Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние нарушений липопротеинового обмена на течение хронического гломерулонефрита и возможные пути коррекции

На правах рукописи

КАРАВАЕВА Лариса Григорьевна

ВЛИЯНИЕ НАРУШЕНИЙ ЛИПОПРОТЕИНОВОГО ОБМЕНА НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА И ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ КОРРЕКЦИИ

Специальность 14.00.05-внутренние болезни 14.00.48 - нефрология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург - 2004

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации», Свердловской областной клинической больнице № 1

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Рождественская Евгения Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Смирнов Алексей Владимирович доктор медицинских наук, профессор Хрущева Нина Александровна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д.208.102.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: (620219, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Минздрава России (г. Екатеринбург, ул. Ключевская, 17).

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Е.Д. Рождественская

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Изучение механизмов прогрессирования нефропатий представляет весьма актуальную задачу, так как открывает перспективу новых методов предотвращения или замедления развития терминальной хронической почечной недостаточности, что, в свою очередь, имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение в связи с молодым возрастом пациентов, возрастающей стоимостью гемодиализа и трансплантации.

Наряду с иммунными факторами прогрессирования нефропатий в последние годы широко обсуждается роль неиммунных механизмов. Среди неиммунных факторов прогрессирования уделяется внимание метаболическим нарушениям, включающим и сдвиги в липопротеино-вом обмене. Ранее было установлено, что у различных животных (крысы, морские свинки, кролики), содержащихся на гиперхолестериновой диете, при гистологическом исследовании наблюдалось более выраженное, по сравнению с контролем, развитие гломерулосклероза (Al Shebeb et al., 1988, Lee H. et al., 1997). Однако данная экспериментальная модель была явно недостаточной для суждения о механизмах участия гиперлипопротеидемии в формировании склеротических процессов в почечной ткани, так как было показано, что диета, обогащенная холестерином, вызывает гломерулярную гипертензию и, следовательно, прогрессирование гломерулосклероза могло быть связано с гемодинамическими, а не с метаболическими причинами (ODonnel M. et al., 1985, Rie J. et al., 1995). Определенным шагом вперед в разрешении указанных противоречий явилось доказательство ускоренного формирования гломерулосклероза у крыс с наследственно обусловленным ожирением (Kamanna V. et al., 1993, Yoshikava Y. et al., 1991). Прямые микропункционные исследования не подтвердили значимой роли внутригломерулярного гемодинамического фактора. Вместе с тем, не следует противопоставлять один фактор другому, так как в их действии может прослеживаться синергизм (Fernando R. et al., 1993, ODonnel M. et al., 1985, Sakemi T. et al., 1992). Действительно, гломе-рулярная гипертензия способствует проникновению макромолекул, включая липопротеиды, в мезангий клубочка. Макромолекулярные субстанции стимулируют пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими матрикса в избыточных количествах, что может рассматриваться как клеточная и молекулярная основы формирования гломерулосклероза (Attman P.-O. et al., 1991, Avram M. ct al., 1993, Bergesio F. et al., 1999). Развитие фокального гломерулосклероза у

РОС. НАЦИОНАЛЬНА* | БИБЛИОТЕКА I

srsxm

крыс с ожирением замедлялось в случае использования гиполипиде-мических препаратов (ловастатин, клофибрат) (Brouhard S. et б1., 1994, ODonnel M. et я1., 1997). Патогенез нефротической гиперлипидемии к настоящему времени не раскрыт, имеются лишь представления об отдельных звеньях его механизма. Выраженность гиперлипидемии достаточно тесно связана с другими показателями, характеризующими нефро-тический синдром, поэтому многие авторы склонны считать, что нарушения липидного обмена являются следствием нарушения непосредственно какой-либо специфической функции почек.

Наиболее распространенной в современной литературе является теория о роли гипоальбуминемии, стимулирующей при нефротическом синдроме увеличение синтеза в печени, как белка, так и липопротеидов. В дальнейшем белок теряется с мочой, а гиперлипопротеинемия сохраняется. Причем многие авторы, не исключая существования и других механизмов нефротической гиперлипидемии, считают этот механизм ведущим.

Механизм увеличения синтеза холестерина в печени, вероятнее всего, реализуется посредством увеличения активности ингибиторов редук-тазы 3-гидрокси-З-метилглютарил кофермента (сокращенно - ГМГ-КоА-редуктазы), при этом увеличивается содержание в крови предшественника холестерина - мевалоната посредством снижения его катаболизма в почках.

В настоящее время накоплено значительное количество фактов, свидетельствующих о существенной роли мембранодеструктивных процессов в патогенезе хронического гломерулонефрита. Нарушение структурно-функциональной организации мембран связано, в частности, с дисбалансом в системе перекисного окисления липидов и антиоксидант-ной защиты, активацией эндогенных фосфолипаз и сдвигами в фосфоли-пидном спектре. Свободно-радикальное окислите, лежащее в основе пе-рекисного окисления липидов, имеет важное значение в патогенезе заболевания почек. Повреждение почечных структур может начинаться с образования активных форм кислорода, стимулированными нейтрофилами, макрофагами и мезангиальными клетками почечных клубочков. Если при этом система антиоксидантной защиты оказывается несостоятельной, то это может привести к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждению мембран клеток нефротелия.

В последнее десятилетне наряду с атерогенностью нефрогешюй ги-перлипидемии обсуждается еще один ее клинический аспект. Липиды рассматриваются как один из факторов прогрессирования гломеруло-

нефрита. По мнению многих авторов, гиперлипопротеинемия приводит к повреждению эндотелиальных клеток, отложению липидов в мезангии, стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток; преципитация в канальцах фильтрующихся в клубочке липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) индуцирует тубулоинтерстициальные процессы.

По данным Т. Al-Shebeb и соавторов гиперхолестсриновая диета сопровождается накоплением холестериновых кристаллов в гломеру-лярных капиллярах морских свинок и кроликов. Гиперхолестериновая диета у крыс характеризуется появлением липидных депозитов в клубочках, увеличением мезангиального матрикса, гиперклеточностью мезангия, моноцитарной инфильтрацией. Уровень сывороточного холестерина коррелировал как с наличием липидных депозитов, так и с содержанием холестерина в почках (Al Shebeb et al., 1988).

Гиперхолестериновая диета способствовала выраженности ассоциированного с возрастом гломерулосклероза у крыс. J. Diamond и соавторы наблюдали, что гиперхолестериновая диета у крыс с экспериментально вызванном нефротическом синдроме приводит к достоверному увеличению протеинурии, выраженности уремии, гломеру-лосклероза. Авторы предполагают, что окклюзия капилляров клубочков липидными депозитами и, возможно, пенистыми клетками уменьшает скорость клубочковой фильтрации, что с одной стороны, приводит к повышению системного артериального давления, а с другой - повышает внутриклубочковое давление в интактных нефронах (Diamond J. et al., 1991,1992).

