Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Некоторые механизмы формирования бесплодия при варикоцеле

V \ о ""

\1 СМ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ УРОЛОГИИ МЗ МП РФ

На правах рукописи УДК 616.61 - 002.3 - 07+ 577.15

сизякин

ДМИТРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ БЕСПЛОДИЯ ПРИ ВАРИКОЦЕЛЕ

14.00.40 - УРОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1996

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Коган М.И.

Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор Дерижанова И. С.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Лоран О.Б., доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН Чередеев А.Н.

Ведущее учреждение - Московский областной научно-иссле-довальскнн клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится « 11» ошМл 1996г. в часов на заседании диссертационного совета (Ц 084.46.01 при НИИ урологии МЗРФ по адрес}': 105.425,Москва, 3-я Парковая улица 51.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке института.

Автореферат разослан « %0 » Ш<4ЦА$л4 1996г.

Ученый секретарь диссертационного совета, ведущий научный сотрудник, кандидат медицинских наук Т.С. Перепанова

Актуальность проблемы. Проблема бесплодия остается одой из важных и актуальных в современной медицине. Инте-ес к этой проблеме не ослабевает, что не случайно, т.к. 15% упружеских пар являются бесплодными. (Zukerman Z. et al. 977, Purvis К. et al. 1992). Принято считать, что в 30-52 % виновником» бесплодия в браке является мужчина. Известно ножество причин, приводящих к бесплодию (Rachootin P.et 1., 1983, Тиктинский O.JI. с соавт. 1985). Однако среди боль-юго количества этиологических факторов мужской субфер-ильиости наиболее существенная роль отводится варикозно-у расширению вен семенного канатика: у 30-40% мужчин, бследующихся по поводу бесплодия, выявляется варикоцеле Pryor J. 1987,Takihara et al. 1991 ). Механизм негативного оздействия варикоцеле на тестикулярную функцию до сих ор остается до конца неясным и является предметом дис-уссии. (Vermeulen et al. 1984, Lee H. 1984). В частности, бсуждается роль рено-сперматического рефлюкса, приводя-[его к нарушению терморегуляции на мошоночном и тестику-ярном уровнях (Рыжаков Ю.Д. 1987, Wang R. 1991); влия-ие токсических метаболитов на сперматогенный эпителий Мазо Е.Б. с соавт.,1988). Допускается также и возможность юрмирования аутоиммунного компонента при варикоцеле, зрифицирующегося появлением в сыворотке аутоантител к терматозоидам ( Кургин М.Н.1991).

В то же время Jarow J. et al. ( 1992 ) не обнаружили аличие антиспермальных антител среди бесплодных муж-;ш с варикоцеле, что свидетельствует о том, что присутствие 1тиспермальных антител не влияет на качество эякулята.

Само по себе существование многочисленных гипотез свиде-;льствует о том, что каждая из них лишь частично отражает ;тинные механизмы, приводящие к бесплодию. Так, нельзя ; согласиться, что к бесплодию могут привести и различные акторы внешней среды, и интоксикации инфекционной и не-пфекционной природы, и изменение эндокринного гомеоста-1 организма, и нарушения нервной системы, и инфекции могло ловых органов (Varma T.R. 1988, Bush J.P. 1991).

Таким образом, механизм формирования бесплодия при ва-теоцеле полностью не изучен. Не выяснены также и патоге-зтические механизмы, обусловливающие предрасположен-эсть пациента к формированию бесплодия при варикоцеле,

так как общеизвестным является факт, что далеко не во все случаях при варикоцеле развивается бесплодие (Юнда И.Ф 1981, Krause W. 1992).

Между тем, освещение этих моментов может выявить ин тимные механизмы формирования бесплодия при варикоцеле что в свою очередь, может способствовать выработке надеж ных критериев прогнозирования риска возникновения инфер тильности при варикоцеле, появлению объективных прогнс стических критериев, может способствовать выбору оптималь ной тактики ведения больного и быть объективным критериег в выборе консервативных либо оперативных методов лечения

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы яв ляется определение роли иммунопатологического компонент в бесплодии при варикоцеле с разработкой критериев прогно зирования бесплодия для уточнения тактики ведения больных страдающих варикоцеле.

Для достижения поставленной цели были поставлены следу ющие задачи:

- исследование особенностей эякулята у больных вари коцеле, осложненного и неосложненного бесплодием.

- изучение иммунного статуса и HLA-системы больны: варикоцеле, осложненного бесплодием и без него.

- выявление морфологических изменений в тестику лах при бесплодии на фоне варикоцеле.

- оценка гипофизарно-гонадного гормональногс статуса больных с бесплодием при варикоцеле.

- определение прогностического критерия возможно сти формирования инфертильности у мужчин, страдаю щих варикоцеле.

