Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние нарушений липидного обмена на течение и прогноз хронических гломерулонефритов с нефротическим синдромом

На правах рукописи

РГБ ОД

2 2 АПР 2002

Колина Ирина Борисовна

ВЛИЯНИЕ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ ХРОНИЧЕСКИХ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОВ С НЕФРОТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.05-внутренние болезни 14.00.48- нефрология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете

и

Московской медицинской Академии им И.М. Сеченова

доктор медицинских наук, профессор ь.м. шипов Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор A.B. Струтынский Всдущеэ учреждение: Учебно-научный центр Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации

Защита состоится «_»_2002 г. в_часов

на заседании диссертационного совета при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117869,Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного

/лширсфсрсч усииолап «_»_¿ии^ I.

; Г,/^.'ссср ; оЦИОННОГО ' -

профессор Г.П. Арутюнов

/ f " 1 J I /

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ- артериальная гипертензия

АД- артериальное давление

ГЛ - гиперлипидемия

ГС - гломерулосклероз

ИС - иммуносупрессанты

ИСТ - иммуносупрессивная терапия

КС - кортикостероиды

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

МИ - минимальные изменения

МКГН - мезангиокапиллярный гломерулонефрит

МН - мембранозная нефропатия

МПГН - мезангиопролиферативный гломерулонефрит

НС - нефротический синдром

ОХС - общий холестерин сыворотки

ТГ - триглицериды

ФПГН - фибропластический гломерулонефрит ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз ХГН - хронический гломерулонефрит ХПН - хроническая почечная недостаточность ЦС - цитостатики

Актуальность проблемы

Изучение гиперлипидемии (ГЛ), как одного из неиммунных факторов прогрессирования хронических гломерулонефритов (ХГН), крайне актуально, в связи с высокой стоимостью заместительных методов лечения хппничрг.клй ппиоиилй

I Л ухудшает ГЮОГНОЗ НеЛпОППГИЧРГКИУ finnkUl.iv поимо лвтоии поп^и". ...

ускорение атерогенеза, с развитием сердечно-сосудистых осложнений [йаНе J.,1999]. Однако, фактов, подтверждающих данные положения накоплено

цаплгтатпиил

увеличение уровня общего холестерина сыворотки (ОХС). При выраженном нефротическом синдроме (НС) повышается и уровень триглицеридов (ТГ). Содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) чаще нормально или снижено. Известно, что увеличение уровня ОХС до 300 мг/дл повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 4 раза. У многих исследованных нами больных в разгаре НС отмечалась гиперхолестеринемия более чем в 2-3 раза превышающая этот уровень. При отсутствии ремиссии выраженные липидные нарушения сохраняются месяцы и годы.

Предположение о том, что сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с НС встречаются чаще, чем при других клинических вариантах гломерулонефрита окончательно не доказано [01ЬпсМ С.,1994 ]. Данные об гиперлипидемическом действии иммуносупрессантов, являющихся основными средствами лечения прогрессирующих форм ХГН, разноречивы и не всегда убедительны \Olbricht С.,1994, Ра/азсЫ Р., 2000]. Работы, изучающие влияние кортикостероидов (КС) и цитостатиков (ЦС) на ГЛ у больных с НС, практически отсутствуют. Выраженные

Моль исследования оценити зл/ччиб нарушении п.ыидного пбм>.*>м нн ¡с-'-.-нии с

■■■ :;-.;>л -М М г г ¡С.

¡'И! исследонпнпч

протекающих с НС.

2. Изучить связь клинических факторов и иммуносупрессивной терапии (ИСТ) КС и ЦС с липидными нарушениями у больных ХГН с НС.

3. Оценить влияние нарушений липидного обмена на «почечную выживаемость» больных ХГН.

4. Оценить влияние клинических факторов, в т.ч. гиперхолестеринемии, и ИСТ на возникновение сердечно-сосудистых осложнений при ХГН, протекающих с НС.

Научная новизна

1. Впервые в отечественной практике на большом клиническом материале проведен долговременный анализ изменений липидного обмена в зависимости от течения НС у больных ХГН с НС.

2. Впервые в отечественной практикё на большом клиническом материале проведена клиническая оценка связи КС и ЦС и ряда других факторов с выраженностью нефротической гиперлипидемии при ХГН.

3. Впервые оценено влияние нарушений липидного обмена на «почечную выживаемость» больных ХГН.

4. Впервые в отечественной практике проанализирована структура и частота сердечно- сосудистых осложнений при ХГН, протекающих с НС.

5. Впервые оценено влияние клинических факторов, в т.ч. гиперхолестеринемии, и ИСТ на возникновение сердечно-сосудистых осложнений при ХГН, протекающих с НС.

Практическая значимость

1. Показано, что у больных ХГН с персистирующим НС, выраженная гиперлипидемия сохраняется в течение длительного времени и уровень ее зависит от тяжести заболевания. Выявлены факторы (возраст, АГ, уровень альбумина крови и персистирование ПУ), связанные с гиперхолестеринемией при длительном персистировании НС.

2. Не обнаружено влияния КС на выраженность нефротической гиперлипидемии и развитие сердечно-сосудистых осложнений при ХГН, протекающих с НС.

