2009 г. по декабрь 2010 г. этап скрининга успешно прошли 56 человек. В основной группе повторная КАГ была выполнена у 25 из 28 участников: 15 больных - из подгруппы специфического Лп(а) афереза, 10 больных - из подгруппы КПФ. В контрольной группе количественный анализ коронарограмм в динамике был проведен также у 25 из 28 человек. Определение ТИМ ОСА было проведено у 25 больных из основной и у 27 больных из контрольной групп. Все участники на протяжении исследования получали оптимальную медикаментозную терапию, включавшую антиагреганты, статины, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов 2 типа, по показаниям антагонисты кальция, нитраты. По окончании вводного периода средняя доза аторвастатина значимо не различалась между подгруппами.

Оценка уровня биомаркеров в периферической крови. В общей когорте после вводного периода уровень ОХС составлял 4,5±0,6 ммоль/л, ХС ЛНП 2,2±0,3 ммоль/л, Лп(а) 98±39 мг/дл, ТГ 1,5±0,7 ммоль/л, ХС ЛВП 1,3±0,3 ммоль/л. В основной группе было проведено 1173 процедуры афереза, из них 675 -специфического Лп(а) афереза и 458 - КПФ (Рисунок 2). За одну процедуру специфической иммуносорбции уровень Лп(а) снижался в среднем на 73±5% (со 107±21 мг/дл до 29±16 мг/дл), ХС ЛНП - на 17±3% (с 2,2±0,2 ммоль/л до 1,8±0,2 ммоль/л), при этом уровень ХС ЛНПкорр изменялся незначимо на 7±3% (с 2,0±0,3 ммоль/л до 1,9±0,2 ммоль/л), ХС ЛВП - на 16±2% (с 1,2±0,3 ммоль/л до 1,0±0,3 ммоль/л), ТГ - на 54±6% (с 1,3±0,8 ммоль/л до 0,6±0,3 ммоль/л). Известно, что при проведении процедур терапевтического афереза в результате «эффекта разведения» происходит снижение концентрации всех компонентов плазмы на 510% в зависимости от объема обрабатываемой плазмы. Таким образом, нами было показано, что разработанная в РКНПК процедура специфического Лп(а) афереза обладает высокой избирательностью и эффективностью в отношении целевого компонента - Лп(а). Эти результаты согласуются с данными ранее проведенных исследований, показавших, что уровень Лп(а) снижался на 70-85% вследствие непосредственного эффекта процедуры специфического афереза при отсутствии значимых изменений со стороны других липидных показателей [Pokrovsky SN, 1994, Bambauer R, 1996; Ullrich H, 1998]. Одна процедура КПФ приводила к снижению: уровня Лп(а) в среднем на 42±3% (с 90±30 до 52±16 мг/дл), ХС ЛНП -на 37±6% (с 2,2±0,2 до 1,4±0,2 ммоль/л), ХС ЛВП - на 20±6% (с 1,2±0,3 до 1,0±0,2

ммоль/л), ТГ - на 50±8% (с 1,4±04 до 0,7±0,4 ммоль/л). По сравнению с процедурами иммуносорбции наблюдалось более значимое снижение уровня ХС ЛНПКОрр в среднем на 30±7% (с 1,9±0,3 до 1,3±0,4 ммоль/л).

Лп(а) ОХС ХСЛНП ХС ЛВП

Рис. 2. Динамика липидов и липопро-теидов крови до и после процедур

афереза. Р <0,01 при сравнении с уровнем до процедуры для обоих режимов афереза.

| юо 675 процедур 458 процедур

Классическая формула Фридвальда для расчета содержания ХС ЛНП учитывает холестерин, входящий в состав Лп(а) и ЛНП. По разным данным, частица Лп(а) состоит из холестерина на 30 45% [Kostner GM, 1999; Marcovina SM, 2000; Kronenberg F, 2004], в связи с чем при повышенном уровне Лп(а) в крови расчетное содержание ХС ЛНП завышено. В Фремингемском исследовании было показано, что корреляция Лп(а) с ХС ЛНП исчезает после учета холестерина, входящего в Лп(а) [Jenner JL, 1993]. Принимая во внимание исходно высокий уровень Лп(а) у больных, включенных в наше исследование, мы использовали модифицированную формулу Фридвальда с коэффициентом 0,3 для расчета холестерина, содержащегося в Лп(а). Так, у больного при уровне Лп(а) 60 мг/дл и ХС ЛНП 2,7 ммоль/л, содержание ХС ЛНПкорр составляет 2,2 ммоль/л. У больных с уровнем Лп(а) >200 мг/дл ХС ЛНП будет завышен на 1,6 ммоль/л и более. Невозможность достижения целевого ХС ЛНП при применении статинов позволяет заподозрить у больного наличие высокого уровня Лп(а). При корреляционном анализе нами отмечена умеренная связь Лп(а) с ХС ЛНП (г=0,30; р<0,05), но не с ХС ЛНПкорр, что также подтверждает необходимость проведения расчета содержания ХС ЛНП с учетом вклада холестерина Лп(а).