Научная новизна исследований. Выявлена патогенетиче екая роль иммунопатологического компонента в генезе формирования инфертильности у больных с варикоцеле. Впервьк установлена иммуногенетическая детерминированность раз вития бесплодия при варикоцеле. Изучена роль аутоиммун ного компонента в генезе бесплодия у больных с варикоцеле Выявлено влияние варикоцеле и иммунного бесплодия ш состояние андрогенной функции яичек. Показана низка* эффективность оперативного вмешательства у лиц с инфер тильностью, входящих в группу риска по иммунному беспло дию: по данным динамического наблюдения нет различи!

между оперированными и неоперированными инфертильными Зольными этой группы.

Практическая значимость работы. Разработан способ прогнозирования развития бесплодия у больных с варикоцеле. Этот зпособ позволяет выделить группу повышенного риска по развитию инфертильности при варикоцеле, что определяет целесообразность максимально раннего оперативного вмешательства у Зольных этой группы. Выявлены показания к оценке иммунного статуса при варикоцеле. Разработан объем обследования для диагностики иммунного бесплодия. Установленная андрогенная недостаточность при варикоцеле, ослолшенного иммунным бесплодием, является показанием к патогенетической гормонотерапии андрогенами.

Степень внедрения. Результаты проведенных исследований внедрены в работу андрологического и урологического отделений больницы скорой медицинской помощи N 2 г. Росто-за-на-Дону, Центра андрологии и сексопатологии г.Ростова-на-Дону, отделения урологии ЦГБ г. Шахты, отделения урологии МСЧ АО «Ростсельмаш» г. Ростова-на-Дону, используются при проведении практических занятий и чтении лекций на курсах урологии и клинической иммунологии ФУВ Ростовского государственного медицинского университета.

Основные положения выносимые на защиту:

- найдены достоверно более тяжелые нарушения в эякуляте больных варикоцеле, осложненном бесплодием, в сравнении с контрольными группами больных; у фертильных больных варикоцеле выявлена более высокая активность показателей эякулята в сравнении с эякулятом здоровых мужчин.

- выявленный в 28,1% наблюдений варикоцеле и иммунного бесплодия синдром гипергонадотропного ги-погонадизма диктует необходимость проведения патогенетической гормонотерапии андрогенами при варикоцеле, осложненном бесплодием;

- определены выраженные повреждения гематотести-кулярного барьера с явлениями очагового негнойного ор-хита, приводящие к повреждению и гибели сперматоген-ного эпителия у больных с варикоцеле, что позволяет считать данные изменения иммунопатологическими реакциями, обусловливающими развитие инфертильности;

- наличие у больных варикоцеле, осложненного бесплодием, высокой частоты и титра антиспермальных антител, присутствие антител к нативной ДНК, высокое содержание ЦИК, иммуноморфологические изменения е ткани яичек, являются доказательством иммунного компонента бесплодия. Высокая частота встречаемости е данной группе больных иммунологических феноменоЕ предполагает ведущую роль иммунопатологического компонента в генезе формирования бесплодия у больных с варикоцеле;

- установлены особенности фенотипа НЬА-системы при бесплодии и варикоцеле, которые дают возможност! прогнозирования иммуногенетической детерминированности формирования бесплодия при варикоцеле, что I свою очередь позволяет уточнить некоторые тактические вопросы в лечении больных варикоцеле;

- ухудшение показателей эякулята у неоперирован-ных фертильных мужчин в 37,5% случаев на протяжении 4 лет и входящих в группу риска по возникновению иммунного бесплодия, является доказательством "целесообразности раннего оперативного вмешательства у этом группы больных.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

1. Заседании Ростовского областного общества урологоЕ (Ростов-на-Дону, 1992 г.);

2. Пленуме сексопатологов Украины ( Донецк, 1993 г.);

3. Заседании Ассоциации урологов Дона ( Ростов-на-Дону 1994 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, 1 подана в печать; получен патент РФ N 2002267, приоритет от 14 июня 1991 года. Работа выполнена в урологической клинике факультета усовершенствования врачей Ростовского государственного медицинского университета ня базе больницы скорой медицинской помощи N 2 г.Ростова-на-Дону, на кафедре патологической анатомии и НИИ клинической иммунологии Ростовского государственного медицинского университета. Диссертационное исследование является фрагментом научного направления Ростовского государственного медицинского университета «Научно-организационные

основы профилактики, диагностики, лечения хиругических заболеваний».

Работа состоит из 168 страниц машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 14 рисунками. Библиография содержит 245 источников, в том числе 89 отечественных и 156 зарубежных работ.

