Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние моксонидина на суточный профиль артериального давления, гипертрофию миокарда левого желудочка, эндотелиальную дисфункцию и агрегацию тромбоцитов при моно- и комбинированной терапии артериально

На правах рукописи

КОЛЕСНИКОВА КСЕНИЯ ОЛЕГОВНА

УДК: 616.12-008.331.1-005.1-08-085.22

ВЛИЯНИЕ МОКСОНИДИНА НА СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, ГИПЕРТРОФИЮ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА, ЭВДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ ПРИ MOHO- И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московском государственном медико-стоматологическом университете» Министерства Здравоохранения Российской федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Кириченко Людмила Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Гуревич Михаил Александрович

Васюк Юрий Александрович

Ведущая организация: Московская Медицинская Академия имени И.М. Сеченова

Защита состоится » 2005 г. часов на заседании

диссертационного совета Д208.041.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московском государственном медико-стоматологическом университете» МЗ РФ (Адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ (Адрес: 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан <*_» /_ 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Балу да Михаил Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААТ - агрегационная активность тромбоцитов АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АДФ - аденозиндифосфат

В ДАД - вариабельность диастолического артериального давления

В САД - вариабельность систолического артериального давления

ВУП ДАД - величина утреннего подъема диастолического давления

ВУП САД - величина утреннего подъема систолического давления

ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ГХТ - гидрохлортиазид

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИВ САД - индекс времени систолического давления

ИВ ДАД - индекс времени диастолического давления

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДР - конечный диастолический размер

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ПА - плечевая артерия

САД - систолическое артериальное давление

СИ ДАД - суточный индекс диастолического артериального давления

СИ САД - суточный индекс систолического артериального давления

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СУП САД - скорость утреннего подъема систолического давления

СУП ДАД - скорость утреннего подъема диастолического давления

ТЗС - толщина задней стенки

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

фВ - фактор Виллебранда

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

Эхо-КГ - эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) является серьезной проблемой здравоохранения в связи с ростом ее распространенности. По данным отечественных эпидемиологических исследований ЭПОХА-АГ, распространенность АГ среди всех слоев населения составила 39,7%, причем распространенность АГ в возрастной группе старше 18 лет достигает 39,2% у мужчин и 41,1% у женщин [Чазова И.Е., 2002; Агеев Ф.Т., Арбалишвили Г.Н., 2003]. Гипертония многократно повышает риск коронарных и мозговых катастроф, увеличивающийся с возрастом: у больных старше 60 лет риск развития сердечнососудистых осложнений превышает 30%.

В настоящее время бесспорна значимость вегетативной нервной системы в патогенезе АГ [Алмазов В.А., Шляхто Е.В., 1992]. Гиперактивность симпатической нервной системы (СНС) и стимулируемое ею повышение активности системы ренин-ангиотензин у больных АГ играет важную роль в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), дисфункции эндотелия, инсулинорезистентности, дислипидемии, повышении агрегации тромбоцитов [Rupp Н., Jager В., 2001]. В связи с чем сейчас особое внимание уделяется препаратам центрального действия, в частности, агонистам имидазолиновых рецепторов, которые, устраняя гиперактивность СНС, нивелируют ее негативное влияние на сердечно-сосудистую систему. Однако, известно, что 65-73% больных для поддержания оптимальных цифр артериального давления (АД) требуют проведения комбинированной терапии [исследование НОТ, UKPDS, Morgan Т.О., 2001; Konzern S.L., 2002]. Препаратами выбора для лечения АГ являются тиазидные и тиазидоподобные диуретики, которые, как было доказано во многих исследованиях, при длительной терапии у больных АГ достоверно снижают риск развития инсульта (на 34-51%) и сердечной недостаточности (на 42-83%), а также смертность от сердечно-сосудистых причин (на 22-24%) [Psaty В., Smith N.L., 1997].

В последнее время большое внимание уделяется изучению эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных АГ и возможностям ее коррекции [Задионченко B.C., 2002; Panza J.A., 1997; Mattei P., 1997]. Доказано, что ЭД играет важную роль в развитии осложнений АГ [Sharifi A.M., 1998; Vogel L.A., 1997]. Дуплексное

исследование плечевой артерии [Celermaier D., 1992] и определение фактора Виллебрацда (фВ) в плазме [Вопец В., 1975] позволяют провести комплексную оценку функциональной активности эндотелия сосудов. Одним из ведущих механизмов формирования ЭД является нарушение продукции вазорелаксирующих пептидов [Pedrinelli R., 2000], поэтому для объективизации нагрузочных тестов имеет смысл проводить исследование содержания эндотелиальных вазоакпшных пептидов.

В работах многих ученых отмечено повышение показателей агрегационной активности тромбоцитов у больных АГ [Аминева Н.В., 1998; Blaim A.D., Lip G.Y.H.,1997; Балякина E.B. 1990;]. Однако данных о влиянии моксонидина на агрегацию тромбоцитов недостаточно.

Одной из главных целей современной антигипертензивной терапии является достижение регресса ГМЛЖ В недавно опубликованных сообщениях о влиянии ГМЛЖ на прогноз было показано, что у больных с АГ и ГМЛЖ частота развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,5 - 2 раза больше, а общая летальность в 1,5— 8 раз выше, чем у пациентов без ГМЛЖ [Agabiti-Rosei Е., Muiesan M.L., 2001].

Все вышеизложенное определяет аюуальность изучения влияния на ЭД агрегацию тромбоцитов и ГМЛЖ агонистов имидазолиновых рецепторов как самостоятельно, так и в сочетании с гипотиазидом.

Цель исследования: Сравнить влияние моксонидина (физиотенз) при монотерапии и в комбинации с тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом (гипотиазид) на суточный профиль артериального давления, гипертрофию миокарда левого желудочка, эндотелиальную дисфункцию и агрегацию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией П степени.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности влияния моно- и комбинированной терапии моксонидином на показатели суточного профиля АД и величину и скорость утреннего повышения АД у больных АГ П степени с гипертрофией миокарда, повышенной агрегацией тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией.

2. Изучить влияние моксонидина на гипертрофию миокарда левого желудочка у больных АГ II степени при монотерапии моксонидином и в комбинации с гипотиазидом.

3. Исследовать влияние моксонидина на функцию эндотелия (эндотелийзависимая и эндотелийнезависимая вазодилатация, уровень простациклина, тромбоксана, эндотелина-1, метаболитов оксида азота) у больных артериальной гипертонией П степени с ГМЛЖ и без нее.

4. Изучить изменения агрегации тромбоцитов при терапии моксонидином и его комбинации с гипотиазидом у больных АГ П степени с ГМЛЖ и без нее.

5. Сравнить динамику показателей агрегационной активности тромбоцитов, эндотелийзависимой вазодилатации, уровней простациклина, тромбоксана, эндотелина-1, метаболитов оксида азота у больных артериальной гипертонией П степени на фоне моно- и комбинированной терапии.

6. Выявить возможные корреляционные связи между скоростью и величиной утреннего повышения АД и агрегационной активностью тромбоцитов, суточным индексом и ГМЛЖ, показателями сосудодвигательной функции эндотелия, содержанием фактора Виллебранда, уровнями простациклина, тромбоксана, эндотелина-1, метаболитов оксида азота в плазме и показателями гипертрофии миокарда у больных АГ П степени на фоне терапии моксонидином.

Научная новизна работы. В представленной работе впервые комплексно исследовано влияние моксонидина, комбинации моксонидина с гипотиазидом на гипертрофию миокарда левого желудочка, некоторые показатели эндотелиальной дисфункции и агрегацию тромбоцитов. Выявлено, что у больных АГ П степени с ГМЛЖ на фоне комбинированной терапии регресс ГМЛЖ наступает раньше, чем при монотерапии.

В ходе наблюдения за больными АГ П степени в процессе лечения продемонстрировано улучшение функционального состояния эндотелия, о чем свидетельствует улучшение показателей ЭЗВД, снижение процентного содержания фактора Виллебранда, уровня тромбоксана и повышение уровня простациклина в плазме. Отмечено, что у больных АГ П степени при проведении комбинированной терапии более значимое уменьшение показателей спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации происходит быстрее. Впервые получены прямые корреляции между количественными признаками гипертрофии левого желудочка и максимальным радиусом при спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, количеством и временем агрегации при индуцированной агрегации у

больных АГ П степени до лечения и на фоне терапии. Достоверно доказана связь величины и скорости утреннего повышения артериального давления с агрегацией тромбоцитов у больных АГ исходно и в процессе лечения. Впервые проведен корреляционный анализ между показателями функционального состояния эндотелия у больных АГ П степени исходно и на фоне терапии.