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о многоплановом влиянии липидов на структуру и функцию почек. Существенную роль в этих процессах играет отложение липидов в ткани почек.

Вопрос о лечении нефрогенной гиперлипидемии в настоящее время приобретает особую актуальность ввиду имеющихся данных об участии липидов в патогенезе и прогрессировании гломерулонефрита.

Наиболее перспективными представляются для лечения неф-ротической гиперлипидемии ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, участвующего в синтезе холестерина на этапе превращения ГМГ-КоА в мевалонат. При использовании препаратов этой группы обнаружено снижение содержания не только общего холестерина, ХС ЛНПП, но и триглицеридов сыворотки крови. Однако наблюдения носят, преимущественно, экспериментальный характер, клинические исследования малочисленны, не анализируется влияние препаратов на уровень протеинурии и

функциональную способность почек.

Цель исследования - определение роли нарушений липопро-теинового обмена в прогрессировании хронического гломерулонефри-та и оптимизирование методов его коррекции. Задачи исследования:

1. Изучить характер изменений показателей липидного обмена и процессов свободно-радикального окисления липидов в крови пациентов хроническим гломерулонефритом.

2. Проанализировать связь нарушений липопротеинового обмена и клинических проявлений гломерулонефрита, степени выраженности мочевого синдрома и функционального состояния почек.

3. Оценить степень связи нарушений липидного обмена и морфологических изменений в почечной ткани.

4. Дать оценку гиполипидемической терапии как фактору, оказывающему положительное влияние на общий характер течения заболевания.

Научная новизна._В работе с новых позиций дана оценка роли липидов в патогенезе хронического гломерулонефрита, патогенетической связи этого звена с процессами склерозирования гломерулярного аппарата почек. Результаты исследования позволили установить закономерности накопления липидов в почечной ткани, тесно связанных с характером нарушений липопротеинового спектра.

На основе полученных данных впервые обосновано использование малых доз гиполипидемического препарата в комплексной терапии различных вариантов хронического гломерулонефрита

Практическая значимость. Исследованиями установлено, что наиболее тяжелые формы хронического гломерулонефрита протекают с нарушениями липопротеинового обмена, являющимися важным звеном прогрессирования почечной недостаточности, приводящей к инвалиди-зации трудоспособных пациентов. Полученные результаты послужили фундаментом для усиления существующей схемы лечения хронических гломерулонефритов гиполипидемическими препаратами. Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных хроническим гломерулонефритом с нефротическим, гипертоническим и, в меньшей степени, изолированным мочевым синдромами клинические проявления заболевания сопровождаются умеренными или выраженными нарушениями в ли-пидном спектре и системе перекисного окисления липидов.

2. Существует прямая корреляционная связь между уровнем ги-

перхолестеринемии, гипертриглицеридемии и степенью протеи-нурии и обратная корреляционная зависимость между уровнем ХС ЛПВП, антиоксидантной активностью эритроцитов и выраженностью протеинурии.

3. Для хронического гломерулонефрита, протекающего с нарушениями липопротеинового обмена, в морфологической картине присутствуют скопление липидных гранул, «пенистых» клеток, ведущих к склеротическим изменениям в гломерулярной и ту-було-интерстициальной тканях.

4. Гиполипидемическая терапия симвастатином в малых дозах способствует коррекции нарушений липидного спектра, уменьшению агрессивных процессов свободно-радикального окисления, а также более быстрому регрессу отечного, гипертензион-ного синдромов, улучшению функционального состояния почек.

Апробация работы н внедрение результатов исследования . Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по внутренним болезням УГМА (Екатеринбург, 2004 г.); на нефрологической конференции (Екатеринбург, 2002 г.); заседании Свердловского областного научно-практического общества терапевтов (Екатеринбург, 2001г.); Ассамблее терапевтов Свердловской области (Екатеринбург, 2001г.). По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 1 статья - в центральном рецензируемом журнале.

Принципы лечения хронических гломерулонефритов, с включением гиполипидемического препарата в традиционную патогенетическую схему терапии, внедрены в работу областной клинической больницы № 1 г. Екатеринбурга.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 133 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», двух глав собственных исследований, «Обсуждение полученных результатов», выводов, практических рекомендаций и приложения. Основной материал иллюстрирован 37 таблицами, 33 рисунками, 12 клиническими примерами. Библиография включает 164 источника, их них 50 - на русском и 114 - на иностранных языках.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНАЛИЗИРУЕМЫХ ГРУПП БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на базе областного нефрологического центра (заведующий - В.Б. Злоказов), нефрологического отделения (заведующая - к.м.н. Н.Н. Корякова) Свердловской областной клинической больницы № 1 г.Екатеринбурга (главный врач - засл. врач РФ Е.В. Самборский).

Работа одобрена комитетом по этике научных исследований ОКБ № 1 (протокол №10 от 21.01.1999 г.).

Методика и критерии включения объектов исследования. В разработку были включены пациенты с хроническим гломерулонеф-ритом, находившиеся на лечении в нефрологическом отделении в период с 1 октября 1998 г. по 31 октября 2000 г.

Основными критериями включения явились следующие показатели:

1. Больные с достоверно подтвержденным диагнозом хронического гломерулонефрита.

2. Возраст до 45 лет.

3. Сохраненная функция почек или нарушение, не превышающее I Б ст. (креатинин не более 0,18 ммоль/л) по классификации С. И. Рябова.

4. Доступность наблюдению не менее 3-х лет.

Было выделено 90 пациентов, страдающих хроническим гломе-рулонефритом, у которых при сборе анамнеза и клиническом осмотре (проспективно) уточнялись клинические проявления ХГН, а также по записям в амбулаторных картах и историях болезни (ретроспективно) исключались нарушения липопротеинового обмена до начала заболевания ХГН, с этой же целью вводилось ограничение по возрасту.

Отбор в группы обследования проводился методом случайных

чисел.

Из 90 больных ХГН, включенных в исследование, были сформированы 3 группы, одинаковые по численности: 1 основная и 2 контрольные. В каждую группу входило по 30 человек.

Основная группа состояла из пациентов хроническим гломеру-лонефритом с нарушениями в липопротеиновом обмене. В схему лечения этих больных помимо патогенетической терапии и симптоматических средств, был включен гиполипидемический препарат - сихмва-статин (зокор), который назначался в дозе 10мг с вечерним приемом пищи на фоне гиполипидемической диеты.

Диетотерапия предусматривала уменьшение калорийности пищи,

снижение потребления жира до 30% общей калорийности за счет уменьшения доли жиров животного происхождения и ограничения потребления холестерина до 200 - 300 мг. Прием больными зокора хорошо переносился, побочных явлений не наблюдалось. В процессе лечения контролировали показатели липидного спектра, аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз ежемесячно; уровень креатинфосфо-киназы и функциональное состояние почек определяли один раз в 3 месяца. Длительность лечения зокором составила 36,2±3 месяца.