Материалы и методы исследований. Объектом исследования послужили 385 мужчин в возрасте от 18 до 40 лет, среди которых было выявлено 146 (37,9%) инфертильных пациентов с варикоцеле, которые составили основную группу. В качестве контроля нами были обследованы 3 группы мужчин: I контрольную составили 53 фертильных больных с варикоцеле; - II контрольную составили 65 больных с идиопатическим бесплодием; - III контрольную составили 22 донора.

По возрастному составу, характеру сопутствующих заболеваний и другим факторам все группы были в той или иной степени идентичны. Оценку состояния репродуктивной функции обследованных мужчин проводили на основании данных, полученных при двухкратном лабораторном исследовании характеристик их сперматограмм, показатели которых статистически обрабатывали и сопоставляли с аналогичными показателями фертильных мужчин III контрольной группы, имеющих на момент обследования беременных жен или детей до 1 года.

Объем обязательного обследования мужчин основной и контрольных групп включал опрос пациентов, объективный осмотр, выполнение общих клинических анализов крови и мочи, определение глюкозы, креатинина, билирубина крови, анализ секрета простаты, посев мочи и сока предстательной железы, двухкратный анализ эякулята по общепринятой методике ВОЗ, исследование крови на содержание половых гормонов: фолликулостимулирующего, лютеинизирующего, тестостерона, эстрадиола, пролактина с помощью радиоиммунологических методов их определения; с этой целью были использованы наборы LHK-PR, ESHK-PR, PRGK-125, TESTOK-125 французской фирмы «Oris», ультразвуковое исследование простаты семенных пузырьков, яичка и придатка, семенного канатика. Морфологические исследования биоптатов ткани яичек проводили с использованием световой и электронной микроскопии. Препараты, приготовленные

для световой микроскопии, окрашивали гематоксилином-эозином и по Ван-Гизону для определения состояния коллагеновых волокон и гладкомышечной ткани. Выполняли импрегнации; препаратов серебром по Футу и постановку ШИК-реакцш по Хочкиссу с целью выявления состояния базальных мембран, семенных канальцев, стенок сосудов.

Иммунологические исследования, включали следующие методики:

- реакция микроспермаагглютинации по Фрибергу: (1974), позволяющую выявить наличие и титр антисперма льных аутоантител в сыворотке крови;

- фиксированные на клетках семенных канальцев антитела выявляли методом Кунса с применением люми-нисцентных антииммуноглобулиновых сывороток к иммуноглобулинам человека (институт им.Н.Ф.Гамалеи);

- исследование Т-системы иммунитета включало определение относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (M.Jondal et al. ,1972, в модификации Р.В.Петрова с соавт.,1976);

- определение содержания активных Е-РОК;

- относительное и абсолютное количество В-лимфоци-тов изучали в реакции розеткообразования с эритроцитами мышей ( M.Jondal et al.,1972, в модификации Р.В.Петрова с соавт., 1976);

- определение CD4 и CDs лимфоцитов проводили в непрямом иммунофлюорисцентном тесте Кунса;

- определение иммуноглобулинов A,G,M в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в агаре пс Манчини (1965) с помощью моноспецифических сывороток, изготовленных в НИИВС им. И.И.Мечникова.;

- определение содержания уровня циркулирующие иммунных комплексов в сыворотке крови методом преципитации в 3,75% и 7% растворах полиэтиленгликоля по В.Ю.Климову (1988);

- интегральную кислородзависимую микробицидносп нейтрофилов оценивали в НСТ-тесте (спонтанном и стимулированном) с учетом фагоцитарного резерва;

- антигены I класса HLA - системы идентифицировали с помощью микролимфоцитарного теста ( P.Tarasaki

J. McClelland, 1964) используя панели типирующих сывороток Ленинградского научно-исследовательского института гематологии и переливания крови. Для характеристики ассоциации HLA-системы использовали следующие показатели: частота HLA-антигена (фенотипа, гаплотипа); частота гена; показатель относительного риска (RR), который определяет отношение между частотой встречаемости HLA-антигенов у здоровых и больных и свидетельствующий о степени ассоциации между антигенами HLA-системы;

- определение антител к нативной ДНК методом имму-ноферментного анализа с использованием тест-систем российской компании «АГАБ» Москва, ВКНЦ.

Для обработки полученных результатов использованы ме-оды статистического анализа по критериям Мак-Уитни-Вил-соксона с применением ЭВМ.