Практическая значимость работы. Показано, что для оптимизации лечения больных АГ П степени рационально использовать комбинацию моксонидина с гипотиазидом в структуре комплексной терапии. Моксонидин оказывает благоприятное влияние на суточный профиль АД, уменьшает величину и скорость утреннего подъема АД, что делает его перспективным препаратом для профилактики осложнений АГ. Моксонидин как в moho-, так и при комбинированной терапии с гипотиазидом может использоваться при ГМЛЖ и эндотелнальной дисфункции у больных АГ П степени. Результаты представленной работы свидетельствуют о том, что длительная нормализация АД при терапии моксонидином приводит к улучшению агрегационной активности тромбоцитов Причем комбинированная терапия приводит к более быстрому и значимому уменьшению выраженности ГМЛЖ, агрегационной активности тромбоцитов и к более значимому улучшению функционального состояния эндотелия. Больным АГ II степени с ГМЛЖ, повышенной агрегационной активностью тромбоцитов и нарушенной функцией эндотелия следует сразу назначать комбинированную терапию.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс и применяются в терапевтическом отделении КБ № 85 ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ, а также используются в научном и педагогическом процессе на кафедре терапии № 2 ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. В проведенном исследовании продемонстрированы преимущества комбинации моксонидина и гипотиазида при лечении больных АГ П степени по сравнению с монотерапией моксонидином, выражающиеся в более быстром и значимом улучшении показателей, характеризующих ГМЛЖ, агрегационной активности тромбоцитов, более значимом улучшении функционального состояния эндотелия и нормализации суточного профиля АД.

2. Моксонидин при moho- и комбинированной терапии вызывает статистически значимое снижение агрегационной активности тромбоцитов

3. Эффективная антигипертензивная терапия моксонидином в режиме монотерапии или его комбинации с гипотиазвдом вызывает улучшение показателей эндотелиальной дисфункции, что характеризуется улучшением сосудодвигательной функции эндотелия, уменьшением уровня фактора Виллебранда, увеличением уровня простацшслина и снижением тромбоксана в плазме.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедр терапии № 1 и № 2 ФПДО, кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ, курса функциональной диагностики Института повышения квалификации ФУ «Медбиоэкстрем» и врачей КБ № 85 ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ 28 декабря 2004 года. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической терапии» - Москва, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 163 страницах и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием материала и методов исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 223 источника, из них 95 отечественных и 128 иностранных. Работа содержит 30 таблиц и 24 рисунка.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объем наблюдений составил 123 человека, страдающих АГ П степени (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999 г.), из них 55 (44,7%) мужчин и 68 (55,3%) женщин в возрасте от 42 до 67 лет (средний возраст 55,1±5,8 лет). В контрольную группу вошли 35 практически здоровых добровольца с нормальными цифрами АД, без признаков заболевания сердца и сосудов; из них 15 (42,9%) мужчин и 20 (57,1%) женщин в возрасте от 44 до 57 лет (средний возраст 46,6±4,9 лет). Набор пациентов для исследования проводился на базе поликлиники и терапевтического отделения КБ № 85 ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ. Все пациенты давали согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: вторичный характер АГ; наличие клинических признаков ишемической болезни сердца, электрокардиографических признаков очаговых изменений миокарда, клапанных пороков сердца; обострение хронических заболеваний, требующих проведения медикаментозной терапии; заместительная гормональная терапия, злоупотребление алкоголем; повышенная чувствительность к агонистам имидазолиновых рецепторов и тиазидным диуретикам.

Для установления диагноза эссенциальной АГ и дифференциальной диагностики с вторичными артериальными гипертензиями использовалась двухэтапная схема обследования, рекомендованная ВКНЦ.

Первичное обследование проводили при введении пациента в группу. Повторные исследования через 1, 3 и 6 мес на фоне приема препаратов включали клинический осмотр, суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографическое (Эхо-КГ) исследование, забор крови на агрегацию тромбоцитов, определение фактора Виллебранда. Дуплексное сканирование плечевой артерии (ПА), определение уровня простациклина, тромбоксана, метаболитов оксида азота и эндотелина в плазме осуществлялись исходно, через 3 и 6 мес. после начала лечения.

У всех больных проводилась непрерывная антигипертензивная терапия в течение 6 мес. Препараты назначались открытым способом без применения плацебо. Критерием эффективности лечения было стабильное снижение АД до целевого уровня (<140/90 мм рт.ст.) или снижение систолического АД на 20 и более мм рт.ст. и диастолического на 10 и более мм рт.ст.

Больные, у которых превышение среднедневного ИВ составляло более 50% при стабильно регистрируемом уровне среднедневного ДАД выше 90 мм рт.ст., включались в группу наблюдения. Далее по данным Эхо-КГ были выделены пациенты с ГМЛЖ и без ГМЛЖ и в соответствии с этим они были распределены на 4 группы. Пациенты I группы в качестве антигипертензивной терапии получали моксонидин (физиотенз 0,2 мг, фирма «Solvay Pharma», Германия) в начальной дозе 0,2 мг/сут. Через 2-3 недели больным, у которых отмечалось недостаточное снижение АД, дозу моксонидина увеличивали до 0,4-0,6 мг/сут. и/или добавляли тиазидный диуретик гипотиазид 12,5-25 мг/сут. и переводили больного во II

группу. В итоге, исследование в I группе через 6 мес. завершили 28 пациентов, у которых монотерапия моксонидином была эффективной.

Пациентам П группы сразу назначалась комбинированная терапия: моксонидин 0,2-0,6 мг и тиазидный диуретик гиттотиазид (фирма «СЫпош», Венгрия) в дозе 12,5-25 мг/сут. В итоге, через 6 мес. исследование во П группе завершили 32 пациента, у которых назначенная комбинированная терапия была эффективной.

В III группу вошли 30 человек, имеющих признаки ГМЛЖ по данным Эхо-КГ, которые принимали моксонидин в начальной дозе 0,2 мг/сут. При неэффективности терапии дозу препарата увеличивали и/или добавляли гипотиазид и переводили больного в IV группу. В итоге, исследование в ГП группе завершило 30 пациентов.

Пациентам IV группы сразу назначалась комбинированная терапия: моксонидин 0,2-0,6 мг/сут. и гипотиазид 12,5-25 мг/сут. В итоге, через 6 мес. исследование завершили 33 пациента, у которых назначенная терапия была эффективной.

Группы больных исходно были сопоставими по полу, возрасту, среднему уровню АД по данным СМАД. В исследовании преобладали пациенты со средней (39,0%) и высокой (49,6%) степенью сердечно-сосудистого риска. В исследование вошли пациенты с 1-Ш стадиями АГ (по классификации ВОЗ, 1993 г.). В I и П группах преобладали больные с I стадией АГ (92,9% и 87,5% соответственно), в П1 и IV группах больные с АГ П-Ш стадии распределились практически поровну (в Ш группе 53,3% со П стадией и 46,7% с Ш стадией, в IV группе - 54,6% и 45,4% соответственно).

ЭКГ в 12 отведениях регистрировали на 3-канальном аппарате «В108ЕТ-3000» (Германия).

СМАД проводилось по стандартной методике с помощью портативных аппаратов АВМР-02 «МЮГГЕСН» (Венгрия). За повышенный уровень АД нами были приняты величины средних показателй, предложенные I Зйеязеп в 1998 году. Гипертензивными считали дневное АД>140/90, ночное АД>125/75, за сутки >135/85 мм рт.ст Оценивали следующие показатели для систолического и диастолического АД (САД и ДАД) за сутки: вариабельность (В), индекс времени

(ИВ), величина и скорость утреннего повышения АД (ВУП и СУП), суточный индекс (СИ). В зависимости от степени ночного снижения АД все больные были разделены на подгруппы dippers (ночное снижение АД составляло от 10% до 20% от дневного), non-dippers (ночное снижение АД составляло менее 10%), over-dippers (снижение составляло более 20%) и night-peakers (отмечалось повышение ночного АД по сравнению с дневным) [Krio К., 1996].