На фоне лечения основная и контрольная группы различались по концентрации Лп(а) и ХС ЛНП, по уровню ХС ЛВП и ТГ значимых отличий выявлено не было. При плановых визитах в РКНПК в подгруппе иммуносорбции Лп(а) через 9 и 18 месяцев лечения было отмечено значимое снижение уровня Лп(а) на 28±22 мг/дл (р <0,01) и на 33±22 мг/дл (р <0,01), соответственно, тогда как существенных отличий в динамике ХС ЛНП выявлено не было (Рисунок 3). В

подгруппе КПФ было показано значимое снижение ХС ЛНП на 0,3±0,3 (р=0,02) и 0,3±0,4 (р=0,03) ммоль/л через 9 и 18 месяцев, соответственно, и наблюдалась тенденция к уменьшению уровня Лп(а) на 14±1 мг/дл и на 12±21 мг/дл. В контрольной группе достоверной динамики липидов и липопротеидов в крови к окончанию исследования по сравнению с исходными значениями отмечено не было; между визитами их концентрация также оставалась стабильной, что объясняется тем, что больные изначально находились на постоянной терапии статинами, а применение других липотропных препаратов, кроме аторвастатина, не допускалось.

Рис. 3. Динамика Лп(а) и ХС ЛНП в течение исследования в подгруппах Лп(а) афереза (красная линия ■+•), КПФ (синяя линия •*■) и контроля (серая линия Данные

представлены как среднее ± стандартное отклонение (вертикальные линии). Значения р для F статистики дисперсионного анализа повторных измерений: Лп(а) — F=5,82, р <0,0001; ХС ЛНП - F—2, II, р=0,03 7.

Таким образом, в зависимости от проводимого лечения мы отметили различную динамику липопротеидов крови: в подгруппе иммуносорбции изолированное снижение Лп(а), в подгруппе КПФ существенное уменьшение ХС ЛНП и умеренное снижение Лп(а), в группе монотерапии аторвастатином отсутствие изменений концентрации Лп(а) и ХС ЛНП на протяжении 18 месяцев наблюдения.

Уровень вчСРБ значимо снизился на фоне иммуносорбции Лп(а) на 38% (-54% до - 20%; р=0,003), при КПФ - на 56% (-79% до - 8%; р=0,02) и существенно не изменился в контрольной группе. Не отмечено динамики концентрации ИЛ-6 ни в одной из подгрупп. Показано, что на фоне статинов уровень вчСРБ снижается независимо от ХС ЛНП [Albert MA, 2001]. Целенаправленное удаление Лп(а) из кровотока, по-видимому, приводит к снижению вчСРБ опосредованно. Мы предполагаем, что этот эффект является

следствием стабилизации ряда процессов, в которых участвует Лп(а): индукция хемотаксиса моноцитов; связывание дефенсинов, которые высвобождаются нейтрофилами во время воспаления; перенос окисленных фосфолипидов, обладающих провоспапительной активностью и индуцирующих активацию макрофагов в интиме с продукцией провоспалительных цитокинов; активация экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках с последующим связыванием, миграцией и активацией Т-лимфоцитов, которые усиливают локальную воспалительную реакцию [Ыогс1е51§аагс1 ВО, 2012]. К 18 месяцам наблюдалось значимое снижение окЛНП в подгруппе КПФ, тогда как в подгруппах иммуносорбции Лп(а) и монотерапии аторвастатином существенных изменений данного показателя не отмечалось. В обеих подгруппах афереза выявлено сопоставимое снижение концентрации Лп-ФЛА2: на 38% при проведении КПФ и на 41% при иммуносорбции Лп(а). У больных контрольной группы концентрация Лп-ФЛА2 значимо не изменялась (Рисунок 4).

Контроль КПФ Лп(а) аферез Контроль КПФ Лп(а) аферез

Рис. 4. Динамика уровня окЛНП и Лп-ФЛА2 через 18 месяцев лечения. Данные представлены как: медиана, интерквартильный интервал, размах без крайних значений.

Снижение окЛНП на фоне КПФ может быть связано с регулярным удалением ЛНП на 37±6%; следовательно, при этом удаляется и фракция окЛНП. Отсутствие значимых изменений в уровне окЛНП в группе контроля может быть связано с назначением аторвастатина в вводном периоде и стабильностью содержания ХС ЛНП в процессе исследования (Рисунок 3). Отсутствие достоверной динамики окЛНП в подгруппе Лп(а) афереза подтверждает отсутствие связи между Лп(а) и данной формой ЛНП. Так, при корреляционном анализе не было выявлено какой-либо ассоциации между окЛНП и Лп(а) и между окЛНП и динамикой атеросклероза в каротидном и коронарном бассейнах. По мнению ряда исследователей ЛНП-подобная часть Лп(а) содержит окисленные

фосфолипиды, являющиеся субстратом для Лп-ФЛА2 [Тзиташ ЬО, 2004]. Статины снижают концентрацию Лп-ФЛА2 пропорционально уровню ХС ЛНП [Тзнткав 8, 2008]. Ранее в исследовании у больных с хронической ИБС и высоким уровнем Лп(а) было показано, что концентрация Лп-ФЛА2 снижается на 32% на фоне комбинированой терапии высокими дозами никотиновой кислоты замедленного высвобождения с аторвастатином [Сафарова МС, 2011].