3. Продемонстрирована высокая прогностическая значимость уровня ОХС для предсказания прогрессирования ХПН, а так же развития сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Сердечно-сосудистые осложнения отмечаются, в основном, у больных с персистированием НС и артериальной гипертензией в связи с чем адекватное лечение больных ХГН иммуносупрессантами и гипотензивными средствами

является основной мерой профилактики развития сердечно-сосудистых осложненш при ХГН, протекающих с НС.

-----.----------I' » ' л -

заболеваний ММА им. И.М.Сеченова и отделении нефроурологии ГМЦ МЗ РФ Результаты работы доложены на заседании секции нефрологии МГНОТ (феврат

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы, отражающие сущность диссертации, а также изложенные в ней результаты, положения и выводы.

Апробация работы

Апробация работы проведена 28 июня 2001 г. на совместном заседании научно-клинической конференции кафедры терапии ФУВ РГМУ, кафедры нефрологии ФППО ММА им И.М. Сеченова и врачей КБ №2 ГМЦ МЗ РФ.

Структура и объом диссертации

Диссертация изложена на ......страницах машинописного текста, включает

......таблиц, ......рисунка, и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав,

заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя,

включающего ......отечественных и......зарубежных источников.

База проведения исследования Базой проведения исследования являлись кафедра нефрологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова (зав.- проф. Е.М. Шилов), кафедра терапии ФУВ РГМУ (зав.-профессор П.Х. Джанашия) и отделение нефрологии ГКБ им. С.П.Боткина г.Москвы

, . - - . <-1........- .. ■ ] ы I оии. ^ I ,ЦС-1 1еПИС1У1

тиопш г КБ 1'ги СПБопчТ'1 г Москвы I: В Захаровой мв отделок;*;".-.'.Ь №2 ; Г.1Ц МЗ ¡'С-' ¡З.Л. Аниам'шу, ¿ао. о)ДсЛсиием нефршюши .1' ;ора1:Иг1 I. .¡аоолевач^и иг,- Ь. !.'! ! ауесва ММА и"

¡!., . .Млрошги'ььнли и всем* сллрудникам этих отделении за неоценимую помощь в работе.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов, наблюдавшихся в течение 25 лет в трех лечебных учреждениях г. Москвы (КБ №2 ГМЦ МЗ, клинике нефрологии, терапии и проф. заболеваний им Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова и ГКБ им. С.П.Боткина), из которых первоначально были отобраны истории болезни больных ХГН с НС, получавших терапию КС и/или ЦС. Из анализа исключались больные, на момент развития НС имевшие уровень креатинина сыворотки более 3 мг%, получавшие терапию липидоснижающими средствами и больные, по разным причинам не получавшие адекватного лечения иммуносупрессивными препаратами.

В окончательный анализ вошло 165 больных ХГН - 91 (55.2%) мужчина и 74 (44.8%) женщины, в возрасте от 15 до 71 года (средний возраст - 30,0±0,9 лет) (табл.). У 117 (70,9%) больных был диагностирован ХГН нефротического типа, у 47 (28,5%) -ХГН смешанного типа и у 1 больного(0,6%) - быстропрогрессирующий гломерулонефрит с НС. В первый раздел работы вошло 104 пациента. Анализ клинического течения заболевания, выявление прогностических факторов проводилось применительно к следующим временным точкам: моменту начала НС, 3-му, 6-му и 12-му мес от начала НС . Помимо этого анализировалась динамика изменений ПО у больных, ответивших или не ответивших на лечение иммуносупрессантами через 6 мес, а также у тех, кто ответил или не ответил на лечение через 12 мес от начала НС (рис. 1). Для оценки влияния КС и ЦС на уровень ОХС была сформирована группа из 72 больных ХГН, 61 чел. из которых составлял самостоятельную группу, а 11 вошли в предшествующий раздел работы. С целью анализа влияния НС и иммуносупрессивной терапии на частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений были проанализированы истории болезни 156 больных ХГН с НС, в которых имелись данные о состоянии сердечно-сосудистой системы в течение всего периода наблюдения. Анализировалось наличие связи между демографическими показателями и показателями тяжести и активности НС с наличием сердечно-сосудистых осложнений.

Клинические синдромы оценивались по общепринятым критериям. Нефротический синдром устанавливался при протеинурии выше 3,5 г/сутки, гипоальбуминемии ниже 35 г/л. Гиперхолестеринемия констатировалась при повышении уровня сывороточного креатинина выше 200 мг/дл. Критериями артериальной гипертензии считали: систолическое АД 140 мм.рт.ст. и выше и/или диастолическое АД 90 мм.рт.ст. и выше и /или регулярный прием

антигипертензивных препаратов. Гиперкреатининемия - уровень сывороточного креатинина выше 1,4 мг%. Почечная недостаточность - стойкое повышение сывороточного креатинина выше 3 мг%. Сердечно-сосудистые осложнения: гипертрофия левого желудочка констатировалась на основании результатов ЭКГ и

основании оощеприня!ых кршериев.