Эхо-КГ выполнялась на ультразвуковом аппарате Acuson 128 ХР/10 (США) датчиками 3,5; 2,5 и 2,0 МГц. Определялись следующие параметры: конечный систолический и конечный диастолический размеры (КДР, см) левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ТЗС) левого желудочка в конце диастолы (см). Конечный диастолический и конечный систолический объемы (мл) левого желудочка вычислялись автоматически. Масса миокарда левого желудочка рассчитывалась по формуле R.Devereux и N.Reichek: ММЛЖ(г)=1,04[(КДР+ТМЖП+ТЗС)3-КДР31-13,6. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) вычислялся как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Площадь поверхности (Пт) тела определяли по формуле Дю Буа: Пт = В0,425хР°,725х0,007184 (г/м2), где Пт — площадь поверхности тела (м2), В — масса тела (кг), Р — рост (см). За гипертрофию левого желудочка принимали увеличение толщины стенок левого желудочка (МЖП и/или ЗС) > 1,1 см и ИММЛЖ у женщин >110 гну мужчин >134 г/м2.

Дуплексное сканирование ПА выполнялось на аппарате Acuson 128 ХР/10 (США) в В-режиме линейным датчиком 7,5 МГц. Эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭЗВД и ЭНЗВД) ПА изучали соответственно при пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Нормальной реакцией ПА считали ее дилатацию на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% от исходного диаметра (Затейщиков А А. и соавт., 1998), а при приеме нитроглицерина более чем на 17% (Celennaier D.C., 2002).

Для исследования агрегационной активности тромбоцитов использовался даухканальный лазерный анализатор агрегации «Биола-230 LA» (Россия). Показатели агрегации (величину агрегационного ответа) оценивали по максимальному увеличению сигнала, отражающего изменения среднего размера радиуса тромбоцитов в суспензии (в отн. ед.) в ответ на добавление индуктора

агрегации аденозиндифосфата (АДФ) в конечной концентрации 0,5 мкМ к образцу плазмы и без индуктора (спонтанная агрегация), а также по максимальному процентному увеличению светопропускания плазмы и времени агрегации после добавления АДФ.

Определение уровня фВ также проводили на лазерном агрегометре с использованием стандартного набора реагентов для данного прибора (НПО «РЕНАМ», Россия). Уровень фВ в исследуемой плазме оценивался по вызываемой этой плазмой агглютинации стандартизированного препарата тромбоцитов в присутствии антибиотика ристомицина. Процентное содержание фВ определялось по максимальному углу наклона кривой агглютинации с помощью калибровочного графика.

Исследование уровней вазоакгивных эндотелиальных пептидов проводилось в лаборатории клинической иммунологии ВКНЦ (зав. лаб. д.м.н., профессор В.П. Масенко). Определение содержания нитритов (N02) и нитратов (N03) как продуктов метаболизма оксида азота проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе Shimadzu (Япония), концентрации тромбоксана (ТхА2), простациклина (PGI2) и эндотелина (ЭТ) по уровню их стабильных метаболитов ТхВ2 6-KeTO-PGFlo и ЭТ-1 - методом радиоиммунологического анализа с помощью наборов фирмы Amersham Life Science (Германия).

Статистическую обработку результатов исследования проводили методом вариационной статистики на IBM-совместимом персональном компьютере с использованием прикладных программ EXCEL 7,0 для Microsoft и программы для статистического анализа данных в среде Windows «STATISTICA 5,0» (StatSoft, США). Описание изучаемых параметров в группах производилось путем расчета средних значений М (среднее арифметическое) и стандартного отклонения ±о. За величину уровня значимости принято р<0,05. Парные групповые сравнения производились непараметрическим методом анализа Вилкоксона и параметрическим с использованием t-критерия для относительных величин. Для оценки достоверности межгрупповых различий применялся непараметрический метод по Mann-Whitney. Корреляционный анализ проводился при помощи вычисления коэффициента рангов Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Динамика показателей СМАД на фоне терапии.

Исходно во всех группах наблюдения отмечалось повышение среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей САД и ДАД.

На фоне 6 мес. терапии во всех группах наблюдения произошло достоверное снижение как САД, так и ДАД (более выраженное в труппах комбинированной терапии, рис. 1). Значительно снизился ИВ за сутки: в I группе для САД - на 53,1%, для ДАД - на 29,4%, во II группе для САД - на 50,1%, для ДАД - на 39,8%, в Ш группе для САД - на 50,3%, для ДАД - на 27,7%, в IV группе для САД - на 56,3%, для ДАД - на 46,6% (р<0,01). В I группе вариабельность среднесуточного САД (ВСАД) уменьшилась на 12,7%, ВДАД - на 13,3% (р<0,05); СИ увеличился для САД и ДАД на 21,4% и 12,8% (р<0,01) соответственно.

Во II группе на фоне комбинации моксонидина с гипотиазидом отмечено статистически значимое (р<0,05) снижение ВС АД на 8,7%, ВДАД - на 11,9%; СИ увеличился для САД и ДАД на 23,6% и 38,5% (р^0,01) соответственно. В П1 группе у пациентов с ГМЛЖ через 6 мес. монотерапии моксонидином отмечено статистически значимое (р<0,01) снижение ВСАД на 11,4% ВДАД - на 11,2%; СИ увеличился для САД и ДАД на 22,5% и 19,4% (р<0,01) соответственно. ВIV группе достоверное снижение ВСАД произошло на 8,8%, ВДАД - на 9,0% (р<0,01); СИ увеличился для САД и ДАД на 22,4% и 34,0% (р<0,01) соответственно. Во всех группах отмечено статистически значимое снижение величины (р<0,05) и скорости (р<0,01) утреннего повышения САД и ДАД. Показатели ЧСС достоверно не изменились.

Рис. 1. Динамика среднесуточных показателей САД и ДАД у больных АГ на фонатерапии

Следует отметить, что на фоне терапии во всех группах наблюдалась достоверная положительная нормализация суточных профилей АД: процент dippers увеличился, а доля non-dippers и night-peakers уменьшилась (р<0,05, табл. 1).

Таким образом, на фоне эффективной терапии в течение 6 мес. удалось добиться снижения АД до целевого уровня как у пациентов без признаков ГМЛЖ, так и с ГМЛЖ, причем большее значимое снижение АД наблюдалось при комбинации моксонидина с гипотиазидом. также была достигнута нормализация показателей вариабельности, утреннего подъема АД и суточных профилей АД.

Таблица 1

Динамика (в %) типов суточных профилей АД на фойе терапии.

Тип САД ДАД

профиля Исходно через 6 мес. Исходно через 6 мес.

Dipper Моксонидин 30 56 42 68

Моксонидин+ГХТ 34 64 48 78

Non-dipper Моксонидин 66 42 48 29

Моксонидин+ГХТ 60 34 41 22

Night-peaker Моксонидин 4 2 4 3

Моксонидин+ГХТ 6 2 2 0

Over-dipper Моксонидин 0 0 6 0

Моксонидин+ГХТ 0 0 9 0

Динамика показателей, характеризующих ГМЛЖ.

До начала лечения выявлены статистически значимые (р<0,01) различия показателей ГМЛЖ между исследуемыми группами: исходная ТЗС, МЖГ1, ММЛЖ и ИММЛЖ в III и IV группах были достоверно выше, чем в I и II группах.

В процессе лечения у пациентов без ГМЛЖ (I и II группы) не наблюдалось статистически значимых изменений показателей, характеризующих ГМЛЖ. В III группе достоверное уменьшение ТЗС, ТМЖП, ММЛЖ и ИММЛЖ отмечалось к 6 мес. терапии на 4.3%, 3,3%, 7,1% и 9,6% соответственно (р<0,01). У пациентов, находящихся на комбинации моксонидина с гипотиазидом с признаками ГМЛЖ (IV группа) к 3 мес. лечения наблюдалось статистически значимое уменьшение ТЗС на 5,1%, ММЛЖ на 9,8%, ИММЛЖ на 9,4% от исходных уровней; через 6 мес. снижение ТЗС остается на прежнем уровне (5,1%), уменьшаются ТМЖП на 3,2%, ММЛЖ на 11,8%, ИММЛЖ на 11,1% от исходных значений (р<0,01).

Таким образом, лечение моксонидином в режиме моно- и комбинированной терапии в течение 6 мес. привело к достоверному снижению ММЛЖ и ИММЛЖ за

счет достоверного уменьшения ТЗС и ТМЖП у больных АГ II степени с исходно повышенными показателями, характеризующими ГМЛЖ, причем терапевтически значимое влияние на регресс ГМЛЖ на фоне комбинированной терапии развивается ранее. Динамика ИММЛЖ на фоне терапии представлена на рис. 2.