Так, в проспективном интервенционном исследовании нами впервые продемонстрирована связь между изолированным снижением Лп(а) на фоне специфической иммуносорбции и уменьшением концентрации вчСРБ и Лп-ФЛА2.

Влияние афереза на динамику атеросклероза по данным КАГ. У больных, получавших процедуры терапевтического афереза, отмечены признаки регрессии коронарного атеросклероза (Таблица 2).

Таблица 2. Изменение процента стеноза по диаметру коронарной артерии в течение 18 месяцев в зависимости от группы лечения.

Показатель Лп(а) аферез, п=15 КПФ, п=10 Контроль, п=25

Количество сегментов 42 28 78

Исходно Среднее 44,3±15,9 47,0±17,0 44,5±14,6

Медиана (95%ДИ) 40,0 (37,3-47,0) 43,0 (37,6-53,2) 43,0 (37,4-49,0)

18 месяцев Среднее 39,3±13,6 41,5±16,1 46,4±14,8

Медиана (95%ДИ) 36,5 (32,0 до 43,4) 39,5 (33,6 до 44,2) 45,5 (40,0 до 50,0)

Среднее изменение от исходного -5,1±12,4* -5,5±7,8* 1,8±11,5

Медиана изменения от исходного -2,0 (-5,0 до 0,0) -2,0 (-11,2 до-1,8) 1,0 (-1,0 до 3,7)

Р при сравнении с исходными значениями 0,012 0,0009 0,16

*р<0,01 при сравнении с группой контроля.

В подгруппах больных, получавших лечение аферезом, в 90% коронарных сегментов были отмечены признаки регрессии или стабилизации поражения, при этом различий между влиянием методов КПФ и иммуносорбции Лп(а) на динамику диаметра стеноза выявлено не было. В группе контроля значительно чаще, а именно в 37% коронарных сегментов, наблюдались признаки прогрессии (Рисунок 5).

■ Регрессия

1 Стабилизация ■ Прогрессия

Рис. 5. Распределение коронарных сегментов в зависимости от изменений в диаметре стеноза по данным количественного ангиографического анализа.

По данным количественного ангиографического анализа, степень стенозирования коронарных артерий, оцениваемая по диаметру стеноза, уменьшалась как в подгруппе иммуносорбции при изолированном снижении Лп(а), так и в подгруппе КПФ при сочетанном снижении ХС ЛНП и Лп(а). В подгруппе иммуносорбции Лп(а) минимальный диаметр просвета коронарных артерий в анализируемых сегментах значимо увеличился в среднем на 0,21 мм, в подгруппе КПФ - на 0,15 мм (Рисунок 6).

В группе больных, получавших только медикаментозную терапию, существенных изменений в динамике коронарного атеросклероза выявлено не было. Не отмечено связи между динамикой ангиографического стеноза коронарных артерий и изменением показателей липидного профиля (ХС ЛНП - г = -0,12, р=0,39, ХС ЛВП - г = -0,11, р=0,44; ТГ - г = -0,06, р=0,67), исходным уровнем биомаркеров, а также наличием классических факторов риска атеросклероза. Степень изменения стеноза анализированных коронарных сегментов на протяжении исследования была значимо связана только с динамикой уровня Лп(а) (Рисунок 7).

Лп(а)

аферез КПФ

Рис. 6. Динамика минимального диаметра просвета (МДП) коронарной артерии через 18 месяцев. Р=0,02 при сравнении между иммуносорбцией Лп(а) и контролем; р=0,17 при сравнении между КПФ и контролем; р=0,49 при сравнении между подгруппами иммуносорбции Лп(а) и КПФ.

18 месяцев

Контроль Исходно

40 30

и

я £ -о И

в и

2 2 10 й 2

8 о 0

в к

Й 3 -ю 5 ь

Я И

о 2 -20

с-*

-30 -40

У = 3.99 + 0.35 *Х

К = 0.28: р = 0,046 о о

О ° ° оо о О

° о о______о—-—

о * о о о о

о °

Рис. 7. Зависимость изменения диаметра стеноза коронарных артерий от динамики уровня Лп(а).