почки, распределялись следующим ииразим. чаще оисли о^.^они! мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) - 32,7% (37 чел.), далее (-поппияп гЬпкяпьно-г.егментаоный гломеоулосклероз (ФСГС) - 20,3% (23 чел.), что

ХГН с НС. Мембранозная нефропатия (МН) выявлена у 16,8% (1У чел.), минимальные изменения (МИ) - у 8% (9 чел.), мезангио-капиллярный ГН ( МКГН) - у 14,2% (16 чел.), диффузный фибропластический (ДФ) - 7,1% (8 чел.), экстракапиллярный - 0,9% (1 чел.).

Таблица 1

Клиническая характеристика 165 больных ХГН на момент начала НС

Показатели ■

Пол (м/ж), п(%) 91/74 (55,2/44,8)

Возраст, годы, М+т 30,0+0,9

Длительность заболевания к моменту начала НС, М±т, мес 43,0±6,2

Число предшествовавших обострений НС, М+т 0,8±0,2 (у 23)

Гиперлипидемия дебюте НС,% 95,3

Гиперхолестеринемия более 300 мг/дл, % 70,1

Артериальная гипертензия, % 29,8

Гиперкреатининемия, % 17,5

В зависимости от вида проводимой иммуносупрессивной терапии все больные были разделены на 3 группы. Иммуносупрессивную терапию кортикостероидами /-.помшпппли пи\/тпи м/ипи я виле пульсов^ получал 41 человек (24,8%),

-------- \ аг\ ,,„„„„„„ юл оо/л гпчатоии\нг\ тапапмю кг; м I IС. - ЯЛ чрппвека ^51%)

'п.:ер:\пний в сыворотке ОХ ¡1 1 Г

р^раг.'М для ."<■ паи'*'.'.. ; - " 1 > _.:.. ; и': г с ;'>..,•

россчитыиилссь срсдисс здзчеипе и. его стандартна ошпу-П Дл* сравнен».! уровней ОХС на разных сроках наблюдения использовался однофакторный

непараметрический дисперсионный анализ ( метод Kruskall-Wallis). Для сравнения цвух независимых выборок применялся t-критерий Student и непараметрический метод Mann-Whitney, для сравнения двух связанных выборок - парный критерий Л/ilcoxon, с коррекцией на множественные сравнения (метод Bonferoni), различия иежду качественными параметрами определялась методом Хи-квадрат. Для оценки связей использовался непараметрический корреляционный анализ (метод Spearman), для выявления факторов, связанных с уровнем ОХС - метод линейной эегрессии. Для оценки прогностической роли клинических факторов и вида шмуносупрессии использовался анализ «почечной» выживаемости методами Сох и (apian-Meier с учетом времени от дебюта НС до момента развития исхода. Исходом ¡читалось развитие ХПН (стабильное повышение уровня креатинина выше 3 мг% в ечение 6 и более месяцев). Сравнение кривых выживаемости выполнялось с юмощью теста log rank. Для оценки влияния НС, КС и ЦС на частоту сердечно-:осудистых осложнений проводился монофакторный анализ с помощью )егрессионной модели Сох'а.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ i) Клиническая характеристика больных на момент начала НС

У 165 больных ХГН, включенных в окончательный анализ, длительность ХГН к 1ачалу исследования составила в среднем 43,0±6,2 мес (от 0,5 мес до 32-х лет), (лительность протеинурии - 20,1±3,4мес (от 0,5 мес до 17 лет) (Табл.1). Ранее (ецидивы НС отмечались у 38 (23%) больных. Гиперлипидемия в дебюте НС облюдалась у 95,3% больных, из них у 10 отклонения в уровне ОХС отмечались до 1ачала НС ( большинство из них - 7 больных имели в анамнезе рецидивы НС и галучали в момент начала наблюдения поддерживающую терапию преднизолоном 0 мг/сут, что в дальнейшем учитывалось при анализе). Артериальная гипертензия Д.Г) ранее диагностировалась у 19 человек ( у 12 из них длительность ХГН ¡ревышала 12 мес). На момент развития НС АГ выявлялась у 49 (29,8%) больных, (арушение функции почек (Scr>1,4Mr%) обнаружено у 29 (17,5%) больных, [лительность наблюдения составила в среднем 25,7±2,6 (от 1 мес до 33 лет). У 52 ел. (31,5%) из 165 больных кб мес. наблюдения была достигнута стойкая ремиссия аболевания. исследования продолжали наблюдаться 77 больных, у 22 из них тмечалось персистирующее течение НС (1 год и более).

Для анализа изменений липидного обмена в зависимости от типа течения НС, з общей группы (л=165) были отобраны больные, имевшие данные об ОХС и ТГ на ачало НС и через 3, 6 и 12 мес. В силу ретроспективного характера исследования

данные о показателях липидного обмена в указанные сроки имелись не у осе больных: данные об ОХС в начале и к 3-му мес. наблюдения имелись у 104 больных к 6-му мес,- у 77 больных, к 12-му - у 82 больных. Соответственно о ТГ на начале наблюдения сведения были у 29 больных, к 6-му мес,- у 20 больных, к 12-му - у 1<

' ' - --------рсмиооии;.

группа А

V-

V

\

N.

группа С 4 ^

ч

\

ч

-в.................ар

6 1 2 м е с

Рис. 1. Варианты течения НС в 3-х группах больных ХГН.

