Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Влияние нарушений гемодинамики предстательной железы на состояние репродуктивной функции у больных варикоцеле

Попов Илья Сергеевич

Влияние нарушений гемодинамики предстательной железы на состояние репродуктивной функции у больных варнкоцеле

14.01.23 - урология

Автореферат

диссертации на соискание ученой стспснп кандидата медицинских наук

Саратов - 2014

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России и в КГБУЗ «Городская больница № 4, г.Барнаул», Городском гидрологическом центре реабилитации детей и подростков.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ненмарк Александр Иэраилевич. Официальные оппоненты:

Цуканов Антон Юрьевич - доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России; кафедра хирургических болезней и урологии ПДО; профессор кафедры;

Володько Елена Анатольевна - доктор медицинских наук, доцент; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России; отдел детской хирургии; ведущий научный сотрудник отдела.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Защита диссертации состоится »года в № часов на заседании диссертационного совета Д 208.094'.01"в ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.II. Разумовского» Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России и па сайте организации:

ууилу.ьдти.ги.

«об

Автореферат разослан « слу уее^/^е 2014 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских паук, профессор

Маслякова Г.Н.

Г РОССИЙСКАЯ i ' ОС'.'ДАГСМИ 1111ЛЯ

|,ИЫ1ИОГ1'КЛ

I---^- ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время проблема репродуктивного здоровья является весьма актуальной и связана со значительным числом бесплодных браков и ростом их количества. Распространенность бесплодного брака достигает 15%, причиной которого у 50% пар является изолированный мужской фактор (Wong W.Y., Thomas С.М., et al., 2000). По данным ВОЗ, среди прнчнн развития первичной инфертильности первое место занимает варнкоцеле, н его удельный вес достигает 39% (Pasqualotto F.F. et al., 2005). По данным некоторых авторов, 45-81% мужчин с вторичным бесплодием имеют варикоцеле (Agarwal A. et al., 2007; Goldstein М. et al., 2012). Варнкоцеле практически отсутствует у мальчиков до периода полового созревания (менее 1%), но частота встречаемости его в постпубертатном периоде увеличивается до 15% (Исаков Ю.Ф., 1993). Таким образом, расширение вен семенного канатика наиболее часто встречается в возрасте от 15 до 30 лет, то есть в период интенсивного роста организма, полового созревания и наибольшей половой потенции (Кадыров З.А., 2006).

В отечественной и зарубежной литературе, посвященной варнкоцеле, заболевания предстательной железы и гемодинамика органов малого таза освещены недостаточно. Подавляющее число исследований касаются воздействия варикоцеле на фертильность и направлены на изучение тестикулярной формы бесплодия, обусловленной поражением паренхимы яичка (Кондаков В.Т., Пыков М.И., 2000; Пыков М.И., Годлевский Д.Н., 2004; Кадыров З.А., 2006; Коган М.И., 2009). Работы ограниченного числа исследователей выявили взаимосвязь между поражением предстательной железы и варикоцеле (Володько Е.А., 2011). Конгестивная простатопатия, бактериальный и абактериальный простатит - вот основные заболевания предстательной железы при варикоцеле, и все они могут стать причиной посттестикулярных форм субфертильности (Володько Е.А., 2010). Вместе с тем развитие конгестии в мочеполовом венозном сплетении у пациентов с варикоцеле является, по мнению ряда исследователей, предрасполагающим фактором в развитии простатита и конгестивной простатопатии (Мазо Е.Б. и соавт., 1991; Годлевский Д.Н., Окулов А.Б., 2005; Ишонаков Х.С.. 2010; Чанаканов З.И., 2012). Отсутствие в отечественной и зарубежной литературе сведений о состоянии гемодинамики предстательной железы, венах простатического сплетения и влиянии данных нарушений на сперматогенез при варикоцеле явилось основанием для проведения данной исследовательской работы.

Цель исследования. Изучить состояние гемодинамики предстательной железы у больных варнкоцеле в сочетании с тазовой конгестией и установить их влияние на репродуктивную функцию.

Задачи исследования:

1. Установить характер вне- и внутриорганных гемодннамических расстройств простаты у больных варикоцеле с конгестией в мочеполовом венозном сплетении.

2. Изучить состояние генеративной функции органов половой системы у больных варикоцеле в сочетании с тазовой конгестией посредством оценки уровня половых гормонов и эякулята.

3. Сформулировать алгоритм диагностики конгестивных расстройств у больных варикоцеле.

4. Разработать и патогенетически обосновать лечение конгестивной простатопатии для профилактики репродуктивных расстройств при конгестиях в мочеполовом венозном сплетении у больных варикоцеле.

Научная новизна

1. Впервые с помощью лазерной допплеровской флоуметрии установлен характер впутриорганных гемодинамических изменений в предстательной железе и гонадах у больных с варикоцеле и тазовой конгестией.

2. Установлена частота встречаемости внеорганных гемодинамических изменений предстательной железы у больных варикоцеле.

3. Основным проявлением простатопатии у больных варикоцеле в сочетании с тазовой конгестией явилась дизурия (поллакиурия, странгурия), по данным анкеты ¡РББ - у 24% больных, МН-СРЗ! - у 27% .

4. Доказано, что тазовая конгестия является предиктором нарушения фертильности в 47% случаев. Установлены основные проявления патоспермии - астенозооспермия.

5. Установлены особенности гормонального фона у больных варикоцеле с тазовой конгестией в виде повышения концентрации ФСГ и антиспермальных антител.

6. Патогенетическая терапия больных с варикоцеле и тазовой конгестией должна быть комплексной и включать в себя сосудистые и простатотропные препараты. Результатом лечения является восстановление эхографической структуры простаты (у 93% пациентов), уменьшение объема простаты (на 14,2%), повышение подвижности сперматозоидов категории «А» (в 1,4 раза), увеличение объема эякулята (на 12,3%).

Практическая значимость работы

1. Использование неинвазнвпых методов исследования (сонография малого таза, лазерная допплеровская флоуметрия) предстательной железы и тазового венозного сплетения у больных варикоцеле способствует эффективной диагностике простатопатий и тазовой конгестии.