-80 -60 -40 -20 0 20 40

Процентное изменение уровня Лп( а) от исходного

По данным множественного регрессионного анализа установлена независимая от классических факторов риска связь динамики стенозирования коронарных артерий лишь с изменением уровня Лп(а) на протяжении 18 месяцев ((3=0,33; р=0,048). Для оценки вероятности прогрессии коронарного атеросклероза в зависимости от динамики уровня Лп(а) была построена модель логистической регрессии (Рисунок 8). Определив по оси абсцисс степень изменения уровня Лп(а) и проведя перпендикуляр до пересечения с кривой зависимости, можно установить вероятность прогрессии диаметра стеноза по данным количественного ангиографического анализа в течение 1,5 лет.

у=ехр(-0,34+(0,03)*х)/( 1+е.чр(-0.34+(0.03)*х))

100

Прогрессия коронарного атеросклероза

о оооа ооо о о

Рис. 8. Модель логистической регрессии (логит). Вероятность прогрессии коронарного атеросклероза у больных стабильной ИБС в зависимости от

динамики уровня Лп(а) в течение 18 месяцев по данным логистического регрессионного анализа (критерий Вальда=6,34; р=0,01).

Регрессия коронарного атеросклероза

.80 -60 -40 -20 0 20 40 60

Процентное изменение уровня Лп(а) от исходного

Таким образом, впервые в рамках клинического исследования показано, что регулярное экстракорпоральное удаление Лп(а) у больных ИБС с гиперлипопротеидемией(а) более 50 мг/дл в течение 18 месяцев приводит к

регрессии коронарного атеросклероза, что проявляется уменьшением процента диаметра стеноза и увеличением минимального диаметра просвета сосуда.

Оценка состояния атеросклеротической бляшки коронарной артерии с помощью ВСУЗИ. В подисследование по оценке динамики общего объема атеросклеротической бляшки и ее компонентов методом ВСУЗИ-ВГ вошло 30 больных: 15 больных на терапевтическом аферезе (10 больных получали процедуры иммуносорбции Лп(а), 5 больных - КПФ) и 15 больных из группы контроля. Группы были сопоставимы по исходным клиническим и биохимическим параметрам. Всего было проанализировано по 29 атеросклеротических бляшек в каждой из сформированных групп. Через 18 месяцев лечения в группе терапевтического афереза уровень Лп(а) снизился на 28 мг/дл (р <0,01 по сравнению с исходным), тогда как в контрольной группе он не изменился. Применение афереза сопровождалось значимым уменьшением объема атеросклеротической бляшки коронарной артерии, тогда как монотерапия аторвастатином не привела к существенному изменению размеров бляшки (Рисунок 9).

2 2 2 2 0.0

и А

V

в

ю

я

V

я

V

я

РТ

о

И -2.0 -о

-4.0

К

t; «о

-5.0

Афере'}

р=о,оо:

Контроль

-4.6 (-13,2 до -1.8) -1,5 (-6,2 до 3,5)

P=0,4?

Рис. 9. Динамика изменения общего объема бляшки в течение 18 месяцев лечения (медиана, 95% доверительный интервал).

Значимое уменьшение объема бляшки можно связать с регулярным снижением уровня Лп(а) при аферезе при поддержании концентрации липидов и липопротеидов в пределах целевых значений на протяжении всего исследования. Этот факт является доказательством того, что Лп(а) сохраняет свои проатерогенные свойства при уровне ХС ЛНП менее 2,6 ммоль/л. Степень уменьшения общего объема бляшки при существенном снижении уровня Лп(а) в течение 1,5 лет в нашем исследовании была сопоставима с результатами исследования SATURN (Study of Coronary Atheroma by InTravascular Ultrasound:

Effect of Rosuvastatin Versus AtorvastatiN), в котором больные хронической ИБС принимали аторвастатин или розувастатин в максимальных дозах на протяжении 2 лет с достижением уровня ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л и ХС ЛВП более 1,3 ммоль/л [Nicholls SJ, 2011]. В исследованиях с применением ВСУЗИ активная липотропная терапия приводила к уменьшению объема атеросклеротической бляшки за счет значимого снижения концентрации ХС ЛНП у больных, исходно не получавших или принимавших малые дозы статинов. В нашем исследовании ХС ЛНП сохранялся на уровне 2,0-2,2 ммоль/л, именно специфическое снижение уровня Лп(а) в течение 1,5 лет применения афереза ассоциировалось с регрессией коронарного атеросклероза.

По данным виртуальной гистологии, уменьшение атеромы в группе терапевтического афереза происходило преимущественно за счет фиброзного компонента, который уменьшился в среднем на 8,3 мм3 (р<0,01) и в меньшей степени за счет фиброзно-липидного компонента (р=0,1). При этом было отмечено умеренное увеличение объема кальциноза на 0,5 мм3 (р=0,03), значимой динамики в объеме некротической зоны не было. В контрольной группе наблюдалась обратная картина, объемы фиброзного и фиброзно-липидного компонентов имели тенденцию к увеличению, в то время как некротическая зона значимо уменьшилась на 2,4 мм3, при отсутствии динамики в объеме кальциноза. В процентном соотношении основных компонентов бляшки наблюдались схожие тенденции. Корреляционный анализ выявил прямую связь между степенью снижения Лп(а) и уменьшением общего объема бляшки (г=0,33; р=0,03) и ее фиброзного компонента (г=0,39, р=0,01).

