Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние нифедипина, амлопина, эналаприла и их комбинаций на динамику суточного профиля артериального давления и микроальбуминурию у больных гипертонической болезнью

На правах рукописи

ЛИТВИН Александр Юрьевич

V I >

- б УДИ 1ЧЯ7

ВЛИЯНИЕ НИФЕДИПИНА, АМЛОДИПИНА, ЭНАЛАПРИЛА И ИХ КОМБИНАЦИЙ НА ДИНАМИКУ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ

АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И МИКРОАЛЬБУМИНУРИЮ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.06 — Кардиология

03.00.13 — Физиология человекам животных

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва —

1997

Работа выполнена в НИИ кардиологии имени A. JI. Мясникс Российского кардиологического научно-производственного код лекса Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители: Доктор медицинских наук

профессор АРАБИДЗЕ Гурами Григорьевич

Доктор биологических наук

ведущий научный сотрудник РОГОЗА Анатолий Николаевич

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН профессор

доктор медицинских наук ОЛЬБИНСКАЯ Любовь Ильинич

Доктор медицинских наук

профессор ЮРЕНЕВ Алексей Павлович

Ведущая организация — Российский Государственный Me, цинскиц Университет МЗ РФ.

Защита диссертации состоится « » 1997

в «13.30» час. на заседании диссертационного Совета (К.074.22.С по присуждению ученой степени кандидата наук в Институте к; диологии имени А. Л. Мясникова Российского кардиологичесю научно-производственного комплекса Министерства здравоохра] лия Российской Федерации (121522, Москва, ул. 3-я Черепю екая, д. 15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российскс кардиологического научно-производственного комплекса Миннст< ства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан « » 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук

Т. Ю. ПОЛ ЕВ

Заказ 215 Подп. к печати 17.03.97 г. Печ. л. 1,5 Тираж

Типография ВИЛ

СОКРАЩЕНИЯ

—артериальная гипертония Л.Д—артериальное давление АКК—амплитуда косинусоид АД АР—акрофаза ритмов АД ГБ—гипертоническая болезнь ЦАД—диастолическое АД ДАД-24—суточное диастолическое АД МЛ У—микроатьбуминурия

ИАПФ—ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИВ—индекс времени

ИПЧ—индекс площади часовой

САД—систолическое АД

2АД-24—суточное систолическое АД

СНС—степень ночного снижения АД

СМАД—суточное мониторирование АД

STD — вариабельность суточного профиля АД по величине стандартных отклонений (STD) от средних значений САД и ДАД.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Распространенность артериальное гипертонии (АГ) среди населения России и США достигает 21—25% (WHC Yearbook, 1993). Однако если в США в результате 20-летней программь борьбы с артериальной гипертонией (АГ) смертность от инсультов снизилаа на 40%, то в России она растет и по этому показателю наша страна вышла hí второе место в мире (National Heart Foundation of Australia. Heart Facts Report 1992). Инсульты возникают в России в 4 раза чаще, чем в США и страна? Западной Европы, хотя частота АГ и средний уровень АД в популяцш различаются незначительно (1993 Guidelines of the management of milc hipertensión, 1993).Таким образом, если распространенность АГ под влиянием терапии существенно не меняется, то с некоторыми ее грозными осложнениями можно успешно бороться.

В то же время на снижение частоты органных поражений у больных < артериальной гипертонией, по-видимому, способна оказать влияние адекватная антигипертензивная терапия, которая в России проводится лишь в 8"А случаев (Оганов Р.Г., 1994).

Однако в последние годы появились сообщения (Epstein, 1993), что i США, несмотря на снижение частоты инсультов и инфарктов миокарда увеличивается частота почечной недостаточности. По мнению автора сообщения, этот рост будет продолжаться, что в какой-то степени связано < удлинением жизни больных, страдающих артериальной гипертонией. В то ж( время не исключена возможность, что современная лекарственная терапия особенно применение лекарственных средств, обладающих вазодилятирую-щим или вазоконстриктивным действием на отводящие артерии почек (vasí efferentes), приводит к повышению внутригломерулярного давления и можеп способствовать развитию гломерулоросклероза.

Учитывая изложенные факты о росте частоты почечной недостаточноста у больных с АГ, наблюдаемом, как правило, несмотря на применение современных антигипертензивных препаратов, мы задались целью изучить почке как орган-мишень у больных с умеренной и тяжелой формами АГ, причем ш том этапе, когда еще нет клинических проявлений функциональных изменений клубочкового аппарата почек, а начальные изменения приводят к росту микроальбуминурии (МАУ). Для этого было решено изучить МАУ у больных с различной степенью повышения АД и длительностью АГ, а также установить динамику МАУ на фоне адекватного лечения как современными антиги-пертензивными препаратами пролонгированного действия, в частности эналаприлом, амлодипином и их комбинацией, так и традиционным нифеди-пином.

Современные антигипертензивные лекарственные средства первого ряда, антагонисты кальциевых каналов и ингибиторыангиотензинпревращающегс фермента (ИАПФ) обладают, наряду со специфическими механизмами

(ействия, свойствами периферических вазодилятаторов и вследствие этого :пособны влиять на показатели клубочковой фильтрации (Г.В. Фоменко, .992; William и White, 1986; Bigazzi, 1993).

Изменение интрагломерулярного давления под влиянием перифериче-:ких вазодилятаторов было показано в экспериментальных исследованиях Hollenberg, 1987; Raij, 1992; Epstein, 1993). Однако в клинике прямых методов измерения интрагломерулярного давления не существует. В то же ¡ремя возможна его косвенная оценка, базирующаяся на определении в щнамике уровня микроальбуминурии. С этой целью мы определяли микро-шьбумияурию (МАУ) на фоне лечения нифедипином, амлодипином, энала-1рилом и их комбинациями. Актуальность подобной оценки определяется гем, что до настоящего времени отсутствуют сравнительные данные о влия-ши указанных лекарственных средств и их комбинаций на функциональное ¡остояние почек как органа-мишени при артериальной гипертонии, получен-ше под контролем эффективности терапии методом суточного мониториро-тния артериального давления (СМАД), а также тем, что отдельные авторы :ообщают о неблагоприятном влиянии как блокаторов кальциевых каналов, гак и в особенности ИАПФ на функциональное состояние клубочкового шпарата почек.

Разноречивость данных литературы и недостаточная изученность волро-;а о влиянии блокаторов кальциевых каналов («антагонистов кальция»), ЯАПФ и особенно их комбинаций на изменения интрагломерулярного ивления по данным определения МАУ при сопоставлении с динамикой токазателей суточного профиля АД (Gapconi и соавт., 1989; Hildebrandt и :оавт., 1993; Jones и соавт., 1994, и др.) делает необходимой дальнейшую разработку этой проблемы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Выявить взаимосвязь между уровнем микроальбуминурии и показателями суточного профиля АД у больных с умеренной ï тяжелой формами АГ и его динамику под влиянием терапии нифедипином, шлодипином, эналаприлом и их комбинаций. $АДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить динамику основных показателей суточного профиля АД на }юне терапии нифедипином, амлодипином и эналаприлом:

—усредненных значений систолического и диастолического артериаль-ioro давления за сутки, день и ночь;

— показателей нагрузки давлением: индекса времени и часового индекса шощади для систолического и диастолического АД;

— характеристик выраженности суточного ритма АД (амплитуды коси-гусоид [АКК], акрофазы суточного ритма [АР] АД, степени ночного сниже-шя систолического и диастолического АД [СНС]);

— вариабельности АД, оцениваемой по величине стандартных отклоне-гий (STD) от средних значений САД и ДАД.

2. Провести сравнительный анализ антигипертензивной эффективности моно- и комбинированной терапии на основании 24-часового амбулаторного мониторирования АД.

3. Сопоставить уровень микроальбуминурии с показателями АД, полученными методом 24-часового амбулаторного мониторирования и при регистрации АД методом Н.С. Короткова.

4. Проанализировать изменения микроальбуминурии как показателя, отражающего ранние поражения органа-мишени — почек — на фоне лечения эналаприлом, нифедипином, амлодипином и их комбинаций. НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. На основании показателей суточного мониторирования АД произведена сравнительная оценка антигипертензивного действия монотерапии нифедипином, амлодипином, эналаприлом и их комбинаций у больных гипертонической болезнью умеренного и тяжелого течения. Показано, что комбинированная терапия по данным 24-часового мониторирования АД оказалась достоверно эффективнее монотерапии нифедипином и эналаприлом.

2. Впервые проведено исследование с использованием метода определения МАУ и параллельным суточным мониторированием АД на препаратах пролонгированного действия (амлодипин, эналаприл).

3. Ни один из видов применявшейся терапии не оказывал отрицательного влияния на суточный ритм АД. На фоне комбинированной терапии у больных с исходно повышенной экскрецией микроальбумина, а также у всех больных группы 2 на фоне монотерапии амлодипином достоверно снижался его уровень.

4. Впервые у больных с исходно повышенной экскрецией микроальбумина установлены достоверные корреляционные зависимости между уровнем МАУ и показателями суточного профиля АД (ночным диастолическим АД, часовым индексом площади САД и ДАД).

5. Показано, что в случаях, когда среднее суточное диастолическое давление превышает 100 мм рт. ст., отмечается увеличение частоты повышенной микроальбуминурии. Степень корреляции показателей 24-часового амбулаторного мониторирования АД с уровнем МАУ была выше, чем с данными, полученными при измерении АД по методу Н.С. Короткова. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Показано, что больным гипертонической болезнью умеренного и особенно тяжелого течения предпочтительно начинать лечение либо с монотерапии амлодипином (10—15 мг в сутки), либо с комбинации эналаприла (10—15 мг в сутки) с амлодипином (10— 15 мг в сутки), с целью достижения достоверного антигипертензивного эффекта и предупреждения поражений гломерулярного аппарата почек.

Установлено, что оценку антигипертензивной терапии у больных с умеренной и тяжелой АГ целесообразно проводить с учетом не только степени снижения АД, динамики изменений сосудов глазного дна и гипертрофии левого желудочка, но желательно и с учетом динамики МАУ в

¡лучаях, когда отсутствуют нарушения концентрационной и азотовыдели-ельной функций почек и не выявляется белок по данным клинических [нализов мочи.

ШЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Полученные результаты внедрены в практику [ечебной и научной деятельности Института клинической кардиологии мени А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.

ШРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 30 декабря 1996 г. на межотде-енческой конференции Института кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК ДЗ РФ.

СООБЩЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ. Основные положения диссер-ации были доложены на:

. Восьмой научно-практической конференции Московской ассоциации ардиологов «Антагонисты кальция. Современные аспекты применения в ардиологии». Москва, 29 октября 1996 г.

. Симпозиуме «Современные аспекты лечения артериальной гипертонии, оль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Москва, 20 января 997 г.

ГУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ. Опубликовано 3 оригиналь ые работы и 1 статья обзорного характера.

>БЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на печатных страницах и состоит из введения, трех глав, выводов, практиче-ких рекомендаций и списка литературы, содержащего отечественных

зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 13 таблицами рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Для изучения влияния антагонистов кальция нифедипина и амлодипина ИАПФ эналаприла в форме монотерапии и комбинированного лечения на [АУ и суточный профиль АД, а также ряд других клинических, лаборатор-ых и инструментальных показателей у больных ГБ умеренного и тяжелого :чения было проведено открытое рандомизированное контролируемое ;рскрестное исследование общей продолжительностью 11 недель (рис. 1). ходе исследования было проведено 107 определений МАУ и 107 суточных эниторирований АД.

Критерии включения в исследование. В исследование включались >льные ГБ (с умеренной или тяжелой АГ), диагноз которой был ранее тановлен в стационаре или Научно-консультативном отделении КНЦ ШН либо в Московском городском кардиологическом диспансере. К кри-риям исключения относились: нарушения азотовыделительной функции >чек, сахарный диабет, сердечная недостаточность, наличие белка в моче, убые функциональные нарушений печени и нарушения протокола исследо-ния, а также мягкая АГ.

В связи с тем, что организация исследования предусматривала периоды элиминации, когда больные не должны были принимать было лекарственных средств, влияющих на АД в соответствии с требованиями этического комитета больные информировались о характере исследования и давали письменное информированное согласие на включение в исследование.

В соответствии с этими критериями из 35 предварительно отобранных больных мужчин в исследование было включено 24 больных в возрасте от 39 до 64 лет. В зависимости от конкретных задач исследования и обработки результатов больных разделяли методом случайного выбора на две основные группы (в группу 1 вошли 17 больных, в группу 2—7 больных).

Умеренную АГ определяли как повышение САД в пределах 180— 200 мм. рт. ст. и ДАД в пределах 106—114 мм. рт. ст., тяжелую АГ — как САД, равное 201 мм рт. ст. яли превышающее эту величину, и ДАД, равное 115 мм рт. ст. или превышающее эту величину. Степень тяжести АГ определяли общепринятым способом, по методу Н.С. Короткова, ориентируясь на данные многократных «случайных» измерений.

Больные с мягкой АГ в исследование не включались. Критерием исключения служило также несанкционированное исследователем применение других лекарственных средств.

ОРГАНИЗАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследование проводилось в 5 этапов; вся его клиническая часть осуществлялась амбулаторно (рис. 1).

СХЕМА ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Чистый

¿он ПРЕПАРАТ 1 ПРЕПАРАТ 1

Рис. 1

В начале первого 7-дневного этапа больных предварительно включали в исследование (У0), измеряли АД методом Короткова, собирали полный анамнез, отменяли все лекарственные препараты для их полной элиминации; больной давал информированное согласие. На 7-й и 8-й день 1-го этапа больной прибывал на первый визит (VI) для выявление критериев включения и исключения. В эти дни больному проводили физическое исследование,

«меряли АД методом Короткова, исследовали кровь (общий анализ и биохимия), мочу (общий анализ и определение МАУ), регистрировали ЭКГ и проводили СМАД. После получения результатов этих исследований боль-1ым, включенным в дальнейшее исследование, назначали 3-недельный курс ионотерапии эналаприлом или нифедипином (группа 1) либо эналаприлом таи амлодипином (группа 2) (2-й этап). По завершении курса терапии больных приглашали на второй двухдневный визит (V2), во время которого троводили те же лабораторные исследования, что и на первом визите. На зторой день расшифровывали данные СМАД, по которым оценивали эффек-гивность терапии и собирали мочу для определения МАУ. После 7-дневного периода элиминации(3-й этап) внутри каждой группы производили перекре-;тную смену препаратов, которые больной принимал 3 недели (4-й этап), после чего больного приглашали на 3-й визит (V3), проводившийся по тому же плану, что и 2-й. На второй день этого визига назначали на 3 недели комбинированную терапию препаратами, которые получали ранее больные данной группы (5-й этап). По завершении 5-го этапа больного приглашали на 4-й визит (V4), на котором в полном объеме проводили все лабораторные исследования, проводившиеся на предыдущих визитах, регистрировали ЭКГ, устанавливали монитор и анализировали результаты СМАД, собирали мочу для определения МАУ.

24-ЧАСОВОЕ МОНИТОРИРОВАНИЕ АД.

24-часовое мониторирование АД осуществляли с помощью неинвазивной портативной системы SpaceLabs 90207 (США). Система обеспечивает автоматическое измерение и сохранение в памяти величин АД и ЧСС за сутки с последующей расшифровкой и обработкой данных на базе IBM PC/AT. В дневное время (период бодрствования с 7 до 23 часов) АД и ЧСС регистрировали каждые 15 минут, в ночное время (период сна с 23 до 7 часов) — каждые 30 минут. Отдельные моменты жизненной активности больные отражали в заполняемом ими дневнике. В случаях выраженных нарушений сна, связанных с работой монитора, данные мониторирования не анализировали.

Рассчитывали усредненные по времени значения САД и ДАД за 3 временные периода: 24 часа, день (время бодрствования) н ночь (время сна) по формуле:М=Ъх/п, гдеМ — среднее значение АД; х — единичное значение АД; п — число измерений. В анализе данных СМАД при разделении больных на группы по уровню АД вычисляли по этой же формуле также средние величины САД и ДАД за 3 утренних часа, т. е. за тот же период, когда больной собирал мочу для определения МАУ.

«Нагрузку давлением» оценивали по двум показателям: индексу времени (ИВ) и часовому индексу площади (ИПЧ) АД. ИВ определялся процентом измерений, при которых значения АД превышали 140/90 мм рт. ст. в дневные часы и 120/80 мм рт. ст. в ночные часы. ИПЧ рассчитывали по площади между кривой суточного профиля АД и уровнем его пороговых значений, тех же, что и для ИВ (White, 1991). ИПЧ—усредненный показатель, полученный

делением суточного индекса площади на 24. Выраженность суточного ритма АД оценивали статистически по степени ночного снижения (СНС) САД и ДАД, представляющему собой разность между усредненными значениями АД в периоды бодрствования и сна, соотнесенную к усредненным дневным значениям АД и выраженную в процентах; по амплитуде колебаний косинусоид (АКК) САД и ДАД, рассчитываемой по разности между средним и максимальным значениями аппроксимирующей косинусоиды и акрофазе ритмов (АР) САД и ДАД, представляющей собой время максимального подъема косинусоиды (Halberg и соавт. 1985, 1990). Показатель вариабельности (STD) АД рассчитывали как среднеквадратичное отклонение от средних значений САД и ДАД отдельно для дневных и ночных часов (Manchia и соавт., 1983,1990). Для обработки результатов методом косинора использовали программу, разработанную в отделе новых методов диагностики и исследований НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова КНЦ РАМН. МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ МИКРОАЛЬБУМИНУРИИ

Для определения МАУ использовали иммунотурбидиметрический метод. Принцип этого метода основан на том, что человеческий альбумин можно определить по его реакции со специфическим антителом, при которой в присутствии полиэтиленгликоля происходит быстрая преципитация иммуно-комплексов. Если антитело присутствует в большом избытке, преципитат вызывает турбидность (поглощение света), степень которой зависит от концентрации альбумина в исследуемом образце. Турбидность измеряют фотометрически при длине волны 340 нм. Результаты поглощения света, полученные при определении с помощью набора калибраторов, используют для построения калибровочной кривой, которую применяют для определения концентрации альбумина в исследуемом образце мочи.

Для определения МАУ использовали анализатор RA-50 ("Technicon", США) и набор реагентов URIN-PAK® ("Bayer Dyagnostics Manufacturing", Бельгия). Исследование проводили при комнатной температуре. Для растворов использовали кюветы с длиной светового пути 1 см.

Определяли поглощение (А) проб, тестовых бланков и реагентного бланка по сравнению с А полиэтиленгликоля.

\Л — А _ А _А

калибр. п калибр. калибр.бл. реаг.бл Д Л = Л _А _А

образца образца бл.образца реаг.бл

Для расчета мы пользовались специальной компьютерной программой, в которую вводили все полученные, как описано выше, постоянные и переменные величины. Минимальная определяемая концентрация альбумина при использовании данного метода равна 5 мг/л.

Определяли суточную экскрецию альбумина по результатам исследования второй 3-часовой пробы мочи по формуле МАУ-24 = Сл х V„opu х 8, где Са —концентрация альбумина в порции мочи (мг/л), V порц — объем порции мочи. Норма экскреции альбумина составляет до 25 мг/сут. Эта норма была

установлена на основании исследования репрезентативной выборки практически здоровых добровольцев, проведенного Отделом клинической биохимии Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова с использованием того же метода и набора реактивов, которые применялись в настоящем исследовании.

Для контроля показателей МАУ, рассчитанных по объему, из той же порции мочи рассчитывали экскрецию альбумина по содержанию в ней креатинина по формулеМАУЛ = (С JCK х 5,65) х 1000, где МЛУа — экскреция альбумина (мкг/1 мг креатинина), Са — концентрация альбумина (мг/л), С к — концентрация креатинина (мкмоль/л), 5,65 и 1000 — переводные коэффициенты (норма — 40 мкг/мг). Данная норма также была установлена на основании исследования репрезентативной выборки, проведенного в Отделе клинической биохимии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова КНЦ РАМН.

КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ И ПРИНЦИПЫ ТИТРОВАНИЯ ДОЗ

За критерий эффективности антигипертензивной терапии принимали снижение суточного ДАД (ДАД-24) на 5 мм рт. ст. и более или на 10% и более по сравнению с исходным уровнем до назначения терапии. Такое снижение ДАД-24 приводит к значительному уменьшению риска развития инфаркта миокарда и инсультов (Thompson и "Wilson, 1992; Rodgers и соавт., 1996).

Дозы изучаемых препаратов назначали в зависимости от тяжести АГ.

Если на 1 и II визитах после недельной отмены всех препаратов у больного методом Короткова регистрировали САД в пределах 180— 200 мм рт. ст. и ДАД в пределах 106—114 мм рт. ст., что соответствует умеренной АГ, в качестве начальных для монотерапии назначали следующие дозы:

Более низкие дозы назначали преимущественно при ДАД в пределах 106—110 мм рт. ст., а более высокие — при ДАД более 111 мм рт. ст.

В последующие 7 дней больной вечером измерял АД, сообщал о его величинах врачу и, если ДАД снижалось менее чем на 5 мм рт. ст., дозы увеличивали следующим образом.

Препарат

Нифедипин Эналаприл Амлодипин

Доза 15—20 мг/сут. 2,5—5 мг/сут. 2,5—5 мг/сут.

Кратность

2—3 р./сут. 1—2 р./сут. 1 раз/сут.