I контрольная группа включала больных хроническим гломеру-лонефритом с нарушениями в липопротеиновом профиле, но в терапии использовались только патогенетические и симптоматические средства. Эта группа была сформирована с целью оценить эффективность гиполипидемической терапии на темпы прогрессирования ХГН.

II контрольная группа объединяла больных хроническим гломеру-лонефритом без нарушений в липопротеиновом обмене. Лечение пациентов этой группы также не отличалось от традиционной схемы ведения больных. Эта группа была создана для определения степени влияния нарушений липопротеинового обмена на течение хронического гломерулонефрита. При сравнении пациентов основной и I контрольной группы не выявлено статистически значимых различий по полу и возрасту, средний возраст составил 33,2±3,5 года. Во II контрольной группе превалировали мужчины, средний возраст составил: 27,4±4,2 года. Вышеуказанные данные представлены в табл. 1.

Таблица 1

Возрастно-половой состав пациентов наблюдаемых групп

Возраст (лет) Основная Группа, п = 30 I контрольная Группа, п = 30 II контрольная группа, п = 30

мужчины женщины мужчины женщины мужчины женщины

16-25 3(10%) 3(10%) 4(13,3%) 3(10%) 12(40%) 2(6,7%)

26-35 4(13,3%) 6(20%) 5(16,7%) 5(16,7%) 7(23,3%) 1(3,3%)

36-45 8(26,7%) 6(20%) 6(20%) 7(23,3%) 5(16,7%) 3(10%)

Всего 15(50%) 15(50%) 15(50%) 15(50%) 24(80%) 6(20%)

Средний возраст 33,2±3,5 21,Ш,2

Примечание: статистически значимых различий в основной и I контрольной группах не выявлено (р>0,05).

Из табл. 2 видно, что по клиническим проявлениям заболевания I контрольная группа была репрезентативна основной группе наблюдения: большинство пациентов имели нефротический и смешанный синдромы, напротив, у пациентов II контрольной группы преобладали латентный и гипертонический синдромы.-

Таблица 2

Клинические варианты ХГН пациентов наблюдаемых групп

Клинический вариант ХГН Основная группа, п = 30 I контрольная группа, п = 30 II контрольная группа, п = 30

Латентный синдром 2(6,7%) 2(6,7%) 11(36,7%)

Нефротический синдром 12(40%) 13(43,3%) _

Гипертонический и мочевой синдромы 4(13,3%) 5(16,7%) 12(40%)

Смешанный синдром (нефротический и гипертонический) 12(40%) 10(33,3%) -

Гематурический синдром — — 7(23,3%)

Примечание: статистически значимых различий в основной и I контрольной группах не выявлено (р>0,05).

Обследование включало в себя лабораторные и инструментальные методы. Во всех случаях диагноз подтвержден морфологическими методами.

Таблица 3

Липидный спектр крови пациентов наблюдаемых групп

Показатель Средний уровень показателя

Основная группа, п = 30 I контрольная группа, п = 30 II контрольная группа, п = 30

ОХС (ммоль/л) 9,27±1,84 8,83±0,88 4,12±0,87

ТГ (мг/дл) 259,7±55,84 267,2±59,22 109,0±13,74

ХСЛПВП (ммоль/л) 1,08±0,27 1,04±0,18 1,81±0,25

ХС ЛПНП(ммоль/л) 7,16±1,74* 6,20±0,89* 1,77±0,53

Индекс атерогенности 8,17±2,82 7,32±2,00 1,89±0,81

Примечание: основная и I контрольная группа статистически достоверно не отличались (р>0,05), II контрольная группа статистически достоверно отличалась (р<0,05).

* - получено статистически значимое отличие: р=0,04.

У пациентов основной и I контрольной групп наблюдался исходно высокий уровень комбинированной гиперлипидемии, в отличие от II контрольной группы, где показатели не отличались от нормы. Из представленной табл. 3 видно, что показатели липидного спектра обеих групп без статистически достоверных различий.

Нарушение структурно-функциональной организации мембран связано, в частности, с дисбалансом в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Свободно-радикальное окисление, лежащее в основе ПОЛ, имеет важное значение в патогенезе заболеваний почек (Никифорова Н.В. и др., 1983, Назар П.С. и др., 1987, АЙ88ап ^ а1, 1994, Рябов СИ. и др., 1995).

Об интенсивности процессов ПОЛ судили по уровню малонового диальдегида (МДА), уровень антиоксидантного потенциала оценивали по показателю антиоксидантной активности эритроцитов (АО А).

Показатели МДА и АОА у пациентов основной и I контрольной групп, как представлено в табл. 4, резко отличались от аналогичных показателей II контрольной группы, значения которой приравнивались к норме.

Таблица 4

Показатели ПОЛ и АОЗ крови пациентов наблюдаемых групп

Показатель Среднее значение показателя

Основная Группа, п = 30 I контрольная группа, п = 30 II контрольная группа, п = 30

МДА (моль/л х 10"5) 0,28±0,06 0,26±0,06 0,07±0,02

АОА (%) 31,9±2,7 31,6±2,3 53,7±4,8

Примечание: статистически значимых различий в основной и I контрольной группах не выявлено (р>0,05).

Оценивая показатели лабораторной картины мочевого синдрома и функции почек, больных ХГН анализируемых групп до лечения, можно сказать, что основная и I контрольная группы достоверно не отличались друг от друга, тогда как для II контрольной группы был характерен значительно меньший уровень протеинурии, по показателю функциональной способности почек достоверного различия получено не было. Вышеуказанные данные изложены в табл. 5.

Таблица 5

Уровень протеинурии и креатинина крови пациентов наблюдаемых групп

Показатель Среднее значение показателя

Основная группа, п = 30 I контрольная группа, п = 30 II контрольная группа, п = 30

Протеинурия (г/л) 3,43±1,20 3,26±1,31 0,24±0,09

Крсатинин (ммоль/л) 0,12±0,04 0Д0±0,04 0,09±0,01

Примечание: статистически значимого различия не получено (р>0,05).

Методы статистического анализа. Математическую обработку результатов проводили на компьютере с применением программ Biostat и «Excel 98». Все результаты представляли в виде среднеарифметического значения ± стандартное отклонение (М ± а), а также в процентах.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием общепринятых параметрических и непараметрических методов статистического анализа. При сравнении количественных признаков в двух выборках использовался парный критерий Стьюдента, при сравнении трех выборок с оценкой каждой по отдельности применялся критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони (Флетчер Р., 1998).

Для сравнения между собой двух и более групп по качественным признакам использовался критерий Корреляция между различными признаками определялась коэффициентом линейной регрессии и корреляции Пирсона (г). Значения г = 0,1 - 0,25 соответствовали слабой связи; 0,26 - 0,65 - умеренной; 0,66 - 1,0 - высокой.