Результаты исследований. Анализ показателей эякулята юльных выявил существенные изменения между группами табл. 1). Так, концентрация сперматозоидов наиболее снижена г инфертильных больных с варикоцеле, в то время как у боль-1ых I контрольной группы концентрация сперматозоидов даже февышает подобный показатель III контрольной группы (здо-ювые). Подвижность сперматозоидов у больных основной руппы значительно снижена. Показатели в I и III контрольных ■руппах существенно не отличались друг от друга. Большие изменения наблюдались и в морфологической характеристике ;перматозоидов у больных основной группы. Так, патология го-ювки является результатом нарушения развития сперматозо-1Дов в структуре сперматогенного эпителия, а патология пейки и хвоста сперматозоидов свидетельствует о нарушении фоцессов формирования сперматозоидов в семенных канальцах ! придатках яичка. У больных I контрольной группы, несмотря ia определенные изменения в показателях эякулята, степень 1тих изменений была менее выражена, а увеличение концентра-цга сперматозоидов можно рассматривать как компенсаторную стимуляцию процессов сперматогенеза.

Табл. 1. Сравнительная характеристика показателей у больных исследуемых групп.

Показатели эякулята Больные основной группы (0) Больные I контрольной группы (1) Больные II контрольной группы (2) Р1 (0-1) Р2 (0-2) 1 РЗ (1-2)

Объем (мл) 3.080+0.274 3.300+0.417 3.240+0.191 >0,5 >0.5 >0.5

РЬ 7.711+0.066 7.45+0.050 7.810+0.086 <0.001 >0.5 <0.001

Вязкость 0.544+0.091 0.292+0.037 0.584+0.043 <0.01 >0.5 <0.01

Концентрация спер матозоидов (млт/мл) 30.88+5.401 87.00+8.63 43.77+3.740 <0.001 <0.001 <0.001

Нормальная подвижность сперматозоидов (%) 22.62+2.489 65.83+2.534 31.34+1.480 <0.001 <0.001 <0.001

Слабая подвижность сперматозоидов (%) 16.76+2.118 12.61 + 1.803 17.56+0.891 <0.001 >0.5 <0.01

Неподвижные сперматозоиды (%) 60.14+2.892 18.42+2.876 47.3+1.599 <0.001 <0.001 <0.001

Морфологически нормальные сперматозоиды 47.2+5.995 78.00+1.00 54.0+1.516 <0.001 <0.001 <0.001

Сперматозоиды с патологией головки (%) 19.6+0.927 10.5+1.5 21.44+1.091 <0.001 <0.01 <0.001

Сперматозоиды с патологией шейки (% 10.4+1.208 7.00+2.00 8.73+0.489 <0.2 ' ->0.1 >0.1

Сперматозоиды с патологией хвоста (% 12.4+1.86 5.667+2.404 6.891+0.701 <0.05 <0.1' >0.01

Клетки сперматогенеза (%) 4.0+0.020 2.0+0.577 3.166+0.393 <0.20 >0.5 >0.5

Что касается изменений показателей сперматограммы ; больных II контрольной группы , то они были менее выражен ными по сравнению с основной группой, и несмотря на нали чие относительно более высокой концентрации сперматозоиде: в эякуляте позволяют предположить наличие нарушений образовании сперматозоидов, а не деструктивных изменений самом сперматогенном эпителии.

Таким образом, выраженное нарушение подвижности спер-гатозоидов при варикоцеле и бесплодии, сочетающееся с вы-:окой частотой патологии шейки и хвоста, свидетельствуют о (начительном нарушении всех этапов формирования спермато-юидов в яичках и их придатках у этих больных. Это, по-ви-шмому, указывает в пользу более выраженных деструктив-1ых изменений в семенных канальцах, о патологии которых шгнализируют и более выраженные нарушения дифференци-)овки сперматозоидов после их образования.

Основываясь на полученных результатах, можно сделать $ывод о более грубых изменениях в морфологических характеристиках эякулята у больных основной группы. Логично тредположить, что такие изменения могут быть обусловлены шачительными деструктивными процессами в паренхиме шчек.

При исследовании эякулята у 31 больного варикоцеле, осложненного бесплодием (45,3%), отмечена выраженная агглютинация сперматозоидов, причем характер агглютинации специфический, характеризующийся «головка к головке», «хвост < хвосту». В эякуляте больных идиопатическим бесплодием агглютинация сперматозоидов имела место в 24,6 % случаев ^16 больных), причем была менее выраженной, чем в эякуляте больных варикоцеле и бесплодием. У фертильных больных зарикоцеле в эякуляте также отмечена агглютинация сперматозоидов, однако она встречалась значительно реже - 17,6 % случаев (9 больных) и выраженность ее была незначительной.

Таким образом, на основании проведенных исследований толучены данные, свидетельствующие о наличии нарушений сперматогенеза различной степени выраженности у больных зарикоцеле ( от начальных до выраженных, вплоть до азооспермии).