Препарат

Нифедипин Эналаприл Амлодипин

Доза

до 30 мг/сут. до 10 мг/сут. до 7,5 мг/сут.

Кратность

2—3 р./сут. 1—2 р./сут. 1 раз/сут.

Если на 1 и П визитах после недельной отмены всех препаратов у больного САД превышало 200 мм рт. ст., и ДАД 114 мм рт. ст., что соответствует тяжелой АГ, в качестве начальных для монотерапии назначали следующие дозы:

Более низкие дозы назначали преимущественно при ДАД в пределах 115—120 мм рт. ст., а более высокие — при ДАД более 121 мм рт. ст.

В последующие 7 дней больной, как и при умеренной АГ, измерял АД в вечерние часы, однако дозу препарата при отсутствии ожидаемого снижения АД не увеличивали и считали этот препарат неэффективным в виде монотерапии для данного больного.

Переход на комбинированную терапию осуществляли в соответствии со следующими принципами. При достижении критериев эффективности в ходе монотерапии одним из препаратов его дозу снижали на 30% при назначении комбинированной терапии. Если оба препарата при монотерапии были эффективными, их дозы при комбинированной терапии также снижали на 30%. Если монотерапия не давала эффекта, дозу обоих препаратов не изменяли.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета компьютерных программ, предусматривающего возможность как параметрического, так и непараметрического анализа. При проведении параметрического анализа использовали парный и непарный (-критерий Стьюдента. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли непарный непараметрический метод анализа по Ман-Уитни. При оценке динамики на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Для выяснения взаимосвязей между показателями суточного профиля АД и МАУ применялся непараметрический корреляционный анализ по Спирману. Использовались общепринятые критерии достоверности различий. Результаты представлены в виде М ± /я, различия считались достоверными при р < 0,05. Достоверность различий, полученных при непараметрическом анализе, обозначалась какр#.

Препарат

Нифедипин Эналаприл Амлодипин

Доза

30—40 мг/сут. 15—20 мг/сут, 10—20 мг/сут.

Кратность

3—4 р./сут. 1—2 р./сут. 1—2 р./сут.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализированы данные исследования двух групп больных, в которые осле исключения в процессе отбора и лечения вошли 17 больных (группа 1) 7 больных (группа 2).

Несмотря на общие критерии включения и рандомизации при формиро-ании групп, результаты сравнительного анализа данных по группам I и 2 ыявили статистически значимые межгрупповые различия по показателям ЛАУ и СМАД (табл. 1).

Таблица 1

Данные сравнительного анализа показателей СМАД и уровня МАУ в группах 1 и 2

Показатель Значение (М± т) Р

Группа 1 Группа 2

МАУ, мг/сут. 15,8 ±4,1 74,8 ± 28,2 <0,01 <0,05

МАУ, мкг/мг креатини-на 8,4 ± 1,9 30,3 ± 10,0 <0,01 = 0,08

САД-24, мм рт. ст. 152,8 ±3,1 167,1 ±4,9 <0,05 = 0,01

САД-день, мм рт. ст. 160,3 ±3,6 172,7 ±5,4 = 0,07 = 0,06

САД-ночь, мм рт. ст. 137,7 ±3,0 155,7 ±5,7 <0,01 <0,01

ЦАД-ночь, мм рт. ст. 84,1 ± 1,9 93,0 ±3,3 <0,05 <0,05

Предполагалось после статистической обработки провести сравнитель-[ый анализ влияния изучаемых препаратов на показатели суточного ритма \.Д и МАУ вне зависимости от принадлежности к группе 1 или 2. Однако »казалось по данным СМАД (см. табл. 1), что АГ у больных группы 2 протечет тяжелее. Уровень МАУ в группе 2 также был статистически значимо ише, чем в группе 1. В связи с этим межгрупповая оценка динамики была ювозможна, так как необходимо учитывать исходные показатели СМАД и viAy.

В обеих группах на каждом виде терапии у части больных лечение не фивело к статистически значимому снижению АД. В группе 1 на лечение шфедипином не ответили 6 больных, а на терапию эналаприлом — 8 боль-шх. В группе 1 на фоне комбинированной терапии и в группе 2 на фоне всех шдов терапии не ответили на лечение всего по 1—2 больных. Однако, по (анным Staessen (1995), раздельный анализ суточного профиля АД по под--руппам больных, ответивших и не ответивших на терапию целесообразен в (ыборках объемом 40 или более исследуемых.

Влияние антигипертензивной терапии на суточный профиль АД у больных с умеренной и тяжелой АГ по данным СМАД

Исходные показатели суточного профиля АД по данным СМАД. В табл. 2 представлены основные величины показателей суточного профиля АД в группах 1 и 2 до назначения терапии для последующего сопоставления с данными, полученными на фоне лечения.

Для удобства последующего изложения все основные рубрики таблицы пронумерованы жирными цифрами, так как последующая оценка показателей на фоне терапии производилась в сравнении с исходными данными.

Таблица 2 Показатели суточного профиля АД в группах 1 и 2 _до назначения терапии_

Величина показателя

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2

1 Средний уровень АД (мм рт. ст.)

систолического диастолического

АД-24 152,8 ±3,1 167,1 ±4,9 96,8 ±1,8 102,6 ±3,2

АД-день 160,3 ±3,6 172,7 ±5,4 103,3 ±2,1 107,3 ±3,7

АД-ночь 137,6 ±3,0 155,7 ±5,7 84,1 ± 1,9 93,0 ± 3,3

2 Показатели нагрузки давлением:

индекс времени (%) индекс площади часовой (мм рт. ст.)

САД-24 86,0 ± 5,4 97,0 ± 3,0 18,4 ±2,7 36,0 ± 5,5

ДАД-24 64,5 ± 8,0 86,3 ± 6,4 7,1 ± 1,2 14,0 ±2,8

3 Основные характеристики выраженности колебаний и фазности суточного ритма АД

Амплитуда, мм рт. ст. Акрофаза, часы

САД 16,3 ± 1,9 16,6 ±3,5 14,5 ± 0,4 15,3 ± 1,6

ДАД 13,7 ± 1,2 14,4 ±2,4 13,9 ± 0,4 14,7± 1,1

4 Степень ночного снижения АД (%)

Группа 1 Группа 2

САД 14,4 ± 1,6 9,7 ±3,1

ДАД 19,1 ± 1,7 13,6 ±2,9

5 Вариабельность суточного профиля БТО, мм рт. ст.

день ночь

САД 15,0 ± 0,9 16,0 ± 1,2 11,5 ±1,0 17,0 ±2,6

ДАД 10,9 ±0,5 12,3 ± 1,1 9,7 ±0,7 12,4 ±1,5

Предварительный анализ данных, полученных в группе 1. В группе 1 проводился сравнительный статистический анализ двух подгрупп: первая включала больных, которые начали терапию с эналаприла и после смены монотерапии перешли на прием нифедипина (10 больных); вторая подгруппа состояла из 7 больных, начавших лечение с нифедипина и после смены монотерапии переведенных на прием эналаприла Значимых различий между указанными подгруппами по показателям суточного профиля АД и уровню МАУ выявлено не было (р > 0,1).

Дополнительный анализ по основным показателям суточного ритма АД для оценки различий между гипотензивным влиянием препаратов, оцениваемым при сравнении с VI, принимаемых либо после «чистого» фона, либо после предыдущей монотерапии другим препаратом статистически значимых различий в выраженности антигипертензивного эффекта не выявил, (р > 0,1). Это позволило проводить статистическую оценку гипотензивного действия изучаемых препаратов на суточный профиль АД по группе в целом. Показатели суточного профиля АД у больных с умеренной итяжелойАГна фоне лечения нифедипином. Влияние нифедипина на показатели суточного трофиля АД, полученные при СМАД, изучено у 17 больных с умеренной и тяжелой АГ группы 1 (все мужчины; средний возраст 54,4 ± 4,4 года).

На фоне лечения зарегистрировано снижение САД по сравнению с хчистым» фоном. Суточное САД заметно снизилось (Д САД-24 = —10,7 ± 2,0 лм рт. ст.; р < 0,001), как и САД в дневные часы (Д САД-Д = —12,5 ± 2,4 мм эт. ст.; р <0,001). В ночные часы снижение было меньше (Д САД-Н = —7,0 Ь 2,3 мм рт. ст.; р < 0,01). Отмечено также снижение ДАД по сравнению с токазателями, полученными на «чистом» фоне (Д ДАД-24= —4,9 ±1,5 мм рт. :т.; р <0,01; Д ДАД-Д = — 6,6 ± 1,9 мм рт. ст.; р < 0,01; Д ДАД-Н = —2,0 Ы,9;р>0,1).

Показатель «нагрузки давлением» — часовой индекс площади ИПЧ для :истолического АД снизился (Д ИПЧ САД-24 = —6,3 ± 2,1 мм рт. ст.; р < ),01). Данный факт свидетельствует о благоприятном влиянии лечения шфедипином на нагрузку САД. ИПЧ для ДАД, а также другие показатели (нагрузки давлением» под влиянием лечения нифедипином не изменились.

Основные характеристики выраженности суточного ритма АД—АКК и \Р САД и ДАД — под влиянием терапии нифедипином не изменились. Этмечена лишь тенденция к смещению акрофазы ритма ДАД (Д АР ДАД = -0,8 ± 0,4 час.; р = 0,07).

Изменения СНС САД (перепад «день—ночь») оказались статистически гедостоверными, лишь СНС ДАД обнаружила тенденцию к уменьшению Д СНС ДАД = —4,2 ± 2,1; р = 0,06).

Нифедипин не оказывал влияния на вариабельность САД и ДАД у юльных ни в дневное, ни в ночное время (для всех показателей р > 0,1).

Таким образом, монотерапия нифедипином в дозе 10 мг 2—4 раза в сутки (ызывала статистически значимое снижение абсолютных значений САД и

ДАД, более выраженное в дневное время. Изменений в общем характере исходно нормального суточного ритма АД на фоне лечения нифедипином не наблюдалось.

Показатели суточного профиля АД на фоне лечения эналаприлом. Влияние эналалрила на показатели суточного профиля АД, было изучено у 17 больных группы 1.

Отмечено снижение САД по сравнению с данными, полученными на «чистом» фоне: Д САД-24 = —7,4 ± 3,3 мм рт. ст.; (р < 0,05), А САД-Д = —9,5 ± 4,1 мм рт. ст.; (р < 0,05). Снижение САД-Н не достигало статистически значимой величины (р> 0,1). ДАД-24 и ДАД-Н в период сна на фоне лечения не претерпели существенных изменений (р >0,1). Статистически значимое изменение ДАД было констатировано только в дневные часы (Д ДАД-Д = —5,5 ± 2,5 мм рт. ст.;р < 0,05).

Статистически значимая динамика показателей «нагрузки давлением» САД и ДАД, а также основных показателей выраженности суточного ритма АД (АКК, АР, СНС САД и ДАД) под влиянием эналалрила отсутствовала (р>0,1).