Согласно данным международного регистра по ВСУЗИ-ВГ с участием 990 больных ИБС, основным компонентом бляшки является фиброзный, который при сравнении с другими ее составляющими в первую очередь подвергается изменениям с течением времени. Восстановление бляшки после ее разрыва, тромбоза и организации тромба сопровождается увеличением фиброзной ткани [Qian J, 2009]. Можно предположить, что вмешательства, которые приводят к уменьшению объема бляшки, оказывают преимущественное влияние на ее фиброзный и фиброзно-липидный компоненты. В серии экспериментальных работ была показана возможность быстрой регрессии как ранних, так и зрелых атеросклеротических изменений [Williams KJ, 2008]. Ведущими механизмами этого процесса являются не только существенное снижение апоВ-содержащих липопротеидов в плазме и их обратный транспорт из сосудистой стенки, но и

выход из субэндотелиальиого пространства макрофагов и дендритных клеток, содержащих липиды, после чего поступающие новые моноциты начинают поглощать в атеросклеротической бляшке участки некротической и фиброзной ткани и кальцинаты. В мета-анализе 17 исследований с участием 2171 больного терапия статинами сопровождалась уменьшением объема атеромы на 5,3 мм3 (95% ДИ -3,3 до -7,2; р <0,001), а по данным виртуальной гистологии, отмечалась тенденция к уменьшению некротической зоны на 2,1 мм3 (95% ДИ, -4,7 до 0,5; р=0,11) при отсутствии изменений объемов других компонентов атеромы ["Пап I, 2012]. Работ по изучению влияния специфического снижения Лп(а) на динамику атеросклеротической бляшки ранее не проводилось.

Итак, нами продемонстрирована возможность уменьшения объема атеросклеротической бляшки в коронарной артерии в течение 18 месяцев еженедельного экстракорпорального специфического удаления Лп(а).

Оценка динамики толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий. В нашем исследовании средний уровень ТИМ ОСА составил 0,81±0,24 мм, при этом все больные были на постоянной терапии статинами и у них проводился адекватный контроль артериального давления и ХС ЛНП на протяжении всего периода наблюдения. В группе больных, получавших аферез, отмечено значимое уменьшение ТИМ ОСА в среднем на 0,03 мм через 9 месяцев как при иммуносорбции, так и на фоне КПФ (Рисунок 10).

1,00 п

0,90 -

О О

^ 0.80

нн

«—н

а °-701

5

0,50

р=0,19

Исходно

р=0,07

р=0.08

9 месяцев 18 месяцев

Рис. 10. Степень изменения ТИМ ОСА. Данные приведены для 30 сегментов в подгруппе иммуносорбции Лп(а) (красная линия -О-), 20 сегментов в подгруппе КПФ (синяя линия -Ш-), 54 сегментов в группе контроля (серая линия -*•). Через 9 и 18 мес: р <0,05 для обеих подгрупп афереза при сравнении с группой контроля.

Через 18 месяцев наблюдалось уменьшение ТИМ ОСА 0,08 мм (р=0,01) в подгруппе иммуносорбции Лп(а) и на 0,06 мм (р=0,002) в подгруппе КПФ, тогда как у больных в группе контроля не выявлено значимых изменений данного

показателя. По данным корреляционного анализа динамика уровня Лп(а) была напрямую связана с изменением ТИМ (г=0,29; р<0,05). Выявлена прямая корреляция между динамикой атеросклеротических изменений в коронарных и сонных артериях (r=0,45; р <0,05).

Ранее была продемонстрирована возможность стабилизации и обратного развития каротидного атеросклероза на фоне интенсивной липотропной терапии. По данным мета-анализа 10 исследований с участием 3443 лиц в возрасте от 30 до 70 лет применение стандартных доз статинов приводило к замедлению скорости профессии ТИМ ОСА на -0,022 (-0,026 до -0,016) мм/год по сравнению с плацебо, а при сопоставлении эффектов высоких доз статинов со стандартными на -0,063 (-0,071 до -0,055) мм/год [Kang S, 2004]. В серии исследований ARBITER (Arterial Biology for the Investigation for the Treatment Effects of Reducing Cholesterol) показано, что у больных ИБС при комбинированном применении статинов с ниацином ТИМ ОСА уменьшалась через 12 месяцев на 0,027 мм и дополнительно на 0,041 мм через 24 месяца [Taylor AJ, 2004; Taylor AJ, 2006]. В исследовании, выполненном в РКНПК, у больных хронической ИБС и уровнем Лп(а) более 30 мг/дл применение высоких доз никотиновой кислоты замедленного высвобождения в комбинации с аторвастатином в течение 6 месяцев приводило к значимому уменьшению ТИМ ОСА в среднем на 0,06 мм [Сафарова MC, 2011]. Выраженная степень регрессии ТИМ ОСА, полученная в нашем исследовании, может быть связана с существенным снижением Лп(а) методом афереза при поддержании уровня ХС ЛНП менее 2,6 ммоль/л с помощью статинов на протяжении всего периода наблюдения.