Статистически значимые различия определялись при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Наблюдая пациентов основной группы, нами была отмечена положительная динамика в клинической картине заболевания больных. На фоне лечения зокором можно было наблюдать более быстрый регресс отечного синдрома, причем значительная положительная динамика касалась диффузных отеков, анасарки. По нашим наблюдениям, к концу 3 месяца в основной группе купирование анасарки произошло у 20 пациентов (66,7%), тогда как в I контрольной группе такой результат был достигнут лишь у 12 пациентов (40%) (р = 0,04 ). Выравнивание в проявлениях отечного синдрома в наблюдаемых группах произошло к концу 12-го месяца.

Таким образом, включение в схему лечения препарата зокор по-

12

зволило значительно быстрее добиться уменьшения отеков. Такие клинические изменения, по-видимому, связаны с уменьшением активности воспаления. Не исключено, что возможные противовоспалительные свойства статинов и вызвали положительное влияние на клиническое течение гломерулонефрита.

Общеизвестно, что одним из факторов, отягощающих течение хронического гломерулонефрита и определяющих прогноз заболевания, является присоединение артериальной гипертензии. Многочисленные исследования свидетельствуют о тяжелых последствиях не-коррегируемой или недостаточно леченной артериальной гипертензии. Наиболее важные среди них: сердечно-сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, инсульт) и прогрессирование хронической почечной недостаточности.

В наблюдаемых группах больных артериальная гипертензия присутствовала более, чем у половины пациентов. В основной группе были отмечены быстрые темпы снижения артериального давления. Целевые значения систолического и диастолического артериального давления были достигнуты на одинаковой гипотензивной терапии к концу 3-го месяца у 23 (76,7%) пациентов основной группы, а в I контрольной группе у 13 (43,3%) пациентов (р=0,03). Интересно отметить, что спустя 6 месяцев наблюдения в основной группе у 9 (30%) пациентов дозу гипотензивных препаратов, назначенных для поддержания нормальных цифр артериального давления, можно было уменьшить (р=0,04). Выявленный факт дает основание предположить, что гипотензивный эффект статинов объясняется их воздействием на функцию эндотелия. Как известно, гиперхолестеринемия включает признаки дисфункции эндотелия сосудов, в частности, нарушена реакция сосудов на ацетилхолин - эндотелийзависимая вазодилатация в ответ на действие этого медиатора. Гипольшидемическая терапия может восстановить эту эндотелийзависимую вазодилатацию. Улучшение функции эндотелия, вероятнее всего, является следствием снижения общего холестерина и ХС ЛПНП.

Как следствие нормализации артериального давления, мы не имеем тех грозных осложнений, которые часто утяжеляют течение хронического гломерулонефрита со злокачественными цифрами артериальной гипертензии. Так, в I контрольной группе, наряду с явлениями энцефалопатии, наблюдался случай ишемического инсульта.

Из сказанного вытекает, что назначение статинов позволяет более эффективно воздействовать на синдром артериальной гипертензии,

даст возможность уменьшать дозу применяемых антигипертензивных препаратов и профилактировать сердечно-сосудистые осложнения.

В число факторов, оказывающих влияние на прогрсссирование хронического гломерулонефрита, входят показатели липопротеиново-го обмена. Так, у пациентов с патологией почек и ХГН, в частности, наблюдается комбинированная гиперлипидемия.

В сыворотке крови оказывается повышенным и концентрация ЛПНП, и концентрация ЛПОНП. Основной функцией ЛПНП, как и ЛПОНП, является транспорт липидов в периферические клетки. Поскольку ЛПОНП - это основные транспортеры эндогенных триглицеридов, при комбинированной гиперлипопродеидемии в сыворотке крови увеличен как уровень холестерина, так и триглицеридов.

В нашем исследовании исходный уровень холестерина был в одинаковой степени высоким и в основной, и I контрольной группах (9,27±1,84 ммоль/л и 8,83±0,88 ммоль/л, соответственно). Применение симвастатина позволило более значительно снизить уровень холестерина в основной группе в сравнении с I контрольной группой (5,43±0,50 и 8,53±1,11 ммоль/л, соответственно) (р < 0,01). Более того, у больных, получавших симвастатин, снижение холестерина произошло на 38,6%, тогда как в группе, где этот препарат не назначался, показатель холестерина снизился лишь на 3,4% (р<0,01). Наряду с этим симвастатин вызывал уменьшение уровня ХС ЛПНП, и снижение данного показателя не зависело от исходного содержания общего холестерина и триглицеридов в плазме крови. В результате терапии стати-нами ХС ЛПНП в основной группе наблюдения снизился на 55,7% (с 7,16±1,74 до 3,17±0,54 ммоль/л) (р< 0,01), в I контрольной группе снижения этой фракции холестерина, практически, не произошло - на 1,3% (6,2±0,89 ммоль/л против 6,12±1,22 ммоль/л) (р<0,01).

Значимость ХС ЛПВП не ограничивается его способностью осуществлять обратный транспорт холестерина из периферических тканей и ЛПНП в печень, где происходит его катаболизм и выведение из организма, преимущественно, в виде желчных кислот. ЛПВП обладают также уникальными свойствами, выступая в роли антиоксидантов, препятствующих образованию окисленных форм ЛПВП. ЛПВП выполняют также роль антиагрегантов и профибринолитиков, обладают противовоспалительным действием. Таким образом, повышение уровня ЛПВП вносит существенную положительную коррекцию в перечисленные процессы.

В основной группе наблюдения повышение ЛПВП произошло на

50,9%, что составило увеличение с 1,08±0,27 до 1,63±0,26 ммоль/л, (р<0,01), тогда как в I контрольной группе - 2,8% (1,04 ±0,18 ммоль/л было, стало 1,07±0,23 ммоль/л) (р>0,05).

Динамика снижения уровня триглицеридов под вляинием стати-нов была не столь существенной и целевого значения - 160 мг/дл -достигнуть не удалось; тем не менее, в основной группе показатель снизился на 35,8% (с уровня 259,7±55,84 до 166,8±49,41 мг/дл), тогда как в I контрольной группе - с 267,6±59,22 до 241,8±48,89 мг/дл, что составило 9,8% (р<0,05).

Большое значение в воспалительной реакции придают биологически активным формам кислорода - супероксиданиону, гидроксиль-ному радикалу, перекиси водорода, образующимся и при активации фагоцитов и «респираторном взрыве». Продукция свободных радикалов кислорода сопровождается усилением процессов перекисного окисления липидов, а равновесие между концентрацией активных кислородных продуктов и эндогенными антиоксидантами определяет жизнеспособность клеток. Свободно-радикальное окисление играет существенную роль в механизмах развития и прогрессирования хронического гломерулонефрита.