2. Для коррекции выявленных микроциркуляторных нарушений в простате у больных варикоцеле в сочетании с тазовой конгестией показано применение вепотопических и простатотропных препаратов.

3. Для улучшения секреторной функции предстательной железы и качества эякулята показано проведение простатотропного лечения, которое позволяет улучшить эхографическую структуру простаты, уменьшает объем железы и способствует улучшению качества эякулята (повышение подвижности сперматозоидов категории «А», снижение количества неподвижных сперматозоидов категории «О», увеличение объема эякулята).

4. Использование анкет МН-СР81, 1Р88 у больных с варикоцеле позволяет выявить симптомы нарушенного мочеиспускания и заподозрить наличие тазовой конгестии и простатопатии.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции урологов Сибири (Белокуриха, 2011); па региональной научной конференции с международным участием «Мужское здоровье в Сибири» (Томск, 2011); на 1 конгрессе урологов Сибири (Кемерово, 2012); на II конгрессе урологов Сибири (Томск, 2013); на XIII съезде Российского общества урологов (Москва, 2013); па совместном заседании кафедр общей хирургии, детской хирургии, анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии, урологии и нефрологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России (Барнаул, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, полностью отражающих содержание диссертации, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Внедрение результатов исследования

Материалы работы внедрены в учебный процесс кафедры урологии и нефрологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Предложенный алгоритм диагностики и лечения конгестивной простататопатии и, как следствие, лечение генеративных расстройств у юношей с тазовой конгестией при варикоцеле внедрены в практическую работу детского уролога-андролога КГБУЗ «Городская больница № 4 г. Барнаул», Городского андрологического центра реабилитации детей и подростков.

Положения, выносимые на защиту:

1. По данным лазерной допплеровской флоуметрни расстройства гемодинамики предстательной железы у больных варикоцеле проявляются нарушениями внутриорганного кровотока в виде обеднения артериального притока, тканевой ишемии, артериоло-венулярного шунтирования. По результатам сонографии малого таза внеорганным нарушением гемодинамики простаты является копгестия в мочеполовом венозном сплетении у 41,4% больных с варикоцеле.

2. У пациентов с варикоцеле в сочетании с тазовой конгестией, имеются особенности гормонального фона в виде повышения концентрации ФСГ и антиспермальных антител, а также патоспермия в виде астенозооспермип.

3. При выявлении варикоцеле у лиц молодого возраста в диагностический алгоритм, помимо физнкального обследования, должно быть включено заполнение анкет Ы1Н-СР51, 1Р88, которые помогут па этапе первичного отбора заподозрить наличие конгестивной простатопатии и тазовой конгестии; сонография малого таза (траисабдомипалыю и

трансректально) и лазерная допплеровская флоуметрия по биологическим точкам простаты.

4. Проведение простатотропной и сосудистой терапии пациентам с варикоцеле и конгсстией в мочеполовом венозном сплетении способствует восстановлению эхоструктуры предстательной железы, уменьшению ее объема - по данным эхографии малого таза и нормализации микроциркуляции по данным ЛДФ.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 197 листах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка основных печатных работ по теме диссертации и указателя литературы, включающего 180 отечественных и 39 зарубежных источников. Работа пллюстрпровапа 64 рисунками и содержит 49 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа проведена в Городском андрологическом центре реабилитации детей и подростков на базе КГБУЗ «Городская больница № 4 г. Барнаула» в период с 2010 по 2013 годы. В исследовании принимали участие 238 пациентов в возрасте от 16 до 18 лет (средний возраст - 16,5±0,5 года) с варикоцеле, которые составили основную группу. В группу контроля были выбраны 45 лиц молодого возраста от 16 до 18 лет, которые были осмотрены с профилактической целью и не имели патологии мочеполовых органов. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Критериями включения в основную группу являлись: возраст 16-18 лет, наличие варикоцеле, согласие на участие в исследовании, заключительная стадия пубертата, отсутствие других заболеваний органов мошонки и ИППП, половая активность. Критериями исключения являлся возраст младше 16 и старше 18 лет, наличие заболеваний органов репродуктивной системы помимо варикоцеле: патология вагинального отростка брюшины (паховая грыжа, гпдроцелс), нарушение сроков начала и стадийности полового созревания (задержка полового развития, неправильный пубертат), наличие ИППП; отсутствие сексуального опыта и нежелание подростка и/или родителей участвовать в исследовании.

Группа 1 «сочетаиное варикоцеле» - 98 больных с варикоцеле в сочетании с тазовой конгсстией, получавших комплексную терапию.

Группа 2 «изолированное варикоцеле» - 140 больных с варикоцеле без тазовой копгестпн, получавших оперативное лечение.

Рисунок 1. Схема дизайна исследования.

Подгруппа 1А - 30 больных варикоцеле с тазовой конгестией, получавшие базовую терапию и простатотропное лечение (свечи Витапрост).

Подгруппа 1Б - 30 больных варикоцеле с тазовой конгестией, получавшие только базовую терапию.

Все пациенты группы 1 и группы 2, имевшие патологические изменения в показателях эякулята (астено-, тератозооспермия, снижение жизнеспособности), были подвергнуты лапароскопическому клипированию внутренней семенной вены, у них варикозные изменения семенных вен исчезли после операции и не появлялись в периоде наблюдения. Из исследования исключались юноши (п=18), у которых вены гроздевидного сплетения запустели не полностью в послеоперационном периоде, с сохранением рефлюксирующего кровотока или с наличием послеоперационных осложнений, в частности, гидроцеле.

Базовая терапия включала венотонические препараты (троксерутин 300 мг по I капсуле 1 раз в день в течение одного месяца), метаболическое лечение (рибоксин по 1 таблетке 2 раза в день в течение одного месяца) и антпокепдаптные препараты (аевит по 2 капсулы 2 раза в день в течение одного месяца). Простатотропная терапия проводилась препаратом витапрост («STADA») в форме ректальных суппозиториев - по 1 суппозиторию (50 мг) 1 раз в сутки на ночь. Курсы лечения проводились в течение одного месяца перед планируемым оперативным лечением и в течение одного месяца после оперативной коррекции в качестве послеоперационной реабилитации.