В связи с выявленными различиями возникает вопрос: почему варикоцеле, сопровождающиеся расстройствами кровообращения, в одних случаях не влияет на сложные процессы сперматогенеза, а в других приводит к некротическим и некро-Зиотическим изменениям в сперматогенном эпителии извитых канальцев? Для решения этого вопроса нами были проанализированы особенности гистоструктуры яичка у этих больных. Единственно значимыми изменениями в яичках больных варикоцеле, не осложненном бесплодием, были незначительно вы-

раженные нарушения венозного кровообращения в строме при полной сохранности сперматогенеза. Отличием гистострукту-ры яичка у бесплодных больных с варикоцеле, является сочетание нарушений кровообращения с некротическими, некробио-тическими и атрофическими изменениями семенных канальцев, при этом лишь в единичных канальцах обнаруживается сохранившийся сперматогенез. Более детальный анализ последствий нарушения кровообращения у инфертильных пациентов с варикоцеле выявил, что изменения, развивающиеся в гисгострукту-ре яичек (трансформация сперматогенного эпителия в один слой малодифференцированных клеток, вакуольная дистрофия сперматогенного эпителия, выраженная очаговая гиперплазия клеток Лейдига в виде гнезд крупных полигональных клеток, крупноклеточная и лимфоидная инфильтрация стромы, развитие очаговых негнойных орхитов), можно расценить как проявление иммунопатологических реакций, приводящих к массовой гибели сперматогенного эпителия и его атрофии.

Для проверки этого предположения нами были проведены иммуноморфологические исследования, позволившие выявить у инфертильных пациентов с варикоцеле фиксацию ^ в и ^ М на базальных мембранах канальцев, а также в бесструктурных массах в просвете семенных канальцев и в цитоплазме сперматоцитов и сперматид. Подобный феномен не был обнаружен у фертильных мужчин с варикоцеле.

Таким образом, результаты гистоструктурных и иммуно-морфологических исследований позволили расшифровать неоднозначность последствий варикоцеле у фертильных и инфертильных пациентов. Если на фоне варикоцеле развивается иммунопатологический компонент, то именно в этом случае возникает большая вероятность формирования бесплодия. Однако тогда напрашивается вопрос, какие обстоятельства могут модулировать наличие или отсутствие запуска иммунопатологического компонента?

Учитывая, что возникновение такого компонента возможно лишь при попадании аутоантигена в общий круг кровообращения, можно было предположить, что именно у больных варикоцеле, осложненных бесплодием, в наибольшей степени обнаруживаются повреждение и нарушение проницаемости гематотестикулярного барьера (ГТБ).

Для верификации этого предположения нами были прове-

],ены электронномикроскопические исследования состояния ге-чатотестикулярного барьера. Оказалось, что практически у зсех инфертильных мужчин с варикоцеле был отмечен выраженный отек мембран, их разволокнение, неравномерное очаговое утолщение и склероз. Цитоплазма эпителиальных клеток буквально нафарширована аутофаголизосомами, особенно выражена дегенерация ядер эндотелия, выстилающих капиллярное русло. У фертильных мужчин с варикоцеле лишь в незначительной степени отмечалась умеренно выраженная отечность стенок капилляров, лишь единичные спавшиеся капилляры. Следовательно, степень нарушения ГТБ также вносит существенный вклад в развитие иммунопатологического компонента бесплодия.

Предположение о том, что именно иммунопатологический компонент является одним из ведущих факторов в генезе формирования бесплодия при варикоцеле, служит и обнаруженная морфологическая картина очагового негнойного ор-хита в 73,9% случаев у больных варикоцеле и бесплодием, и практически отсутствующая у фертильных больных варикоцеле. Наличие орхита верифицировалось отложением белковых масс в базальных мембранах семенных канальцев, в стенках сосудов, наличием лимфоцитарных и гистиоцитарных инфильтратов в строме, а также обнаружением в ряде случаев наличия плазматических клеток в строме яичек.

Таким образом, проведенный нами гистоструктурный и им-муноморфологический анализ изменений в яичках инфертильных и фертильных больных варикоцеле, подкреплённый данными анализа эякулята выявил, что иммунопатологический компонент проявляется практически во всех случаях инфертильных и лишь в нескольких случаях фертильных больных варикоцеле. Результаты наших исследований свидетельствуют в пользу того, что именно при варикоцеле одним из ведущих моментов развития бесплодия является иммунопатологический компонент.