I группа _»групп«_И групп«_IV группа

до течения мес в Змее обмве , "р<0,0^

Рис. 2. Динамит индекса массы шиокарда левого желудочка у бальных АГ на фоне терапии

По литературным данным известно, что можно говорить об истинном уменьшении выраженности гипертрофии левого желудочка при уменьшении ИММЛЖ на 10 - 15%, а в идеале на 18% рептп^ 1998]. В нашем исследовании истинное уменьшение выраженности ГМЛЖ происходит при комбинированной терапии моксонидином с гипотиазидом у больных АГ с ГМЛЖ (на 11,1%). Следует обратить внимание на то, что, несмотря на достоверное снижение ИММЛЖ, в группах больных с ГМЛЖ не было достигнуто нормальных значений ММЛЖ. Возможно, это обусловлено относительно небольшим периодом наблюдения.

При проведении корреляционного анализа между показателями суточного мониторирования АД и ГМЛЖ (по ИММЛЖ) установлено, наиболее тесная корреляционная связь отмечается между среднесуточным САД как при монотерапии, так и при комбинации моксонидина с гипотиазидом (р=0,002 и р=0,008 соответственно). Также ИММЛЖ достоверно коррелирует с среднесуточным ДАД, вариабельностью АД в обеих группах. Через 6 мес. терапии в группах моно- и комбинированной терапии становится статистически незначимой корреляционная связь между ИММЛЖ и вариабельностью АД (р>0,05) при сохранении достоверной положительной корреляции с среднесуточным САД и отрицательной с СИ САД и ДАД.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что рост АД у больных АГ обусловливает увеличение ИММЛЖ с увеличением вариабельности АД. С ростом ИММЛЖ ухудшается ночное снижение АД.

Изменения агрегационной активности тромбоцитов (ААТ).

Во всех группах наблюдаемых больных с АГ по сравнению с группой здоровых добровольцев выявлено статистически значимое (р<0,01) увеличение показателей ААТ. Достоверных различий между показателями ААТ между группами наблюдаемых больных с АГ не выявлено (рХ),05), но у пациентов с признаками ГМЛЖ (III и IV группы наблюдения) отмечаются более высокие значения показателей ААТ, причем высокие агрегационные ответы на индуктор агрегации АДФ 0,5 мкм соответствовали более выраженной ГМЛЖ. Мы проанализировали изменение ААТ на фоне терапии (табл. 2).

Таблица 2

Динамика показателей агрегационной активности тромбоцитов у

наблюдаемых больных на фоне терапии, (М±о).

Показатель Группа Исходно Через Через Через

1 мес. Змее. 6 мес.

Спонтанная I 1,98*0,25 1,92*0,29 1,88*0,32 1,85*0,28*

агрегация, П 2,02*0,34 1,97*0,28 1,83*0,32* 1,77*0,30**

отн. ед Ш 2,08*0,25 2,0*0,30 1,98*0,30 1,91*0,22**

IV 2, И ±0,28 2,03*0,30 1,91*0,33* 1,83*0,27**

АДФ 0,5 мкМ I 10,85*2,65 10,15*2,50 9,68*2,67 9,45*2,55*

(макс. П 11,15*2,71 10,20*2,45 9,31*2,86* 9,11*2,75**

значения), Ш 11.48*2,66 10,86*2,80 10,08*2,77 9,70*2,75»*

отн.ед IV 11,86*2,88 10,93*2,65 10,10*2,80* 9,73*2,64**

I 46,60*7,2 44,8*6,8 43,00*6,0* 37,93*7,0**

АДФ 0,5 мкМ, U 50,14*7,8 47,22*7,0 41,22*6,6** 37,81*7,3**

% III 523*6,4 50,3*7,1 48,10*6,3* 42,36*6,5**

IV 54,72*6,6 50,7*6,8 42,63*6,5** 40,93*6,8**

Время агрегации I 26,24*4,7 25,50*4,6 23,77*4,3* 21,20*4,3**

на АДФ 0,5 U 23,31*4,5 22,80*4,6 20,33*4,3** 18,12*4,2**

мкМ, сек ш 22,40*4,4 21,62*4,7 20,20*4,1* 17,83*4,6**

rv 21,54*4,8 20,80*4,5 18,55*4,2** 16,52*4,5**

* р<0,05, ** {КО,01 в сравнении с исходными значениями.

На фоне комбинированной терапии моксонидином и гипотиазидом

статистически значимое уменьшение максимального радиуса агрегатов тромбоцитов при спонтанной агрегации произошло уже через 3 мес. терапии на 9,4% во II (р<0,05) и на 9,5% в IV группе (р<0,01), через б мес. этот показатель достоверно снизился во всех группах на 6,6% в I (р<0,05), на 12,4% во П (р<0,01), на 8,2% в III (р<0,05) и на 13,3% (р<0,01) от исходных значений. На фоне

ионотерапии максимальный радиус агрегатов тромбоцитов при АДФ-индуцированной агрегации в I группе достоверно уменьшился через 6 мес. на 12,9%, в 1П группе - на 15,5% от исходного уровня (р<0,05). При комбинированной терапии во П группе этот показатель снизился уже через 3 мес. на 16,5% (р<0,05), а через 6 мес. терапии на 18,3% (р<0,01), а у пациентов IV группы - на 14,8% (р<0,05) и 17,9% от исходных параметров (р<0,01) соответственно.

Светопропускная способность плазмы при введении индуктора АДФ 0,5 мкМ снижается на 7,7% через 3 мес. на фоне монотерапии у больных I группы (р<0,05), через б мес. - на 18,6% от исходного значения (р<0,01). У пациентов II группы происходит уменьшение этого показателя на 17,8% (р<0,01) через 3 мес. и на 24,6% от исходных показателей (р<0,01) через 6 мес. лечения. В Ш группе светопропускная способность плазмы через 3 мес. терапии снижается на 8,0% (р<0,05), через 6 мес. - на 18,9% (р<0,01), в IV группе - на 22,1% через 3 мес. и на 25,2% от исходных параметров через 6 мес. лечения (р<0,01).

Время агрегации при индуцировании АДФ 0,5 мкМ достоверно снижается в I группе через 3 мес. на 9,4% (р<0,05), через 6 мес. - на 19,2% (р<0,01), во II группе - на 12,8 и 22,2% соответственно (р<0,01). В Ш группе этот показатель уменьшился на 9,8% через 3 мес. терапии (р<0,05), через 6 мес. - на 20,4% (р<0,01), в IV группе - на 13,9 и 23,9% соответственно (р<0,01). Однако, у больных АГ даже через 6 мес. терапии показатели ААТ превышают средние значения этих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев.

В итоге, на фоне комбинированной терапии моксонидином и гипотиазидом происходит более быстрое (уже через 3 мес.) и значимое снижение как спонтанной, так и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с изменениями этих показателей у больных АГ на фоне монотерапии моксонидином.

Проведение корреляционного анализа между показателями ГМПЖ и ААТ показало, что исходно и на фоне терапии имеется значимая корреляционная связь между максимальным радиусом АДФ-индуцированной агрегации и МЖП и ЗСЛЖ (р=0,001, р=0,008 соответственно), в процессе лечения ослабевает корреляционная связь между спонтанной агрегацией и ММЛЖ и ИММЛЖ. Наряду с этим отмечается взаимосвязь между количеством агрегатов и временем агрегации при индуцировании АДФ 0,5 мкМ и показателями Эхо-КГ, характеризующими ГМПЖ.

Полученные нами результаты позволяют предположить, что при повышении ЛАТ у больных АГ пропорционально увеличиваются показатели, характеризующие ГМЛЖ (МЖП, ЗСЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ), и эти процессы взаимосвязаны, так как, во-первых, один из механизмов их возникновения сходен (гиперактивация СНС), и, во-вторых, по-видимому, развитие ГМЛЖ и повышение агрегации тромбоцитов отражают наличие однонаправленного дефекта в клетках различных типов (тромбоциты, кардиомиоцигы, гладкомышечные клетки).