В группу А вошли больные, не ответившие на лечение в течение 12 мес адекватной иммуносупрессивной терапии, в группу С - достигшие ремиссии к 6-му мес и в группу В - достигшие ремиссии к 12-му мес от начала НС ( рис. 1).

Таблица 2

Характеристика больных в группах А, В и С _

| Группа А(п=22) В(п=30) С(п=52)

! Пол (м/ж), п(%) 11/11(50/50) 10/20(36,6/64,2) 30/22(57,7/42,3

! Возраст, годы, М±т 30,7±2,7 33,3±3,9 28,1 ±1,3

! Длительность ХГН к моменту ! начала НС, М±т, мес 30,3±8,0 45,4±21,6 58,5±15,6

1 Гиперлипидемия в дебюте НС, % 86,4 100 98,1

! Гиперхолестепинямиа бппо» "япп

^.иушп.ил I 25.2±1.7 I 23,6±2 0

:.т'дл ' 5^24 У " '07 Ь~20

I ¡римечание. е скооках указаны группы, в соавнемт г «птппч««

к-

б) Динамика показателей НС и липидного обмена в группах А, В и С

Основные клинико-лабораторные показатели НС и липидного обмена в

Таблица 3

Динамика основных клинико-лабораторных показателей НС и липидного обмена в группах А, В и С_

Показатель, (М±т) группа А (п=22) группа В(п=30) группа С(п=52)

0 мес 3 мес 6 мес 12 мес 0 мес 3 мес 6 мес 12 мес 0 мес 3 мес 6 мес 12 мес

ПУ, г 11,3± 2,2 13,0± 4,2 19,9± 10,7 5,2±1,2 8,7±1,0 5,5± 0,8 5,9±1,4 2,4±1,2 6,2±0,5 2,4±0,5 1,2±0,3 1,3±0,7

Альбумин, г/л 25,2± 1,7 24,1± 2,0 24,3± 1,9 24,9± 1,3 23,6± 2,0 25,8± 3,6 25,7± 2,1 41,4±1,2 27,4±1,0 37,8± 1.1 40,1 ±0,6 40,9±1,6

ОХС, мг/дл 356,5± 24,3 420,9± 33,1 404,6± 28,3 (С) 396,4± 26,2(В,С) 407,5± 20,7 428,8± 46,2 384,9± 57,6 270,2*± 36,3(А) 389,5± 22,8 349,2± 24,1 290,4*± 19,9(А) 252,9*± 22,5(А)

ТГ, мг/дл 323,1± 70,2 (п=7) 315,1± 90,6 (п=5) (В) 486,6± 80,2 (п=7) 334,8+ 125,2 (п=9) (В,С) 301,0± 63,8 (п=7) 575,6*± 79,8 (п=8) (А) 381,4± 73,5 (п=11) 194,5*± 50,3 (п=в) 346,3± 114,1 (п=6) 315,9± 106,5 (п=4) 212,5± 106,5 (п=2) 109,1± 36,5 <п=2) (А)

Креат., мг% 1,4±0,1 1,2±0,1 1,3±0,2 1,5±0,4 1,4±0,2 1,2±0,2 1,3±0,2 1,6±0,4 1,1±0,2 1,1 ±0,2 1,2±0,2 1,0±0,09

АД, мм рт ст 146,1± 4,7 140,0± 5,4 143,3± 4,4 133,2± 4,4 132,9± 8,7 128,8± 6,7 142,0± 7,6 123,3± 3,3 138,5± 3,8 127,1± 2,9 127,4± 2,9 134,3± 5,5

ДАД, мм рт ст 91,6± 2,3 86,6± 2,4 90,7± 1,68 92,7±5,3 85,7± 5,3 86,9± 4,1 88±3,6 76±2,5 88,6±2,5 81,9± 1,6 80,8±1,7 85,3± 3,2

Примечание : Примечание: достоверные (р<0,05) различия по сравнению с началом наблюдения (0 мес.); в скобках указаны группы, в сравнении с которыми установлены достоверные (р<0,05) различия.

процессе лечения по группам представлены в таблице 4 (а, б, в) и на рисунка: 2а и 26. В момент начала исследования (точка 0) больные групп А,В и С Н( отличались по

0 мес 3 мес 6 мес 12 мес

тг, 323,1±70,2 315,1 ±90,6 486,6±80,2 334,8±125,2

мг/дл (п=7) (п=5) (п=7> (п=9)

Динамика показателей липидного обмена в группах В

Таблица 4(6)

Показатель группа В (п=30)

(М±ш) 0 мес 3 мес 6 мес 12 мес

ОХС, мг/дл 407,5±20,7 428,8±46,2* 384,9±57,6 270,2±36,3*

ТГ, мг/дл 301,0+63,8 (п=7) 575,6±79,8* (п=8) 381,4±73,5 (п=11) 194,5±50,3* (п=6)

Динамика показателей липидного обмена в группах С

Таблица 4(в)

XI- м /пи

>1Г: 2 ■ 2 ■'

с-=г:

Примечание' '- достоверные (р<0,05) различия по сравнению с началом наблюдения (0 мес) степени тяжести НС (уровню альбумина, ПУ, ГЛ и состоянию функции почек). Уровни

ХС и ТГ у большинства (95,3%) пациентов превышали нормальные показатели в 2 1за. достигая у части больных уровня более 1000 мг/дл. В группе А (больные не ветившие на ИСТ) уровень ОХС оставался стабильно высоким на протяжении всех : мес. наблюдения. В группе С, с быстрым развитием ремиссии, уровень ОХС стоверно снижался уже к 6 мес. и в еще большей степени к 12 мес от начала НС =0,00 в обоих случаях). В группе В, с поздним развитием ремиссии, уровень ОХС стоверно снижался к моменту развития ремиссии (12 мес от начала НС).