Ни в дневное время, ни в период ночного сна показатели вариабельности суточного профиля САД и ДАД не претерпели под влиянием эналалрила статистически значимых изменений (р> 0,1).

Таким образом, монотерапия эналаприлом в дозе 10—20 мг 1—2 раза в сутки, вызывала у больных группы 1 снижение абсолютных величин САД и ДАД преимущественно в дневное время. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии влияния эналалрила на исходно нормальный характер суточного ритма АД.

Показатели суточного профиля АД на фоне комбинированного лечения нифедипином и эналаприлом. Комбинированное лечение больных группы 1 после объединения нифедипина и эналалрила проводилось также в течение 3 недель. Нифедипин назначали по 10 мг 2—4 раза в сутки, эналаприл—по 10—15 мг 1—2 раза в сутки. Анализ данных СМАД по комбинированной терапии проводился у 16 больных в связи с тем, что у одного больного число измерений за сутки оказалось недостаточным.

На фоне комбинированной терапии значительно снизились все абсолютные показатели суточного, дневного и ночного САД и ДАД по сравнению с величинами, полученными на «чистом» фоне: Д САД-24 = —18,0 ± 2,6 мм рт. ст.; р < 0,001; ДСАД-Д = —20,7 ± 2,7; р < 0,001; ДСАД-Н = —12,3 ± 3,0 мм рт. ст.; р < 0,001. Почти столь же выраженные изменения претерпели показатели ДАД (Д ДАД-24 = —10,9 ± 1,7 мм рт. ст.;р < 0,001; Д ДАД-Д = —13,8 ± 2,0 мм рт. ст.; р < 0,05; Д ДАД-Н = ■— 5,6 ± 2,3; р < 0,05).

Показатели «нагрузки давлением» у больных, получавших комбинированную терапию, существенно отличались от показателей на «чистом» фоне: Д ИВ САД-24 = —24,4 ± 8,9%; р < 0,01; Д ИВ ДАД-24 = —19,5 ± 7,7%; р < 0,05). Значимые изменения были зарегистрированы и у другого показателя

нагрузки давлением»—часового индекса площади (Д ИПЧ-САД-24 = —9,3 2,5 мм рт. ст.;р <0,01; Д ИПЧ ДАД-24 = —3,4 ± 1,5 мм рт. ст.;р < 0,05).

Показатели выраженности суточного ритма АД претерпели следующие зменения. Амплитуда суточного ритма снизилась как для САД, так и для ДАД: к.КК САД=—5,2 ± 1,1 мм рт. ст. ;р < 0,001; Д АКК ДА Д= —5,3 ± 1,1 мм рт. ст. ;р :0,001.

Акрофаза ритмов САД и ДАД под влиянием комбинированной терапии не вменились (р> 0,1), что позволяет прийти к заключению об отсутствии отри ца-ельного влияния комбинированной терапии нифедипином и эналаприлом на мещение максимальных значений САД и ДАД в сторону утренних часов.

Нафонекомбинированной терапии можно былоконстатироватьдостовер-ое уменьшение степени ночного снижения САД и ДАД: Д СНС САД=—4,2 ± ,6%; р < 0,05; Д СНСДАД=—6,2±2,2%;р<0,01.

Комбинированное лечение не влияло на вариабельность САД и ДАД в невное и ночное время, (для всех показателейр> 0,05).

Таким образом, в отличие от монотералии, комбинированное лечение риводило к достоверно более выраженному уменьшению абсолютных величин -АД и ДАД как за сутки в целом, так и за их дневной и ночной периоды. Как ледует из изложенных данных, показатель перепада «день—ночь», а также мплитуда косинусоид колебаний при комбинированной терапии нифедили-:ом и эналаприлом, хотя и снижались на статистически значимую величину, ставались в пределах оптимального диапазона (нормальные значения для -НС и АКК—10—20%). В связи с этим можно заключить, что терапия не казывала влияния на исходный нормальный характер суточного ритма АД, арегистрированный на чистом фоне.

Токазатгли СМАД на фоне монотерапии нифедипином, эналаприлом и омбинированной терапии Здесь рассмотрены только те показатели СМАД, я фоне монотерапии нифедипином, эналаприлом или применения их комби -:ации, достоверность различий между которыми установлена статистически.

Обнаружено достоверное снижение САД-24 под влиянием всех трех идов терапии. Наибольшим оказалось различие (р < 0,001) между эффектом налаприла (Д САД-24 = —7,4 ± 3,3 мм рт. ст.) и комбинированной терапии Д САД-24 = —18,0 ± 2,6 мм рт. ст.). Значимое различие (р < 0,05) отмечено 1ежду показателями, на фоне комбинированной терапии и лечения нефиди-ином (Д САД-24 = —10,7 ± 2,0 мм рт. ст.).

Аналогично влияли разные виды терапии на САД-Д. Антигипертензив-юе действие комбинированной терапии (Д САД-Д = —20,7 ± 2,7 мм рт. ст.) ¡ыло значительно более выраженным (р < 0,001), чем действие эналаприла г в меньшей степени (р < 0,05) отличалось от действия нифедипина. В ючные часы было обнаружено статистически значимое различие {р < 0,01) олько между показателями, полученными на фоне лечения эналаприлом и омбинированной терапии.

Почти такая же картина была получена при анализе различий во влиянии нифедипнна, эналаприла и комбинированной терапии на динамику ДАД-24 и ДАД-Д, которые на фоне комбинированной терапии снижались значительно сильнее (р < 0,001), чем на фоне лечения эналалрилом, но менее выражено (р < 0,05), чем под действием нифедипнна. Указанная закономерность нарушалась только в показателях ДАД-Н: различия между показателями на фоне лечения нифедипином и комбинированной терапии оказались статистически недостоверными (р > 0,1), хотя было выявлено более выраженное снижение ДАД-Н на фоне комбинированной терапии (р < 0,05) по сравнению с монотерапией эналалрилом.

В динамике показателей «нагрузки давлением» выявлены следующие статистически значимые различия. ИВ ДАД-24 на комбинированной терапии изменялся больше (р < 0,05), чем на фоне лечения эналалрилом.

Более выраженные изменения обнаружены в величинах ИПЧ САД-24 и ИПЧ ДАД-24 на фоне комбинированной терапии по сравнению с терапией эналалрилом (по обоим показателям р < 0,01). Остальные различия показателей «нагрузки давлением» не обнаружили статистической значимости.

АКК САД и ДАД снижалась более выражено (р < 0,05) на фоне комбинированной терапии по сравнению с монотерапией эналалрилом. Изменений АР, СНС, а также вариабельности АД в зависимости от терапии у исследуемых больных выявить не удалось.

Суточный профиль АД на фоне лечения амладипином. Влияние амлодипина в дозе 5—15 мг 1—2 раза в день на показатели суточного профиля АД, полученные при СМАД, изучено у 7 больных (группа 2).

Лечение амлодипином привело к снижению всех абсолютных величин АД как в течение суток, так и в дневное и ночное время, по сравнению с показателями, полученными на «чистом» фоне (см. табл. 2, п. 1). Систолическое АД снизилось: Д САД-24ч = —21,4 ± 6,4 мм рт. ст.; р<0,01;р# = 0,03; ДСАД-Д = —22,0 ± 5,4 мм рт. ст; р <0,01; р * = 0,03; Д САД-Н = —20,1 ± 8,5 мм рт. ст.;р < 0,05; р# - 0,04. Выявлено также снижение ДАД по сравнению с показателями на «чистом» фоне (Д ДАД-24 =—10,7 ± 3,5 мм рт. ст.; р < 0,01; р * = 0,04; Д ДАД-Д = —11,3 ± 3,3 мм рт. ст.; р <0,01; р # = 0,03, Д ДАД-Н = —10,1 ± 4,1 мм рт. ст.;р < 0,05;р# = 0,04). Влияние амлодипина на САД и ДАД было достаточно выраженным и равномерным в течение всего периода суток.

Показатели «нагрузки давлением» — ИВ и ИПЧ — претерпели ряд изменений: Д ИПЧ САД-24 = —19,9 ± 8,0 мм рт. ст.; р < 0,05; а Д ИПЧ ДАД-24 составила —7,9 ± 3,3 мм рт. ст., р < 0,05. Д ИВ ДАД-24 отражала тенденцию к снижению этого показателя (р = 0,07). ИВ САД-24 достоверно не изменился.

Какой-либо динамики основных характеристик выраженности суточного ритма АД обнаружить не удалось (для всех показателей р > 0,1). Не отмечалось и статистически значимых изменений вариабельности САД-Д и САД-Н,

а также ДАД-Д (р >0,1). Однако для STD ДАД-Н зарегистрировано статистически достоверное уменьшение вариабельности по сравнению с показателями на «чистом» фоне (Д STD ДАД-Н = —3,1 ± 0,9 мм рт. ст.; р < 0,01). Уменьшение нестабильности ДАД-Н —благоприятный с клинической точки зрения признак (см. табл. 2, п. 5).

Суточный профиль АД на фоне лечения эналаприлом. Лечение эналаприлом в дозе 10—20 мг 1—2 раза в сутки проводилось 7 больным группы 2 и привело, по данным СМАД, к статистически значимому снижению 4 из б абсолютных показателей АД в течение суток. Д САД-24 составила—10,3 ±

3,9 мм рт. ст. (р < 0,05; / = 0,03), Д САД-Д--11,9 ± 3,8 мм рт. ст.; (р <

0,05; р* - 0,03). Снижение САД-Н было статистически недостоверным (р > 0,1; р# >0,1). Отмечено также статистически значимое снижение ДАД-24 и ДАД-Д (Д ДАД-24 = —6,3 ± 2,2 мм рт. ст.; р < 0,05; р* = 0,02; Д ДАД-Д = —6,9 ± 2,5 мм рт. ст.; р < 0,05; р# = 0,03). Снижение ДАД в ночное время оказалось статистически недостоверным (р = 0,08; р* = 0,06).

Из показателей «нагрузки давлением» достоверная динамика отмечалась только у ИВ ДАД-24 (Д = —12,7 ± 4,4%; р < 0,05).

Из основных показателей выраженности суточного ритма АД под влиянием лечения достоверно изменилась только АР ДАД (р < 0,05), а АР САД проявляла тенденцию к смещению максимальных значений в сторону утренних часов {р = 0,07). Для остальных показателей — АКК и СНС САД и ДАД—р > 0,1 Статистически недостоверными были и изменения показателей вариабельности САД и ДАД (р> 0,1); лишь для STD САД-Нр = 0,07.