В алгоритме обследования, выполняемого на каждом этапе исследования, помимо спермограммы всем больным проводили допплсрографпю органов мошонки и малого таза, исследование гормонального фона (ЛГ, ФСГ, тестостерон), оценивали уровень антиспермальпых антител. Для определения особенностей микроциркуляции у больных группы 1 и группы 2 дополнительно проводилась лазерная допплеровская флоуметрия в начале исследования, а у больных группы 1А -еще и после окончания курса консервативной терапии.

Контроль состояния, включавший весь алгоритм обследования, проводился трехкратно: 1-й визит - включение в исследование; 2-й визит -через 3 месяца после окончания курса трофической терапии; 3-й визит -через 3 месяца после окончания послеоперационной реабилитации. В качестве послеоперационной реабилитации использовалась терапия первого этапа: базовая + простатотропная у пациентов группы 1А и базовая - у пациентов группы 1Б.

С целью оценки состояния репродуктивной системы всем пациентам основной группы проводился комплекс диагностических мероприятий, включавший в себя: сбор жалоб и анамнез заболевания (с заполнением анкеты NIH-CHSI и шкалы IPSS); физикальное обследование; ультразвуковое исследование органов мошонки с ЦДК, ультразвуковое исследование органов малого таза (трансабдоминально и транеректально);

общеклинические лабораторные исследования (ОАМ); микроскопию мазка и ПЦР диагностику соскоба из уретры для исключения урогснитальпых инфекции, микроскопическое исследование секрета предстательной железы; определение уровня половых гормонов в сыворотке крови, а также уровень антиспермальных антител, сперматологический анализ, оценку микроциркуляцин гонад и простаты методом лазерной допплеровскон флоуметрии.

Исследование уровня половых гормонов включало в себя определение лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулнрующего гормона (ФСГ), общего тестостерона, антиспермальных антител. Гормональные исследования проводились хемилюминесцентными методами с помощью наборов фирмы DRG International, Inc.

Исследование спермы производили в соответствии с «Руководством ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикальнон слизью» (ВОЗ, 4-го издания, 1999).

УЗИ мошонки проводили на аппарате «Hawk-2102» фирмы «В-К Medical» датчиками 3,5; 7,5 и 8МГц.

Эхографию малого таза проводили трансабдоминальным (п=238) и трансректальным (п=84) доступами. Трансабдоминальное исследование проводилось с использованием стандартного конвексного датчика с частотой 3,5 МГц. При проведении трансректального исследования использовали стандартный ультразвуковой биплановый копвексный датчик с частотой 7,5 МГЦ в B-режиме и с использованием цветного дуплексного сканирования.

Для оценки микроциркуляции методом ЛДФ использовали аппарат «ЛАКК-02» (НПП «ЛАЗМА», РОССИЯ). Показатели снимались с БАТ проекций яичек (V-25 да-чан-шу) и простаты (CV-6 цн-хай). Для их определения использовали данные рефлексотерапии.

В работе применяли различные методы статистической обработки в зависимости от типа случайных величии и поставленной задачи исследования. Значения непрерывных величин представлены в виде М±т, где М - выборочное среднее арифметическое и m - стандартная ошибка среднего. Для оценки формы распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии. Распределение считали нормальным при значении данных показателей от -2 до 2. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, для сравнения выборок использовали t-критерий Стьюдента. Равенство выборочных дисперсий оценивали по F-критерню Фишера. В случае распределений, не соответствующих нормальному закону, а также при неравенстве дисперсий, использовали непараметрический U-крнтерий Манна-Уитни. Уровень статистической значимости при проверке пулевой гипотезы принимали соответствующий р<0,05. Обработку и графическое представление данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.1 п Excel 2007.

Результаты собственных исследований и их обсуждение: Общая характеристика основной и контрольной групп По данным анкеты Ы1Н-СР81 у 12,2% больных с варикоцеле (основная группа) был выявлен диэурический синдром легкой степени, и у 10% больных - по данным анкеты 1Р88. В группе контроля симптомы нарушения мочеиспускания не выявлены. У 84,4% больных варикоцеле основной группы выявлены стигмы дисплазии соединительной ткани, причем определялось сочетание двух, трех и более стигм. В группе контроля поражение соединительной ткани было выявлено лишь у 17,7% юношей. У 34,5% юношей основной группы выявлена патоспермия, основным проявлением которой была астенозооспермия. У 41,4% больных варикоцеле - по результатам эхографии малого таза - диагностировано варикозное расширение вен простатического сплетения (тазовая конгестия). Увеличение объема предстательной железы было выявлено у 28,5% исследуемых основной группы, нарушение эхогенности и эхоструктуры - у 29% больных, причем у всех пациентов, имеющих данные изменения в предстательной железе, определялись нарушения венозного оттока из малого таза.

Общая характеристика группы 1 («сочетанное варикоцеле», варикоцеле в сочетании с тазовой конгестией, п=98)

У 27% больных выявляются симптомы дизурии в легкой степени выраженности (анкета Ы1Н-СР81), легкие нарушения мочеиспускания - у 22%, средние - у 2% (анкета 1Р88). Стигмированность мезенхимальной дисплазии выявлена у 100% больных. По данным гормонограммы отмечается высокий уровень ФСГ (6,84 МЕ/мл). По данным эхографии малого таза объем предстательной железы в данной группе (19,14 см ) больше, чем в группе контроля (норма) (16,02 см3), на 19,5%. В 60,3% случаев выявлялись нарушения эхоструктуры и эхогенности простаты, вены простатического сплетения были расширены до 6,87±0,18 мм. Данные изменения составляют понятие «коигестивная простатопатия», которая выявляется у 60,3% юношей с варикоцеле и тазовой конгестией. Патоспермия выявляется в 47% случаев. Основные проявления: астенозооспермия, малое количество лецитииовых зерен в эякуляте. По данным лазерной допплеровской флоуметрии показатели микроциркуляции в предстательной железе значительно отличаются от группы контроля (нормы). Показатели демонстрируют ухудшение внутритканевого кровотока (сниженный ИЭМ на 27,9%), ухудшение артериального притока (более низкий показатель М - на 35,7%, сниженный (ГКО на 38,9%), затруднение венозного оттока, высокую степень артериоло-венулярного шунтирования (параметр шунтирования увеличен на 11,3%). Мнкроцнркуляцпя левого яичка также ухудшена: снижен параметр М па 31,9%, ИЭМ - па 50%, параметр шунтирования выше, чем в группе контроля на 20,4%. Отмечены микроциркуляторные нарушения в правом яичке: М был снижен на 20,4%, ИЭМ снижем на 28,1%, МТ снижен на 13,2%, ПШ увеличен на 16,1%.