С целью изучения динамики формирования этого компонента, а также факторов, предрасполагающих к его проявлению нами был изучен иммунный статус больных варикоцеле. Было выявлено, что наиболее существенные изменения иммунного статуса обнаруживаются у инфертильных мужчин с варикоцеле. Так, если у фертильных больных обнаруживаются лишь

изменения количественного состава Т-клеток без изменения их функциональной активности и соотношения иммунорегу-ляторного индекса (CD4/CD8), с сохранением адаптационных резервов иммунокомпетентных клеток, то у инфертильных больных с варикоцеле были обнаружены значительные изменения в иммунном статусе. Существенность обнаруженных различий документируется наиболее выраженными изменениями в Т-клеточном звене, которые заключаются не только в редукции функциональной активности Т-лимфоцитов, но и в выраженном снижении С04-клеток. Следствием такого перераспределения является снижение иммунорегуляторного индекса, поскольку содержание клеток с фенотипическим маркером CDs не изменено. Обнаруженное повышение содержания Ig G отражает напряженность процессов иммуногенеза; а длительная антигенемия в сочетании с усиленным синтезом антител и приводит к недостаточности Т-звена, а также к высокому содержанию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Но наиболее отчетливые изменения выявлены в процессах специфического антителогене-за. Так, если у инфертильных больных варикоцеле антиспер-мальные антитела обнаруживались в 80,15 % случаев в титрах, существенно превышающих диагностические, то у фертильных больных с варикоцеле спермагглютинины были обнаружены только в 5,77 % случаев. При этом их титр не превышал диагностический (1:32). Столь же существенным образом выраженные различия в сравниваемых группах были обнаружены и при изучении динамики антител к нативной ДНК. Так, если у инфертильных больных антитела регистрировали в 84,9 % случаев, то у фертильных практически ни в одном наблюдении они зарегистрированы не были.

Что же касается особенностей больных иднопатическим бесплодием, то у них отмечается умеренно выраженное снижение содержания Т-лимфоцитов при сохранении их функциональной активности, умеренно выраженное перераспределение субпопуляционного состава за счет CD4 клеток, однако с сохранением нормальных значений иммунорегуляторного индекса, снижение фагоцитарной активности. Спермагглютинины встречаются только в 32% случаев, а антитела к нативной ДНК только лишь в 7,7% наблюдений, что указывает на формирование иммунопатологического компонента у этих больных лишь в незначительной доле случаев.

Таким образом, в наибольшем количестве случаев и наиболее полно выражено формирование, иммунопатологического компонента у инфертильных больных с варикопеле. У больных с идиопатическим бесплодием иммунопатологические изменения встречаются значительно реже. Это позволяет предположить, что формирование данного компонента может играть роль и в идиопатическом бесплодии, но только в ряде случаев. Что же касается больных с варикоцеле, то бесплодие у них развивается, как правило, на фоне иммунопатологического компонента.

Однако правомерным является вопрос, почему столь неоднозначна степень выраженности иммунопатологического компонента у различных пациентов? Вероятно, что формирование иммунопатологического компонента зависит не только от конкретной патологии, но и от иммуногенетическоп детерминированности данного индивидуума к его развитию. В таком случае варикоцеле и связанное с ним нарушение проницаемости гематотестикулярного барьера будет являться лишь пусковым механизмом в патогенезе его формирования. В свете этого предположения нами были изучены антигены, фенотипы и гаплотипы HLA-системы больных варикоцеле. Было установлено, что для*инфертильных больных варикоцеле характерно наличие антигенов HLA-системы Al, А28, С1, фенотипов А1А28, В13В18, С1С4, в то же время для фертильных мужчин с варикоцеле наиболее характерным является увеличение частоты встречаемости антигенов С1, фенотипа А28А18, COCI. Сравнительный анализ фертильных и инфертильных больных варикоцеле выявил ряд существенных различий, в частности статистически достоверное увеличение было отмечено в отношении антигенов HLA-системы Al в сочетании с отсутствием А9 и СЗ. Логично предположить, что именно этот феномен может явиться основой для развития иммунопатологического компонента бесплодия у больных варикоцеле. Судя по частоте встречаемости антигена Al у инфертильных больных варикоцеле, риск возникновения такого компонента возможен в 66,6% случаев, в то время как у больных варикоцеле фертильных, больных идиопатическим бесплодием, а также доноров, частота встречаемости колеблется в пределах 10-11,2% наблюдений. Возможно, учитывая обнаруженные изменения можно использовать наличие указанных антигенов HLA-систе-

мы в качестве прогностического критерия вероятности формирования бесплодия при варикоцеле. Следовательно, пациенты с варикоцеле, имеющие в составе фенотипа НЬА А1, сочетающегося с отсутствием А9 и СЗ, следует выделить в группу повышенного риска по развитию бесплодия.

Выявленный критерий прогнозирования исхода варикоцеле представляет не только теоретический, но и практический интерес в связи с необходимостью выработки наиболее оптимальной и эффективной тактики ведения больных. Если больной с варикоцеле имеет соответствующий фенотип НЬА-системы, детерминирующий развитие иммунопатологического компонента, то логично предположить необходимость хирургической коррекции уже в самые ранние сроки.

