Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние нагрузочных доз витаминов группы В на фармакокинетику и фармакодинамику НПВС

Боль - наиболее частая причина обращения пациентов за медицинской помощью. По оценке большинства исследователей, распространенность боли в общей популяции составляет от 7 до 64%, а распространенность хронической боли - от 7,6 до 45%. Ведущим местом локализации боли, бесспорно, являются спина и шея, так же достаточно часто встречается головная боль и суставно-мышечные боли. Установлено, что число людей, страдающих излечимой болью, но не получающих адекватной медицинской помощи, довольно велико. Наибольшее распространение в лечении болевого синдрома получили препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [29,31].,

НПВС представляют собой группу лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике [31, 33]. Более 30 млн. людей в мире ежедневно принимают НПВС. Так же по статистике около 20% больных в стационаре получают НПВС.

В то же время применение лекарственных средств из группы НПВС может сопровождаться развитием целого ряда нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Так, более чем у 10% пациентов, получающих НПВС, отмечается изменение агрегационных свойств тромбоцитов, в 1 - 10% случаев развиваются желудочное или тонкокишечное кровотечение, язвы ЖЕСТ и их перфорация, у менее чем 1% больных выявляются побочные эффекты со стороны ЦНС, гепатотоксичность, сыпь, почечная недостаточность и бронхоспазм. В США 103 тыс. госпитализаций и 16,5 тыс. летальных исходов в 2004 г. были связаны с приемом НПВС, причем было установлено, что чем выше доза НПВС, тем больше риск развития НЛР [33]. Данные ряда исследований подтверждают, что даже незначительное повышение доз в рамках рекомендуемых терапевтических сопровождается заметным увеличением риска гастротоксических осложнений в случае применения традиционных НПВС (диклофенака) [108]. Поэтому целесообразно проводить поиск способов применения НПВС в составе комбинированной терапии для уменьшения дозировок НПВС с целью снижения риска развития нежелательных реакций. Исторически сложившаяся клиническая практика совместного назначения НПВС с комплексом витаминов группы В в последние годы получила экспериментальное обоснование. Установлено, что витамины группы В дозозависимо усиливают антиноцицептивную активность НПВС [116,153,154].

Проводится целый ряд как экспериментальных, так и клинических исследований по данной проблематике. В 1990-х гг. группой исследователей во главе с Пентюком A.A. проведен ряд экспериментальных работ на крысах по влиянию производных тиамина и рибофлавина на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и фармакологический эффект анальгетиков, что создало основу рационального использования витаминных препаратов в качестве средств целенаправленной коррекции фармакологического эффекта анальгетиков. В исследованиях, проведенных под руководством Пентюка A.A., было показано, что тиаминдифосфат обладает ингибирующим влиянием на ряд ферментов в печени, особенно гидроксилазы .и деметилазы. Этот факт приобретает особое значение в связи с тем, что в биотрансформации ряда НПВС (в том числе и диклофенака) значительное место принадлежит процессам гидроксилирования в фенольные метаболиты, которые в последующем конъюгируются с сульфатом и глюкуроновой кислотой и выводятся из организма. Таким образом, для тиаминдифосфата было показано замедление биотрансформации диклофенака, что усиливало обезболивающий эффект последнего [69,71].

Влияние на метаболизм лекарственных средств, путем изменения активности ферментов метаболизма, позволяет получить сравнимый клинический эффект при применении существенно более низкой дозы НПВС, что ведет к снижению числа и выраженности нежелательных реакций при использовании этой группы лекарственных средств.

Цель исследования

Изучить влияние нагрузочных доз витаминов группы В на фармакокинетику и фармакодинамику диьслофенака.

Задачи исследования

1. Исследовать каталитическую активность цитохрома Р450 ЗА4 в присутствии тиамина, рибофлавина и пиридоксина при помощи электрохимических методов.

2. Изучить субстратные свойства диклофенака по отношению к цитохрому Р450 ЗА4 в присутствии тиамина, рибофлавина и пиридоксина при помощи электрохимических методов.

3. Изучить влияние нагрузочных доз витаминов группы В на фармакокинетические параметры диклофенака при однократном приеме в дозе 100 мг.

4. Изучить влияние нагрузочных доз витаминов группы В на фармакокинетические параметры диклофенака при его курсовом применении.

5. Изучить равновесную концентрацию диклофенака на фоне курсового применения в сочетании с нагрузочными дозами витаминов группы В.

6. Изучить влияние нагрузочных доз витаминов группы В на анальгетический эффект диклофенака у пациентов с дороспатиями.