Таким образом, экстракорпоральное удаление Лп(а) в дополнение к оптимальной медикаментозной терапии больных стабильной ИБС сопровождается уменьшением ТИМ ОСА через 9 и 18 месяцев на 0,03 и 0,08 мм, соответственно.

Оценка клинической эффективности, переносимости и безопасности терапевтического афереза. До начала основного периода исследования у 43% больных отмечалась стенокардия напряжения III-IV ФК. За время проведения процедур терапевтического афереза больные отмечали улучшение самочувствия: у 11 из 12 человек со стенокардией III-IV ФК отмечено уменьшение частоты приступов стенокардии и переход в I-II ФК (р <0,01), в контрольной группе качество жизни больных не изменилось. Для оценки переносимости физических нагрузок и с целью выявления скрытой коронарной недостаточности было

проведено 42 нагрузочных теста, в каждой из 3 подгрупп 90% проб были положительными на выявление ишемии миокарда. По окончании лечения количество положительных проб уменьшилось в подгруппе иммуносорбции Лп(а) - на 40% (р=0,06), у больных, получавших КПФ - на 70% (р=0,005), в контрольной группе - на 11% (р >0,1).

Все больные, включенные в исследование, находились на терапии аторвастатином. Переносимость проводимого лечения оценивалась по общему самочувствию и клиническому и биохимическому анализу крови. При плановых визитах больных в клинику значимых отклонений уровня АЛТ, АСТ, КК не отмечено. Было выявлено снижение креатинина в подгруппах КПФ на -8,3±6,9 мкмоль/л (р=0,01) и контроля на -8,5±12,4 мкмоль/л (р=0,0004), но не иммуносорбции Лп(а) (р=0,39 между группами). В течение 18 месяцев за 675 процедур у 15 больных на иммуносорбции Лп(а) всего возникло 15 нежелательных событий, из которых 14 эпизодов слабости, 1 - кратковременный обморок на фоне преходящей гипотонии (80/60 мм рт. ст.), потребовавший прекращения процедуры. Случаев аллергических реакций не зарегистрировано. За 458 процедур у 10 больных на КПФ в течение 18 месяцев возникло 7 эпизодов слабости. За время исследования случаев прекращения участия по причине непереносимости процедур афереза не было.

Заключение. Наш опыт применения экстракорпоральной терапии для коррекции повышенного уровня Лп(а) в течение 18 месяцев демонстрирует безопасность данного метода у больных с тяжелыми проявлениями коронарного атеросклероза. Более того, проведение афереза Лп(а) ассоциируется с замедлением прогрессирования и возможностью регрессии атеросклеротических изменений как коронарных, так и сонных артерий. Данная работа является первым в мире интервенционным исследованием, доказавшим атерогенность высокого уровня Лп(а) у больных хронической ИБС.

выводы

1. Специфический Лп(а) аферез приводит к снижению концентрации Лп(а) в среднем на 73% за процедуру на фоне оптимальной медикаментозной терапии у больных стабильной ИБС и уровнем Лп(а) >50 мг/дл.

2. Еженедельное проведение специфического Лп(а) афереза на протяжении 18 месяцев сопровождается значимой регрессией коронарного атеросклероза по данным количественного ангиографического анализа и внутрисосудистого ультразвукового исследования.

3. Уменьшение диаметра стеноза коронарных артерий при количественном ангиографическом анализе и общего объема коронарной атеромы при ВСУЗИ имеет значимую прямую связь со снижением уровня Лп(а) независимо от динамики концентрации ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ.

4. Экстракорпоральное удаление Лп(а) в дополнение к оптимальной медикаментозной терапии больных ИБС приводит к уменьшению толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий через 9 и 18 месяцев.

5. Эффекты процедур специфического Лп(а) афереза и каскадной плазмофильтрации на динамику атеросклероза коронарных и сонных артерий в течение 18 месяцев сопоставимы.

6. При проведении специфического Лп(а) афереза в течение 18 месяцев у больных со стабильным течением ИБС и повышенным уровнем Лп(а) происходит значимое снижение концентрации липопротеид-ассоциированной фосфолипазы А2 и высокочувствительного С-реактивного белка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Аферез Лп(а) является безопасной, хорошо переносимой процедурой и может быть рекомендован к практическому применению в специализированных кардиологических учреждениях для лечения больных ИБС с повышенной концентрацией Лп(а).