Для подтверждения данного положения нами были ретроспективно проанализированы фертильные мужчины, страдающие варикоцеле, показатели эякулята которых практически не отличались от доноров. Среди них была выделена подгруппа, которую составили больные, имеющие фенотип НЬА-системы, соответствующий группе повышенного риска по формированию иммунопатологического компонента. Часть больных была прооперирована, другая находилась под динамическим наблюдением. Анализ по исследованию показателей их эякулята, проведенный спустя 4 года, выявил появление олигоастенозооспермии в значительно большем проценте случаев (37,5%) у больных, которые не подвергались оперативному вмешательству, по сравнению с 14,2% случаев у лиц, которым была выполнена операция Иваниссевича.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости как можно более раннего оперативного вмешательства у больных варикоцеле с иммуногенетической предрасположенностью к развитию бесплодия (группа риска). В то же время, следует отметить, что у больных варикоцеле, с уже развившимся бесплодием, и входящими в группу риска по фенотипу антигенов НЬА- системы, эффективность оперативного вмешательства практически отсутствует. Так, если количество случаев беременности у жен прооперированных инфертиль-ных пациентов составляют 13,0%, то у пациентов этой же группы, но не подвергшихся операции 14% случаев. Малую эффективность хирургического лечения в данном случае воз-

можно объяснить необратимостью иммунопатологических механизмов развития бесплодия .

Таким образом, проведенные исследования с несомненностью раскрывают значимость иммунопатологического компонента в генезе формирования бесплодия у мужчин с варикоце-ле. Логично предположить, что тяжелые изменения, развивающиеся в результате этих процессов в ткани яичек, не только действуют на сперматогенный эпителий, но и оказывают повреждающий эффект на гормон-продуцирующие структуры яичка. В частности, процессы, развивающиеся в ткани яичек, приводят к повреждению и гибели клеток Лейдига и Сертоли, что не может не сказаться не только на концентрации тестостерона и ингибина в периферической крови, но и существенным образом сказывается на продукции гонадот-ропных гормонов передней доли гипофиза.

В результате этого создается порочный круг. Процессы развивающиеся местно в яичке, приводят к стимуляции функции гипоталлямо-гипофизарной системы, длительное перенапряжение которой может приводить к ее истощению. Возможно, одним из корригирующих моментов данного дисбаланса, является патогенетическая гормонотерапия.

С целью проверки такого предположения мы изучили концентрацию половых гормонов у больных варикоцеле, осложненного и не осложненного бесплодием. Было обнаружено значительное снижение показателей гонадотропных гормонов лишь в 5,48% случаев у инфертильных больных варикоцеле, в то же время выраженное повышение содержания Л Г и ФСГ при сниженном уровне тестостерона, выявлено в 28,1% наблюдений. В остальных случаях особых изменений не выявлено. Такая разнородность в показателях зависит от давности и степени выраженности патологических процессов на периферии. У фертильных больных варикоцеле концентрация половых гормонов в крови практически во всех случаях не выходила за пределы нормальных показателей.

Следовательно, на основании проведенных нами исследований по определению концентрации половых гормонов в сыворотке крови инфертильных больных варикоцеле получены результаты, о существовании влияния варикоцеле на андро-генную функцию яичек, и поэтому коррекция гормонального статуса у больных варикоцеле и бесплодием может оказаться

патогенетически оправданной в комплексе лечебных мероприятий.

Таким образом, хотя варикоцеле является достаточно часто встречаемым заболеванием, однако прогнозирование возможных исходов является затруднительным. Между тем, это серьезное заболевание, оказывающее в некоторых случаях существенное влияние не только на гистоструктуру и функцию яичек, но и приводящее к разбалансированности гормонального и иммунного гомеостаза. Динамика этой патологии зависит от многочисленных факторов, каждый из которых может существенно инвертировать как течение самой патологии, так и возникновение ее осложнений, в частности, инфертильности.

Проведенные исследования показывают, что механизмы формирования бесплодия у мужчин, страдающих варикоцеле, не являются монофакторными. Между тем, выявленные нами закономерности формирования бесплодия при варикоцеле позволили нам разработать новые, более эффективные подходы в оценке степени риска развития осложнений при варикоцеле с практическими рекомендациями, касающимися сроков и характера коррегирующей терапии. Следует учесть, что варикоцеле представляет врожденную патологию и является той патогенетической основой, на которой и реализуют те или иные эффекты различные факторы, среди которых наиболее значимыми в генезе возникающих осложнений нам представляется формирование иммунопатологического компонента бесплодия, а также дисрегуляция гормонального гомеостаза.

Итак, в результате проведенных исследований был разработан и апробирован новый диагностический критерий прогнозирования возможного развития бесплодия при варикоцеле, обусловленного запуском иммунопатологических реакций. Этот критерий дает возможность для объективной оценки конкретной ситуации, и он же позволяет определить выбор корригирующей терапии. ВЫВОДЫ:

1. Эякулят фертильных мужчин с варикоцеле характеризуется достоверно более высокой активностью сперматогенеза, чем эякулят здоровых фертильных мужчин. Эякулят инфер-тильных больных с варикоцеле характеризуется достоверно более тяжелыми нарушениями в виде олиго-астено-азооспер-

чии, нежели эякулят мужчин, страдающих идиопатнческим бесплодием.