Результаты исследования пациентов группы 1А

По данным гормонограммы на фоне проводимой комплексной терапии были отмечены следующие изменения: уровень ФСГ достоверно снизился на 16% (р<0,05) к концу лечения (после курса гонадопротекцпн с простатотропным компонентом - на 5,8%, после оперативного лечения и реабилитации - на 10,8%). Отмечено медленное снижение уровня ЛГ на 3,4% - на втором визите, 8,5% - на третьем, суммарно снижение составило 11,6% (р<0,05). Уровень тестостерона увеличился лишь после оперативной коррекции варикоцеле (третий визит) на 7,6%, в целом прирост составил 9,4% (р<0,05). Антиспермальные антитела значительно снизились лишь к третьему визиту - на 34,2% (р<0,05). На фоне консервативного лечения достоверного изменения уровня замечено не было (р>0,05).

Уменьшение объема простаты произошло суммарно на 14,2% (р<0,001) к концу лечения (на 4,99% - ко второму визиту, на 9,6% - к третьему визиту), восстановление эхоструктуры предстательной железы за весь период наблюдалось у 93% пациентов, р<0,05 (основной скачок улучшения эхоструктуры отмечен после окончания консервативного курса лечения с простатотропным компонентом у 64,2% больных), венозный отток в простатическом сплетении после окончания всего комплекса терапии восстановился. На втором визите диаметр вен сократился па 23,4%, после оперативного лечения - на 59,3%. Суммарно уменьшение диаметра вен произошло на 68,8% (р<0,001).

Увеличение объема эякулята наблюдалось лишь к третьему визиту па 12,3% (р<0,05). Улучшение реологии спермы наблюдалось в процессе всего времени лечения - суммарно снижение вязкости произошло на 80,5%, р<0,05 (ко второму визиту - на 44,6%, к третьему - на 64,7%). Количество лецитиновых зерен увеличилось на 46,8%, р<0,05 (после консервативного курса - на 13,1%, после оперативного лечения и реабилитации - па 29,8%). Количество лейкоцитов достоверно не менялось. Количество сперматозоидов в эякуляте к концу лечения увеличилось на 26,5% (р<0,05). Концентрация половых клеток к третьему визиту выросла на 36,6% (р<0,05). Особое внимание следует обратить на значимое и быстрое увеличение подвижности сперматозоидов категории «А». В начале исследования определялся низкий уровень подвижности, ко 2 визиту он увеличился на 35% (р<0<001), к третьему - на 76% (р<0,001), а в целом, за весь период наблюдения, количество высокоподвижных форм увеличилось в 1.38 раза (р<0,001). Снижалось количество неподвижных форм сперматозоидов («Э») -суммарно на 65% (р<0,001), ко второму визиту оно уменьшилось на 23,6% (р<0,05), к третьему визиту - на 54,3% (р<0,001). Количество живых клеток ко второму визиту увеличилось на 6,6% (р<0,05), к третьему - па 18,1% (р<0,05), суммарно - на 25,9% (р<0,001). Концентрация морфологически нормальных клеток на фоне лечения также увеличивалось: после

медикаментозного курса - на 12,5% (р<0,05), после оперативного лечения и реабилитации - на 25,7% (р<0,05), суммарно - на 41,4% (р<0,05).

Достоверно установлены изменения внутриорганного кровотока предстательной железы и гонад - по данным ЛДФ после курса медикаментозного лечения. Так в простате отмечалось увеличение среднего потока крови на 48,7% (р=0,001), повышения среднего квадратичного отклонения на 49,4% (р<0,05), увеличения индекса эффективности микроциркуляции па 29,4% (р=0,001), снижения миогенного тонуса на 24,2% (р<0<05) и параметра шунтирования на 4,6% (р<0,05). При сравнении полученных результатов с показателями пациентов группы контроля (норма) достоверных различий по основным параметрам нет, что говорит о восстановлении тканевого обеспечения предстательной железы. Улучшилась и мнкроциркуляция левого яичка. Так, средний поток крови (М) увеличился на 15,7%, СКО - па 24,7% (р<0,05), ИЭМ - на 38,3% (р<0,05), МТ снизился на 17,6% (р<0,05). При сравнении приведенных показателей микроциркуляцин у больных после лечения с контрольными показателями у юношей без гидрологической патологии нормализации выявлено не было, что свидетельствует о сохранении патологических процессов в ткани яичка, несмотря на проведенное лечения. Изменений в параметрах микроциркуляцин в правом яичке после лечения выявлено не было.

Результаты исследования пациентов группы 1Б

По данным гормонограммы на фоне проводимой комплексной терапии были отмечены следующие изменения: после курса базовой медикаментозной терапии (2 визит) изменений гормонального фона (ЛГ, ФСГ, тестостерон, антнепермальные антитела) в группе выявлено не было (р>0,05). после оперативного лечения и реабилитации отмечено снижение уровня Л Г на 6,5% (р<0,05), снижение ФСГ на 9,4% (р<0,001), увеличение уровня тестостерона на 6,0% (р<0,001), уменьшение уровня антиспермальных антител на 11,8% (р<0,001).

Отмечалось уменьшение объема предстательной железы на 7,3%, р<0,001 (ко второму визиту - на 1%, к третьему - на 6,4%), восстановление эхоструктуры простаты выявлено у 38% больных (р<0,05). Ко второму визиту наблюдалось уменьшение просвета вен на 9,6%, к третьему - па 56,9%, в целом - на 61,9% (р<0,001).