Все типы хронического гломерулонефрита с нарушениями липо-протеидового обмена характеризовались повышенной активностью процессов перекисного окисления мембранных липидов. Об этом свидетельствует статистически достоверное увеличение содержания в мембранах эритроцитов продуктов свободнорадикального окисления липидов - малонового диальдегида.

До лечения уровень МДА в группах наблюдения - основной и I контрольной - не отличались: 0,28 ± 0,06 и 0,26 ± 0,06 ммоль/л х 10-5 (р>0,05).

На фоне лечения в основной группе наблюдалось более выраженное снижение - на 28,6%, чем в I контрольной группе - на 7,7% (с 0,28 ±0,06 до 0,20 ± 0,02 и с 0,26 ± 0,06 до 0,24 ±0,05 ммоль/л х 10-5, соответственно) (р<0,05), однако нормы, все-таки, достигнуто не было. Во II контрольной группе, показатели которой являлись вариантом нормы, уровень МДА равнялся - 0,07 ± 0,02 ммоль/л х 10"5.

Влияние симвастатина на антиоксидантную активность оказалось наименее выраженным, различия в обеих группах не наблюдалось, увеличение составило 41,8% АОА увеличилась в основной группе наблюдения с 31,92± 2,70 до 45,27±3,89%, в I контрольной группе изменения были аналогичные - с 31,58±2,28 до 44,81±2,07%. Во II кон-

трольной группе колебания показателя АОА не отличались от нормы: 53,65±4,81 -55,63±5,12%.

Изучая воздействие терапии, включающей в себя зокор, мы получили более быстрый регресс нсфротического синдрома и протеину-рии, в том числе. В основной группе наблюдения снижение белка в моче произошло с 3,43 ± 1,20 до 2,16 ±0,90 г/л за 6 мес, а в I контрольной группе - с 3,26 ± 1,31 до 2,81 ± 0,18 г/л (р<0,05) за тот же промежуток времени, т.е. в леченной зокором группе протеинурия снизилась на 37,4%, тогда как в альтернативной - на 13,9%.

Механизмы прогрессировать гломерулонефрита и формирования гломерулосклероза включают в себя многие неиммунные факторы, такие как: протеинурия, дислипопротеидемия, нарушение процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Между тем необходимо отметить, что непосредственно сами факторы также взаимосвязаны.

Коэффициент линейной корреляции Пирсона показал сильную прямую связь протеинурии и гиперхолестеринемии и умеренную прямую связь протеинурии и гипертриглицеридемии (г = 0,79, р < 0,01 и г = 0,56, р = 0,001, соответственно), выявлена сильная обратная связь уровня протеинурии и ХС ЛПВП (г=-0,86, р < 0,01). Показана прямая умеренная зависимость степени протеинурии и показателя ПОЛ -МДА: г = 0,34, р = 0,034 и умеренная обратная связь протеинурии и показателя антиоксидантной защиты - АОА: г = -0,68, р <0,01.

Отмечена линейная корреляция между факторами липидного профиля и системой ПОЛ. Так, умеренная прямая связь наблюдалась между индексом атерогенности и МДА (г=0,64, р<0,01) и умеренная обратная связь между холестерином и антиоксидаетной активностью эритроцитов (г= -0,39, р = 0,032).

. Таким образом, у больных ХГН с дисбалансом липопротеинового обмена наблюдаются взаимосвязанные и, возможно, взаимообусловленные нарушения липидного спектра, системы перекисного окисления липидов и ангиоксидантной защиты, а также выраженности мочевого синдрома.

Что касается функциональной способности почек, то необходимо отметить отсутствие статистически достоверных изменений уровня креатинина в наблюдаемых группах. Это связано с рядом причин. Во-первых, критериями включения в группы наблюдения были пациенты с небольшой степенью ХПН, не более 1Б ст. (по Рябову), что соответственно, не могло ярко продемонстрировать динамику показатс-

ля на фоне лечения. Во-вторых, темпы прогрессирования почечной недостаточности, как правило, не столь стремительны. Чтобы оценить в окончательном варианте темп развития болезни необходимо наблюдать пациентов 6-8 лет и более. Тем не менее, даже в относительно короткий срок, в основной группе наблюдения удалось выявить тенденцию к снижению уровня креатинина с 0,115±0,037 до 0,102±0,011 ммоль/л, чего не наблюдалось в I контрольной группе: исходный показатель составил 0,103±0,038 против 0,119±0,042 ммоль/л.

В нашем исследовании была сделана попытка провести параллель между клиническими проявлениями хронического гломерулонефрита и морфологической картиной заболевания, но полной взаимосвязи клинических вариантов ХГН с морфологическим типом выявлено не было.

Таблица 6

Морфологические варианты ХГН пациентов наблюдаемых групп

Морфологический вариант ХГН Основная группа п=30 I контрольная группа п=30 II контрольная группа. п=30

Мезангиолролифератив-ный вариант 12(40%) 14(46,6%) 19(63,3%)

Мембранозный вариант 7(23,3%) 6(20%) 6(20%)

Мембранозно-пролиферативный вариант 7(23,3%) 6(20%) 5(16,7%)

Фокальносегментарный гломерулосклероз 4(13,4%) 4(13,4%) -

Морфологическая картина в основной группе наблюдения и I контрольной группе были представлены различными морфологическими вариантами, что отображено на табл.6.

Особенностью распределения хронического гломерулонеф-рита по морфологической картине во II контрольной группе явилось отсутствие фокально-сегментарного склероза.

При сопоставлении клинических и морфологических критериев у пациентов с нарушениями липопротеинового обмена в основной группе было обнаружено, что в подавляющем большинстве случаев морфологическая картина предвосхищала характер будущих в последующем клинических проявлений. Сравнительный морфологический анализ показал, что у пациентов с нарушениями липопротеинового обме-

17

на присутствовали, в большей или меньшей степени, расширение ме-зангиального матрикса, накопление матрикса в виде гиперклеточно-сти, в некоторых случаях в отдельных клубочках появляются единичные или множественные шаровидные отложения гиалинового материала. Гиалин содержит липиды, поэтому имеет «пенистый» вид. Ли-пиды обнаруживаются и в мезангиоцитах, которые выглядят как «пенистые» клетки. Как правило, у всех пациентов основной группы наблюдения, даже с сохранной функцией почек, обнаруживался тубуло-интерстициальный компонент в виде начальных проявлений - зернистости, дистрофии канальцев или вплоть до субатрофии и атрофии последних. «Пенистые» клетки появляются и в интерстиции, имея там иное происхождение: это макрофаг, в цитоплазме которого содержатся липиды. Результатом взаимодействия продуктов распада таких макрофагов, клеток соединительной ткани (фибробластов, лимфоцитов и др.) и межклеточного вещества является избыточная секреция и фибриллогенез коллагена, ведущего к формированию тубулоинтер-стициального склероза.