Таким образом, у больных группы 2, как и у больных группы 1, гипотензивный эффект эналаприла проявлялся в основном в дневные часы. В то же время отмечалось смещение максимальных значений САД и ДАД в сторону утренних часов, что является неблагоприятным фактором. Суточный профиль АД на фоне комбинированного лечения амлодипином и эналаприлом. Лечение больных группы 2 после объединения амлодипина и эналаприла проводилось в течение 3 недель. Амлодипин назначали в дозе 5—15 мг 1 раз в сутки, эналаприл—в дозе 10—15 мг 1—2 раза в сутки.

На фоне терапии значительно снизились все абсолютные показатели суточного, дневного, а также ночного АД, по сравнению с показателями на «чистом» фоном. (Д САД-24 = —23,3 ± 6,2 мм рт. ст.; р < 0,01; р* = 0,01; ДСАД-Д = —25,1 ± 6,0 мм рт. ст.; р < 0,01; р* = 0,01; Д САД-Н = —19,0 ± 7,3 мм рт. ст.,р <0,05; р* = 0,03). Д ДАД-24 составила—10,7 ± 3,5 мм рт. ст.; (р < 0,05; р* = 0,03); Д ДАД-Д равнялась —14,1 ± 3,9 мм рт. ст.; (р < 0,01; / = 0,03), а Д САД-Н была равна—19,0 ± 7,3 мм рт. ст., (р <0,05; р№ = 0,03 ).Таким образом, комбинированная терапия позволяла добиться более выраженного и относительно равномерного снижения АД в течение суток.

Под влиянием комбинированной терапии существенно изменились некоторые показатели «нагрузки давлением»: Д ИВ ДАД-24 = —37,1 ± 7,2%; (р < 0,01); Д ИПЧ САД-24 = —17,9 ± 6,9 мм рт. ст.( р <0,05). Выраженную

тенденцию к снижению проявлял ИПЧ ДАД-24 (А = —7,7 ± 3,4 мм рт. ст.;р = 0,06). Изменения ИВ САД оказались недостоверными (р > 0,1).

Из всех основных показателей выраженности суточного ритма достоверно изменилась лишь АКК ДАД (Д = —4,6 ± 2,0 мм рт. ст.; р < 0,05). Достоверно изменился лишь один показатель вариабельности суточного ритма (Д STD САД-Д = —3,9 ± 1,6; р <0,05).

Таким образом, комбинированная терапия при приеме препаратов в среднетерапевтических дозах приводила к более выраженному снижению абсолютных показателей систолического и диастолического АД, чем, монотерапия. Снижение АД на протяжении суток, в дневное и ночное время оставалось равномерным. Под влиянием комбинированной терапии не менялся исходно нормальный профиль АД. Это позволяет предполагать, что комбинированная терапия амлодипином и эналаприлом в случаях умеренной и тяжелой АГ предпочтительнее монотерапии, особенно, если иметь в виду, что при комбинированной терапии дозы препаратов уменьшались в среднем на 30%.

Показатели СМАДу больных с умеренной и АГ на фоне монотерапии амлодипином, эналаприлом и комбинированной терапии. Ниже рассмотрены только те показатели СМАД, полученные в группе 2, достоверность различий между которыми была установлена.

Среди абсолютных показателей достоверным оказалось только более выраженное снижение САД-Н на фоне лечения амлодипином по сравнению с эналаприлом {р < 0,05).

В динамике показателей «нагрузки давлением» при сравнении данных, полученных на фоне монотерапии амлодипином, эналаприлом и комбинацией этих препаратов были выявлены следующие статистически значимые различия. ИВ ДАД-24 у больных, получавших комбинированную терапию (Д ИВ ДАД-24 = —37,1 ± 7,2%), изменялся больше (р < 0,05), чем у больных, получавших эналаприл (Д ИВ ДАД-24 =—12,7 ± 4,4%). То же самое относится к ИПЧ САД-24: на фоне комбинированной терапии Д = —19,9 ± 8,0 ч., на фоне лечения эналаприлом Д = —7,1 ± 4,6 (р < 0,05).

Статистически значимых различий АКК суточного ритма АД у больных, получавших амлодипин или эналаприл в виде монотерапии или комбинированного лечения, не отмечено.

Обнаружено значимое различие (р < 0,01) АР САД у больных, получавших амлодипин (Д =—0,9 ± 1,1 ч.) и эналаприл (Д =—3,3 ± 1,5 ч.). Отмечена также сильная тенденция к изменению АР ДАД на фоне лечения амлодипином по сравнению с показателями на фоне терапии эналаприлом (р = 0,08).

Статистически значимых различий в СНС САД и ДАД в зависимости от проведенной терапии выявить не удалось.

Среди показателей вариабельности САД и ДАД статистически достоверные изменения были зарегистрированы только между действием эналаприла и комбинированной терапии на ДАД в ночное время (для эналаприла А STD

ДАД-Н = —2,6 ± 1,2 мм рт. ст.; для комбинированной терапии А STD ДАД-Н = —0,9 ± 1,3 мм рт. ст.), т. е. изменения вариабельности на фоне приема эналаприла оказались более выраженными, чем на фоне комбинированной терапии (р < 0,05).

Таким образом, в группе 2 можно констатировать меньшее число основных характеристик суточного ритма АД, претерпевших достоверные изменения в зависимости от вида терапии. Для подтверждения и уточнения полученных результатов нужны дальнейшие исследования.

Гломерулярная функции почек у больных с умеренной и тяжелой АГ до назначения терапии. Изучение МАУ проводилось для решения вопроса о взаимоотношении между МАУ и показателями суточного профиля АД, а также САД и ДАД, определенными по методу Короткова. Характеристика больных, включенных в исследование МАУ. Основными критериями включения в исследование служили нормальная азотовыдели-тельная и концентрационная функция почек и отсутствие белка в моче. До включения в исследование всем больным на недельный период были отменены лекарственные препараты, влияющие не только на уровень АД, но и на функциональное состояние почек.

Поскольку МАУ не служила критерием включения в исследование, при ге изучении до назначения терапии больные групп 1 и 2 были объединены 'средний уровень МАУ в группе 1 был равен 15,8 ±4,1 мг/сут., в группе 2 — 74,8 ± 28,2 мг/сут.; р< 0,01, рп < 0,05). Таким образом, оценка МАУ на «чистом» фоне проводилась у 24 больных. Возраст больных составлял в среднем 54,6 ± 1,2 года; средняя длительность АГ—16,1 ±1,5 года.

МАУ определяли во второй утренней трехчасовой пробе мочи на второй 1ень первого визита у всех 24 больных. Она колебалась от 2,5 до 217,6 мг/сут. Зависимость МАУ от суточного профиля АД. Анализ проводился у всех 14 включенных в исследование больных по всем показателям суточного фофиля артериального давления. Были выявлены положительные корреля-щонные связи между уровнем МАУ и рядом параметров суточного профиля

Наиболее выраженные корреляционные связи выявлены между МАУ и 1ПЧ САД-24 и САД-Н (соответственно г = 0,59,р <0,05 и г = 0,58,р < 0,05). > целом у всех 24 больных основные корреляционные .связи установлены 1ежду МАУ и средними величинами систолического и диастолического АД. (остоверных корреляционных связей МАУ с остальными показателями ыявить не удалось.

'заимосвязь между МАУ и суточным профилем АД в группах больных, ыделенных по величине ДАД при суточном мониторировании. Общеприня-ой классификации тяжести АГ, базирующейся на уровне диастолического

АД по данным СМАД не существует. В связи с этим за условный критерий был принят уровень диастолического АД > 114 мм рт. ст., аналогичный уровню разграничения умеренной и тяжелой АГ при измерении АД по методу Короткова. Если среднее ДАД в утренние и (или) дневные часы, зарегистрированное при СМАД до назначения терапии, превышало этот уровень, больных включали в группу Б. Утреннее АД регистрировали в тот же 3-часовой период второго дня первого визита, когда больной собирал мочу для определения МАУ. В утренние часы АД регистрировалось монитором каждые 15 минут, в связи с чем в общей сложности за период сбора мочи для измерения МАУ АД регистрировалось 10—12 раз. Средние ДАД-У и САД-У получали в результате обработки этих данных. Уровень ДАД-У и (или) ДАД-Д выше 114 мм рт. ст. был выявлен у 7 больных (группа Б). У остальных 17 больных ДАД-У и ДАД-Д по данным СМАД не достигало 114 мм рт. ст. (группа А). Совпадение численности больных с ДАД выше и ниже 114 мм рт. ст. с численностью больных групп 1 и 2 является случайным.

Средний уровень МАУ-24 среди больных с ДАД <114 составлял 18,0 ± 6,3 мг/сут., а у больных с ДАД > 114 мм рт. ст.—68,3 ± 27,6 мг/сут. Различие оказалось достоверным (р < 0,05).

Корреляционный анализ связей уровня МАУ с показателями СМАД в группе Б не обнаружил ни одной статистически значимой зависимости. Изучение взаимосвязей между уровнем МАУ и показателями суточного профиля АД по данным СМАД у больных группы А позволило установить наличие следующих достоверных положительных корреляционных зависимостей между МАУ-24 и показателями СМАД: САД-Н = 139,0 ± 3,5 мм рт. ст.; (г = 0,57,р < 0,05); ИПЧ САД-24 = 19,0 ± 3,3 мм рт. ст.; (г = 0,59;р < 0,01). Таким образом, в группе А отмечалась сходная тенденция связи МАУ с теми же показателями СМАД, что и в группе из 24 больных в целом. МАУ при регистрации АД методом Н.В. Короткова. Определение АД по методу Короткова на «чистом» фоне выявило среди 24 исследованных 14 больных с умеренной АГ (ДАД ниже 114 мм рт. ст.) и 10 больных с тяжелой АГ (ДАД выше 114 мм рт. ст.). Как показывают эти данные, группы больных с умеренной и тяжелой АГ, определенной по методу Короткова, не соответствовали группам А и Б, выделенным на основании критериев СМАД.

Известно, что АД — постоянно изменяющаяся величина, которая не может быть точно ¿характеризована путем однократного измерения АД в приемной врача и даже с помощью повторных «случайных» измерений. Один из факторов, определяющих невозможность адекватно оценить тяжесть АГ на основе «случайных» измерений АД—индивидуальность тонуса симпато-адреналовой системы, проявляющаяся, в частности, синдромом «белого халата». Исследования показали, что использование СМАД позволяет исключить этот фактор и способствует получению более объемной и более точной

информации относительно АД. В табл. 3 сопоставлены данные о соответствии числа больных с умеренной и тяжелой АГ при измерении по методу Короткова и по данным СМАД.