Таким образом, на фоне 6-месячной терапии у больных АГ снижается АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, что сопровождается уменьшением толщины стенок ЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ В то же время мы не выявили взаимосвязи между уменьшением МЖП и ЗСЛЖ и радиусом агрегатов при спонтанной агрегации на фоне лечения. Возможно, это можно объяснить тем, что исходно у наблюдаемых нами пациентов с АГ изменения тромбоцитарного гемостаза в большей степени касались повышения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

При изучении агрегационных ответов тромбоцитов обнаружены корреляционные взаимосвязи с показателями СМАД. Наиболее значимыми являются корреляции максимальных радиусов агрегатов при спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с среднесуточным САД, ВС АД и скоростью утреннего повышения как САД так и ДАД исходно и через 6 мес. терапии. Это позволяет объяснить полученную нами зависимость изменений ААТ от степени повышения АД При сопоставлении показателей агрегации с показателями, характеризующими утренний подъем АД, нами выявлены значимые положительные корреляции спонтанной и индуцированной цялиыи дозами АДФ агрегации тромбоцитов и СУП и ВУП САД и ДАД Вероятно, именно за счет угнетения СНС и, как следствие, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, у наблюдаемых нями пациентов на протяжение 6 мес. терапии моксонидином отмечается статистически значимое снижение ВУП и СУП АД Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных АГ II степени на фоне эффективной антигипертензивной терапии па протяжении 6 мес. наряду со стабильным снижением АД до целевого уровня, уменьшением показателей вариабельности

САД и ДАД, СУП и ВУП АД снижается АДФ-индуцированная агрегационная активность тромбоцитов, что сопровождается уменьшением выраженности ГМЛЖ.

Д инамика сосудодвигательной функции эндотелия.

При проведении пробы с реактивной гиперемией процент прироста диаметра ПА (ЭЗВД) во всех группах наблюдаемых больных был статистически значимо (р<0,01) ниже, чем в контрольной группе, где среднее значение было равно 12,19±1,81%. У пациентов с АГ среднее значение ЭЗВД было менее 10%. Процент прироста диаметра ПА при проведении пробы с нитроглицерином (ЭНЗВД) достоверно не различался у больных АГ и в контрольной группе. Таким образом, исследуемые пациенты с АГ имеют выраженные изменения в сосудистом эндотелии, проявляющиеся снижением процента прироста диаметра ПА при реактивной гиперемии, увеличении диаметра ПА при пробе с нитроглицерином, снижении линейной скорости кровотока, низким коэффициентом чувствительности эндотелия к напряжению сдвига.

Через 6 мес. лечения ЭЗВД в I группе увеличилась на 22,9% от исходного уровня (р<0,01) и составила 10,82±1,60%, что свидетельствует об улучшении вазомоторной функции эндотелия. Во П группе этот показатель увеличился на 30,6% и составил 11,10±1,47% (р<0,01), однако эти показатели все равно отличались от среднего значения в контрольной группе (р<0,01). Также отмечалось достоверное увеличение линейной скорости кровотока в ответ на реактивную гиперемию через 6 мес. до 119,3% (р<0,01) при исходном значении 95,9% в I группе и до 125,0% (р<0,01) при исходном значении 97,7% во П группе.

У пациентов с признаками ГМЛЖ на фоне терапии отмечается статистически значимое увеличение процента прироста диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией через 6 мес. терапии: в III группе на 28,9% от исходного уровня (р<0,01) и ее среднее значение составляет 10,90±1,52%, в IV группе на 34,3% (среднее значение - 11,05±1,54), что свидетельствует о значительном улучшении сосудодвигательной функции эндотелия. Однако этот показатель все равно достоверно отличается от такового в контрольной группе (р<0,01). Наряду с этим выявлено достоверное увеличение линейной скорости кровотока в ответ на реактивную гиперемию через 6 мес. лечения до 117,2% (р<0,01) в Ш группе и до 130,0% (р<0,01) в IV группе при

исходных значениях 98,1% и 100,3% соответственно. За весь период наблюдения статистически значимых изменений показателей ЭНЗВД при проведении пробы с нитроглицерином не произошло (р>0,05).

Во всех группах наблюдения к 6 мес. терапии на фоне возрастания напряжения сдвига при реактивной гиперемии чувствительность эндотелия к нему повышается, что проявляется достоверным увеличением коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (р<0,01). Динамика ЭЗВД представлена на рис. 3.

I группа (группа 1Игруппа__»группа контр.группа

[■до лечения об нес , "р<0,0! I Рнс. 3. Динамка ЭЗвд уоольиых дг на фона терапии при пробе с реактивной гилеремюй

Динамика уровня фактора Виллебрацда (фВ) в плазме.

Исходно во всех группах наблюдаемых нами больных с АГ отмечается статистически значимое увеличение процентного содержания фВ в плазме по сравнению с контрольной группой (р<0,01), где этот показатель составил 112,4±10,8%.

У больных АГ в I группе наблюдения на фоне монотерапии моксонидином отмечается статистически значимое снижение уровня фВ через 3 мес. лечения на 5,2% от исходного показателя (р<0,05), через 6 мес. - на 10,7% (р<0,01), что составляет 121,6±13,3%. На фоне комбинированной терапии моксонидином и гипотиазидом у пациентов П группы через 3 мес. лечения уровень фВ уменьшился на 9,1%, через 6 мес. - на 12,0% (р<0,01) и составил 123,5±11,5%. У пациентов с признаками ГМЛЖ на фоне лечения статистически значимое снижение процентного содержания фВ наблюдается только к 6 мес. терапии, что косвенно может свидетельствовать о более выраженных нарушениях функции эндотелия у больных с ГМЛЖ и ее улучшении на фоне моно- и комбинированной терапии моксонидином: в III группе, получающей монотерапию моксонидином, этот показатель снижается на 11,8% и составляет 121,6±12,8% в IV группе - на 12,2 %,

что составляет 123,5% (р<0,01, табл. 3). И все-таки даже через 6 мес. лечения среднее процентное содержание фВ в плазме у больных АГ во всех группах превышает его среднее содержание в контрольной группе здоровых добровольцев.

Таблица 3

Динамика уровня фактора Виллебранда в плазме у больных А Г на фоне

терапии, (M±q).

Показатель Группа Исходно Через 1 мес. Через Змее. Через 6 мес

фВ,% I 136,2±10,9 131,3±14,1 129,1±12,6* 121,6±13,3"

П 140,3±Ю,5 133,2*11,5 127,5±12,2** 123,5±13,6"

1П 137,9±11,3 134,7±11,8 129,Ш2,4 121,6*12,8"

IV 140,6±12,5 135,6¿ 13,0 132,4±12,8 123,5±11,7**

* р<0,05, ** р<0,01 в сравнении с исходными значениями.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что у больных с АГ П степени без ГМЛЖ на фоне эффективной антигипертензивной терапии активность фВ в плазме достоверно снижается в более ранние сроки по сравнению с больными АГ с ГМЛЖ, что косвенно может свидетельствовать о более выраженных нарушениях функции эндотелия у больных с признаками ГМЛЖ и ее улучшении на фоне моно- и комбинированной терапии моксонидином. И все-таки даже через 6 мес. лечения среднее процентное содержание фВ в плазме у больных АГ всех групп превышает его среднее содержание в контрольной группе здоровых добровольцев.

Динамика уровня эндотелиальных вазоактивных пептидов.

Для более полной оценки функционального состояния эндотелия у наблюдаемых больных АГ мы проанализировали динамику вазоактивных эндотелиальных пептидов: оксида азота (N0), простациклина (PGIj), тромбоксана (ТхА2) и эндотелина (ЭТ) по уровню их стабильных метаболитов в плазме (6-кето-lU*ia, TxBj и ЭТ-1) через 3 и 6 мес. терапии. Эти показатели оценивали у 12 пациентов, получавших моксонидин (группа А), и у 13 больных, находящихся на комбинированной терапии моксонидином и гипотиазидом (группа В). Результаты представлены в табл. 4.

Уровень метаболитов N0 и ЭТ-1 в обеих группах больных с АГ на фоне терапии за весь период наблюдения достоверно не изменился (р>0,05). При исследовании состояния простациклин-тромбоксановой системы у пациентов с АГ к концу 6 мес. монотерапии моксонидином выявлено, что уровень активного

метаболита тромбоксана ТхА2 - ТхВг достоверно снизился на 17,4% (р<0,01), активность б-кето-ПП^а возросла на 20,7% (р<0,05) от исходных показателей

Таблица 4

Динамика уровней вазоастивных пептидов у больных АГ на фоне терапии, __ (М±о). __

Показатель Группа Исходно Через 3 мес Через 6 мес

Метаболиты N0, мхМ/л А (п=12) 56,2*6,2 59,1±7Д 61,8±7^

В (п=13) 50,8±7,1 55,4±7,4 56,8±7,8

Эндотелии-1, Фмоль/мл А(п=12) 10,б±2,8 9,2±3,7 9,5±3,0

В (п=13) 9,9±2,8 9,0±2,7 8,8±2,5

Тромбоксан, пг/мл А (п=12) 252,3±28,3 231,1±28,4 208,4±25,6**

В (п=13) 286,5*25,2 265,2±28,6 234,4±28,4"

Простациклин, пг/мл А(п=12) 38,7±7,6 41,5±7,2 46,7±6,8*

В (п=13) 41,4±7,1 45,1±7,7 51,1±7,0"

ТхВг/б-юто-гаТ,!! А (п=12) 6,52±0,03 5,57±0,01 4,46±0,01**

В (и=13) 6,92±0,01 5,88±0,02 4,59±0,01**

* р<0,05, ** р<0,01 в сравнении с исходными значениями.