На представленном ниже рисунке отражены явления фибропла-стической трансформации: склероз сосудистой стенки, склероз капиллярных петель клубочков, гиалиноз клубочка, очаговый интерстици-альный склероз, чего не наблюдалось у пациентов II контрольной группы (рис. 1).

Р ^ .А * _ - Л« .¿пЕ

Г" Л-

(л. - .С 1 - -Г

-►г, » - (?;

О-- 1

ч ^

К

г;-,

-'< •'/ ?

/ ^

л •

-ж 1 "V.

.«м

» ц '

' У "

К" •

Рис. 1. Нефробиоптат. Мезангиопролиферативный гломерулонефрит с фибропластической трансформацией: глобальная мезангиальная трансформация и склероз капиллярных петель клубочков (1), гиалшюз одного из клубочков (2), очаговый интерстициальный склероз (3). Окраска хромотропом 2В по Слинченко. Ув. х 140.

У пациентов с нарушениями липопротеинового обмена почечный процесс морфологически был представлен более тяжело, чем у пациентов II контрольной группы, где отсутствовали скопления липопро-теиновых гранул, «пенистых» клеток, выраженные склеротические изменения в интерстициальной ткани почки, что подтверждено данными электронной микроскопии (рис.2).

Рис. 2. Нефробиоптат. Склероз интерстициального пространства, ли-попротеиновые гранулы в цитоплазме стромального фиброцита

Ув.х 10000.

Таким образом, результаты световой и электронной микроскопии нефробиоптатов представленных пациентов, подтверждают, что гиперлипопротеидемия может приводить к отложению липопротеино-вых гранул, образованию «пенистых» клеток в мезангиальной и ин-терстициальной тканях, что ведет к повреждению эндотелиальных клеток, стимулированию процессов пролиферации, накоплению ме-зангиального матрикса, гиалинозу капиллярных петель клубочка и коллагенообразованию. Нарушения в липопротеиновом обмене способствуют фибропластической трансформации, формированию гло-мерулосклероза и интерстициального склероза. (Смирнов А.В. и др., 1992,2002)

Результаты проведенного исследования дают основание предполагать, что гиполипидемическая терапия, нормализующая показатели липопротеинового обмена, будет способствовать регрессу отложений липидных депозитов, скоплений «пенистых» клеток. Эти благоприятные морфологические процессы позволят затормозить скле-

розирование гломерулярной и тубулоинтерстициальной ткани и, тем самым, снизить активность хронического гломерулонефрита.

Положительные клинические и лабораторные результаты применения статинов открывают новые перспективы в лечении хронического гломерулонефрита. Использование гиполипидемических препаратов в традиционном комплексе лечебных мероприятий оказывает благоприятное влияние на клинические проявления заболевания, тормозит прогрессирование почечной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. Включение в схему лекарственной терапии гиполипидемического препарата симвастатина позволяет добиться более быстрого уменьшения отечного синдрома: так, в основной группе купирование анасарки произошло к концу 3 месяца у 20 пациентов (66,7%), тогда как в I контрольной группе такой результат был достигнут лишь у 12 пациентов (40%) (р=0,04). Выравнивание в проявлениях отечного синдрома в наблюдаемых группах произошло к концу 12 месяца.

2. Сочетанное применение симвастатина совместно с гипотензивными препаратами позволяет в более короткие сроки достичь целевого уровня артериального давления, дает возможность снизить дозу применяемых гипотензивных средств.

Целевые значения систолического и диастолического артериального давления были достигнуты на одинаковой гипотензивной терапии к концу 3-го месяца у 23 (76,7%) пациентов основной группы и у 13 (43,3%) пациентов I контрольной группы (р = 0,03). Через 6 месяцев наблюдения в основной группе у 9 (30%) пациентов дозу гипотензивных препаратов, назначенных для поддержания нормальных цифр артериального давления, можно было уменьшить (р=0,04).

3. На фоне лечения симвастатином отмечены значительные положительные сдвиги в показателях липопротеинового спектра у пациентов основной группы в сравнении с наблюдаемой I контрольной группой: снижение уровня общего холестерина в основной группе произошло на 38,6% против 3,4% в группе сравнения (р < 0,01).

- уровень ХС ЛПНП в основной группе снизился на 55,7 %, в то время, как в группе сравнения - лишь на 1,3% (р < 0,01);

- уровень триглицеридов в основной группе снизился на 35,8%, а в I контрольной группе - на 9,8 % (р < 0,01);

- уровень ХС ЛПВП в результате лечения возрос в основной группе на 50,9% (р < 0,01), в то же время в I контрольной группе изменения этого показателя не произошло (р > 0,05).

4. Применение статинов способствовало снижению активности свободно-радикального окисления липидов: уровень МДА в основной группе снизился на 28,6%, в I контрольной - на 3,8% (р < 0,05).

5. На фоне комплексной терапии, включающей симвастатин в основной группе протеинурия снизилась через 6 мес. на 37,4%, тогда как в I контрольной группе - на 13,9% (р<0,05). В основной группе отмечена более быстрая ремиссия нефротического синдрома, улучшение функции почек.

6. Выявлена корреляция между нарушениями липопротеинового обмена, системой ПОЛ, АОЗ и выраженностью мочевого синдрома:

- зафиксирована сильная прямая связь протеинурии и гиперхолесте-ринемии (г =0,79, р< 0,01);

- умеренная прямая связь протеинурии и гипертриглицеридемии 0=0,56^=0,01);

- сильная обратная связь протеинурии и ХС ЛПВП (г = -0,86, р < 0,01);

- прямая умеренная связь протеинурии и МДА (г = 0,34, р = 0,034);

- умеренная обратная связь протеинурии и АОА (г = -0,68, р < 0,01).

7. Для хронического гломерулонефрита, протекающего с нарушениями липопротеинового обмена, в морфологической картине присутствуют скопление липидных гранул, «пенистых» клеток, ведущих к склеротическим изменениям в гломерулярной и тубуло-интерстициальной тканях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с хроническим гломерулонефритом с различными клиническими вариантами течения заболевания необходимо исследовать показатели липидного спектра.

2. Пациентам с хроническим гломерулонефритом с нарушениями липопротеинового обмена, ПОЛ и антиоксидантной защиты в базис -ную терапию показано включение гиполипидемических препаратов -статинов (симвастатин).

3. Гиполипидемическая терапия может быть методом выбора у больных нефросклерозом, фокально-сегментарным гломерулосклерозом, при фибропластическом варианте ХГН при отсутствии необходимости или невозможности проведения иммуносупрессивной терапии (при

небольшом мочевом синдроме, ХПН и др.)

4. При лечении симвастатином возможно использование низких доз

(10 мг).