Таблиц а 3

Соответствие числа больных с умеренной и тяжелой артериальной гипертонией при измерении АД методом Короткова и при СМАД

Метод Умеренная АГ Тяжелая АГ

По Н.С.Короткову 14 10

Мониторирование АД

ДАД-24 > 114 мм рт. ст. 1 6

ДАД-24 < 114 мм рт. ст. 13 4

Как показали данные настоящего исследования, статистически значимое различие между уровнями МАУ в выделенных на основании результатов измерения АД по методу Короткова группах больных с умеренной и тяжелой АГ отсутствовали.(р >0,1). В то же время в группах А и Б, выделенных в соответствии с данными СМАД по уровню ДАД, отмечалась статистически достоверное различие уровней МАУ. Можно предположить, что однократное или случайные измерения АД по методу Короткова не всегда адекватно отражают тяжесть АГ, а следовательно, и выраженность поражений клубоч-кового аппарата почек. В связи с изложенным статистический анализ зависимости МАУ от показателей СМАД у больных с умеренной и тяжелой АГ, определенной по методу Короткова, представлялся нецелесообразным. Частота выявления повышенной МА У в зависимости от суточного ДАД. Нами была предпринята попытка проанализировать, как распределились значения МАУ у больных с различным уровнем суточного диастолического АД до назначения терапии. Из всех 24 больных были выделены 9 больных с повышенной и пограничной МАУ и проанализирована частота ее выявления в группах больных со среднесуточным диастолическим АД, лежащим в пределах 80—90, 90—100 и 100 мм. рт. ст. или более. Результаты отражены на графике (см. «Приложение», рис. 2). Видно, что частота выявления повышенной МАУ по отношению к числу больных с ее нормальным уровнем остается постоянной при диастолическом АД в пределах 80—100 мм рт. ст. и имеет отчетливую тенденцию к повышению при ДАД-24 > 100 мм рт. ст. Эта тенденция соответствует данным многочисленных исследований об увеличении частоты повышенной МАУ с возрастанием диастолического АД. Уровень ДАД-24, равный 100 мм рт. ст., с которого, по нашим данным, начинается рост частоты повышенной МАУ, по-видимому, может служить точкой отсчета для проявления этой тенденции.

Статистический анализ групп больных с повышенной и нормальной МАУ. Все 24 включенных в исследование больных в зависимости от степени МАУ были разделены на две группы. В одну из групп вошло 16 больных, у которых суточная экскреция микроальбумина не превышала нормального уровня— 25 мг/сут. (группа N), в другую — 8 больных с повышенной суточной экскрецией микроальбумина (группа М). Существенных различий в возрасте больных и длительности АГ не выявлено. Вместе с тем гипертрофия миокарда, оценивавшаяся по ранговой шкале («есть» или «нет»), зарегистрирована у 7 из 8 больных группы M и у 8 из 16 больных группы N.

Средний уровень МАУ в группе N составлял 9,1 ± 1,6 мг/сут., в группе M — 80,9 ± 22,0 мг/сут. (р < 0,001). Различие оказалось еще более высоким при определении МАУ по экскреции креатинина: в группе N средняя величина МАУ составляла 5,4 ± 1,0 мкг/мг, а в группе M — 33,6 ± 7,3 мкг/мг (р < 0,0001). Практически все абсолютные показатели САД и ДАД были достоверно выше в группе M по сравнению с группой больных с нормальной МАУ. Та же тенденция отмечена и для САД и ДАД, измеренных по методу Короткова.

Анализ зависимости суточной экскреции альбумина от САД и ДАД, определенных по методу Короткова, не выявил достоверных корреляционных связей. Корреляционный анализ в группе N также не выявил достоверных зависимостей между МАУ и показателями СМАД. Однако в группе M отмечен ряд достоверных корреляционных связей между степенью МАУ и показателями СМАД: САД-Н (г # = 0,57,р< 0,05) и ДДД-Н (г* = 0,79,р < 0,01). Выявлена достоверная корреляционная связь между уровнем МАУ и тремя из четырех показателей «нагрузки давлением»: ИПЧ САД-24 (г* = 0,57,р < 0,05), ИПЧ ДАД-24 (г * = 0,86, р < 0,01) и ИВ ДАД-24 (г * = 0,61,р < 0,05). Единственный показатель «нагрузки давлением», не обнаруживший корреляции с МАУ—ИВ САД-24.

Обнаружена отрицательная корреляция между уровнем МАУ и СНС САД и ДАД (г * СНС-САД = —0,53 ;р = 0,1 ; г # СНС-ДАД = —0,55,р = 0,08). Данная тенденция свидетельствует о том, что у больных с выраженным суточным ритмом АД уровень МАУ ниже, чем у больных с менее выраженным суточным ритмом АД. Нарушение взаимоотношений между дневным и ночным АД по-видимому, оказывает отрицательное влияние на клубочковый аппарат почек, косвенно проявляющееся повышением уровня МАУ.

Выявить корреляционные связи между МАУ и остальными показателями СМАД не удалось.

Корреляционный анализ данных, полученных в группе больных с повышенной МАУ выявил две наиболее сильные положительные зависимости—мевду МАУ и ДАД-Н, а также ИПЧ САД. Этот факт, описания которого мы не встретили в литературе, представляется важным с клинической точки зрения и требует дальнейшего изучения.

Микроальбуминурия и гипертрофия миокарда левого желудочка. Общепризнанно, что при АГ поражение органов-мишеней протекает параллельно. Это положение справедливо только для больших популяций: всегда наблюдаются случаи, когда при высоком АД и длительном анамнезе АГ отсутствует гипертрофия ЛЖ и, наоборот, выраженная гипертрофия ЛЖ наблюдается на фоне умеренно повышенного АД и относительно небольшой длительности АГ. Данное положение применимо также к взаимоотношениям между МАУ и наличием либо отсутствием, а также степенью выраженности гипертрофии ЛЖ (Lipinski et al, 1995).

Наличие или отсутствие гипертрофии миокарда ЛЖ мы определяли электрокардиографически, на основе критерия Соколова — Лайона (R v, + R V5 > 35 мм). Среди 24 больных выявлено 15 больных с гипертрофией ЛЖ.

Мы сопоставили группы больных с гипертрофией ЛЖ и без нее по уровню. Повышенная МАУ зарегистрирована у 8 из 15 больных с гипертрофией ЛЖ и лишь у 1 из 9 больных с интактным ЛЖ. Были проанализированы только абсолютные показатели суточного профиля АД в обеих группах. Среди больных с гипертрофией ЛЖ все абсолютные показатели САД и ДАД были достоверно выше, чем у больных без гипертрофии.

Анализ частоты повышенной МАУ у больных с гипертрофией ЛЖ и без нее обнаружил соответствие с данными литературы о параллелизме между поражением органов-мишеней при АГ. МАУ при умеренной и тяжелой АГ на фоне терапии Антигипертензивный эффект и уровень МАУ. Была предпринята попытка выяснить, существует ли связь между уровнем МАУ и наличием или отсутствием антигипертензивного эффекта изученных лекарственных средств. За критерий антигипертензивного эффекта было принято снижение ДАД-24 после курса терапии на 5 мм рт. ст. и более или 10% и более от исходного уровня.

В группе 2 на фоне каждого вида терапии было отмечено только по одному случаю ее неэффективности. В связи с этим данные о больных этой группы не подлежали статистическому анализу. В группе 1 ответили на лечение 11 из 17 больных, получавших нифедипин и 9 из 17 больных, получавших эналаприл.

Мы попытались выяснить, не связано ли отсутствие эффекта нифедипи-на и эналаприла с исходно повышенным уровнем МАУ. Однако при сопоставлении исходных уровней МАУ у больных, ответивших и не ответивших на лечение, выявить достоверных различий не удалось (р > 0,1).

Сравнение суточного профиля АД у больных с наличием и отсутствием антигипертензивного эффекта нифедипина выявило статистически достоверное различие по АР САД-24, АР ДАД-24 и вариабельности систолического АД в дневное время. Если у больных, ответивших на лечение, STD САД-Д было равно 13,0 ± 0,74 мм рт. ст., то у больных, не отреагировавших на лечение нифедипином, оно составляло 18,0 ± 1,4 мм рт ст. (р < 0,01). У боль-

ных, ответивших на лечение нифедипином, АР САД-24 равнялось 13,0 ± 0,5 часа, АР ДАД-24 — 13,0 ± 0,2 часа, а у больных, не ответивших на терапию, АР САД-24 составляла 15,0 ± 0,4 часа, а АР ДАД-24 —15,0 ± 0,5 (в обоих случаяхр < 0,01). Различия между всеми остальными показателями суточного профиля АД были статистически незначимыми.

Таким образом, установлено, что больные, не ответившие на терапию, имели более высокую вариабельность САД-24, а также достоверно более раннюю АР САД и ДАД на «чистом» фоне.

Поскольку различий в уровне МАУ у больных, чувствительных к нифедипиру, и больных, резистентных к нему, выявить не удалось, был проведен регрессионный анализ для установления возможных взаимосвязей между показателями СМАД и МАУ у больных с наличием или отсутствием антигипертензивного эффекта нифедипина. Достоверных корреляционных зависимостей у больных, чувствительных к нифедипину, обнаружено не было. Напротив, у 6 больных, резистентных к нифедипину, отмечены сильные корреляционные связи между МАУ и большинством абсолютных показателей САД и ДАД. Данные корреляционного анализа интерпретировать крайне затруднительно, а найти аналогичные исследования в литературе не удалось.

Между больными, получавшими эналаприл с достоверным антигипер-тензивным эффектом, и больными, оказавшимися резистентными к эналапри-лу, статистически значимое различие при анализе на «чистом» фоне было выявлено только по одному показателю СМАД—средней величине вариабельности суточного диастолического АД. У больных, ответивших на лечение, STD ДАД-24 было равно 15,0 ±0,7 ммрт. ст., а у не ответивших—13,0 ± 0,9 мм рт. ст. (р < 0,05). Эти данные противоположны полученным при анализе больных, ответивших и не ответивших на терапию нифедипином. Не отмечено также корреляций между уровнем МАУ и показателями СМАД до назначения терапии у больных, в дальнейшем получавших эналаприл, аналогичных тем, которые были обнаружены у больных на монотерапии нифедипином.

Поскольку комбинированная терапия оказалась неэффективной только у 2 из 17 больных группы 1, статистический анализ различий показателей СМАД в зависимости от антигипертензивного эффекта представлялся нецелесообразным.

Анализ не выявил основанных на уровне МАУ предикторов антигипер-тензивной эффективности изученных лекарственных средств. Динамика МАУ у больных групп 1 и 2 на фоне терапии.

Влияние лечения нифедипином, амлодшшном и эналаприлом, а также комбинированной терапии эналаприлом и нифедипином или амлодипином на уровень МАУ было проанализировано у больных групп 1 и 2. Достоверность результатов динамики МАУ была проверена непараметрическим методом Вилкоксона (см. табл. 4 и рис. 3 в «Приложении»).