При комбинированной терапии достоверное снижение тромбоксана отмечалось также к 6 мес. терапии на 18,2%, уровень простациклина увеличился на 23,4% (р<0,01) от исходного уровня. Соответственно коэффициент ТхВ2/6-кето-ПГТ|а к концу 6 мес. достоверно уменьпшлся на 31,6% на монотерапии и на 33,7% на комбинированной терапии (р<0,01), что свидетельствует об увеличении под влиянием моксонидина вазодилатирующего, антиагрегантного эффектов активных метаболитов тромбоксана и простациклина.

Полученные нами данные в результате комплексной оценки функции эндотелия по показателям ЭЗВД, процентного содержания фВ и уровней вазоактивных пептидов в плазме подтверждают наличие эндотелиальной дисфункции у больных АГ. Изменения вышеперечисленных параметров на фоне эффективной терапии на протяжении 6 мес. свидетельствуют об улучшении функционального состояния эндотелия, причем на фоне комбинированной терапии происходят более выраженные изменения, чем на фоне монотерапии моксонидином.

Результаты корреляционного анализа между показателями функционального состояния эндотелия у наблюдаемых больных показали, что у пациентов с АГ как с признаками ГМЛЖ, так и без таковых исходно выявлена статистически значимая положительная корреляционная связь между ЭЗВД и уровнем оксида азота (р=0,010 у пациентов без ГМЛЖ и р=0,006 с ГМЛЖ) и отрицательная - с уровнями эндотелина и тромбоксана (р=0,033 и р=0,042 у пациентов с ГМЛЖ, р=0,015 и

р=0,030 - без ГМЛЖ). Коэффициент корреляции между ЭЗВД и содержанием простациклина статистически незначим (рХ),05) Выявлена отрицательная корреляционная зависимость между ЭЗВД и уровнем фВ также в обеих группах, что может свидетельствовать о повышении содержания фВ в плазме у больных АГ при нарушении сосудодвигательной функции эндотелия, и положительная с уровнем простациклина. Также выявлена отрицательная корреляция уровня фВ с оксидом азота и простациклином. На фоне терапии значительно ослабевает и становится статистически недостоверной корреляция между содержанием фВ и метаболитами оксида азота (р>0,05), сохраняется тесная отрицательная корреляционная связь между содержанием фВ и уровнем простациклина. То есть в процессе лечения наряду с увеличением синтеза эндотелиальными клетками простациклина, параллельно происходит снижение содержания в плазме фВ. На фоне терапии сохраняется отрицательная корреляция уровня фВ и ЭЗВД у больных с ГМЛЖ и без нее (р=0,023 и р=0,042, соответственно). Таким образом, у больных АГ II степени антигипертензивная терапия с участием моксонидина приводит к улучшению сосудодвигательной функции эндотелия, выражаемое в увеличение процента прироста диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией, что сопровождается снижением содержания фВ.

Динамика корреляционной взаимосвязи между ЭЗВД и уровнем тромбоксана в процессе терапии остается устойчивой и стабильной в обеих группах (р=0,012 и р=0,026 соответственно). Т.е. именно уменьшение уровня фактора констрикции тромбоксана обусловливает достоверное увеличение ЭЗВД на фоне реактивной гиперемии Связь ЭЗВД с метаболитами оксида азота и эндотелином значительно ослабевает и становится недостоверной (р>0,05). Полученные результаты подтверждают то, что вазорегулирующая функция эндотелия сосудов нормализуется вследствие снижения продукции тромбоксана.

Результаты проведенного корреляционного анализа позволяют предположить, что уменьшение ГМЛЖ у больных АГ II степени на фоне монотерапии моксонидином и его комбинации с гипотиазидом может бьггь обусловлено улучшением гемодинамических показателей при стабильном снижении АД. С нормализацией АД уменьшается выраженность ГМЛЖ, снижается агрегационная активность тромбоцитов и уменьшается эвдотелиальная

дисфункция за счет увеличения синтеза вазодилатирующих (простациклин) и

снижения образования вазоконстрикторных пептидов (тромбоксан) и содержания

фактора Виллебранда в плазме.

ВЫВОДЫ

1. Моксонидин при длительной моно- и комбинированной терапии оказывает благоприятное влияние на суточный профиль АД у больных AT II степени с гипертрофией миокарда, повышенной агрегацией тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией, увеличивая количество пациентов с адекватным снижением АД в ночное время (dipper) и уменьшая количество пациентов non-dipper и night-peaker, снижает величину и скорость утреннего повышения АД.

2. У больных AT II степени с гипертрофией миокарда на фоне монотерапии моксонидином и его комбинации с гипотиазидом в течение 6 мес. происходит статистически значимое уменьшение степени гипертрофии миокарда левого желудочка. При сравнении эффективности влияния моно- и комбинированной терапии на гипертрофию миокарда левого желудочка отмечено, что на фоне комбинированной терапии более значимое снижение толщины задней стенки (на 5%), массы миокарда (на 10%) и индекса массы миокарда (на 11% от исходных значений) у больных АГ с гипертрофией миокарда происходит быстрее.

3. У больных АГ II степени с гипертрофией миокарда левого желудочка и без нее через 6 мес. на фоне эффективной моно- и комбинированной терапии отмечается улучшение исходно нарушенной функции эндотелия, о чем свидетельствует увеличение показателей эвдотелийзависимой вазодилатации, снижение процентного содержания фактора Виллебранда и уровня тромбоксана и повышение уровня простациклина в плазме. На фоне комбинированной терапии изменения более значимы.

4. На фоне терапии моксонидином у больных AT Q степени отмечается статистически значимое снижение исходно повышенной спонтанной и АДФ-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов. Причем при комбинированной терапии агрегационная активность тромбоцитов снижается уже к 3 мес. лечения, как у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка, так и без нее.

5. Выявлены положительные корреляционные связи между гипертрофией миокарда и агрегационной активностью тромбоцитов и отрицательные с суточным индексом АД, а также значимые корреляции между агрегационной активностью тромбоцитов и величиной и скоростью утреннего повышения АД как исходно, так и на фоне проводимой терапии.

6. Выявлены отрицательные корреляции между показателями эндотелийзависимой вазодилатации с уровнями фактора Виллебранда и тромбоксана и положительные с уровнем простациклина в плазме у больных АГ П степени как исходно, так и на фоне терапии. Тесная корреляция эндотелийзависимой вазодилатации и тромбоксана свидетельствует о том, что именно уменьшение уровня фактора констрикции тромбоксана обусловливает достоверное увеличение эндотелийзависимой вазодилатации на фоне реактивной гиперемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных артериальной гипертонией II степени с гипертрофией миокарда левого желудочка и повышенной агрегационной активностью тромбоцитов рекомендуется использование комбинации препаратов (моксонидин и пшотиазид), что позволит достигнуть регресса ГМЛЖ и уменьшить риск развития сердечно-сосудистых и тромботических осложнений.

2. Для профилактики тромботических осложнений у больных АГ следует рекомендовать прием моксонидина как в режиме монотерапии, так и в комбинации его с пшотиазидом.

3. С учетом прежних рекомендаций по использованию моксонидина у больных АГ с метаболическими нарушениями, учитывая отчетливое позитивное влияние на регресс ГМЛЖ, снижение агрегации тромбоцитов и улучшении функционального состояния эндотелия, рекомендовано более широкое использование препарата у больных АГ с ГМЛЖ, исходно повышенной агрегационной активностью тромбоцитов и нарушенной эндотелиальной функцией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией. Роль наследственности и среды. //Материалы докладов Российского национального конгресса кардиологов. Санкт-Петербург. 2002.-c.455. //А.П.Шарандак. Л.Л. Кириченко, К.О. Галкина, А.П. Королев, Ж.Ю. Дворянчикова, Е.О. Ежова, О.С. Цека, Е.Т. Лилыш.