5. При назначении симвастатана следует контролировать уровень печеночных ферментов и креатинфосфокиназы через 2 недели от начала

приема, затем 1 раз в месяц, в последующем - 1 раз в 3 месяца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Караваева Л.Г. Гломерулонефрит и нарушение липопротеинового обмена / Л.Г. Караваева, Н.С Мазалова, Е.Д. Рождественская // Тез. докл. Международной конференции по нефрологии. - СПб.,1998.- С.56-57.

2. Караваева Л.Г. Гиполипидемическая терапия хронического гломеруло-нефрита / Л.Г. Караваева, Н.С Мазалова // Конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. -М., 1998. - С. 285.

3. Караваева Л.Г. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита, пути противодействия / Л.Г. Караваева, Н.С Мазалова, Е.Д. Рождественская // Съезд нефрологов, 2-й: Тез. докл.- М.,1999.- С.89-91.

4. Караваева Л.Г. Терапия симвастатином хронического гломерулонефрита / Л.Г. Караваева, Н.С Мазалова // Сборник статей «Геронтология и педиатрия» - Екатеринбург, 1999.- С.41-42.

5. Караваева Л.Г. Применение статинов в коррекции гиперлипидемии у больных хроническим гломерулонефритом / Л.Г. Караваева, Н.С Мазалова, Е.Д. Рождественская // Сборник статей «Актуальные вопросы внутренней медицины» - Екатеринбург, 2000.- С.36-39.

6. Караваева Л.Г. Гломерулонефрит: нарушения липопротеинового обмена и методы коррекции / Л.Г. Караваева // Вестник Первой областной больницы. - Екатеринбург, 2000.- вып.2, № 3.- С.27-30.

7. Караваева Л.Г. Механизмы прогрессирования хронического гломеруло-нефрита и методы лечения / Л.Г. Караваева // Вестник Первой областной больницы. - Екатеринбург, 2001.- вып.З, № 2.- С.10-14.

8. Караваева Л.Г. Неиммунные механизмы прогрессирования хронического гломерулонефрита, новые подходы к лечению / Л.Г. Караваева // Здравоохранение Урала.- Екатеринбург, 2003.- № 3 (21).- С.2-7.

9. Караваева Л.Г. Неиммунные факторы прогрессирования хронического гломерулонефрита: возможности современной терапии / Л.Г. Караваева, Е.Д. Рождественская // Нефрология и диализ.- 2003.- Т.5, № 3.- С.319-320.

10.Караваева Л.Г. Хронические заболевания почек: нарушения липопротеи-нового обмена и прогрессирование хронического гломерулонефрита / Л.Г. Караваева // Уральский медицинский журнал.- Екатеринбург, 2004,- № 2 (3).-С.26-31.

ЛР №020452 от 04.03.1997г.

Подписано в печать 11.05.2004г. Формат 60x84 1/и Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 26 . Отпечатано в типографии УГМА, ул. Репина, 3. Тел/факс 231-42-64

Щ12 g 2

Изучение механизмов прогрессирования нефропатий представляет весьма актуальную задачу, так как открывает перспективу новых методов предотвращения или замедления развития терминальной хронической почечной недостаточности, что, в свою очередь, имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение (молодой возраст, возрастающая стоимость гемодиализа и трансплантации) [8,103, 105, 108, 155].

Наряду с иммунными факторами прогрессирования нефропатий в последние годы широко обсуждается роль неиммунных механизмов [39,40, 41]. Многие авторы считают, что при хронической почечной недостаточности вступление последних в действие определяет, в первую очередь, прогрессирование почечной недостаточности, независимо от первичных иммунных механизмов. Среди неиммунных факторов прогрессирования уделяется внимание метаболическим нарушениям, включая нарушения липопротеинового обмена [12,53,54,56,112, 113].

Следует заметить, что на связь между жировым обменом и поражением почек впервые было указано Р. Вирховым в 1860 году, который сообщил о «жировом метаморфозе» почек и одновременно высказал мысль о неопределенности их происхождения (паренхиматозном или плазменном). Связь между системными нарушениями липидного обмена и специфическими морфологическими признаками поражения почек была установлена в 1916 году F. Munk, которым был предложен термин «липоидный нефроз». Научный интерес к проблеме участия плазменных липидов и липопротеидов в развитии склеротических процессов в почечной паренхиме возобновился после опубликования Moorchead своей гипотезы о нефротоксичности липидов при хронических гломерулярных и тубулоинтерстициальных поражених почек [125, 126]. Данная гипотеза позволила по-новому оценить экспериментальные данные, накопившиеся к тому времени в литературе. Ранее было установлено, что у различных животных (крысы, морские свинки, кролики), содержащихся на гиперхолестериновой диете, при гистологическом исследовании наблюдалось более выраженное, по сравнению с контролем» развитие гломерулосклероза [52,80,89,90, 117, 158, 159]. Однако данная экспериментальная модель была явно недостаточной для суждения о механизмах участия гнперлипопротеидемии в формировании склеротических процессов в почечной ткани, так как было показано, что диета, обогащенная холестерином, вызывает гломерулярную гипертензию и, следовательно, прогрессировать гломерулосклероза могло быть связано с гемодинамическими, а не с метаболическими причинами [128,133]. Определенным шагом вперед в разрешении указанных противоречий явилось доказательство ускоренного формирования гломерулосклероза у крыс с наследственно обусловленным ожирением (линия Zucker) или с генетически детерминированной гиперлнпидемией (линия Imai) [101,104,166]. Прямые микропункциошгые исследования, проведенные у крыс линии Zucker, не подтвердили значимой роли внутригломерулярного ге м од и нам ич е с ко го фактора. Вместе с тем, не следует противопоставлять один фактор другому, так как в их действии может прослеживаться синергизм [79, 128, 137, 138, 144]. Действительно, гломерулярная пшертензия способствует проникновению макромолекул, включая липопротеиды, в мезангий клубочка. Макромолекулярные субстанции стимулируют пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими матрикса в избыточных количествах, что может рассматриваться как клеточная и молекулярная основы формирования гломерулосклероза [57,58,61,62,64]. Развитие фокального гломерулосклероза у крыс с ожирением замедлялось в случае использования гиполипидемических препаратов (ловастатин, клофибрат) [68, 94, 102, 129]. Применение ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы (мевинолин, ловастатин) и клофибрата задерживало развитие гломерулосклероза в условиях классической (гиперфильтрационной) модели хронической почечной недостаточности» формируемой путем удаления 5/6 почечной ткани у крыс [107, 119]. Большой интерес представляют сведения об ускорении формирования выраженности развития гломерулосклероза у крыс под влиянием пшерлипидемии с экспериментальным нефротическим синдромом» вызванным введением аминогликозида - пуромицина (RAN) или адриамицина (ADR). В этих экспериментах было доказано наличие отложений липопротеидов и апопротеинов в почечной ткани [75» 89» 90» 98, 100]. Кроме того, было показано» что применение ловастатина при нефротическом синдроме у крыс» уменьшая выраженность гиперлипедемии, сдерживало развитие гломерулосклероза вне зависимости от уровня артериального давления или значений протеинурии [94, 96]. Анализируя механизмы формирования гломерулосклероза, отдельные авторы пришли к выводу, что многие черты этого процесса сходны с таковыми при развитии атеросклероза [62, 74, 106], Это сходство заключается в наличии в обоих случаях гиперклеточности и увеличения продукции внеклеточного матрикса. При атеросклерозе — это пролиферация гладкомышечных клеток и увеличение экстрацеллюлярного содержания коллагена, эластина, протеогликанов. При гломерулонефрите - пролиферация мезангиального матрикса и накопление в нем коллагенов I и III типов [76,78]. В опытах in vitro для мезангиальных и эпителиальных клеток установлен рецептор-опосредованный путь утилизации апо-В и апо-Е содержащих липопротеидов [67, 92» 139]. Процесс инфильтрации участков атеросклеротического поражения сосудов макрофагами с образованием пенистых клеток можно считать анологичным гистологическим данным при гломерулонефрите, когда в зонах воспаления склероза формируются скопления макрофагов» и частой находкой являются пенистые клетки, особенно при нефротическом синдроме [77, 82» 86» 115]. Наконец» в обоих случаях отмечаются гиперлипидемия, артериальная гипертензия, (а при гломерулонефрите, кроме того, внутриклубочковая гипертензия), нарушения свертываемости крови с тенденцией к гиперкоагуляции [91, ПО, 135].