Уровень МАУ ни на одном ввде терапии у больных группы 1 достоверно не изменялся. Среднее значение МАУ у больных группы 1 находилось в пределах нормы (< 25 мг/сут.), в связи с чем было трудно ожидать, что под влиянием лечения оно достоверно изменится. Детальный анализ динамики значений МАУ у больных группы 1 с исходно повышенной МАУ обнаружил, что на фоне терапии нифедипином снизилась экскреция микроальбумина у всех 3 больных с исходно повышенной МАУ. Терапия эналаприлом вызывала у этих же больных снижение уровня МАУ до нормальных значений, но в то же время у других 3 больных с исходно нормальной МАУ приводила к экскреции микроальбумина, превышавшей нормальные значения. Комбинированная терапия нифедипином и эналаприлом сопровождалась значительным снижением уровня исходно повышенной МАУ у 3 больных и у 1 больного—повышением исходно нормального значения МАУ до верхней границы нормы.

Таблица 4 Влияние различных видов терапии на динамику микроальбуминурни

Вид терапии Уровень МАУ Р Р#

среднее значение т Д т

Группа 1 (17 больных)

«Чистый» фон 15,8 4,1

Нифедипин 9,0 1,4 6,8 4,1 N8 N8

Эналаприл 11,9 2,7 3,9 5,6 N8 N8

Нифедипин + эналаприл 8,5 1,4 7,8 4,4 N8 N8

Группа 2 (7 больных)

«Чистый» фон 74,8 28,2

Амлодипин 37,9 16,6 36,9 17,7 0,08 0,03

Эналаприл 43,3 14,6 31,4 16,9 N8 N8

«Чистый» фон* 68,6 32,6

Амлодипин + эналаприл 23,6 7,8 45,1 27,1 N8 0,09

* Изменение значения МАУ на «чистом» фоне перед назначением комбинации амлодипина и эналаприла было связано с тем, что один больной был исключен из анализа из-за не согласованного с врачом применения изониазида.

В группе 2, несмотря на отсутствие статистически значимых различий до и после всех видов лечения по данным парного параметрического анализа

с использованием (-критерия Стьюдента, применение более адекватного для данной выборки метода непараметрического анализа по Вилкоксону обнаружило достоверное снижение МАУ на фоне терапии амлодипином. (р* < 0,05). Недостоверное снижение МАУ (// = 0,09) на фоне комбинированной терапии амлодипином и эналалрилом объясняется тем, что анализ проводился на 6 больных, так как один больной был исключен из исследования в связи с нарушением протокола.

Чтобы уточнить, влияет ли лечение применявшимися препаратами и комбинациями на уровень МАУ, из больных, входивших в группы 1 и 2, была сформирована группа, в которую вошли 7 больных с исходным уровнем МАУ, превышавшим верхнюю границу нормы (> 25 мг/сут.). Для повышения репрезентативности данных в эту группу был включен также 1 больной с пограничным значением МАУ (см. рис. 4 в «Приложении»).

На фоне терапии снизились показатели МАУ (А МАУ-24 составила

—48,6± 18,9 мг/сут.,/з < 0,05,р* < 0,05; Л МАУ по креатинину--14,9 ±3,3

мкг/мл, р <0,01, р* <0,01). Статистически значимо изменились почти все показатели суточного ритма АД (Д САД-24 = —24,0 ± 4,6 мм рт. ст., р < 0,0001,//< 0,001; Д ДАД-24 =—13,8 ± 2,4 мм рт. ст„р < 0,0001,/ < 0,001; Д САД-Д = —26,8 ± 4,3 мм рт. ст,,р< 0,0001,// < 0,01; Д ДАД-Д = —16,5 ± 2,1 мм рт. ст.,р < 0,0001 \р№ < 0,001; Д САД-Н = —17,9 ± 5,7 мм рт ст.,/? < 0,05, / <0,05; ДАД-Н = —7,9 ± 3,0 мм рт. ст., р < 0,05, р" < 0,05; Д ИПЧ САД-24 = —16,5 ± 4,9,р < 0,01,// < 0,05; Д ИВ ДАД-24 = —30,4 ± 7,5%,р < 0,01 ,р* <0,02; Д АКК САД-24 = —7,3 ± 2,7 мм рт. ст, р < 0,05, р* < 0,05; Д АКК ДАД-24 = —7,6 ± 1,6 мм рт. ст., р = < 0,01, р * <0,01; Д STD САД-Д = 3,1 ± 1,6 мм рт, ст,р = 0,08,//< 0,05; Д STD САД-Н = 4,0 ± 1,6ммрт. ст, р < 0,05 р * <0,05). Другие переменные существенно не изменились. Отсутствие изменений АР АД указывает, что у данной категории больных максимальные значения САД и ДАД не смещаются в сторону утренних часов. Этот факт — положительный критерий в оценке антигипертензивного влияния комбинированной терапии. Незначительные изменения степени ночного снижения АД свидетельствуют, что комбинированная терапия у данной категории больных, вызывая выраженное снижение абсолютных значений САД и ДАД, не влияет отрицательно на исходно нормальный суточный ритм.

Оценка динамики МАУ дает основание сделать заключение о благоприятном влиянии комбинированной терапии на клубочковый аппарат почек у больных с исходно повышенной экскрецией микроальбумина.

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования динамики суточного профиля АД и МАУ до назначения терапии и на ее фоне у больных с умеренной и тяжелой АГ, а также корреляционных зависимостей между этими показателями в литературе практически отсутствуют. СМАД применяли главным образом для изучения антигипер-тензивной эффективности терапии и для сравнения полученных данных с результатами регистрации АД методом Короткова (Е.В. Ощепкова, А.Н.

Рогоза и Ю.А. Варакин, 1994; Gapconi, Levanti и Fommel, 1988; Vincia, Giannotassia и Omboni, 1992; Pisant, 1985; Zanchetti, Chalmers и Arakawa, 1993). В работе Gapconi, Levanti и Fommel сопоставляется частота микроальбуминурии при АГ, тяжесть которой устанавливали с помощью СМАД и «случайных» измерений АД, но не анализируются корреляционные зависимости между данными СМАД и уровнем МАУ. В то же время влияние лечения на МАУ оценивали, не сопоставляя с данными СМАД, на основе клинической оценки тяжести АГ (Erley, Haefele и Heine, 1993; Ranieri и соавт., 1994). Таким образом, проведенное исследование, судя по данным доступной нам литературы, представляется актуальным.

Клиническая эффективность применявшихся нами антигипертензивных средств в форме монотерапии и комбинированного лечения в целом хорошо изучена. Установлено, например, что наиболее эффективно применение тех комбинаций, которые действуют на разные уровни патогенеза АД, в частности антагонистов кальция и ИАПФ (Г.Г. Арабидзе и JI.C. Новикова, 1990; Chasis, 1994; Chrysant и соавт., 1994; Caracciolo, 1994 и многие другие. Высокая эффективность и положительное влияние антагонистов кальция на гемодинамику позволяют применять их для монотерапии (Freedman и Waters, 1987; Zanchetti и соавт., 1993). Некоторые авторы, например, Hansson и DaloíF, (1990), указывают на особую целесообразность применения антагони-;тов кальция в сочетании с ß-адреноблокаторами.

Применение нифедипина освещено в работах Т.Н. Андреевой и соавт. ;i993), Jaker, Atkin и Sato (1989), Lehmann и соавт. (1989), Prasad (1990), White и Viadero (1986) и многих других. Однако описания влияния нифеди-шна на суточный профиль АД во взаимосвязи с МАУ в доступной литерату->е мы не нашли.

По нашим данным, терапия нифедипином в дозе 10 мг 2—4 раза в :утки вызывала существенное, статистически значимое снижение абсолютных значений АД у больных с умеренной и тяжелой АГ, особенно выражение в дневные часы. Отмечено и достоверное уменьшение «нагрузки давлением» — часового индекса площади, что рассматривают как фактор, положи-ельно влияющий на миокард (Devereaux и Pickering, 1990; Mann Miller-Craig i Raftery, 1985). Общий характере суточного ритма АД на фоне лечения [ифедипином не изменялся, что также, по мнению большинства исследовате-:ей, является благоприятным фактором.

Исследования, посвященные амлодипину, носят чисто клинический арактер (Л.И. Ольбинская и соавт., 1992; Persson, Wysocky и Andersson, 989; Adolfe и соавт., 1993, Rodriguez, 1993). Работ по сравнительному нализу антигипертензивного действия терапии амлодипином и его комбина-ии с эналаприлом на суточный ритм АД в доступной нам литературе найти е удалось. По нашим данным, монотерапия амлодипином оказывает значи-гльно более выраженное и равномерное в течение суток влияние на показа-ели суточного профиля АД, чем лечение эналаприлом. Кроме того, под

действием амлодипина статистически значимо уменьшается вариабельность диастолического АД в ночное время и уровень МАУ.

Применению эналаприла для лечения АГ посвящено большое число работ. Можно указать, например, на масштабное исследование Palmer и соавт. (1990), которые оценили сравнительную эффективность и летальность при лечении каптоприлом и эналаприлом, работу Lebovitz и соавт. (1994), обнаруживших зависимость протективного эффекта эналаприла в отношении клубочкового аппарата почек от исходного уровня альбуминурии у больных диабетом с АГ, и исследование Lenz и August (1990), изучивших влияние эналаприла и антагонистов кальция на АД и функциональное состояние почек у больных с АГ и почечной недостаточностью.

Согласно полученным нами данным, монотерапия эналаприлом в дозе 10—20 мг 1—2 раза в сутки (в 8.00 и 20.00) вызывала у больных группы 1 снижение абсолютных величин САД и ДАД преимущественно в дневное время. Терапия эналаприлом, по данным СМАД, не оказывала статистически значимого влияния на суточный ритм и абсолютные значения систолического и диастолического АД в ночное время. Таким образом, эналаприл не проявлял выраженного отрицательного воздействия на суточный ритм АД, но его антигипертензивное действие проявлялось преимущественно в дневное время.

Влияние комбинированной терапии эналаприлом и нифедипином или амлодипином в сопоставлении с монотерапией этими препаратами на суточный профиль АД изучено нами впервые. В литературе подобные данные отсутствуют. Результаты освещены в предшествующих разделах и отражены в практических рекомендациях, в связи с чем обсуждение здесь этих результатов представляется нецелесообразным.

Динамику суточного профиля АД на фоне терапии мы оценивали в целом по каждой группе без разделения больных на ответивших и не ответивших на терапию. Вместе с тем в ряде случаев оценка эффективности терапии раздельно у больных, ответивших и не ответивших на лечение, оправдана. Раздельной оценке присущи и положительные, и отрицательные стороны. В крупных выборках (40 больных и более) целесообразно производить раздельную оценку эффективности терапии у больных с наличием или отсутствием достоверного снижения АД. Это является положительным моментом, так как по данной оценке эффективности терапии у больных с достаточным снижением ДАД можно прогнозировать положительные и побочные эффекты для больных, которым будет продолжена терапия тем же препаратом (Staessen, 1995). К отрицательным моментам относится то, что необходимо учитывать конечную низкую воспроизводимость показателей суточного профиля АД (20— 70%). Поэтому в небольших группах возможно искусственное формирование подгрупп больных с наличием или отсутствием достоверного снижения АД. Известно, что при назначении больным с АГ плацебо у части больных достоверно снижается АД тогда как у других оно не меняется и даже

повышается. Данные литературы позволяют констатировать, что в нашем исследовании (группа 1, N = 17; группа 2, N = 7) была оправдана оценка эффективности каждого вида терапии по группам в целом.