500 1 450 400 350 300 И 250 200 150 100500

' " -1-А

12 мес

>) 600 -5004003002001000

—-1-1-1-"

0 3 6 12мес

.2. Уровень ОХС(а) и ТГ(б) в зависимости от течения заболевания.

'мечание: -группа А:__- группа В; - группа С;

показатели, по сравнению с которыми установлены достоверные (р<0.05) различия. Те же тенденции отмечены при исследовании уровня ТГ, однако, ввиду

малочисленности групп, достоверные изменения обнаружены только в группе В к 3 12 мес от начала НС (р=0,02 и 0,007, соответственно).

Т.о. уровень ОХС и ТГ соответствовал тяжести НС и снижался по мере е/ ликвидации.

... 1. _ --- ^ или при П1

••*• . • ----------- - и иыл связан

показателями тяжести и активности ХГН: положительно коррелировал с уровням ПУ (к 12 мес от начала НС) и АГ, и обратно - с уровнем альбумина .

- _ .........«./■ VI пмоиепии 1ех из них, которые независимым образо!*

связаны с уровнем ОХС был использовался метод множественной линейно1 регрессии с построением моделей, учитывающих уровни альбумина, протеинурии,

Таблица!

Факторы, связанные с уровнем ОХС

(Признак Значение р Связь с ОХС

Возраст, лет | Продолжительность заболевания 0,053* 0,89 + 0

Продолжительность ПУ Альбумин 0 мес 3 мес 0,43 0,04* 0,00* 0

! 6 мес 0,00* -

12 мес 0,00* -

; пу 0 мес 0,10 +

3 мес 0,24 о

1 1 6 мес 0,16 о

12 мес 0,00* +

! САД 3 мес 0,04* +

1 ( 6 мес 0,05 о

! ЛАП 7 мог*

адекватно печенных КС и не имевши* ичпу!!«"'."? н,.*п,л-.»~гг -.Зг.*; ,. с-;)л •

■ -л.-олс валля Сруппч была союс.тгшнг/п "л полу а лозрз"', ' лСчлОл Т', а.: ол человек. Из-за малочисленности группы, значимые связи обнаружены только на момент начала (точка 0) и к 12 мес течения НС. В начале НС с уровнем ОХС

оказалась связана величина ПУ (р=0,02), а через 12 мес от начала НС - уровень креатинина (р=0,03).

Т.о., при проведении многофакторного линейного анализа среди факторов влияющих на гиперхолестеринемию при НС значимыми оказались ПУ и креатинин.

Влияние КС и ЦС на ОХС при 'стабильном течении НС Для оценки влияния глюкокортикоидов и цитостатиков на уровень ОХС, с целью нивелирования влияния НС на липидный обмен в исследование целенаправленно отбирались больные ХГН, у которых НС оказался резистентным к 3-6 месячному лечению кортикостероидами и/или цитостатиками и которые не получали и-АПФ и статины. (рис.3, табл. 6)

Н Е Ф Р О Т И Ч Е С К И Й СИНДРОМ

3-6 мес I

Н ачало(1) конец исследования^)

р/о ПЗ ± ЦС

И /и Л и

пульс-терапия тт

П 3 ± ЦС

Рис.3. Схема исследования влияния КС и ЦС на уровень ОХС при стабильном течении НС у больных ХГН.

В группах сравнения, состоящих из больных, достигших за указанный срок ремиссии, на фоне успешного лечения КС и ЦС отмечалось достоверное снижение уровня ОХС (табл. 7). У больных, резистентных к КС, даже на фоне стабильно-тяжелого течения НС за 3-6 мес терапии КС, усугубления гиперхолестеринемии не происходило. Неожиданным оказалось достоверное снижение ОХС и АД в группе с резистентным к ЦС НС, что, возможно, объясняется их гепатотоксическим действием, (табл. 7, рис.4)

□ ОХС в конце исследования

Рис. Л. ВПИНЫИП ВИПЗ торатл- ОУС МС

*- показатели, в сравнении с которыми установлены достоверные (р<0,05) различия.

Таблица 6

Клиническая характеристика больных ХГН с НС, чувствительных и ___резистентных к терапии КС и ЦС___

КС, рем КС, без рем ЦС, рем ЦС, без рем

группа 1 2 3 г 4

N 21 20 10 21

Возраст, годы 28,9±1,9 30,3±2,4 25,7+2,4 31,1±2,7

Длительность наблюдения, мес 5,20±0,4 4,26±0,2 5,7±0,8 4,5±0,3

Длительность заболевания, мес 23±7,9 (3,4) 30,8±11,6 54,7±19,4 (1) 105,5±79,5 (1)

Суммарная доза КС, г, внутрь 5,9±0,7 5,0±0,4 210 <10

Суммарная доза КС, г, в/в 1,0±0,0 2,1±1,1 3,2±0,5 1,4±0,4

Примечание: рем - больные ХГН, ответившие на лечение; без рем- больные ХГН, не ответившие на лечение ПЗ или ЦС, в скобках указаны группы, в сравнении с которыми установлены достоверные (р<0,05) различия.