Накопленные экспериментальные и клинические данные, казалось бы, с избыточной определенностью свидетельствуют об участии липопротеидов в формировании склеротических процессов в почечной паренхиме. Однако имеется ряд существенных обстоятельств, которые не позволяют считать данную проблему решенной. В клинической практике далеко не у всех больных с выраженными первичными нарушениями липидного обмена и атеросклерозом формируется нефросклероз, даже в случаях с высокой артериальной гипертензией. У больных с наследственной (семейной) гиперхолестеринемией (гиперлипопротеидемия II А типа), несмотря на тяжелые атеросклеротические сосудистые изменения, почечная патология отсутствует [42,43,44].

Клинические исследования, посвященные изучению липидогенных воздействий на течение почечного процесса, малочисленны и противоречивы, не охватывают полного спектра изменений и маркеров склеротического процесса, обнаруживаемых при морфологическом исследовании ткани почек.

Цель настоящего исследования - определить роль нарушений липопротеинового обмена в прогрессировании гломерулонефрита и оптимизировать методы его коррекции.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Изучить особенности изменений показателей липидного обмена и процессов свободно - радикального окисления липидов в крови при различных формах гломерулонефрита.

2. Изучить связь нарушений липопротеидового обмена и степени выраженности мочевого синдрома, функционального состояния почек.

3. Изучить связь нарушений липидного обмена и морфологических изменений в почечной ткани.

4. Оценить возможности влияния гиполипидемической терапии на функциональное состояние почек.

ВЫВОДЫ

1. Включение в схему лекарственной терапии гиполипидемического препарата - симвастатина позволяет добиться более быстрого уменьшения отечного синдрома: так, в основной группе купирование анасарки происходит к концу 3-ого месяца от начала лечения у 10 пациентов (40 %), в то время, как в

I контрольной группе такой результат был достигнут лишь у 4 пациентов (17,4 %) (р = 0,04). Выравнивание в проявлениях отечного синдрома в наблюдаемых группах произошло к концу 12-го месяца.

2. Сочетанное применение симвастатина совместно с гипотензивными препаратами позволяет в более короткие сроки достичь целевого уровня артериального давления, дает возможность снизить дозу применяемых гипотензивных средств. Целевые значения систолического и диастолического артериального давления были достигнуты на одинаковой гипотензивной терапии к концу 3-го месяца у 10 (62,5 %) пациентов основной группы и у 4 (26,7 %) пациентов I контрольной группы (р = 0,03).

3. На фоне лечения симвастатином отмечены значительные положительные сдвиги в показателях липопротеинового спектра у пациентов основной группы в сравнении с наблюдаемой I контрольной группой: снижение уровня общего холестерина в основной группе произошло на 38,6% против 3,4% в группе сравнения (р < 0,01). уровень ХС ЛПНП в основной группе снизился на 55,7 %, в то время, как в группе сравнения - лишь на 1,3% (р < 0,01); уровень триглицеридов в основной группе снизился на 35,8%, а в I контрольной группе - на 9,8 % (р < 0,01); уровень ХС ЛПВП в результате лечения возрос в основной группе на 50,9% (р < 0,01), а в I контрольной группе изменения показателя не произошло (р > 0,05).

4. Применение статинов способствовало снижению активности свободно радикального окисления липидов: уровень МДА в основной группе снизился на 28,6%, в I контрольной - на 3,8% (р < 0,05).

5. На фоне комплексной терапии, включающей симвастатин, в основной группе протеинурии снизилась через 6 месяцев на 37,4%, тогда как в I контрольной группе - на 13,9% (р<0,05). В основной группе отмечена более быстрая ремиссия нефротического синдрома, улучшение функции почек.

6. Выявлена корреляция между нарушениями липопротеинового обмена, системой ПОЛ, АОЗ и выраженностью мочевого синдрома: зафиксирована сильная прямая связь протеинурии и гиперхолестеринемии (г = 0,79, р < 0,01); умеренная прямая связь протеинурии и гипертриглицеридемии (г = 0,56, р = 0,01); сильная обратная связь протеинурии и ХС ЛПВП (г = -0,86, р < 0,01); прямая умеренная связь протеинурии и МДА (г = 0,34, р = 0,034); умеренная обратная связь протеинурии и АОА (г = -0,68, р < 0,01).

7. Для хронического гломерулонефрита, протекающего с нарушениями липопротеинового обмена, в морфологической картине присутствуют скопления липидных гранул, «пенистых» клеток, ведущих к склеротическим изменениям в гломерулярной и тубуло-интерстициальной тканях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с хроническим гломерулонефритом с различными клиническими вариантами течения заболевания необходимо исследовать показатели липидного спектра.

2. Пациентам с хроническим гломерулонефритом с нарушениями липопротеинового обмена, ПОЛ и антиоксидантной защиты в базисную терапию показано включение гиполипидемических препаратов - статинов (снмвастатин).

3. Гиполипидемическая терапия может быть методом выбора у больных нефросклерозом, фокально-сегментарным гломерулосклерозом, при гломерулонефрите с фибропластической трансформацией при отсутствии необходимости или невозможности проведения иммуносупрессивной терапии (при небольшом мочевом синдроме, ХПН и др.)

4. При лечении симвастатином возможно использование низких доз (10 мг).

5. При назначении симвастатина следует контролировать уровень печеночных ферментов и креатинфосфокиназы через 2 недели от начала приема, затем 1 раз в месяц, в последующем - 1 раз в 3 месяца.