2. Всем больным ИБС необходимо проводить определение уровня Лп(а). При Лп(а) более 50 мг/дл, целесообразно его снижение с целью стабилизации и обратного развития атеросклероза у больных хронической ИБС, получающих оптимальную медикаментозную терапию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Safarova MS, Ezhov MV, Afanasieva 01, Matchin YuG, Atanesyan RV, Adamova IYu, Utkina EA, Konovalov GA, Pokrovsky SN. Effect of specific lipoprotein(a) apheresis on coronary atherosclerosis regression assessed by quantitative coronary angiography. Atherosclerosis Suppl. 2013; 14: 93-99.

2. Ezhov MV, Il'ina LN, Safarova MS, Afanasieva 01, Adamova IYu, Atanesyan RV, Konovalov GA, Akchurin RS, Pokrovsky SN. Cascade plasma filtration during the first year after CABG in patients with hyperlipidemia refractory to statins. Atherosclerosis Suppl. 2013; 14: 101-105.

3. Ежов MB, Егорова JIA, Сафарова MC, Митрошкин МГ, Афанасьева ОИ, Меднис ИМ, Кухарчук ВВ, Коновалов ГА, Покровский СН. Регрессия коронарного атеросклероза после афереза липопротеида(а) у молодого мужчины с ишемической болезнью сердца (клинический случай). Кардиологический вестник. 2012; 1: 31-34.

4. Сафарова МС, Трухачева ЕП, Ежов MB, Афанасьева ОИ, Афанасьева МИ, Трипотень МИ, Лякишев АА, Покровский СН. Плейотропные эффекты никотиновой кислоты у мужчин с ишемической болезнью сердца и высоким уровнем липопротеида(а). Кардиология. 2011; 5: 14-21.

5. Ежов MB, Сафарова МС, Афанасьева ОИ, Ильина J1H, Лякишев АА, Покровский СН. Высокий уровень липопротеид(а) как предиктор неблагоприятного прогноза в отдаленные сроки после операции коронарного шунтирования. Кардиология. 2011; 1: 18-22.

6. Сафарова МС, Ежов MB, Лупанов ВП, Алексеева ИА, Матчин ЮГ, Кухарчук ВВ. Инфаркт миокарда у молодого мужчины без классических факторов риска атеросклероза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010;5:86-90.

7. Сафарова МС, Трухачева ЕП, Ежов MB, Афанасьева ОИ, Трипотень МИ, Покровский СН. Применение никотиновой кислоты у мужчин с ишемической болезнью сердца и высоким уровнем липопротеида(а). Тезисы 18-го Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, Россия 2011:122.

8. Сафарова МС, Ежов MB, Афанасьева ОИ, Балахонова ТВ, Погорелова OA, Адамова ИЮ, Коновалов ГА, Покровский СН. Влияние липопротеид(а) афереза на атеросклероз сонных артерий у больных ИБС с повышенным уровнем Лп(а). Тезисы 18-го Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, Россия 2011: 121-122.

9. Safarova М, Ezhov М, Afanasieva О, Balakhonova Т, Adamova I, Konovalov G, Pokrovsky S. Specific Lp(a) apheresis for carotid atherosclerosis stabilization in CHD patients with elevated Lp(a) levels. Atherosclerosis Suppl. 2011;12:S66.

10. Safarova M, Trukhacheva E, Ezhov M, Afanasieva O, Tripoten M, Pokrovsky S. Pleiotropic effects of niacin therapy in addition to atorvastatin in coronary heart disease patients with elevated lipoprotein(a) levels. Atherosclerosis Suppl. 2011; 12: S69.

11. Safarova M, Ezhov M, Mitroshkin M, Matchin Yu, Kukharchuk V. Features of non-significant coronary lesions in chronic CHD patients assessed by intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2011; 12 Suppl: S82.

12. Pokrovsky S, Safarova M, Ezov M, Adamova Yu, Afanasieva O, Kipor S, Konovalov G. Lipids Apheresis: To Whom? When? And How? J Clin Lipidol. 2011; 5 Suppl: 224-225.

13. Safarova MS, Ezhov MV, Afanasieva OI, Afanasieva MI, Lyakishev AA, Pokrovsky SN. Relation of lipoprotein(a) concentration and apolipoprotein(a) phenotype to adverse coronary events in patients after surgical myocardial revascularization. Eur Heart J. 2011; 32 Suppl: S535.

14. Safarova M, Afanasieva О, Ezhov M, Balakhonova T, Utkina E, Konovalov G, Pokrovsky S. Specific Lp(a) apheresis in chronic CHD patients with elevated Lp(a). Ther Apher Dial. 2011; 15: A20.

15. Safarova M, Ezhov M, Trukhacheva E, Afanasieva O, Afanasieva M, Balakhonova T, Pokrovsky S. Combined niacin and atorvastatin therapy for carotid atherosclerosis stabilization in middle aged men with CHD and elevated lipoprotein(a). Ther Apher Dial. 2011; 15: A21.