Объем эякулята достоверно не менялся на протяжении всего периода наблюдений. Улучшение реологии спермоплазмы (вязкость) произошло только после оперативного лечения - на 47,9% (р<0,05). Количество лецнтнповых зерен после окончания базового медикаментозного курса еще больше снизилось на 7,75% (р<0,05), после оперативного лечения и реабилитации выросло на 27,7% (р<0,05). В целом в конце лечения прирост составил 17,8%. Количество лейкоцитов в эякуляте не изменилось.

Количество и концентрация сперматозоидов в эякуляте на втором визите достоверно не изменились. Подвижность сперматозоидов категории «А» выросла только после оперативного лечения и реабилитации на 31% (р<0,001), в целом за курс отмечено увеличение на 26,4% (р<0,001). Неподвижная фракция сперматозоидов ко второму визиту достоверно не изменилась (р>0,05). После выполнения всего плана лечения, к третьему визиту количество сперматозоидов категории «О» снизилось на 31,6% (р<0,001). Живых сперматозоидов ко второму визиту стало больше на 11,3% (р<0,05), к третьему визиту - на 24,3% (р<0,05). Морфология сперматозоидов ко второму визиту улучшилась на 9,2% (р<0,05), к третьему визиту нормализация показателей была недостаточной и недостоверной. Однако в целом улучшение морфологии отмечено на 20,5% (р<0,05).

Общая характеристика и результаты исследования пациентов группы 2 («изолированное варикоцеле», п=140)

По данным анкеты ЫШ-СРБ! и шкалы ТРЗЭ, легкая симптоматика дизурических расстройств была выявлена у 1,4% больных. Стигмы дисплазии соединительной ткани были зафиксированы у 73,5% пациентов. Стадия полового созревания у всех исследуемых была заключительная, пятая (100%). По данным гормонограммы, обращает на себя внимание увеличение уровня ЛГ до 8,14МЕ/мл, что выше нормы. По данным УЗИ предстательной железы, средний объем составил 15,11 см3, средней эхогснпости, без локации патологических участков у 93% больных, у 7,0% пациентов определялись неоднородные изменения структуры железы без увеличения объема. Вены перипростатического сплетения определялись единичные, диаметром в среднем 2,16 мм. При анализе эякулята патоспермия выявлена у 29,2% пациентов (астенозооспермия). У 7,0% больных имело место повышение количества лейкоцитов в эякуляте более 1,0 млн, со снижением количества лецитиновых зерен до 80-100. При анализе показателей микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии в начале исследования обращало на себя внимание отсутствие различий состояния внутриорганного кровотока в предстательной железе в сравнении с пациентами группы контроля. Имелись достоверные различия в параметрах микроциркуляции левого яичка в виде снижения среднего потока крови на 21,2% и увеличение показателя шунтирования на 23% в сравнении с группой контроля. Микроцнркуляция в правом яичке пациентов группы 2 также имела достоверные отличия от группы контроля (норма) в параметрах снижения среднего потока крови на 10,8% (р<0,05) и снижения индекса эффективности микроциркуляции - на 23% (р<0,001).

Ко второму визиту (через Змесяца от начала наблюдения) появились следующие изменения: уровень ФСГ, антиспермальных антител, ЛГ повысился на 48,6% (р<0,001), 51,2% (р<0,001) и 13,3% (р<0,001) соответственно. Уровень тестостерона снизился на 10,14% (р<0,001).

Состояние предстательной железы и вен простатического сплетения не изменилось, нарушения не выявлены. При анализе показателей эякулята, отражающих простатическую функцию, патологических изменений выявлено не было. При анализе показателей эякулята, отражающих репродуктивную функцию, выявлено уменьшение общего количества сперматозоидов на 5,8% (р<0,001), снижение концентрации сперматозоидов на 8,6% (р<0,05). Количество высокоподвижных форм «А» не изменилось, однако структура подвижности ухудшилась за счет уменьшения малоподвижных форм «В» на 19,1% (р<0,05) и увеличения количества неподвижных форм «О» на 7,3% (р<0,05). Жизнеспособность и морфология сперматозоидов ко второму визиту не изменились.

После оперативного лечения (третий визит) уровень ФСГ снизился на 15,6% (р<0,001), оставаясь выше, чем в начале исследования, на 25,3% (р<0,05). Концентрация аитиспермальных антител уменьшились на 13,5% (р<0,05), сохраняя свой более высокий уровень по сравнению с первоначальным на 30,8% (р<0,05). Уровень тестостерона повысился на 9,38% (р<0,001), а уровень ЛГ снизился на 19,49% (р,0,001). При оценке данных эхографии предстательной железы и вен простатического сплетения каких-либо патологических изменений выявлено не было. При анализе параметров эякулята, отражающих функциональное состояние простаты, к третьему визиту отмечено увеличение объема эякулята суммарно на 12,7% (р<0,001), снижение вязкости эякулята на 68,4% (0,05). При анализе показателей эякулята, отражающих репродуктивную функцию, после проведенного оперативного пособия выявлено повышение общего количества сперматозоидов на 43,6% (р<0,01), концентрации сперматозоидов на 39,7% (р<0,001). Произошло увеличение подвижности сперматозоидов категории «А» на 57,8% (р<0,001), «В» - на 86% (р<0,05). Снижение количества неподвижных сперматозоидов «О» - на 43,0% (р<0,001). К третьему визиту появились положительные сдвиги в плане увеличения количества живых форм на 48,9% (р<0,001) и их морфологии - на 18,9% (р<0,05).

Сравнение групп между собой и обсуждение полученных сравнительных данных

При сравнении клинических характеристик (таблица 1) в группах 1 и 2 обращает на себя внимание более частое выявление симптомов дизурии в группе варикоцеле с тазовой конгестией.