2. Применение агонистов имидазолиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом. //Материалы научно-практической конференции «Современные аспекты промышленного здравоохранения». М. 2003.-С.46-48. //Л.Л. Кириченко, К.О. Колесникова, Е.А. Панченкова, А.П. Королев.

3. Опыт применения моксонидина в комбинированной терапии артериальной гипертонии у больных пожилого возраста. //Клиническая геронтология. 2003. №9.-с. 11. //Л.Л. Кириченко, К.О. Колесникова.

4. Влияние физиотенза в комбинированной терапии артериальной гипертонии на эндотелиальную дисфункцию. //Сборник научных трудов, посвященный 35-летию лечебного факультета МГМСУ. М. 2004.-е. 153-154. //К.О. Колесникова, Л.Л. Кириченко, А.П. Шарандак, АП.Королев.

5. Влияние агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина на эндотелиальную дисфункцию при моно- и комбинированной терапии артериальной гипертонии. //Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической терапии». М. 2004.-С.22-28. //К.О. Колесникова, Л.Л. Кириченко, А.П. Шарандак.

6. Агонисты имидазолиновых рецепторов и гипертрофия миокарда левого желудочка. //Кардиоваскулярная терапия н профилактика. 2005. №2.-с. //Л.Л. Кириченко, К.О. Колесникова, А.П. Шарандак, О.С. Цека, А.П. Королев.

Заказ №342. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Пялиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

РНБ Русский фонд

2005-4 47070

f- » '

/ » ч .

fl^ \ ^ " *

Л ъ.

V « ...

2127

Артериальная гипертония (АГ) является серьезной проблемой здравоохранения в связи с ростом ее распространенности. Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки, каждый третий россиянин среднего возраста страдает АГ, а распространенность АГ в возрастной группе 60 — 69 лет достигает 62% у мужчин и 72,6 % у женщин [49]. Гипертония многократно повышает риск коронарных и мозговых катастроф, увеличивающийся с возрастом: у больных старше 60 лет риск развития сердечно-сосудистых осложнений превышает 30%.

Лечению АГ посвящено множество научных работ. Практически ежегодно фармацевтические фирмы поставляют на рынок антигипертензивные препараты, действующие на различные патогенетические механизмы АГ, создаются новые поколения и уже зарекомендовавших себя лекарств. Но развитие фундаментальных медико-биологических дисциплин заставляет постоянно переосмысливать достоинства и недостатки применяемых препаратов, искать более удачные дозировки и комбинации лекарственных средств.

Появившийся несколько лет назад препарат моксонидин представляет собой новое поколение антигипертензивных препаратов центрального действия. В настоящее время им уделяется особое внимание в связи с доказанной значимостью вегетативной нервной системой в контроле АД, что связано прежде всего с активацией ее симпатического звена и увеличением выработки катехоламинов [2] Гиперактивность симпатической нервной системы (СНС) и стимулируемое ею повышение активности системы ренин-ангиотензин у больных АГ играет важную роль в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), дисфункции эндотелия, инсулинорезистентности, дислипидемии, повышении агрегации тромбоцитов [199]. Моксонидин, устраняя гиперактивность СНС посредством воздействия на имидазолиновые рецепторы продолговатого мозга, нивелирует ее негативное влияние на сердечно-сосудистую систему. По данным ряда исследований моксонидин не уступает по эффективности антигипертензивным препаратам других классов, включая диуретики, 0-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция [46]. Он показан для лечения широкого круга больных АГ, в том числе лиц старшего и молодого возраста, больных сахарным диабетом, ожирением и нарушением толерантности к глюкозе, хроническими обструктивными заболеваниями легких, дислипидемией, а также больных с нарушениями функции почек средней тяжести.

Современные подходы к лечению АГ предполагают выбор лекарственного средства, способного обеспечить адекватный контроль на протяжении 24 часов [42]. Это объясняет важность суточной регистрации АД как метода оценки эффективности антигипертензивной терапии. В настоящее время доказано значение ряда показателей суточного профиля АД (дневные и ночные уровни систолического, диастолического, пульсового АД, «нагрузка давлением», суточный индекс и вариабельность АД) в развитии поражения органов-мишеней [192]. Изучение медикаментозного воздействия на структурно-функциональное состояние сердца у больных АГ играет немаловажную роль в оценке нормализации физиологической системы регуляции АД.

Очень часто для достижения одной из задач антигипертензивной терапии — поддержания целевого уровня АД — недостаточно применение одного препарата, поэтому используется комбинация антигипертензивных средств [64]. Препаратами выбора для лечения АГ являются тиазидные диуретики, которые, как было доказано во многих исследованиях, при длительной терапии у больных АГ достоверно снижают риск развития инсульта (на 34-51%) и сердечной недостаточности (на 42—83%), а также смертность от сердечно-сосудистых причин (на 22—24%) [195].

Одной из главных целей современной антигипертензивнои терапии также является достижение регресса ГМЛЖ В недавно опубликованных сообщениях о влиянии ГМЛЖ на прогноз было показано, что у больных с АГ и ГМЛЖ частота развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,5 — 2 раза выше, а общая летальность в 1,5 - 8 раз выше, чем у пациентов без ГМЛЖ [96,105]. Американское общество кардиологов относит ГМЛЖ к I категории факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, при воздействии на которые доказано снижение степени риска [216]. Считается, что контроль АД у больных с поражением органов-мишеней, в частности с ГМЛЖ, может быть достаточно трудным и предполагает использование комбинированной терапии [90]. По литературным данным влияние и моксонидина, и гипотиазида на ГМЛЖ в режиме монотерапии неоднозначно, что делает актуальным не столько выяснение преимуществ одного препарата в сравнении с другим, сколько оценку возможности уменьшения ГМЛЖ при комбинированной терапии и выработку оптимальных схем лечения.

Несмотря на то, что в последние десятилетия появилось огромное количество клинических и экспериментальных работ, посвященных исследованию эндотелиальной дисфункции (ЭД) при АГ, эта проблема до сих пор остается нерешенной. ЭД рассматривают как один из важнейших факторов риска острого коронарного синдрома [188], атеросклероза [100] и АГ [160]. Кроме того, ЭД играет важную роль в развитии осложнений у больных АГ.

Большую роль в регуляции внутрисосудистого гомеостаза наряду с эндотелием отводят и тромбоцитам. Изменение их числа и функциональных свойств сопровождается выделением медиаторов, провоцирующих локальный спазм и увеличивающих агрегацию тромбоцитов, что повышает риск тромботических осложнений [31,56]. Несмотря на то, что большое количество данных подтверждает наличие активации тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при АГ, патогенетические механизмы этого процесса до конца не ясны. Вероятнее всего, что ведущую роль здесь играет эндотелиальная дисфункция [178].

Маркером повреждения эндотелия считается фактор Виллебранда (фВ), который занимает одно из центральных мест в регуляции гемостаза. Через этот гликопротеин взаимодействуют эндотелий, тромбоциты и свертывающая система крови [16]. Многие исследователи считают, что как «эндотелиальный маркер» фВ может отражать степень первичного поражения эндотелия, приводящий к развитию тромбоза, а с другой стороны — быть маркером выраженности вторичных изменений гемостаза вследствие уже развившегося нарушения свертывания [108,166].

Все это делает актуальным исследование влияния на ГМЛЖ, эндотелиальную функцию и агрегацию тромбоцитов агонистов имидазолиновых рецепторов как самостоятельно, так и в сочетании с гипотиазидом.

Исходя из этого, сформулированы следующие цели и задачи исследования

Цель исследования

Сравнить влияние моксонидина (физиотенз) при монотерапии и в комбинации с тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом (гипотиазид) на суточный профиль артериального давления, гипертрофию миокарда левого желудочка, эндотелиальную дисфункцию и агрегацию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией II степени.

Задачи исследования

1. Выявить особенности влияния моно- и комбинированной терапии моксонидином на показатели суточного профиля АД и величину и скорость утреннего повышения АД у больных АГ П степени с гипертрофией миокарда, повышенной агрегацией тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией.

2. Изучить влияние моксонидина на гипертрофию миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией П степени при монотерапии и в комбинации с гипотиазидом.

3. Исследовать влияние моксонидина на функцию эндотелия (эндотелийзависимая и эндотелийнезависимая вазодилатация, уровень простациклина, тромбоксана, эндотелина-1, метаболитов оксида азота) у больных артериальной гипертонией П степени с гипертрофией миокарда и без нее.