16. Сафарова MC, Ежов MB, Афанасьева ОИ, Митрошкин МГ, Адамова ИЮ, Уткина ЕА, Коновалов ГА, Покровский СН. Влияние липопротеид(а) афереза на атеросклероз коронарных артерий у больных ИБС с повышенным уровнем Лп(а). Тезисы докладов 19-го Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, Россия 2012:198.

17. Сафарова МС, Ежов MB, Дикарева ТВ, Уткина ЕА, Балахонова ТВ, Погорелова OA, Коновалов ГА, Покровский СН. Динамика атеросклероза сонных артерий на фоне афереза липопротеида(а) у больных ИБС на фоне стандартной медикаментозной терапии. Тезисы конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки», Москва, Россия 2012:15.

18. Сафарова МС, Атанесян РВ, Афанасьева ОИ, Ежов MB, Матчин ЮГ, Меднис ИМ, Коновалов ГА, Покровский СН. Липопротеид(а) как терапевтическая мишень для регрессии атеросклероза коронарных артерий у больных хронической ишемической болезнью сердца. Тезисы конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки», Москва, Россия 2012:23.

19. Safarova М, Afanasieva О, Ezhov М, Konovalov G, Adamova I, Pokrovsky S. Lipid apheresis for the treatment of CHD patients with elevated Lp(a) levels. Тезисы 16-го Международного Симпозиума по Атеросклерозу, Сидней, Австралия 2012:109.

20. Safarova М, Ezhov М, Afanasieva О, Mitroshkin М, Adamova I, Utkina Е, Konovalov G, Pokrovsky S. Specific Lp(a) apheresis for coronary atherosclerosis regression. Тезисы 80-го Европейского Конгресса по Атеросклерозу, Милан, Италия 2012: А712.

21. Safarova М, Ezhov М, Afanasieva О, Adamova I, Atanesyan R, Konovalov G, Pokrovsky S. Extracorporeal lipoprotein(a) removing as a new therapeutic option for coronary atherosclerosis regression. Тезисы 80-го Европейского Конгресса по Атеросклерозу, Милан, Италия 2012: А865.

22. Ezhov М, Safarova М, Afanasieva М, Artemeva N, Pogorelova О, Pokrovsky S. Surrogate markers of atherosclerosis under niacin treatment in CHD patients with elevated lipoprotein(a) levels. Тезисы 80-го Европейского Конгресса по Атеросклерозу, Милан, Италия 2012: А638.

23. Safarova MS, Matchin YuG, Ezhov MV, Khaustov AI, Afanasieva MI, Atanesyan RV, Utkina EA, Konovalov GA, Pokrovsky SN. Extracorporeal lipoprotein(a) elimination for coronary atherosclerosis regression in coronary heart disease patients with elevated lipoprotein(a) levels. Тезисы Европейского Конгресса Кардиологов, Мюнхен, Германия 2012: А2629.

24. Safarova М, Ezhov М, Afanasieva О, Matchin Y, Adamova I, Konovalov G, Pokrovsky S. Modulation of Coronary Plaque Composition by Specific Lipoprotein(a) Apheresis. Circulation. 2012; 126: A15449.

25. Afanasieva O, Ezhov M, Khaustov A, Konovalov G, Pokrovsky S, Safarova M, Utkina E. Impact of Lp(a) Apheresis on Biomarkers of Atherosclerotic Plaque Instability in CHD Patients. Тезисы Всемирного Конгресса по Клинической Липидологии, Будапешт, Венгрия 2012: 53.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT - аланинтрансаминаза Апо(а) - апобелок(а) АпоВ 100 - апобелок В100 ACT - аспартаттрансаминаза ВГ - виртуальная гистология ВГН - верхняя граница нормы

ВСУЗИ - внутрисосудистое ультразвуковое исследование

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ДИ - доверительный интервал

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 - интерлейкин 6

ИМТ - индекс массы тела

КАГ - коронарная ангиография

КК - креатинкиназа

КПФ - каскадная плазмофильтрация

ЛНП - липопротеиды низкой плотности

Лп(а) - липопротеид(а)

Лп-ФЛА2 - липопротеид-ассоциированная фосфолипаза А2

МДП - минимальный диаметр просвета

окЛНП - окисленные липопротеиды низкой плотности

ОСА - общая сонная артерия

ОХС - общий холестерин

ТГ - триглицериды

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа ФК - функциональный класс

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛНПкорр - корригированный холестерин липопротеидов низкой плотности

Работа выполнена при финансовой поддержке Правительства г. Москвы, государственный контракт №8/3-284н-10 от 31 мая 2010 г.

Заказ № 158-а/04/2013 Подписано в печать 15.04.2013 Тираж 150 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; e-mail:zak@cfr.ru