Таблица 1

Клиническая характеристика групп «изолированного» _и «сочетанного варикоцеле»_

Показатели Группа 1 Группа 2

(варикоцеле + (изолированное

тазовая конгестня), варикоцеле),

п=98 п=140

Анкета NIH-CPSI

- легкая 27 (27,6%) 2(1,4%)

- умеренная - -

- значительная - -

Шкала IPSS

- легкая 22 (22,4%) 2 (1,4%)

- умеренная 2 (2%) -

- тяжелая - -

Стигмы ДСТ 98(100%) 103 (73,5%)

Стадия полового

созревания по J.Tanner V V

Степень варикоцеле

- 1 степень - 51 (36,4%)

- 2 степень 98 (100%) 88 (62,9%)

- 3 степень - 1 (0,7%)

При сравнении результатов гормонограмм обеих групп обращает на себя внимание достоверное различие уровня половых гормонов и антиспермальных антител. Так, уровень лютеинизирующего гормона значимо выше в группе 2 - на 21,8% (р=0,015), что является логичным при наличии у них более низкого уровня тестостерона на 8,9% (р<0,001). Уровень ФСГ в группе 1 выше, чем в группе 2 на 27,4% (р<0,001), как и уровень антиспермальных антител - на 36,4% (р<0,001).

У юношей группы 1 объем предстательной железы достоверно больше, чем в группе 2 - на 21,6% (р<0,001), что связано с наличием тазовой конгестии. Признаки конгестивиых расстройств простаты выявляются у 60,3% больных в группе «сочетанного варикоцеле» (группа 1) и у 7% пациентов - в группе «изолированного варикоцеле» (группа 2).

У юношей группы 1 («сочетанное варикоцеле») признаки простатической дисфункции в анализе эякулята проявляются более высокой вязкостью спермоплазмы - на 35% (р=0,004), низким уровнем лецитиновых зерен - на 35,2% (р<0,001) и большим уровнем лейкоцитов - на 60%, чем у лиц молодого возраста, имеющих только варикозный процесс в мошонке (р=0,005). Подвижность сперматозоидов категории «А» у пациентов группы 1 достоверно ниже (46,3% против 54,7% в группе 2, р=0,007) и больше количество неподвижных форм «О» (40,8% против 31,4%, р=0,003),

количество морфологически нормальных сперматозоидов у данной категории пациентов также невелико (55,3%, р=0,006) в сравнении с больными группы 2 (62,7%).

При сравнении значений ЛДФ-грамм в исследуемых группах -изолированного и сочетанного варикоцеле - между собой в биологически активных точках проекции простаты и гонад обращает на себя внимание значимое различие микроциркуляции в ткани простаты (рисунок 2).

Показатели базального кровотока предстательной железы (ВАТ СУ-6)

20

13 16

14 12

г ю

ф

а 6 4

11

............ . „ 1 — -1

-я * л .,.,..................1

........1иви1 ........В 1

□ Контроль ■ Группа 1 а Группа 2

ИЭМ <>5)

ПШ(х5)

Рисунок 2. Сравнение показателей микроциркуляции предстательной железы в группах исследования в точке СУ-6

Примечание: #-различия достоверны при р<0,05 между группой контроля и группой I; * - различия достоверны прир<0,05 между группой контроля и группой 2, л - различия достоверны при р<0,05 между группой 1 и 2. Для ИЭМ и ПШ применен повышающий коэффициент (х5) Показатели базального кровотока левого яичка значимо хуже в группе сочетанного варикоцеле, чем у пациентов с изолированным варикоцеле (рисунок 3).

Показатели базального кровотока левого яичка (БАТ У-25 слева).

20 15

5 10

1|ТпГГ

I

□ Контроль ■ Группа 1

□ Групп« 2

М

СКО

ИЭМ (х5)

ПШ(х5)

Рисунок 3. Сравнение показателей микроциркуляции в левом яичке в группах исследования в точке\'-25 слева Примечание: # - различия достоверны при р<0,05 между группой контроля и группой 1: * - различия достоверны при р<0.05 между группой контроля и группой 2, Л - различия достоверны при р<0,05 между группой I и 2. Для ИЭМ и ПШ применен повышающий коэффициент (х5)

Отличие показателей гемодинамики правого яичка в группах исследования заключается в более низком - на 25% - показателе нейрогенного тонуса (р<0,001) и более высоком - на 13,8% - параметре шунтирования (р=0,001).

При сравнении результатов обследования в группах 1А, 1Би 2 в процессе проведения всего комплекса лечебных мероприятий обнаружено следующее:

По данным сонографии малого таза, достоверных различий в объеме простаты у юношей групп 1А и 1Б не наблюдалось (р=0,999). После проведенного первого этапа консервативной терапии объем предстательной железы в группе 1А («сочетанное варикоцеле», базовая + простатотропная терапия) стал меньше, чем в группе 1Б (базовая терапия) на 4% (р=0,001). К третьему визиту размер простаты в группе 1А уменьшился еще на 7,2% (р<0,001). Объем предстательной железы у юношей 2-й группы («изолированное варикоцеле») практически не менялся и был достоверно меньше, чем у юношей группы 1А и 1Б.

Эхоструктура ткани простаты у больных группы 2 не была нарушена и оставалась таковой в процессе всего наблюдения. У больных группы 1А и 1Б в начале исследования изменения эхоструктуры простатической ткани были одинаково выражены (р=0,999), но в 1А группе неоднородность выявлялась чаще на 6,2%. К второму визиту улучшение эхоструктуры простатической ткани наблюдалось у 37,5% больных группы 1А, а в группе 1Б у 15,3%. К третьему визиту процесс восстановления эхоструктуры простатической ткани в группе 1А достиг максимума и стал сравним с группой 2 (р=0,847). Неоднородность предстательной железы в группе 1Б сохранилась у половины больных.

Диаметр вен простатического сплетения у больных 1А и 1Б групп во время первого и второго визитов не имел различий (р 1=0,8, р2=0,7). К третьему визиту более выраженное уменьшение диаметра вен отмечалось в группе 1 А, чем в группе 1Б, на 13,9% (р<0,001).