Научная новизна

Впервые при помощи электрохимических методов будет изучено влияние нагрузочных доз тиамина, рибофлавина и пиридоксина на активность СУРЗА4. Впервые в эксперименте будут изучены субстратные свойства диклофенака по отношению к цитохрому Р450 ЗА4 в присутствии тиамина, рибофлавина и пиридоксина.

Впервые будет проведено изучение фармакокинетических параметров диклофенака при однократном и курсовом приеме на фоне введения нагрузочных доз витаминов.

Впервые будет изучено влияние курсового применения нагрузочных доз витаминов группы В на равновесную концентрацию диклофенака.

Впервые будет сопоставлена субъективная оценка выраженности болевого синдрома по ВАШ с изменением фармакокинетических параметров диклофенака у пациентов под влиянием нагрузочных доз витаминов, как при однократном, так и при курсовом назначении.

Практическая значимость:

В эксперименте подтверждена возможность использования нагрузочных доз тиамина, рибофлавина и пиридоксина с целью снижения каталитической активности СУРЗ А4.

При проведении фармакокинетических исследований по сравнительной оценки динамики концентрации диклофенака в плазме крови при однократном и курсовом приеме без и на фоне применения нагрузочных доз витаминов было показано, что при назначении нагрузочных доз витаминов группы В достигаются более высокие концентрации диклофенака в плазме крови, которые удерживаются более длительное время. Продемонстрировано, что нагрузочные дозы витаминов, путем влияния на активность ферментов метаболизма, могут усиливать анальгетический эффект диклофенака у пациентов при лечении дорсопатии, сопровождающейся болевым и мышечно-тоническим синдромом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Витамины группы В могут изменять каталитическую активность цитохрома Р450 ЗА4 в эксперименте.

2. Применение нагрузочных доз витаминов группы В изменяет фармакокинетические параметры диклофенака при однократном разовом приеме и курсовом применении.

3. Курсовое назначение диклофенака в комбинации с нагрузочными дозами витаминов группы В приводит к повышению равновесной концентрации диклофенака.

4. Курсовое назначение диклофенака в комбинации с нагрузочными дозами витаминов группы В приводит к повышению анальгетического эффекта у пациентов с дорсопатиями.

Выводы

1. Тиамин, рибофлавин и пиридоксин не являются субстратами изоформы цитохрома Р450 ЗА4.

2. Тиамин и рибофлавин в концентрации 0,3-1,5 мМ полностью ингибируют каталитические свойства цитохрома Р450 ЗА4 по отношению к диклофенаку. Пиридоксин в той же концентрации частично ингибирует каталитические свойства цитохрома Р450 3А4 по отношению к диклофенаку.

3. Рибофлавин наиболее эффективно подавляет взаимодействие диклофенака с цитохромом Р450 ЗА4 в эксперименте с использованием одинаковой концентрации (300 мкМ) витаминов группы В (Вь В2, В6).

4. При однократном разовом приеме диклофенака в дозе 100 мг на фоне применения нагрузочных доз витаминов группы В величина значения концентрации в каждой точке фармакокинетической кривой, величина значения максимальной концентрации, площадь под кривой концентрация время статистически достоверно превышают данные показатели по сравнению с однократным разовым приемом диклофенака в той же дозе.

5. При приеме диклофенака в дозе 100 мг на 8-ой день курсовой терапии диклофенаком в сочетании с нагрузочными дозами витаминов группы В величина значения концентрации в каждой точке фармакокинетической кривой, величина значения максимальной концентрации, площадь под кривой концентрация время статистически достоверно превышают данные показатели полученные у пациентов на 8-ой день курсовой монотерапии диклофенаком в той же дозе.

6. Величина значения равновесной концентрации (56,3±7,9 нг/мл) на 8-ой день курсовой терапии диклофенаком в сочетании с нагрузочными дозами витаминов группы В статистически достоверно превышает величину значения равновесной концентрации у пациентов на 8-ой день курсовой монотерапии диклофенаком в той же дозе (22, 8 ±2,1 нг/мл).

7. Выявлена статистически значимая более быстрая и более выраженная регрессия болевого синдрома при оценке по ВАШ, индексам РИБ и ИБ у пациентов страдающих дорсопатиями при проведении комплексной терапии диклофенаком в сочетании с нагрузочными дозами витаминов группы В, по сравнению с группой пациентов, которым проводилась монотерапия диклофенаком.

Практические рекомендации.

1. Тиамин, рибофлавин и пиридоксин могут быть использованы с целью фармакологической регуляции активности цитохрома Р450 ЗА4 по отношению к диклофенаку.

2. В целях оптимизации терапии болевого синдрома у пациентов, страдающих дорсопатией рекомендуется сочетать курсовой прием диклофенака с витаминами группы В (тиамин, пиридоксин, рибофлавин) в нагрузочных дозах 50-100 мг в сутки.