I I\Л И_»Л\/1 I О, Ч1и ГчО,

Таблица 7

Динамика основных клинико-лабораторных показателей НС в группах

КС, рем (п=21) КС, без рем (п=20) ЦС, рем (п=10) ЦС, без рем (п=21)

группа 1 2 3 4

Альбумин, г/л 1 26,1±1,2 23,0±1,6 31,0±1,8 24.7±1.1

2 40,1±0,8* (2.4) 24,3±1,4 (1.3) 39,8±1,0* (2,4) 24,2±1,1 (1.3)

Протеинурия, 1 7,7±0,9 8,2±0,9 7,0±0,8 12,7±4,5

г/с 2 0,9±0,3* (2,3,4) 9,08±1,6 (1,3) 3,75±0,7* (1.2.4) 10,2±3,5 (1.3)

ОХС, мг/дл 1 441,4±37,5 458.3±30.5 35б.6±23.5 429,3±31,2

2 281,4±22,2* (2.4) 427,2±27,7 (1,3) 272.5±13,0* (2,4) 372,1 ±28,2* (1,3)

Креатинин, 1 1,0±0,1 1,27±0,1 1,2+0,1 2,1±0,6

мг% 2 1,0+0,1 1,22±0,1 1,3±0,1 1,6±0,4

АДср, 1 103,5±3,7 106,7±3,3 102,8±4,7 109,97±2,9

мм рт ст 2 94,6±2,5* (2,4) 107,3±2,8 (1,3) 94,5±6,9 (2) 103,81±3,1* (V

Примечание: рем - больные ХГН, ответившие на лечение; без рем- больные ХГН, не ответившие на лечение ПЗ или ЦС; в скобках указаны группы, в сравнении с которыми установлены достоверные (р<0,05) различия; *-р<0,05 внутри групп.

г) Влияние ОХС и других факторов на прогноз больных ХГН с НС

Прогностическая значимость уровня ОХС для предсказания развития ХПН (стойкое повышение уровня креатинина 23 мг%) оценивалась с помощью логистического регрессионного анализа, применительно к уровню креатинина на момент последнего наблюдения. Выявлена зависимость развития ХПН от исходного уровня ОХС. Установлено, что повышение ОХС в дебюте НС более 300 мг/дл достоверно связано с развитием ХПН (р.ис.5).

ОХОЗОО мг/дл ОХС<ЗООмг/дл

Б сг □ <3мг%

0>3 мг% р=0,0001

Рис. 5. Влияние ОХС на почечный прогноз больных ХГН с НС.

Поскольку при логистическом анализе не учитывается фактор времени (скорость развития ХПН), для детального изучения прогностических факторов при ХГН с НС проводился анализ «почечной» выживаемости (Табл.8). Установлено, достоверно влияли на прогноз: пол больных, АГ и уровень альбумина. Мужской пол

.................оч//о пНито юуо у женщин 1р=и,и4). наличие артеоиальной

I аоги |а /

)/о, |и|,цс1 какими 01СуТСТВИИ А1 -У^7о (р=1),1)2) (рИС. 6).

Далее оценивался прогноз больных при длительном персистировании НС: в течение 6-ти (п=123) и 12-ти (п=691 мес от его начапя Пгид ппитопиип.. т^ш.и ио

уровне более 300 мг/мл ОХС при персистировании НС в течение 6 мес, сопровождался снижением 5-летней «почечной» выживаемости с 97% до 60% (р=0,01), а при персистировании НС в течение 12 мес. - снижением с 90 до 62%(р=0,05) (рис. 7). Также на почечный прогноз влиял уровень альбумина: при сохраняющемся НС и альбумине крови не выше 25 г/л, 5-летняя «почечная» выживаемость составила 36%, а при умеренно сниженном альбумине крови (>25г/л) -78% (р=0,04) (рис. 8).

1

Чг.

пп — м

..... ж

6)

1..........

р=0,02*

АГ+

чзпичтп АГ(5*

—уч11> о но о лшш-имости от пола (а)

%

и

ю

а>

N 17=0,01* Ю®4 Г! р=0,05*

\ ,80

— СКОЗООлжУдп 45 ..... СКС<300мУда

......охе<зоом/д1 23 — СКОЗООм/до

О 5 10 года 0 5 10 гоаы

Рис.7. «Почечная» выживаемость больных с ХГН при различной степени гиперхолестеринемии к 6 (а) и 12 (б) мес персистирования НС.

%

100 80 во

Ю 20 10

б) р=0,06

ц

— ПУ>Зг/с

......ПУ<3 г/л

Рис.8 «Почечная» выживаемость больных с различной степенью гилоальбуминемии в течение 6 мес персистирования НС (а) и с различным уровнем ПУ в течение 12 мес персистирования НС (б).