Оценивая качественные показатели эякулята, отражающие состояние репродуктивной функции, обращали внимание на подвижность сперматозоидов, их морфологию и жизнеспособность в каждой группе исследования. В начале исследования подвижность сперматозоидов категории «А» у больных всех групп не имела статистических различий (р>0,05). После проведенного курса консервативной терапии (второй визит), отмечалось увеличение сперматозоидов категории «А» в группе 1А, ухудшение подвижности сперматозоидов данной категории в группе 1Б и группе 2. После оперативного лечения и курса реабилитации (третий визит) в группе 1А произошел значимый подъем количества высокоподвижных форм сперматозоидов - в 1,4 раза, что было достоверно выше, чем в группе 1Б, где подъем составил 26,4% (р=0,005), а в группе 2 - на 50% (р<0,001). Различий между 1Б группой и группой 2 выявлено не было (р=0,817). В первый визит количество малоподвижных форм сперматозоидов категории «В» в группах наблюдения было статистически равным. К второму визиту количество

сперматозоидов этой категории в 1А и 1Б группах нарастало и не имело между собой различий (р=0,555). В группе 2 наблюдалось ухудшение подвижности сперматозоидов и снижение данного показателя на 19%, что было достоверно меньше, чем в группе 1А - 43,3% (р<0,001) и группе 1Б - на 33,6% (р=0,027). К концу исследования количество малоподвижных форм сперматозоидов в группе 1А уменьшилось на 4,7%, а в 1Б и 2-й группах увеличилось на 32,5% и 33,7% соответственно. В начале исследования количество неподвижных форм сперматозоидов категории «Б» у пациентов всех групп было примерно одинаковым и не имело статистических различий. Ко второму визиту уровень сперматозоидов категории «Э» в 1А и 1Б группах снижался и различий выявлено не было (р=0,761). В группе 2, напротив, количество акинетичных половых клеток нарастало и было значимо больше, чем в 1А группе - иа 30,5% (р=0,001) и группе 1Б - на 23,4%(р=0,039). После окончания оперативной коррекции варикоцеле и мероприятий по реабилитации в группе 1А значимо упало количество сперматозоидов категории «Э» - на 65% и стало достоверно ниже, чем в группе 1Б на 39,3% (р=0,036) и группе 2 - на 44% (р<0,001). Данный показатель в 1Б и 2-й группах также уменьшался, но более медленно и различий между этими группами выявлено не было (р=0,899).

Жизнеспособность сперматозоидов во всех группах не имела статистических различий.

После проведения консервативной терапии, ко второму визиту уровень жизнеспособных сперматозоидов в группе 1А увеличился на 6,1%, в 1Б и 2 группе снизился - на 11,2% и 8,4% соответственно. К третьему визиту количество живых половых клеток во всех группах увеличивалось. Более выраженные изменения развивались в 1А группе - увеличение на 25,9% от первоначального, менее выраженные в 1Б группе - 9,3%, и во 2-й группе -36,5%.

Выводы

1. По данным сонографии малого таза и лазерной допплеровской флоуметрии, расстройства гемодинамики предстательной железы у больных варикоцеле проявляются развитием конгестии в мочеполовом венозном сплетении в 41,4% случаев и нарушениями внутриорганного кровотока простатической ткани в виде обеднения артериального притока (снижение показателя М на 35,7%, снижение СКО на 38,9%), тканевой ишемии (снижение ИЭМ на 27,9%), артериоло-венулярного шунтирования (увеличение ПШ на 11,3%).

2. Больные с варикоцеле и конгестией в мочеполовом венозном сплетении на 27,5% имеют более высокий уровень ФСГ и на 36,1% - уровень антиспермальных антител, чем при варикоцеле без конгестии. Это подтверждает поражение сперматогенного эпителия яичек и является высоким риском развития патоспермии, которая диагностирована у 47% пациентов группы сочетанного варикоцеле. В группе изолированного

варикоцеле патоспермия выявляется у 29,2% больных. Основным видом патоспермии является астенозооспермия.

3. Основным проявлением простатопатии у больных варикоцеле в сочетании с тазовой конгестией явилась дизурия (поллакиурия, странгурия). По данным шкалы опросника 1Р88, легкая симптоматика нарушения мочеиспускания выявлена у 24% больных, по результатам анкеты ЫШ-СРБ! - у 27%.

4. Проведение патогенетической, простатотропной терапии больным с варикоцеле и конгестией в мочеполовом венозном сплетении способствует восстановлению эхоструктуры простатической ткани - по данным сонографии малого таза (у 93% больных), уменьшению объема предстательной железы (на 14,2%). Кроме того, проведение простатотропной терапии приводит к увеличению подвижности сперматозоидов категории «А» (в 1,4 раза), снижению количества акинетичных сперматозоидов категории «Э» (на 65%), увеличению объема эякулята (на 12,3%) и количества лецитиновых зерен (на 46,8%).

Практические рекомендации

1. Помимо проведения УЗИ мошонки с ЦДК для оценки состояния венозного оттока по венам гроздевидного сплетения и исключения орхопатии, необходимым является проведение эхографии малого таза с оценкой состояния предстательной железы (объем, состояние ткани простаты), и вен простатического сплетения.

2. Полнокровные, расширенные вены простатического сплетения, увеличенная и структурно измененная ткань простаты - по данным эхографии малого таза (трансабдоминально или трансректально) - являются признаками конгестивной простатопатии и требуют проведения дополнительного исследования - микроскопии секрета предстательной железы для исключения воспалительного процесса в органе.

3. Для оценки репродуктивного статуса показано исследование гормонального фона периферической крови. Изменение гормонального профиля коррелирует с патологическими изменениями в эякуляте. Определяется концентрация в крови следующих гормонов: лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона, антиспермальпых антител. Повышение уровня ФСГ и антиспермальпых антител свидетельствует о высоком риске развития дистрофических процессов в гермипогенном эпителии. Повышение уровня ЛГ и снижение уровня тестостерона являются признаком развития дистрофии эндокриноцитов, снижения андрогенной функции яичек.