Широкомасштабные исследования в Китае показали, что снижение тиастолического АД на 5 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта та 48 ± 2% и риска ИБС на 33 ± 3% (Rodgers и соавт., 1996). Ранее Thompson i Wilson (1992) при многоцентровом исследовании в Австралии показали ГОстоверность снижения риска инсульта при уменьшении диастолического \Д на 10%. Учитывая это, мы использовали для оценки эффективности терапии снижение ДАД-24 на 5 мм рт. ст. и более или на 10% и более.

В настоящее время исследования по оценке новых антигипертензивных :редств часто проводятся с использованием определения МАУ как показате-гя, отражающего состояние органа-мишени—почек. Согласно цели исследо-¡ания мы проанализировали динамику МАУ на фоне терапии нифедипином, 1Млодипином и эналаприлом, а также комбинированного лечения этими [репаратами. Достоверное снижение МАУ выявлено лишь на фоне лечения млодипином, а тенденция к ее снижению обнаружена на фоне комбинации млодипина с эналаприлом, несмотря на большой разброс исходных значений «1АУ. Следует еще раз отметить, что уровень МАУ не служил критерием ключения в исследование. На фоне лечения нифедипином а также комбини-ованной терапии эналаприлом и нифедипином не выявлено отрицательного лияния на уровень МАУ по сравнению с исходными значениями. Получению нами результаты, относящиеся к монотерапии нифедипином, соответст-уют данным Г.В. Фоменко, И.Я. Липицкой и Т. Туллинен (1992), изучавших лияние антагонистов кальция, в частности нифедипина, на МАУ у больных ипергонической болезнью. Авторы отмечали также отсутствие отрицатель-ого влияния нифедипина на состояние клубочкового аппарата почек. К «алогичным выводам пришли в своем исследовании Hammond и соавт. 1995).

Ravid и соавт., (1996) Bigazzi и соавт. (1993) изучали влияние ИАПФ I частности, эналаприла) у больных с АГ на уровень МАУ. Авторы пришли заключению, что эналаприл обладает у изученного ими контингента боль-ых ренопротективными свойствами. Наши данные не находятся в противо-гчии с этими наблюдениями, хотя и не в полной мере с ними совпадают.

Ranieri и соавт. (1994) проследили за результатами попытки медикамен->зного воздействия на МАУ у больных с АГ. Авторы применяли лизиноприл амлодипин у 36 ранее не леченных больных с эссенциальной гипертонией течение 12 недель. Результаты исследования показали, что лизиноприл эфективен как антигипертензивный препарат и еще более как средство, [ижающее уровень МАУ. Последним свойством не обладал амлодипин. □лученные нами данные не совпадают с результатами исследования Ranieri соавт.

Хотя статистическая обработка не выявила достоверного снижения экскреции МАУ на фоне комбинированной терапии, процент больных, у которых отмечалась положительная динамика, был заметно больше, чем больных, получавших монотерапию изученными препаратами. Нам не удалось обнаружить работ, посвященных изучению динамики МАУ на фоне комбинированной терапии, применявшимися нами препаратами.

Нами был проведен сравнительный анализ динамики МАУ у больных с исходно повышенной и исходно нормальной экскрецией микроальбумина. Известно, что нормальный уровень МАУ варьирует в широких пределах (от 3 до 25 мг/сут.). Снижение МАУ в рамках нормальных значений не играет существенной клинической роли. Анализ динамики МАУ у больных с ее нормальными значениями необходим лишь в связи с возможным отрицательным влиянием проводимой терапии. В то же время анализ динамики МАУ на фоне терапии у больных с исходно повышенной экскрецией микроальбумина выявил статистически достоверное ее снижение на фоне комбинированной терапии (эналаприл + нифедипин и эналаприл + амлодипин). Подобный дифференцированный подход использован нами впервые. Обнаруженный факт открывает перспективы для выработки тактики в дальнейших, более широкомасштабных исследований.

Были проанализированные корреляционные взаимосвязи между уровнем МАУ и суточным профилем АД как до, так и после завершения терапии, причем как у всех 24 больных, так и у больных с исходно повышенной экскрецией микроальбумина. Результаты подробно изложены в соответствующем разделе. В сходном исследовании (O'Brian и соавт., 1989) показано, что чем выше уровень МАУ, тем больше вариабельность АД, чему соответствуют полученные нами данные.

Данные настоящего исследования позволяют нам согласиться с мнением авторов (Panayiotou, 1994), считающих, что сам факт появления МАУ нужно расценивать как событие критического значения, служащее отражением генерализованного поражения сосудистой системы и прогрессирования почечной недостаточности.

Многие авторы (Cushman и соавт., 1994; Ranieri, Andriani и Lamon-tanara, 1994, Nochi, Heudes и Clotz, 1994, а также ряд других исследователей) считают МАУ надежным маркером нарушения клубочковой фильтрации и предиктором прогрессирования основного заболевания, будь то сахарный диабет, АГ, атеросклероз, коллагенозы или нефропатия беременных, а также у лиц с нераспознанными и первичными нефропатиями (Metealf и Scragg, 1994).

Таким образом, микроальбуминурия является универсальным предиктором поражения почек в их наиболее уязвимым и трудно доступном для диагностики отделе — аппарате клубочковой фильтрации (И.Е. Тареева, H.A. Мухин и A.B. Потапова, 1994).

Следует особо подчеркнуть, что ни при одном из видов проводимого нами лечения не наблюдалось каких бы то ни было осложнений.

В заключение следует указать, что, безусловно, для окончательного решения вопроса о характере и степени влияния современных антигипертен-зивных препаратов пролонгированного действия на гломерулярную функцию почек необходимо проведение широкомасштабных кооперативных исследований. Однако для выработки перспективных направлений решения проблемы немаловажное значение имеют пилотные исследования на ограниченных выборках больных, являющиеся необходимым компонентом современных научно-практических работ. Такой пилотный характер носило и настоящее исследование. В то же время адекватная статистическая обработка с учетом малых выборок позволила прийти к определенным достоверным результатам.

ВЫВОДЫ

1. Эффективная комбинированная антигипертензивная терапия достоверно снижает экскрецию микроальбумина у больных с исходно повышенным его уровнем.

2. Монотерапия амлодипином у больных с умеренной и тяжелой артериальной гипертонией достоверно снижает уровень микроальбуминурии.

3. Показатели суточного профиля АД, полученные на основании данных 24-часового амбулаторного мониторирования АД (среднесуточные показатели и показатели «нагрузки давлением») более тесно коррелируют с уровнем микроальбуминурии, чем АД, оцениваемое методом случайных измерений.

к У больных со среднесуточным диастолическим АД выше 100 мм рт. ст. увеличивается частота выявления повышенной микроальбуминурии, причем ее уровень возрастает параллельно увеличению диастолическо-го АД.

к У больных с исходно повышенной микроальбуминурией отмечается ее корреляция со следующими показателями 24-часового амбулаторного мониторирования АД: часовым индексом площади диастолического и систолического АД, ночным диастолическим АД. |. Комбинированная терапия (нифедипином и эналаприлом) оказывает достоверно более выраженное антигипертензивное действие, чем монотерапия этими препаратами по основным показателям суточного профиля артериального давления (средние величины суточного, дневного и ночного систолического и диастолического АД, показатели «нагрузки давлением»).

Комбинированная терапия амлодипином и эналаприлом по выраженности антигипертензивного действия существенно превосходит эффективность эналаприла, но сопоставима с монотерапией амлодипином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным гипертонической болезнью умеренного и особенно тяжелого течения предпочтительно начинать лечение либо с монотерапии амлодишном (10—15 мг / сух.), либо с комбинации эналаирила (10-15 мг/сут.) е амлодипином (10-15 мг/су г.), с целью достижения достоверного аншгапертензивного эффекта и предупреждения поражений гломеруляркого аппарата почек.

2. Оценку антигипертензивной терапии у больных с умеренной и тяжелой АГ целесообразно проводить с учетом не только степени снижения АД, динамики изменений сосудов глазного дна и гипертрофии левого желудочка, но желательно и с учетом динамики микроальбуминурии в случаях, когда еще отсутствуют нарушения концентрационной и азотовыделительной -функций почек и не выявляется белок по данным клинических анализов мочи.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. «Microalbuminuria and Blood Pressure Dynamics of Patients with Moderate/Severe Essential Hypertension During the Treatment». The Abstract. Proc. of the 16'^ Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Glasgow, Scotland, 1996, S 341. Соавг. V.V. Dmitriev, A.N. Rogoza, G.V.Fomenko, I.Ya. Lipitskaya and G.G. Arabidze.

2. «Изучение микроальбуминурии у больных с умеренной и тяжелой артериальной гипертонией на фоне лечения эналаприлом малеатом, нифедипином и их комбинацией»., Центрально-азиатский медицинский журнал, 1996 г. том II, приложение 1, стр.105. Соавт.: А.Н. Рогоза, Г.В. Фоменко, И .Я. Липицкая, Г.Г. Арабидзе.

3. А.Ю. Литвин. «Гипертоническая болезнь и микроальбуминурия», (обзор литературы), Кардиология 1996 r,N 7, стр. 74 — 81.

4. «Evaluation of Combined Therapy (Nifedipine + Enalapril & Amlodipine + Enalapril) Influence on the 24-Hour Blood Pressure Monitoring- Profile and Microalbuminuria in Patients with Moderate/Severe Essential Hypertension». The Abstract. Proc. of the 7th Intrenational Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy,

Jerusalem, Israel, June, 1—5 1997.______Соавт.: A.N. Rogoza,

I.Ya. Lipitskaya, G.G. Arabidze.

70 -

60 - (6/11)

л 5 О. О X 50 -

л ^ ■ 40 - Р<0.1

£ 30 - (1/4)

20 -10 -п _ (2/9)

80-90 90-100 100 и более

ДАД - 24 (мм рт.ст.)

Рисунок 2. Зависимость частоты повышенной микроальбум инурии (МАУ-24 > 25мг/сутки) от суточного диастолического АД

МАУ-24

МАУ-24

£

> о

Группа 2

(0.09)

Нифедипин Эналаприл Нифедипинн- Амлодипин Эналаприл Амлодипин+

Эналаприл ^^^ Эналаприл

ВНН Чистый фон ^^Н Препарат

Рисунок 3. Динамика микроальбуминурии до и после лечения

до лечения после лечения

'исунок 4. Динамика экскреции микроальбумина у больных с умеренной и тяжелой АГ с пограничной и повышенной МАУ-24