При персистировании НС в течение 12 мес сохраняющаяся протеинурия нефротического уровня снижала 5-летнюю «почечную» выживаемость с 83 до 63% (р=0,07)(рис. 86). У больных с персистирующим НС вид иммуносупрессивной терапии не оказывал влияния на прогноз, поскольку при отсутствии ремиссии прогноз у этих больных был одинаково плох при всех видах терапии.

Таблица 8

Факторы, влияющие на «почечную» выживаемость больных ХГН с НС _________( метод Kaplan-Meier)

_Признак_______

Возраст, лет

Ппп м

Влияние признака

0,23

6 мес 0,03" I I

12 мес 0,11 °

ПУ>3 г/с 0 мес 0,68 I 0

ЬИД ИСТ 0,12 | 0

Примечание:признак не имеет влияния на прогноз; признак ухудшает прогноз; признак улучшает прогноз.

Влияние НС и айда иммуносупрессивной терапии на частоту возникновения седечно-сосудистых осложнений

Для оценки влияния НС и иммуносупрессивной терапии на частоту

возникновения сердечно-сосудистых осложнений были проанализированы истории болезни 156 больных ХГН с НС (85 мужчин и 71 женщины), в которых имелись данные о состоянии сердечно-сосудистой системы в течение всего периода наблюдения. Средний возраст больных равнялся 31,1 годам. Из них младше 16 лет было 14 человек, в возрасте от 16 до 29 лет - 79, от 30 до 49 - 56 и старше 50 лет- 6 человек.

Отклонений со стороны сердечно-сосудистой системы не выявлено у 53 больных. Возникновение или усугубление АГ отмечено у 93(59,6%) больных - 52 (61,2%) мужчин и 41 (57,7%)женщин. Стойкая АГ до развития НС регистрировалась у 19 больных ( 9 мужчин и 10 женщин). У 14 она была обусловлена основным заболеванием (дпрппию чапопдг

4iyo КГ) отмечалась у ЗС (iS.2/Vi Сэ/ilhn* i' i'3'o) му-VH«« и .■•о..< i .. ' и.-, ник '.г,-,iAJii.-ма ди'кгогмчосча'-. oncc;:yiu:a;i>- порог.'

и >

41 I

:Л.Г

■Л!.>.-,-,;,.-) и: ОХ

jyW'ui и нлли'.ием 'Ч ; :juj:. 'j)

Таблица 9

Связь гипертрофии левого желудочка с показателями активности НС. _Корреляционный анализ (метод Spearman)__

Показатель Коэффициент корреляции Р

Продолжительность НС 0,28 0,00*

ЭХС, 3 мес 0,21 0,03*

6 мес 0,32 0,01*

12 мес 0,33 0,01*

Альбумин, 3 мес -0,27 0,01*

6 мес -0,39 0,00*

12 мес -0,33 0,01*

1У , Омес 0,22 0,03*

12 мес 0,31 0,01*

0,34 0,00*

Таблица 10

Клиническая характеристика группы больных, у которых развились _1_тяжелые сердечно-сосудистые осложнения_

JN Пол Возраст (лет) Клинический вариант ХГН Морфологический вариант ХГН Сердечно-сосудистые осложнения

М 51 ХГН смеш. типа МПГН геморрагический инсульт

Ж 54 ХГН смеш. типа МН ИБС, СН II ФК

Ж 63 ХГН смеш. типа ФСГС ИБС, СН II ФК

Ж 71 ХГН смеш. типа фибропл. ГН ИБС, СН II ФК

м 51 ХГН нефр. типа - ОНМК, ИБС, СН И ФК

м 53 ХГН нефр. типа фибропл. ГН ИБС, инфаркт миокарда

очетание АГ и гипертрофии левого желудочка сердца наблюдалось у 27(17,3%) эльных - 11 (13%) мужчин и 16 (22,5%) женщин. Структура сердечно-сосудистых шожнений представлена в таблице 10. Инфаркт миокарда развился у 1(0,6%) эльного, ОНМК - у 2(1,3%), у 3 (1,9%) больных - стенокардия напряжения ИФК. Все зциенты, имевшие сердечно-сосудистые осложнения, принадлежали к старшей тарше 50 лет) возрастной группе. При анализе связи между показателями тяжести активности НС и наличием сердечно-сосудистых осложнений, достоверные >рреляции были получены лишь между возрастом (р=0,00) и предшествовавшей АГ =0,00).

Т.о. у 6 (3,8%) больных, принадлежавших к старшей возрастной группе, 3 из торых мужчины (1,9%), 3 (1,9%)- женщины, имелись тяжелые сердечно-сосудистые ¡ложнения. У всех 6 отмечалась АГИ-Ш ст, у 4 - возникшая на фоне ХГН и связанная его активностью (у 2 оставшихся нет данных о состоянии мочевыводящей системы

со время обострений АГ, предшествовавших развернутой картине поражения почек). У 4 из описываемой группы наблюдалось сочетание АГ и ГЛЖ, а у 1 больной гиперхолестеринемия отмечалась до начла ХГН. У 5 из 6-ти пациентов сердечнососудистые осложнения развились на фоне длительного персистирования НС.