4. При планировании оперативной коррекции варикоцеле у лиц с тазовой конгестией необходимо на дооперациопном периоде провести курс терапии, включающий венотонические препараты (Троксерутин), аитиоксиданты (аевит), метаболиты (рибоксин), с простатотроппым воздействием ректальными свечами «Витапрост» 50 мг в течение 1 месяца, с последующим продолжением лечения в послеоперационном периоде. Данный курс

улучшает трофику предстательной железы, восстанавливает структуру железы и создает условия для скорейшего восстановления качества эякулята в дальнейшем.

5. Критерием выздоровления будет не только отсутствие варикозного расширения вен гроздевидного сплетения яичка, но и тазовой конгестии - по данным эхографии малого таза в послеоперационном периоде.

6. При отсутствии гормональных нарушений, патологических изменений в эякуляте (патоспермия) у больных с варикоцеле и тазовой конгестией оперативное лечение проводить не следует. Необходимо проводить плановые курсы комплексного медикаментозного лечения, включающего в себя венотонические, сосудистые препараты, антиоксиданты, метаболиты, простатотропные средства.

7. Профилактические мероприятия по предупреждению развития патоспермии должны предусматривать: 1) своевременное выявление и устранение факторов риска развития мочеполовой конгестии; 2) применение расширенного алгоритма обследования пациента с варикоцеле; 3) проведение комплексного медикаментозного лечения с простатотропными средствами («Витапрост») как в качестве самостоятельного этапа терапии, так и в качестве пред- и послеоперационного лечения; 4) проведение оперативной коррекции варикоцеле в ранние сроки при выявлении патоспермии и/или гормональных нарушений у больных с тазовой конгестией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Попов И.С., Неймарк А.И., Газаматов A.B. Конгестивные расстройства предстательной железы как фактор, ухудшающий репродуктивный прогноз у юношей, страдающих варикоцеле // Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний: Сборник научных трудов под редакцией д.м.н. проф. Неймарка А.И. - Белокуриха, 2011.-С. 41-43.

2. Попов И.С., Неймарк А.И., Газаматов A.B. Целесообразность проведения простатотропной терапии у юношей с варикоцеле // Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний : сборник научных трудов под редакцией д.м.н. проф. Неймарка А.И. - Белокуриха, 2011.-С. 160-162.

3. Попов И.С., Неймарк А.П., Газаматов A.B. Способы улучшения функциональных результатов хирургической коррекции варикоцеле у подростков // Мужское здоровье в Сибири : материалы региональной научной конференции с международным участием. - Томск, 2011. - С. 71-73.

4. Попов И.С. Особенности состояния репродуктивной системы у юношей, страдающих варикоцеле в сочетании с тазовой конгестией // Проблемы медицины и биологии : материалы Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Кемерово, 2012. - С. 148-149.

5. Попов И.С., Неймарк А.И., Газаматов A.B. Особенности гормонального фона у юношей, страдающих варикоцеле, в зависимости от

распространенности венозной дисфункции и специфики проводимой терапии // Материалы 1-го конгресса урологов Сибири. - Кемерово, 2012. - С. 261264.

6. Особенности состояния репродуктивной системы у юношей, страдающих варикоцеле в сочетании с тазовой конгестией / И.С. Попов, А.И. Неймарк, A.B. Газаматов // Материалы 1-го конгресса урологов Сибири. -Кемерово, 2012. - С. 264-267.

7. Попов И.С., Неймарк А.И., Газаматов A.B. Особенности гормонального гомеостаза юношей, страдающих варикоцеле в сочетании с тазовой конгестией // Материалы 1-го конгресса урологов Сибири. -Кемерово, 2012. - С.267-269.

8. Попов U.C., Неймарк А.И. Особенности состояния предстательной железы у юношей с варикоцеле // Материалы XII съезда Российского общества урологов. - Москва, 2012. - С. 160-161.

9. Попов И.С., Неймарк А.И., Газаматов A.B. Роль предстательной железы в развитии патоспермии при варикоцеле у подростков // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 44-48.

10. Неймарк А.И., Попов И.С., Газаматов A.B. Особенности микроциркуляции предстательной железы и гонад у юношей, страдающих изолированным варикоцеле и варикоцеле в сочетании с тазовой конгестией // Экспериментальная и клиническая урология. -2013. -№2.-С. 56-61.

11. Неймарк А.И., Попов И.С., Газаматов A.B. Применение лазерной допплеровской флоуметрии в оценке мнкроциркуляции простаты и гонад у юношей с варикоцеле // Материалы И конгресса урологов Сибири с международным участием. - Томск, 2013. - С. 106-107.

12. Попов И.С., Неймарк А.И., Газаматов A.B. Возможности консервативной терапии в рамках комплексного лечения варикоцеле у подростков // Урология. - 2013. - JVs 4. - С. 80-84.

13. Неймарк А.И., Попов И.С., Газаматов A.B. Нарушение микроциркуляции предстательной железы и коррекция выявленных изменений у больных, страдающих варикоцеле, осложненным тазовой конгестией // Материалы XII съезда Российского общества урологов. -Москва, 2013.-С. 166-167.

Список сокращений, использованных в автореферате:

УЗИ Ультразвуковое исследование

цдк Цветное доплеровское картирование

ТРУЗИ Трансректальное ультразвуковое исследование

лг Лютеинизирующий гормон

ФСГ Фолликулостимулирующий гормон

т Тестостерон

АСАТ Антиспермальные антитела

ПЦР Полимеразная цепная реакция

ИФА Иммуноферментный анализ

ОАМ Общий анализ мочи

ИППП Инфекции передаваемые половым путем

ЛДФ Лазерная допплеровская флоуметрия

M Показатель микроциркуляции (средний поток крови)

ско Среднеквадратичное отклонение

иэм Индекс эффективности микроциркуляции

пш Параметр шунтирования

мт Миогенный тонус

HT Нейрогенный тонус

дет Дисплазия соединительной ткани

БАТ Биологически активные точки

Подписано в печать 26.11.2014. Формат 60x84 1/16. Печать - цифровая. Усл.п.л. 1,39. Тираж 100 экз. Заказ 2014 - 578

Отпечатано в типографии АлтГТУ, 656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 46 тел.: (8-3852) 29-09-48

Лицензия на полиграфическую деятельность Г1ЛД №28-35 от 15.07.97 г.

201

0016175

2010016175