4. Изучить изменения агрегации тромбоцитов при терапии моксонидином и его комбинации с гипотиазидом у больных артериальной гипертонией П степени с гипертрофией миокарда и без нее.

5. Сравнить динамику показателей агрегационной активности тромбоцитов, эндотелийзависимой вазодилатации, уровней простациклина, тромбоксана, эндотелина-1, метаболитов оксида азота у больных артериальной гипертонией II степени на фоне моно- и комбинированной терапии.

6. Выявить возможные корреляционные связи между скоростью и величиной утреннего повышения АД и агрегационной активностью тромбоцитов, суточным индексом и гипертрофией миокарда, показателями сосудодвигательной функции эндотелия, содержанием фактора Виллебранда, уровнями простациклина, тромбоксана, эндотелина-1, метаболитов оксида азота в плазме и показателями гипертрофии миокарда у больных артериальной гипертонией И степени на фоне терапии моксонидином.

Научная новизна исследования

В представленной работе впервые комплексно исследовано влияние моксонидина, комбинации моксонидина с гипотиазидом на гипертрофию миокарда левого желудочка, некоторые показатели эндотелиальной дисфункции (ЭЗВД, уровень фактора Виллебранда, простациклина, тромбоксана, эндотелина-1, метаболитов оксида азота в плазме) и агрегацию тромбоцитов. Выявлено, что у больных АГ II степени с ГМЛЖ на фоне комбинированной терапии регресс ГМЛЖ наступает раньше, чем при монотерапии.

В ходе наблюдения за больными АГ П степени в процессе лечения продемонстрировано улучшение функционального состояния эндотелия, о чем свидетельствует улучшение показателей ЭЗВД, снижение процентного содержания фактора Виллебранда, уровня тромбоксана и повышение уровня простациклина в плазме.

Впервые показано, что у больных АГ II степени при проведении комбинированной терапии более значимое уменьшение показателей спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации происходит быстрее.

Впервые получены прямые корреляции между количественными признаками гипертрофии левого желудочка и максимальным радиусом при спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, количеством агрегатов и временем агрегации при индуцированной агрегации у больных АГ II степени до лечения и на фоне терапии. Достоверно доказана связь величины и скорости утреннего повышения артериального давления с агрегацией тромбоцитов у больных АГ исходно и в процессе лечения.

Впервые проведен корреляционный анализ между показателями функционального состояния эндотелия у больных АГ П степени исходно и на фоне терапии. Выявлены отрицательные корреляции между ЭЗВД и уровнями фактора Виллебранда и тромбоксана и положительные с уровнем простациклина в плазме. Также выявлена отрицательная корреляционная связь между ГМЛЖ и показателями суточного профиля АД у больных артериальной гипертонией II степени как исходно, так и на фоне проводимой терапии.

Практическая значимость работы:

Показано, что для оптимизации лечения больных артериальной гипертонией II степени рационально использовать комбинацию моксонидина с гипотиазидом в структуре комплексной терапии. Моксонидин оказывает благоприятное влияние на суточный профиль АД, уменьшает величину и скорость утреннего подъема АД, что делает его перспективным препаратом для профилактики осложнений АГ. Моксонидин как в moho-, так и при комбинированной терапии с гипотиазидом может использоваться при гипертрофии миокарда левого желудочка и эндотелиальной дисфункции у больных с артериальной гипертонией II степени. Результаты представленной работы свидетельствуют о том, что длительная нормализация АД при терапии моксонидином приводит к улучшению агрегационной активности тромбоцитов. Причем комбинированная терапия приводит к более быстрому и значимому уменьшению выраженности ГМЛЖ, агрегационной активности тромбоцитов и к более значимому улучшению функционального состояния эндотелия. Больным АГ П степени с ГМЛЖ, повышенной агрегационной активностью тромбоцитов и нарушенной функцией эндотелия следует сразу назначать комбинированную терапию.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В проведенном исследовании продемонстрированы преимущества комбинации моксонидина и гипотиазида при лечении больных АГ II степени по сравнению с монотерапией моксонидином, выражающиеся в более быстром и значимом улучшении показателей, характеризующих ГМЛЖ, агрегационной активности тромбоцитов, более значимом улучшении функционального состояния эндотелия и нормализации суточных профилей артериального давления.

2. Моксонидин при моно- и комбинированной терапии вызывает статистически значимое снижение агрегационной активности тромбоцитов.

3. Эффективная антигипертензивная терапия моксонидином в режиме монотерапии или его комбинации с гипотиазидом вызывает улучшение показателей эндотелиальной дисфункции, что характеризуется улучшением сосудодвигательной функции эндотелия, уменьшением уровня фактора

Виллебранда, увеличением уровня простациклина и снижением тромбоксана в плазме.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедр терапии № 1, терапии № 2 ФДДО, кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ, курса функциональной диагностики Института повышения квалификации ФУ «Медбиоэкстрем» и врачей КБ № 85 ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ 28 декабря 2004 года. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической терапии» — Москва, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

16

выводы

1. Моксонидин при длительной моно- и комбинированной терапии оказывает благоприятное влияние на суточный профиль АД у больных AT II степени с гипертрофией миокарда, повышенной агрегацией тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией, увеличивая количество пациентов с адекватным снижением АД в ночное время (dipper) и уменьшая количество пациентов non-dipper и night-peaker, снижает величину и • скорость утреннего повышения АД.

2. У больных AT II степени с гипертрофией миокарда на фоне монотерапии моксонидином и его комбинации с гипотиазидом в течение 6 мес. происходит статистически значимое уменьшение степени гипертрофии миокарда левого желудочка. При сравнении эффективности влияния моно- и комбинированной терапии на гипертрофию миокарда левого желудочка отмечено, что на фоне комбинированной терапии более значимое снижение толщины задней стенки (на 5%), массы миокарда.(на 10%) и индекса массы миокарда (на 11% от исходных значений) у больных АГ с гипертрофией миокарда происходит быстрее.

3. У больных АГ П степени с ГМЛЖ и без нее через 6 мес. на фоне эффективной моно- и комбинированной терапии отмечается улучшение исходно нарушенной функции эндотелия, о чем свидетельствует увеличение показателей ЭЗВД, снижение процентного содержания фактора Виллебранда и уровня тромбоксана и повышение уровня простациклина в плазме. На фоне комбинированной терапии изменения более значимы.

4. У больных АГ II степени на фоне терапии моксонидином отмечается статистически значимое снижение исходно повышенной спонтанной и АДФ-индуцированной агрегационной активности тромбоцитов. Причем при комбинированной терапии агрегационная активность тромбоцитов снижается уже к 3 мес. лечения, как у больных с ГМЛЖ, так и без нее.

5. Выявлены тесные корреляционные связи между ГМЛЖ и агрегационной активностью тромбоцитов и отрицательные с суточным индексом АД, а также тесная корреляция между агрегационной активностью тромбоцитов и величиной и скоростью утреннего повышения АД как исходно, так и на фоне проводимой терапии.

6. Выявлены отрицательные корреляции между показателями эндотелийзависимой вазодилатации с уровнями фактора Виллебранда и тромбоксана и положительные с уровнем простациклина в плазме у больных АГ II степени как исходно, так и на фоне терапии. Тесная корреляция эндотелийзависимой вазодилатации и тромбоксана свидетельствует о том, что именно уменьшение уровня фактора констрикции тромбоксана обусловливает достоверное увеличение эндотелийзависимой вазодилатации на фоне реактивной гиперемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных артериальной гипертонией II. степени с гипертрофией миокарда левого желудочка и повышенной агрегационной активностью тромбоцитов рекомендуется использование комбинации препаратов (моксонидин и гипотиазид), что позволит достигнуть регресса ГМЛЖ и уменьшить риск развития сердечно-сосудистых и тромботических осложнений.

2. Для профилактики тромботических осложнений у больных АГ следует рекомендовать прием моксонидина как в режиме монотерапии, так и в комбинации его с гипотиазидом.

3. С учетом прежних рекомендаций по использованию моксонидина у больных АГ с метаболическими нарушениями, учитывая отчетливое позитивное влияние на регресс ГМЛЖ, снижение агрегации тромбоцитов и улучшении функционального состояния эндотелия, рекомендовано более широкое использование препарата у больных АГ с ГМЛЖ, исходно повышенной агрегационной активностью тромбоцитов и нарушенной эндотелиальной функцией.

139