1л при по мк представляется

ониилсваиии - ли , ьизраск однако развитие осложнений на фоне высокой активности ХГН подтверждают распространенное мнение о том, что НС увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений ГШЬпгЫ

Влияние отдельных факторов на возникновение сердечно-сосудистых осложнений, п=165

Таблица 11

Признак Р Влияние признака

Возраст, лет 0,004 1

Пол, м/ж 0,923 О

Гипертрофия ЛЖ 0,492 О

АГ 0,288 О

Длительность НС 0,508 О

ОХС>ЭОО мг/дл: 0,051

на начало НС

на 6 мес от начала НС 0,922 О

на 12 мес от начала НС 0,271 О

Альбумин 0,612 О

ПУ 0,786 О

Терапия 0

иммуносупрессантами 0,298

(КС/сочет/ЦС)

В группе леченных ПЗ:

Суммарная доза ПЗ и 0 до 9 от начала ЧС

I I 1

' ,',„' ' " "' В !руппи леченных I13 ! 2 мес от начала ПС,

Примечание. 0 - признак не имеет влияния на прогноз;признак ухудшает прогноз.

Злияние НС и вида ИСТ на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений юследовалось с помощью регрессионной модели Сох'а (монофакторный вариант), ¡ыявление прогностических факторов проводилось применительно к трем точкам тсчета - моменту начала НС, 3-м и 6-ти месяцам от начала НС (Табл. 11). 'становлено, что на частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в той группе больных достоверно влиял лишь возраст больных и уровень ОХС на ачало НС и не оказывали влияние ни вид терапии иммуносупрессантами, ни ум улятивные дозы ПЗ.

Т.о., результаты данного ретроспективного анализа, выполненного на ебольшом числе больных, демонстрируют высокую прогностическую значимость ровня ОХС как для прогрессирования ХПН, так и риска развития сердечно-осудистых заболеваний, а так же отсутствие существенного дополнительного лияния ИСТ на уровень ОХС у больных с НС. Однако подтверждение этих редварительных результатов возможно только на больших группах в условиях ногоцентровых исследований.

Выводы

1. Нефротический синдром у всех 165 больных хр. гломерулонефритом сопровождался выраженной гиперлипидемией (с повышением в среднем в 2 раза уровней общего холестерина и триглицеридов сыворотки) которая снижалась по мере развития ремиссии нефротического синдрома. При резистентности нефротического синдрома к иммуносупрессивной терапии, выраженная гиперлипидемия сохранялась многие месяцы. Уровень гиперхолестеринемии зависел от тяжести нефротического синдрома (уровня протеинурии), возраста, пола (мужской), уровней АД и креатинина сыворотки крови.

2. У больных с тяжелым персистирующим нефротическим синдромом, резистентным к иммуносупрессивной терапии не установлено дополнительного ухудшающего влияния кортикостероидов и цитостатиков на уровень общего холестерина сыворотки крови.

3. Гиперхолестеринемия, наряду с мужским полом, артериальной гипертензией и тяжелой (<25 г/л) гипоальбуминемией, ухудшала почечный прогноз больных хроническим гломерулонефритом с нефротическим синдромом. 5-летняя «почечная» выживаемость у больных с ОХС более 300 мг/дл при длительном персистировании НС снижалась с 97% до 60%.

4. Среди больных хр. гломерулонефритом с нефротическим синдромом сердечно-сосудистые осложнения наблюдались в 3,8% случаев (инфаркт

миокарда - у 0,6% больного, ОНМК - у 1,3%, стенокардия напряжения - у 1,9%), только у пациентов старше 50 лет. Развитие сердечно-сосудистых осложнений зависело от наличия АГ и уровня ОХС на начало НС , и не

Практические рекомендации

1. У больных хроническим гломерулонефритом с нефротическим синдромом

нефротического синдрома, особенно в старших возрастных группах, является неблагоприятным прогностическим признаком как для «почечной» выживаемости, так и для развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Все больные хроническим гломерулонефритом с нефротическим синдромом, включая пациентов старшего возраста, нуяедаются в активном лечении нефротического синдрома для быстрого достижения ремиссии, в т.ч. и с целью минимизации воздействия атерогенных факторов, связанных с НС.

3. При длительном персистировании НС, особенно в сочетании с другими факторами риска атеросклероза, необходима терапия липидоснижающими препаратами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Терапия нефритов и уровень холестерина сыворотки. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2001. - №5(20). - стр. 15-19 (соавт. П.Х. Джанашия, Е.М. Шилов, Н.И. Неверов, Т.А. Никишова, Н.Н. Хасабов).

7 Цпиаимо ПЭТПГОиетлиеэ<-|/пй ТОП^ПКМ ----- ----------- -----

/1П СТАЛ III..--.- игл II---,--- г- г-,

Л п-:'-чи- ммг.'учо-упрессипной 'оллллл чефритол >т< уровень /ллелч.ринл '■>,;; о I к.• ; .Лкнуальн-^ и лоллсы лличическол медицины г-.-о/оЛ"

. :..л: ,л,-ллЛ[ ллл, ^рдз^ллмля ММ А л г.; ,'. М лк;.<олл М;.см1,1. ¿00 ■. т ¿а 386 (соавт. П.Х. Джанашия, Е.М. Шилов).