2. В яичках инфертильных мужчин с варикоцеле отмечаются выраженные повреждения сосудов мнкроцнркуляторного русла (капилляров, вен, вену л), венозное полнокровие, выраженный отек стромы, повреждение базальных мембран канальцев с отложением в них и в цитоплазме сперматид, спер-матоцитов и сперматозоидов иммуноглобулинов ^С и ^М, дистрофические, некротические, некробиотическне изменения сперматогенного эпителия. У 73,9 % больных имеет место очаговый негнойный орхит с инфильтрацией стромы и перива-зальных тканей лимфоцитами, плазматическими клетками и гистиоцитами. Возникающая при этом дилятация семенных канальцев яичка, сопровождающаяся нарушением их эваку-аторной функции, может явиться одним из факторов формирования иммунопатологических феноменов бесплодия.

3. При варикоцеле, осложненном бесплодием, у пациентов обнаруживается иммунодефицит по клеточному типу с истощением адаптационных резервов иммуиокомпетентных клеток и нарушением процессов элиминации антигена. Наличие анти-спермальных антител (80,15%) и антител к нативной ДНК (84,9 %) в сыворотке крови, ^О-гипергаммаглобулинемия и высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов, указывают на формирование иммунопатологического компонента бесплодия у больных варикоцеле.

4. Сочетание высокой частоты встречаемости антигена А1 с отсутствием антигенов А9 и СЗ с высокой долей вероятности является генетическим маркером развития имунопатологиче-ского компонента бесплодия у мужчин с варикоцеле. Вероятность риска формирования иммунопатологического компонента бесплодия достигает 66,6 %.

5. Варикоцеле, осложненное иммунным бесплодием, сопровождается развитием синдрома гипергонадотропного гипого-надизма в 28,1 % случаев. Среднестатистические уровни гипо-физарных и тестикулярных гормонов при варикоцеле, осложненном и неосложненном бесплодием, достоверно различны.

6. Хирургическое лечение больных с варикоцеле, входящих

в группу повышенного риска по формированию иммунного бесплодия, целесообразно применять в наиболее ранние сроки при выявлении варикоцеле, несмотря даже на нормальные показатели эякулята. Эффективность операционной тактики прямо пропорционально срокам проведения операции. Оперативное вмешательство на фоне уже развившегося иммунопатологического компонента бесплодия мало эффективно. У фер-тильных мужчин с варикоцеле, не входящих в группу риска по иммунному бесплодию, возможно динамическое наблюдение без оперативного вмешательства.

Практические рекомендации

1. Наличие в эякуляте бесплодных мужчин с варикоцеле специфической агглютинации сперматозоидов, являются показанием к проведению углубленного иммунологического обследования больного.

2. Иммунологическое обследование бесплодных больных с варикоцеле для выявления иммунопатологического компонента инфертильности должно включать в себя: реакцию мнк-роспермаагглютинации по Фрибергу; определение антигенов, фенотипов и гаплотипов НЬА-системы по Тарасаки; определение антител к нативной ДНК с помощью иммуноферментного анализа; иммунофлуоресцентный метод Кунса.

3. Выявление генетических маркеров развития иммунопатологического компонента бесплодия диктует необходимость как можно более раннего оперативного лечения варикоцеле.

4. Развитие андрогенной недостаточности при варикоцеле и бесплодии является показанием к патогенетической гормонотерапии андрогенами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. О патогенезе мужского бесплодия при варикоцеле//Тезисы докладов итоговой конференции РОДНМИ.-Ростов-на-Дону, 1989,- с.63.

2. Функционально-морфологический анализ бесплодия 1ри варикоцеле//Материалы 4 Всесоюзного съезда прологов.-Москва, 1990,-с.461. (в сопвт. с Коган М.И.).

3. Особенности иммунного статуса больных варикоцеле, осложненного бесплодием/' /Тезисы 5 Межобластной научно-фактической конференции.- Новомосковск, 1991.- с. 121 (в со-1вт. с Коган М.И.).

4. «Способ прогнозирования бесплодия у мужчин» - патент гл изобретение N1 2002267, от приоритет 14 июля 1991г.

5. Основы иммунодиагностики и иммунореабилитации три урологических заболеваниях//Методические рекомендации ФУВ РОДНМИ.-Ростов-на-Дону, 1993.- 114 с. (в со-1вт. Коган М.И., Скориков И.И., Селезнев Г.Г.).